SK13192003A3

SK13192003A3 - Kryštalická forma omeprazolu

Info

Publication number: SK13192003A3
Application number: SK1319-2003A
Authority: SK
Inventors: Mila� Natasa Hafner; Anton Opar; Barbara Podobnik; Bel�i� Andreja Cizerle; Alenka Ko�ak; Brina Ornik; Uros Urleb
Original assignee: Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D., Legal Affairs
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2004-03-02
Also published as: CA2445251C; US20060079560A1; HUP0303928A2; AU2002307892B2; KR20030094358A; CN1531533B; JP2004526786A; CN1531533A; SI20875A; NZ528917A; CA2445251A1; YU84003A; US7553856B2; BR0209103A; DE60216273D1; ZA200307988B; RU2286991C2; EP1390360A1; NO20034715D0; BG108287A

Description

Kryštalická forma omeprazolu

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti chemickej technológie a vzťahuje sa na novú kryštalickú formu zlúčeniny známu pod chemickým názvom 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetylpyridín-2-yl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol, a s generickým názvom omeprazol. Nová kryštalická forma omeprazolu podľa vynálezu je nazvaná ako forma C omeprazolu. Vynález sa ďalej vzťahuje na spôsob prípravy formy C omeprazolu s vysokým výťažkom a s nízkym obsahom nečistôt a zvyškových rozpúšťadiel, na použitie formy C omeprazolu na liečbu chorôb spojených s hypersekréciou žalúdočnej kyseliny a na farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku formu C omeprazolu.

Doterajší stav techniky

V odbore pretrváva trvalá potreba spôsobov prípravy farmaceutický stabilných kryštalických foriem omeprazolu ako liečivých substancií, ktoré by boli jednoducho uskutočniteľné v priemyselnom meradle a ľahko uskutočniteľné spôsobom poskytujúcim vysoký výťažok produktu a boli by uskutočniteľné pri teplote, pri ktorej podiel zvyškových rozpúšťadiel a nečistôt, to je podiel látok príbuzných a rozkladných produktov, bol nízky alebo minimálny.

Zlúčenina s chemickým názvom 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetylpyridín-2-yl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol a s generickým názvom omeprazol je známy inhibítor protónovej pumpy inhibujúci sekréciu žalúdočnej kyseliny. Omeprazol sa používa na liečbu chorôb týkajúcich sa žalúdočnej kyseliny u cicavcov, najmä u človeka.

Omeprazol a jeho farmaceutický prijateľné soli boli opísané v európskom patente EP 5129 (31.október 1979). Z literatúry je ďalej známe, že existujú dve kryštalické formy omeprazolu, t.j. omeprazol formy A a omeprazol formy B.

Formu B opísali Ohishi a sp., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923; forma A a príprava dvoch kryštalických foriem sú opísané v PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500 (25.február 1999).

Spôsob prípravy omeprazolu A opísaný v PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500 je časovo náročný, zaberie napríklad 45 hodín. Opísaný spôsob prípravy je založený na pomalej kryštalizácii pri teplote miestnosti, ktorej základ spočíva v digescii (výraz digescia v tomto prípade znamená premývanie spôsobom, pri ktorom produkt je suspendovaný v rozpúšťadle, v ktorom je nerozpustný alebo ťažko rozpustný a vzniknutá suspenzia sa mieša stanovenú dobu) s alkylalkoholom, napríklad s metanolom obsahujúcim vodný amoniak. Je všeobecne známe, že spôsob prečistenia založený na digescii nie je dostatočne účinný a že už od začiatku vyžaduje čistejšiu substanciu, pretože premývanie sa vzťahuje na premývanie povrchu, pri ktorom je ťažké dosiahnuť penetráciu rozpúšťadla do jadra, napríklad do jadra kryštálu. V PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500 je uvedené, že omeprazol formy A má lepšiu termodynamickú stabilitu, fotostabilitu a vhodnejšiu hygroskopičnosť v porovnaní s pôvodne známou formou B omeprazolu.

Na rozdiel od vyššie uvedeného spôsobu sa forma B omeprazolu pripravuje rýchlou kryštalizáciou pri zvýšenej teplote. Rekryštalizácia s ohrevom je v podstate v porovnaní s digesciou vhodnejším spôsobom prečisťovania substancií; aj tak v prípade omeprazolu tento spôsob nie je vhodný, pretože omeprazol, najmä v roztokoch pri vyšších teplotách, sa rýchlo rozkladá a tvorí intenzívne sfarbené rozkladné produkty. O omeprazole je totiž známe, že sa jedná o účinnú látku vysoko citlivú na zvýšenú teplotu. V priebehu procesu čistenia rekryštalizáciou s ohrevom sa tvoria rozkladné produkty, ktoré sa inkorporujú spoločne s rozpúšťadlom do kryštálov, pričom každá z uvedených inkorporovaných zložiek má veľký dopad na stabilitu konečného produktu. Okrem toho, kryštály omeprazolu formy B sú väčšie než kryštály formy A, a preto môžu obsahovať, ako viac nečistôt, tak viac zvyškového rozpúšťadla než kryštály formy A.

Opis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr.l: Práškový rôntgenový difraktogram foriem A, B a C omeprazolu.

Obr.2 až 4: FTIR spektrá (Fouriérova transformácia v infračervenej spektroskopii) omeprazolu formy A (prerušovaná línia) a omeprazolu formy C (plná línia).

Obr.5 až 7: FTIR spektrá omeprazolu formy B (prerušovaná línia) a omeprazolu formy C (plná línia).

Obr.8: FTIR spektrá omeprazolu formy A (prerušovaná línia), omeprazolu formy B (bodkovaná línia) a omeprazolu formy C (plná línia) s rozmedzím vlnových dĺžok 1120 cm¹ až 1112 cm'¹, kde pomery intenzít absorpčných zväzkov umožňujú rozlíšenie formy A, formy B a formy C omeprazolu.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa spôsob prípravy novej kryštalickej formy omeprazolu v priemyselnom meradle jednoduchým a ľahko uskutočniteľným spôsobom, napríklad pri teplote miestnosti. Výraz farmaceutická stabilita použitý v tejto súvislosti sa vzťahuje na stabilitu účinnej liečivej látky zistenú štandardnými stabilitnými skúškami používanými pri hodnotení farmaceutických kompozícií, pri ktorých sa stabilita hodnotí pomocou absorbancie, ako najcitlivejší spôsob stanovenia nečistôt, t.j. látok príbuzných a rozkladných produktov.

Farmaceutická stabilita závisí na súčasnom vplyve viacerých faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú veľkosť kryštálov, tvar kryštálov, obsah vody a obsah zvyškových rozpúšťadiel a obsah nečistôt. Jeden alebo viac z uvedených faktorov je možné špecificky charakterizovať spôsobom prečistenia surového omeprazolu a prípravou a izoláciou novej kryštalickej formy omeprazolu podľa vynálezu.

Uvedená nová forma omeprazolu opísaná v predloženej prihláške je ďalej označovaná ako forma C omeprazolu. Autori vynálezu s prekvapením zistili, že okrem súčasne známych dvoch foriem omeprazolu, formy A a formy B, existuje ešte nová forma, ďalej označovaná ako forma C, majúca niektoré výhodné vlastnosti, zahrňujúca jednoduchý spôsob prípravy a lepšie výťažky, než tomu je v prípade omeprazolu formy A a formy B.

Vynález taktiež zahŕňa spôsob prečistenia surového omeprazolu a prípravu a izoláciu formy C omeprazolu v podstate bez ďalších známych foriem omeprazolu, t.j. formy A formy B omeprazolu.

Kryštalická forma omeprazolu formy C bola charakterizovaná práškovou rôntgenografickou analýzou a jej výsledkami, zahrňujúcimi polohy píkov v práškovom rôntgenovom difraktograme a parametre základnej kryštálovej mriežky. Parametre základnej kryštálovej mriežky boli zistené Rietveldovou metódou. Zo stanovenia práškovou rôntgenografickou analýzou vyplýva, že forma C omeprazolu sa zreteľne líši od doteraz známych kryštalických foriem omeprazolu.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je forma C omeprazolu charakterizovaná práškovým rôntgenovým difraktogramom majúcim v podstate nasledujúce d-hodnoty:

d-hodnota (Á)	relatívna intenzita
9,5-9,6	veľmi vysoká
7,9-8,0	vysoká
7,4-7,5	nízka
7,2	veľmi vysoká
5,9-6,0	stredná
5,6	stredná
5,1-5,2	veľmi vysoká
4,88-4,90	nízka
4,81-4,84	nízka
4,65-4,67	stredná
4,57-4,60	stredná
4,48-4,51	vysoká
4,34-4,36	stredná

4,16-4,19	nízka
3,94-3,97	nízka
3,72-3,73	vysoká
3,58-3,59	stredná
3,46-3,47	vysoká
3,29-3,30	stredná
3,23-3,25	vysoká
3,19-3,20	stredná
3,11-3,12	nízka
3,03-3,04	nízka

Relatívne intenzity daných d-hodnôt sú uvedené podľa nižšie uvedených kritérií:

25-100% intenzita 10-25% intenzita 3-10% intenzita 1-3% intenzita veľmi vysoká vysoká stredná nízka

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je forma C omeprazolu nezávisle alebo navyše charakterizovaná nižšie uvedenými parametrami základnej kryštálovej mriežky, ktoré sú v rozmedzí:

a(Á)	b(Á)	c(Á)	^a(°)	P(°)	y(°)
9,705-9,740	10,335- 10,375	10,525- 10,590	90,95-91,15	111,70- 111,90	116,25- 116,50

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je forma C omeprazolu nezávisle alebo navyše charakterizovaná Fouriérovou transformáciou v infračervenej spektroskopii (FTIR). Forma C omeprazolu je charakterizovaná absorpčnými zväzkami majúcimi v podstate nasledujúce vlnové dĺžky:

1204 cm'¹, 1076 cm'¹, 1024 cm'¹, 1014 cm'¹, 822 cm’¹.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je nová kryštalická forma omeprazolu nezávisle alebo navyše charakterizovaná pomerom intenzít absorpčnýčh zväzkov získaných FTIR analýzou pri vlnových dĺžkach 1120 cm'¹ a 1112 cm'¹, ktorý sa líši od doteraz známych kryštalických foriem omeprazolu, t.j. foriem A a B:

Forma omeprazolu	Pomer intenzity absorpčného zväzku pri 1120 cm'¹k intenzite pri 1112 cm'¹
A	od 1 : 4,5 do 1 : 5,5
B	od 1 : 1,0 do 1 : 1,9
C	od 1 : 2,1 do 1 : 3,0

Vynález taktiež zahŕňa spôsob prečistenia surového omeprazolu a prípravu a izoláciu stabilnej formy C v podstate bez ďalších známych kryštalických foriem omeprazolu, t.j. formy A a formy B. Je všeobecne známe, že kryštály účinnej látky omeprazolu obsahujúce veľké množstvo rozpúšťadla a rôzne nečistoty sú menej stabilné než čistý, kryštalický omeprazol bez ohľadu na tvar kryštálov. Preto vynález zahŕňa spôsob prípravy kryštálov omeprazolu formy C charakterizovaných jednou alebo viac vlastnosťami zo skupiny zahrňujúcej:

nízky alebo minimálny obsah zvyškových rozpúšťadiel, nízky alebo minimálny obsah príbuzných látok, nízky alebo minimálny obsah rozkladných produktov a

- vysoký alebo maximálny výťažok cielenej zlúčeniny.

Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa jedného uskutočnenia vynálezu zahŕňa dva stupne:

a) rekryštalizáciu vyzrážaním (napríklad rýchlou kryštalizáciou pri teplote miestnosti),

b) digesciu kryštálov vo vode.

Formu C omeprazolu je možné pripraviť rozpustením surového omeprazolu pripraveného reakciou 5-metoxy-2-[[4-metoxy-3,5-dimetylpyridín-2yl)metyl]tio]-lH-benzimidazolu a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej pri teplote miestnosti najprv v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, v ktorých je omeprazol ľahko rozpustný a s následným vyzrážaním formy C omeprazolu pri teplote miestnosti rozpúšťadlom, v ktorom je omeprazol ťažko rozpustný. Uvedeným spôsobom dôjde k vyzrážaniu čistých, kryštálov omeprazolu zatiaľ čo nečistoty zostanú v roztoku. Vyzrážané kryštály sa potom sfiltrujú a premyjú sa. Výťažok je možné zvýšiť ochladením suspenzie kryštálov pred filtráciou na teplotu v rozmedzí -10 až -20 °C. Vhodné rozpúšťadlá, v ktorých je omeprazol rozpustný, na rozpustenie omeprazolu zahŕňajú: 40% vodný metylamín; zmes 40% vodného metylamínu s dichlórmetánom, chloroformom alebo acetónom; zmes 25% amoniaku s dichlórmetánom, chloroformom alebo acetónom; a zmes trietylamínu s dichlórmetánom, chloroformom alebo acetónom. Výhodne sa použije 40% vodný metylamín a acetón. Rozpúšťadlo vhodné na vyzrážanie je výhodne acetón.

Jedna z výhod vyššie uvedeného spôsobu, t.j. rekryštalizácie zrážaním, spočíva v tom, že ako východiskovú zložku prípravy je možné použiť substanciu obsahujúcu jednu alebo viac nečistôt, najmä rozkladných produktov. Rekryštalizácia vyzrážaním je výhodná taktiež tým, že je ju možné uskutočniť pri teplote miestnosti, pri ktorej je redukovaná možnosť ďalšej tvorby rozkladných v

produktov omeprazolu. Dalej je vyššie opísaný spôsob výhodný v tom, že rieši dva problémy prípravy v jednom stupni: umožňuje prípravu stabilnej substancie s vysokým alebo maximálnym výťažkom a súčasne umožňuje účinné prečistenie substancie (odstránenie jej vedľajších a rozkladných produktov z východiskovej zložky) majúca vyšší východiskový obsah nečistôt najmä rozkladných produktov.

Dokončením spôsobu rekryštalizácie zrážaním sa zníži obsah zvyškových rozpúšťadiel. Produkt získaný zrážaním sa suspenduje vo vode, napríklad pri teplote miestnosti, a potom sa mieša v miešačke, ktorá umožňuje dosiahnutie silnej tuŕbulencie, napríklad v mixéri ULTRA-TURRAX® (typ 18/10, Janke&Kunkel) po 30 minút až 1 hodinu, napr. pri teplote miestnosti. Získaný produkt sa potom odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti.

Obsah acetónu ako zvyškového rozpúšťadla stanovený napr. plynovou chromatografiou v omeprazole formy C pripravenom vyššie opísaným spôsobom môže byť menší než 200 pg/g, výhodne menší než 100 pg/g. Použitím vyššie opísaného spôsobu podľa vynálezu sa pripraví účinná zlúčenina, ktorá je pri hodnotení štandardnými stabilitnými skúškami používanými na hodnotenie účinných liečivých látok, stabilná.

Použitím vyššie opísaného spôsobu prípravy je možné pripraviť formu C omeprazolu v podstate zbavenú ďalších známych foriem omeprazolu, t.j. formy A a formy B omeprazolu.

Je známe, že stabilita účinnej substancie závisí na obsiahnutých zvyškových rozpúšťadlách a na obsahu nečistôt t.j. obsahu príbuzných látok a rozkladných produktov. Stabilita vzoriek omeprazolu bola stanovená štandardným spôsobom na hodnotenie substancií používaným vo farmaceutickom priemysle (CPMP/ICH/2736/99). Vzorky omeprazolu v obaloch boli skladované definovanú dobu (1 mesiac, 3 mesiace, 6 mesiacov) za záťažových podmienok (teploty 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, t.j. podmienok štandardných zrýchlených stabilitných skúšok farmaceutických prípravkov) a/alebo za zrýchlených podmienok (teploty 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti, t.j. podmienok štandardných zrýchlených stabilitných skúšok účinných liečivých látok). Ako kritérium hodnotenia kvality vzoriek v priebehu stabilitných skúšok bolo použité stanovenie absorbancie, uskutočnené spôsobom opísaným v Ph.Eur.( Ph.Eur.3, Suppl. 2000). Ako je už vyššie opísané, stanovenie absorbancie je pre sledovanie rozkladu omeprazolu citlivejší spôsob než je napríklad detekcia obsiahnutých nečistôt chromatografickými spôsobmi (Ph.Eur.3, Suppl. 2000).

Omeprazol formy C podľa vynálezu, je inhibítor protónovej pumpy a je možné ho použiť k riadeniu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov najmä človeka. Inhibuje enzým, H⁺/K⁺-ATPázu v parietálnych bunkách a taktiež inhibuje poslednú fázu sekrécie kyseliny. Tento účinok umožňuje redukovať ako bazálnu tak stimulovanú sekréciu kyseliny bez ohľadu na príčinu stimulácie. Omep9 razol formy C je možné použiť pri liečení duodenálnych vredov, žalúdočných vredov, gastroezofageálneho refluxu a syndrómu Zollinger-Ellison.

Vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozície obsahujúce formu C omeprazolu a farmaceutický prijateľné prísady. Uvedená farmaceutická kompozícia môže byť určená pre rôzne spôsoby podania ako je podanie orálne, parenterálne, trasdermálne atď. Ako vhodné liekové formy je možné uviesť napríklad tobolky, tablety, disperzie, roztoky, suspenzie, emulzie, gély, prášky atď. Vhodná dávka liečiva je v rozmedzí od 10 mg do 80 mg denne, výhodne v rozmedzí medzi 20 mg až 40 mg celkovej dennej dávky.

Vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob prípravy formy C omeprazolu zo surového omeprazolu zrážaním acetónom zo zmesi obsahujúcej vodný roztok metylamínu

125 g surového omeprazolu pripraveného oxidáciou 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetylpyridín-2-yl)metyl]tio]-lH-benzimidazolu kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou sa rozpustí za miešania pri teplote miestnosti v zmesi 100 ml 40% vodného roztoku metylamínu a 125 ml acetónu. K získanému číremu roztoku sa pridá 2 000 ml acetónu a získaný spojený roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí -10 až -15 °C. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a potom sa premyje acetónom. Získané kryštály sa ešte za vlhka za teploty miestnosti suspendujú v 400 ml vody a potom sa suspenzia intenzívne mieša 1 hodinu za chladenia na teplotu neprevyšujúcu 20 °C mixérom ULTRA-TURRAX® (typ 18/10, Janke&Kunkel). Získaný produkt, t.j. forma C omeprazolu sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti. Výťažok: 98,7 g (79 %).

Príklad 2

Spôsob prípravy formy C omeprazolu zo surového omeprazolu zrážaním acetónom zo zmesi obsahujúcej vodný roztok metylamínu a dichlórmetán

125 g surového omeprazolu pripraveného oxidáciou 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetylpyndín-2-yl)metyl]tio]-lH-benzimidazolu kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou sa rozpustí za miešania pri teplote miestnosti v zmesi 62,5 ml 40% metylamínu a 125 ml dichlórmetánu. K získanému číremu roztoku sa pridá 2 000 ml acetónu a získaný spojený roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí -10 až —15 °C. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje sa acetónom a potom sa vysuší vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti. Výťažok: 103,7 g (83 %).

Získané kryštály sa suspendujú pri teplote miestnosti v 400 ml vody a potom sa suspenzia intenzívne mieša 1 hodinu za chladenia na teplotu neprevyšujúcu 20 °C mixérom ULTRA-TURRAX® (typ 18/10, Janke&Kunkel). Získaný produkt, t.j. forma C omeprazolu sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote miestnosti do konštantnej hmotnosti. Výťažok: 102,7 g (99 %).

Príklad 3

Charakterizácia formy C omeprazolu práškovou rôntgenografickou analýzou

Na obr.l sú znázornené práškové rôntgenové difraktogramy nasledujúcich vzoriek:

- omeprazolu formy A pripraveného spôsobom podľa príkladu 1 uvedeného v PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500;

- omeprazolu formy B pripraveného spôsobom podľa príkladu 2 uvedeného v PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500; a

- omeprazolu formy C pripraveného spôsobom podľa vyššie uvedeného príkladu

1.

Práškové rôntgenové difraktogramy boli zmerané na prístroji Siemens D500 X-ray Diffractometer (Bragg-Brentano reflectance geometry) so zdrojom žiarenia CuKa a uhloch 20 v rozmedzí 5 až 30° po stupňoch 0,02° a s dobou integrácie 10 sekúnd. Z voliteľných štrbín bola štrbina pre ožiarenie vzorky nastavená na 6 mm a pre vstup na 0,2 mm.

V tabuľke 1 sú uvedené d-hodnoty zistené práškovou rôntgenografickou analýzou novej kryštalickej formy omeprazolu, t.j. omeprazolu formy C, pripravenej spôsobom podľa vynálezu opísaným vyššie v príklade 1, a na porovnanie sú taktiež uvedené d-hodnoty formy A a formy B podľa PCT zverejnenej prihlášky WO 99/08500. Polohy píkov (d-hodnoty) formy C omeprazolu boli stanovené štandardným spôsobom (Kug & Aleksander,L.E.(1974)).

Tabuľka 1 d-hodnoty omeprazolu formy C, formy A a formy B

forma C d-hodnota (Á)	relatívna intenzita	forma A d-hodnota (Á)	relatívna intenzita	forma B d-hodnota (Á)	relatívna intenzita
9,5-9,6	veľmi vysoká	9,5	veľmi vysoká	9,6	veľmi vysoká
7,9-8,0	vysoká	7,9	vysoká	8,0	stredná
7,4-7,5	nízka	7,4	nízka	7,9	stredná
7,2	veľmi vysoká	7,2	veľmi vysoká	7,5	nízka
5,9-6,0	stredná	6,0	stredná	7,1	veľmi vysoká
5,6	stredná	5,6	vysoká	5,9	stredná
5,1-5,2	veľmi vysoká	5,2	vysoká	5,6	stredná
4,88-4,90	nízka	5,1	vysoká	5,3	vysoká
4,81-4,84	nízka	4,89	nízka	5,1	vysoká
4,65-4,67	stredná	4,64	stredná	4,54	stredná
4,57-4,60	stredná	4,60	stredná	4,48	vysoká
4,48-4,51	vysoká	4,53	nízka	4,41	stredná
4,34-4,36	stredná	4,49	stredná	4,14	nízka

4,16-4,19	nízka	4,31	stredná	3,75	vysoká
3,94-3,97	nízka	4,19	nízka	3,57	stredná
3,72-3,73	vysoká	4,15	nízka	3,47	vysoká
3,58-3,59	stredná	3,95	nízka	3,40	nízka
3,46-3,47	vysoká	3,71	vysoká	3,28	vysoká
3,29-3,30	stredná	3,59	stredná	3,22	stredná
3,23-3,25	vysoká	3,48	stredná	3,02	nízka
3,19-3,20	stredná	3,45	vysoká
3,11-3,12	nízka	3,31	nízka
3,03-3,04	nízka	3,22	vysoká
		3,17	stredná
		3,11	nízka
		3,04	nízka
		3,00	nízka

Relatívne intenzity d-hodnôt sú uvedené podľa nižšie uvedených kritérií:

25-100% intenzita 10-25% intenzita 3-10% intenzita veľmi vysoká vysoká stredná

1-3% intenzita nízka

Z vyššie uvedených výsledkov je zjavné, že forma C omeprazolu je nová kryštalická forma omeprazolu.

V tabuľke 2 sú uvedené parametre základnej kryštálovej mriežky novej kryštalickej formy omeprazolu, t.j. formy C omeprazolu, pripravenej spôsobom opísaným vyššie v príklade 1 a na porovnanie sú uvedené parametre základnej kryštálovej mriežky omeprazolu formy A a formy B uvedenej v PCT patentovej publikácii WO 99/08500. Parametre základnej kryštálovej mriežky boli vypočítané porovnávacím spôsobom podľa Rietvelda.

Tabuľka 2

Parametre základnej kryštálovej mriežky omeprazolu formy A, B a C

forma	parametre zá	dadnej bunky
a(Á)	b(A)	c(Á)	a(°)	β(°)	γ(°)
A	9,729(4)	10,410(4)	10,468(3)	90,77(3)	111,51(3)	116,78(3)
B	9,694(10)	10,257(10)	10,717(6)	91,76(7)	112,14(7)	115,56(5)
C	9,705-	10,335-	10,525-	90,95-	111,70-	116,25-
	9,740	10,375	10,590	91,15	111,90	116,50

Z vyššie uvedených výsledkov vyplýva, že forma C omeprazolu je nová kryštalická forma omeprazolu.

Príklad 4

Charakterizácia formy C omeprazolu pomocou Fouriérovej transformácie v infračervenej spektroskopii (FTIR)

Kryštálová štruktúra formy C omeprazolu pripravenej spôsobom uvedeným v príklade 1 bola charakterizovaná infračervenou spektroskopiou s Fouriérovou transformáciou (FTIR). Na porovnanie boli taktiež zaznamenané FTIR spektrá formy A a formy B omeprazolu, ktoré boli pripravené spôsobmi podľa príkladov 1 a 2 PCT zverejnenej prihláške WO 99/08500.

Analýza vzoriek bola uskutočnená na prístroji Nicolet Nexus, s detektorom DTGS KBr. Bol použitý spôsob merania difúznej reflektancie (DRIFTS = Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy) s inzertom na automatické riadenie Nexus Smart Collector measurements. Vzorky bez predchádzajúcej úpravy boli zmiešané s KBr (kvality pre IR, s použitím 50 % (hmotn.) omeprazolu v KBr). Všetky spektrá boli zmerané so 64-násobným skenom, t.j. počtom opakovaných meraní v rámci jedného stanovenia, a s rozlíšením 2 cm'¹.

Obr.2 až 4: FTIR spektrá omeprazolu formy A (prerušovaná línia) a formy C (plná línia).

Obr.5 až 7: FTIR spektrá omeprazolu formy B (prerušovaná línia) a formy C (plná línia).

Z obr.2 až 4 je zrejmé, že forma A omeprazolu má charakteristické absorpčné zväzky pri nižšie uvedených vlnových dĺžkach:

1210 cm'¹, 1201 cm'¹, 1079 cm'¹, 1075 cm'¹, 1029 cm'¹, 1025 cm'¹, 1013 cm'¹, 1008 cm'¹.

Z obr.5 až 7 je zrejmé, že forma B omeprazolu má charakteristické absorpčné zväzky pri nižšie uvedených vlnových dĺžkach:

1202 cm'¹, 1025 cm'¹, 1020 cm'¹, 1011 cm'¹, 1008 cm'¹, 821 cm'¹.

Z obr.2 až 7 je zrejmé, že forma C omeprazolu má charakteristické absorpčné zväzky pri nižšie uvedených vlnových dĺžkach:

1204 cm'¹, 1076 cm'¹, 1024 cm’¹, 1014 cm'¹, 822 cm'¹.

Charakteristické absorpčné zväzky omeprazolu formy C sa neprekrývajú s charakteristickými absorpčnými zväzkami omeprazolu foriem A a B.

Kryštalické formy omeprazolu, t.j. formu A, B a C omeprazolu je možné nezávisle na vyššie uvedenom alebo navyše rozlíšiť pomerom intenzít absorpčných zväzkov pri vlnových dĺžkach 1120 cm'¹ a 1112 cm'¹, ktorý je najvyšší pre formu A omeprazolu a najnižší pre formu B omeprazolu.

Tabuľka 3

Pomer intenzít absorpčných zväzkov pri vlnových dĺžkach 1120 cm'¹ a 1112 cm'¹ v závislosti na kryštalickej forme omeprazolu

Forma	Pomer intenzity absorpčného zväzku pri 1120 cm'¹ k intenzite pri 1112 cm
A	od 1:4,5 do 1:5,5
B	od 1:1,0 do 1:1,9
C	od 1:2,1 do 1:3,0

Obr.8: FTIR spektrá omeprazolu formy A (prerušovaná línia), omeprazolu formy B (bodkovaná línia) a omeprazolu formy C (plná línia) zahrňujúca oblasť vlnových dĺžok 1120 cm'¹ a 1112 cm'¹, pri ktorých sa pomer intenzít absorpčných zväzkov foriem A, B a C líši.

Príklad 5

Farmaceutická formulácia

a) Jadrá peliet

Zloženie kompozície pre 1 000 g jadier peliet:

omeprazol, forma C	100 g
nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (13 - 16 % hydroxypropylových skupín)	150 g
mikrokryštalická celulóza	150 g
manitol	478 g
sodná soľ kroskarmelózy	50 g
polyvinylpyrolidón	70 g
polyoxyetylovaný hydrogenovaný ricínový olej	2 g

Farmaceutický prijateľné prísady sa pred prípravou vysušia na obsah vlhkosti menší než 1,0 %, výhodne menší než 0,5 % vztiahnuté na celkovú hmotnosť jednotlivej farmaceutický prijateľnej prísady.

Šarže obsahujúce 1000 g jadier peliet sa pripravia nižšie opísaným spôsobom:

V 300 g absolútneho etanolu sa pri teplote miestnosti rozpustí 2 g polyoxyetylovaného hydrogenovaného ricínového oleja (Cremophor® RH 40). Získaný roztok (302 g) sa nanesie v granulátore s fluidným lôžkom pri teplote miestnosti postrekom na vopred pripravenú zmes práškových zložiek obsahujúcich 100 g formy C omeprazolu pripravenej spôsobom podľa príkladu 1, 150 g vysušenej, nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy (L-HPC LH-20), 150 g vysušenej mikrokryštalickej celulózy, 478 g vysušeného manitolu, 50 g vysušenej sodnej soli kroskarmelózy a 70 g vysušeného polyvinylpyrolidónu. Získaná vlhká hmota sa extruduje a sféronizuje. Pripravené jadrá peliet sa potom sušia v sušiarni s fluidným lôžkom alebo v komorovej sušiarni so vstupnou teplotou vzduchu 35 až 45 °C na vlhkosť menšiu než 0,5 % vztiahnutých na celkovú hmotnosť jadier peliet.

Opísaným spôsobom sa pripraví 1000 g jadier peliet.

b) Enterosolventné pelety

jadrá peliet	1000 g
ftalát hypromelózy	150 g
dibutyl-sebakát	15 g

150 g ftalátu hypromelózy a 15 g dibutyl-sebakátu sa rozpustí pri teplote miestnosti v zmesi 1754 absolútneho etanolu a 438 g acetónu. Získaný roztok sa nanesie postrekom v zariadení s fluidným lôžkom na jadrá peliet.

c) Príprava toboliek

Pripravené pelety s enterosolventným poťahom sa v zariadení na plnenie toboliek rozplnia do želatínových alebo celulózových toboliek tak, aby obsah omeprazolu činil 20 mg/tobolka.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Forma C omeprazolu, vyznačujúca sa charakteristickým práškovým rôntgenovým difraktogramom v podstate vykazujúcim nasledujúce d-hodnoty:

d-hodnota (Á) (1Á = 10’¹⁰m) relatívna intenzita 9,5-9,6 veľmi vysoká 7,9-8,0 vysoká 73-7,5 nízka 7,2 veľmi vysoká 5,9-6,0 stredná 5,6 stredná 5,1-5,2 veľmi vysoká 4,88-4,90 nízka 4,81-4,84 nízka 4,65-4,67 stredná 4,57-4,60 stredná 4,48-4,51 vysoká 4,34-4,36 stredná 4,16-4,19 nízka 3,94-3,97 nízka 3,72-3,73 vysoká 3,58-3,59 stredná 3,46-3,47 vysoká 3,29-3,30 stredná 3,23-3,25 vysoká 3,19-3,20 stredná 3,11-3,12 nízka 3,03-3,04 nízka

2. Forma C omeprazolu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej kryštálová mriežka má nasledujúce parametre:

a = 9,705-9,740 Á, b = 10,335-10,375 Á, c = 10,525-10,590 Á, α = 90,95-91,15°, β = 111,70-111,90°, γ = 116,25-116,50°.
3. Forma C omeprazolu, vyznačujúca sa tým, že jej Fouriérova transformácia v infračervenej spektroskopii má charakteristické absorpčné zväzky pri vlnových dĺžkach 1204 cm¹, 1076 cm¹, 1024 cm'¹, 1014 cm¹ a 822 cm¹.
4. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne:

a) rozpustenie surového omeprazolu v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, v ktorých je omeprazol ľahko rozpustný, a

b) vyzrážanie omeprazolu formy C rozpúšťadlom, v ktorom je omeprazol ťažko rozpustný a ktorým je acetón.
5. Spôsob prípravy podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že stupeň zahrňujúci prídavok kyseliny k roztoku omeprazolu vo vyššie uvedenom zrážacom rozpúšťadle je vynechaný.
6. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpustenie omeprazolu sa uskutoční v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel zvolených zo skupiny zahrňujúcej: 40% vodný metylamín; zmes 40% vodného metylamínu s dichlórmetánom, chloroformom alebo acetónom; zmes 25% amoniaku s dichlórmetánom, chloroformom alebo acetónom; a zmes trietylamínu s dichlórmetánom.
7. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťanie surového omeprazolu sa uskutoční v zmesi 40% vodného metylamínu a acetónu.
8. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťanie surového omeprazolu sa uskutoční pri teplote miestnosti.
9. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že omeprazol formy C obsahuje menej než 200 pg/g acetónu ako zvyškového rozpúšťadla.
10. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že omeprazol formy C obsahuje menej než 100 pg/g acetónu ako zvyškového rozpúšťadla.
11. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zrážanie omeprazolu formy C sa uskutoční pri teplote miestnosti.
12. Spôsob prípravy formy C omeprazolu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa ochladenie suspenzie kryštálov pred filtráciou na teplotu v rozmedzí -10 až -20 °C.
13. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy C omeprazolu podľa nároku 1 alebo 3 ako účinnej zložky v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou.
14. Použitie omeprazolu formy C podľa nároku 1 alebo 3 na prípravu liečiva na liečbu gastrointestinálnej choroby.
15. Použitie omeprazolu formy C podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva účinného pri liečení gastrointestinálnej choroby, kde uvedené liečenie zahŕňa podávanie farmaceutického prípravku obsahujúceho účinné množstvo omeprazolu formy C ako účinnej zložky v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou pacientovi trpiacemu gastrointestinálnou chorobou.