JP2004526786A

JP2004526786A - オメプラゾールの結晶型

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Publication number: JP2004526786A
Application number: JP2002583416A
Authority: JP
Inventors: ハフナー，ミラエ，ナタサ; エオパー，アントン; ポドブニク，バーバラ; ツィゼルレ，ベレイエ，アンドレヤ; コサク，アレンカ; オルニク，ブリナ; ウルレブ，ウロス
Original assignee: エルイーケーファーマシューティカルアンドケミカルカンパニーディー．ディー．
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: US20060079560A1; NO20034715L; US20040122056A1; SI1390360T1; RU2003133213A; NO20034715D0; CA2445251A1; CN1531533A; PL366471A1; RS50880B; US7553856B2; CZ20032911A3; YU84003A; IL158561A0; WO2002085889A1; HUP0303928A2; HRP20030853A2; ATE346063T1; SK13192003A3; AU2002307892B2

Abstract

以下、オメプラゾールＣ型として示す、化学名５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとして知られ、一般名オメプラゾールを有する物質の新規な結晶の型が開示されている。また、オメプラゾールＣ型の製造方法、薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中にオメプラゾールＣ型を含む薬用製剤、および、胃腸病の治療に対するオメプラゾールＣ型の使用方法が開示されている。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学技術の分野に属し、化学名５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole）で知られ、一般名オメプラゾール（omeprazole）を有する物質の新規な結晶型に関する。ここで開示されているオメプラゾールの新規な結晶型は、以下、Ｃ型オメプラゾール（omeprazole form Ｃ）として言及する。また、本発明は、高収率で、不純物や残留溶媒の含有量の少ない、Ｃ型オメプラゾールの製造方法に関するもので、胃酸の分泌過多に関する疾患の治療に対するＣ型オメプラゾールの使用方法と、活性物質であるＣ型オメプラゾールを含む薬学組成（pharmaceutical composition）とに関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールとして知られ、一般名オメプラゾールを有する物質は、胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ抑制剤（proton pump inhibitor）として知られている。オメプラゾールは哺乳類、特に人の、胃酸に関する疾患の治療に使用される。
【０００３】
物質オメプラゾールと薬学的に受容可能なその塩とは欧州特許公報ＥＰ５１２９（１０月３１日、１９７９年）に開示されている。文献によると、オメプラゾールの２つの結晶形状、つまり、Ａ型オメプラゾールとＢ型オメプラゾールとが知られている。Ｂ型は、大石らによってＡｃｔａＣｒｙｓｔ．（１９８９），Ｃ４５，ｐ．１９２１−１９２３に記載されており、Ａ型とオメプラゾールの２種の結晶形状の調製は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００（１９９９年２月２５日）に記載されている。
【０００４】
ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００で記載されているオメプラゾールＡの製造方法は、例えば４５時間と多大な時間がかかる。記載された合成は、室温におけるゆっくりとした再結晶に基づいており、その基本原理は、アルキルアルコール、例えば、水溶性アンモニアを含むメタノールを用いて温浸する（digesting）ことである（温浸するという表現は、生成物が溶媒中に懸濁しており、上記溶媒に生成物は不溶あるいはほとんど溶けない場合に、その結果生じた懸濁液がある所定の期間撹拌されるように洗浄することを意味すると理解される）。一般に、温浸に基づく精製方法は、より純粋な物質の要求からすでに開始するには十分に効率的ではないことが知られている。この理由は、洗浄は表面の処理であり、表面の処理で、結晶のコア、例えば、核に、溶媒を浸透させることは困難であるためである。
【０００５】
これに対し、オメプラゾールＢは、高温における速やかな再結晶によって得られる。熱再結晶は基本的に温浸法よりも物質の精製にとって優れた方法であるが、オメプラゾールは、特に高温溶液中で、すみやかに分解して強く色づいた分解生成物になるため、オメプラゾールの場合には上記熱再結晶は有用ではない。言い換えれば、オメプラゾールは高温にかなり敏感な活性物質として知られている。熱再結晶による精製工程の間、分解生成物は、溶媒とともに結晶内に一緒に組み込まれて形成され、上記分解生成物および溶媒はそれぞれ最終生成物の安定性に強い影響を与えることがある。さらに、Ｂ型オメプラゾールの結晶はＡ型の結晶よりもサイズが大きいため、Ａ型に比べてより多くの不純物やより多くの残量溶媒を含むことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
高収率で、残留溶媒や不純物の比率、つまり、関連化合物や分解生成物の比率が少ないか最小限になる温度で工業的に簡便かつ容易に実行することのできる方法による、薬学的に安定な結晶型の活性物質オメプラゾールの製造に対し一定の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
例えば、室温で、工業的に簡便かつ容易に実行することができる、活性物質オメプラゾールの新規な薬学的に安定な結晶形状の製造方法がここで開示されている。本文脈では、薬学的安定性という用語は、薬学組成の試験の標準的条件下での薬学的活性物質の安定性を含んでおり、安定性は、不純物、つまり、関連物質や分解生成物の最も感度のよい同定方法として吸光度によって評価される。
【０００８】
薬学的安定性は、同時におこる種々の要因の影響に依存しており、最も重要な要因は結晶の大きさ、結晶の形状、水の含有量、残留溶媒の含有量や不純物の含有量である。１つ以上のこれらの要因は、粗製オメプラゾールの精製方法や、本発明によるオメプラゾールの新規な結晶形状の調製及び単離によって独自に同定される。
【０００９】
ここで開示されているオメプラゾールの新規な形状を、以下、Ｃ型オメプラゾールとする。驚くべきことに我々は知られているオメプラゾールの２つの形状、Ａ型、Ｂ型とは別に、以下、Ｃ型オメプラゾールとする新しい型が存在しており、そのいくつかの利点は、製造方法が簡単で、オメプラゾールＡ型、Ｂ型を製造する場合よりも好収率であることを見出した。
【００１０】
粗製オメプラゾールの精製方法や、他の知られたオメプラゾールの結晶形状、つまり、オメプラゾールＡ型やＢ型から実質的に遊離したＣ型オメプラゾールの製造方法及び単離方法もここに開示されている。
【００１１】
Ｃ型オメプラゾールの結晶形状は、Ｘ線粉末回折のピークの位置を示すデータを含むＸ線粉末分析によって、またユニットセルパラメータによっても同定される。ユニットセルパラメータは、リートベルト（Rietveld）法によって測定された。Ｘ線粉末分析を用いた測定は、Ｃ型オメプラゾールが現在知られているオメプラゾールの結晶形状と明らかに異なっていることを示している。
【００１２】
Ｃ型オメプラゾールは、本発明の一実施の形態によると、実質的に次のｄ値とともにＸ線粉末回折パターンを与えることで同定される。
【００１３】
【表１】
【００１４】
ｄ値の相対強度は次の評価基準で識別した。
２５−１００％非常に強い
１０−２５％強い
３−１０％中程度
１−３％弱い
Ｃ型オメプラゾールは、本発明の他の実施形態によると、以下に示す範囲のユニットセルパラメータによって独立してまたは付加的に同定される。
【００１５】
【表２】
【００１６】
Ｃ型オメプラゾールは、本発明の他の実施形態によると、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）によって独立してまたは付加的に同定される。Ｃ型オメプラゾールは、実質的に以下の波長、１２０４ｃｍ^−１、１０７６ｃｍ^−１，１０２４ｃｍ^−１，１０１４ｃｍ^−１，８２２ｃｍ^−１に特徴的な吸収帯を有する。
【００１７】
オメプラゾールの新しい結晶形状は、本発明の他の実施形態によると、波長１１２０ｃｍ^−１から１１１２ｃｍ^−１までのフーリエ変換赤外分析の吸収帯の強度比によって、独立してまたは付加的に同定され、現在知られているオメプラゾールの結晶形状、Ａ型およびＢ型とは異なっている。
【００１８】
【表３】
【００１９】
粗製オメプラゾールの精製方法や、他の知られているオメプラゾールの結晶形状、つまり、オメプラゾールＡ型やＢ型から実質的に遊離した安定なＣ型の製造方法および単離方法もまた、ここで開示されている。一般に、大量の溶媒や種々の不純物を含む活性なオメプラゾール物質の結晶は、結晶の形に関わらず、純粋なオメプラゾール結晶よりも不安定であることが知られている。それゆえ、残留溶媒が少ないか最小である、関連物質が少ないか最小である、分解生成物が少ないか最小である、または残留溶媒が少ないか最小であるといった点の１つ以上を特徴とするような、Ｃ型オメプラゾールの結晶の製造方法もまたここで開示されている。
【００２０】
Ｃ型オメプラゾールの製造方法は、本発明の一実施形態によると、ａ）沈殿による再結晶（例えば、室温における速やかな再結晶）と、ｂ）水中での結晶の温浸との２つのステップからなる。
【００２１】
Ｃ型オメプラゾールは、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H -benzimidazole）と３−クロロ過酸化安息香酸（3-chloroperoxybenzoic acid）との、室温における、オメプラゾールが自由に溶ける溶媒中または混合溶媒中での反応で得られた粗製オメプラゾールを溶解させることにより製造される。その後、Ｃ型オメプラゾールがほとんど溶けない溶媒によって、Ｃ型オメプラゾールは室温で沈殿する。このプロセスによって、溶液中に不純物が残っていても、純粋なオメプラゾールの結晶が沈殿する。沈殿した結晶は、濾別され、洗浄される。濾過の前に−１０℃から−２０℃の範囲の温度に結晶懸濁液を冷却することによって収率を増大させることができる。オメプラゾールを溶解させるために、適当な溶媒は、４０％の水溶性メチルアミン、または４０％の水溶性メチルアミンと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンとの混合物、または２５％のアンモニアと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンとの混合物、または２５％の水溶性アンモニアと、ジクロロメタンやクロロホルム、アセトンとの混合物、またはトリエチルアミンと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンとの混合物などである。好適には、４０％の水溶性メチルアミンとアセトンとの混合物を用いることができる。沈殿させるための溶媒はアセトンを含んでいることが好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
上記方法、つまり沈殿による再結晶の利点のひとつは、１種類以上の不純物、特に分解生成物を含む物質は、出発物質として使用することができることである。さらに、沈殿による再結晶はまた、室温で行うことができるとともに、室温では分解生成物の生成が続いて起こる可能性が低くなるため有利である。また、上記方法の利点は、単一のステップで２つの問題が解決されることにある。すなわち、上記プロセスによって高い収率または可能な限り最大の収率で安定な物質を製造することができると同時に、効率よく大量の出発量の不純物、特に分解生成物からなる物質を（出発物質、副生成物、分解生成物から）精製することができることにある。
【００２３】
沈殿による再結晶処理の完了時に残留溶媒の含有量は減少する。得られた生成物はその後、例えば室温で、水中に懸濁され、続いて、例えば、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）混合器（１８／１０型、Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）のような、強力な撹拌を行う混合器で３０分から一時間、例えば室温で撹拌される。その後、生じた生成物は濾別され、水で洗浄し、恒量になるまで真空中室温で乾燥される。
【００２４】
ここで開示されている方法によって得られたＣ型オメプラゾールは、残留溶媒として、例えば、ガスクロマトグラフィによって測定したところ、２００μｇ／ｇ未満のアセトン（Ｃ型オメプラゾール１ｇに対して２００μｇ未満のアセトン）を含み、好ましくは１００μｇ／ｇ未満のアセトン（Ｃ型オメプラゾール１ｇに対して１００μｇ未満のアセトン）を含んでいる。ここで開示されている方法の実施によって、薬学的活性物質の安定性の特性決定の標準的な手順によると安定な活性物質が得られる。
【００２５】
ここで開示されている方法によって得られたＣ型オメプラゾールは、他の知られているオメプラゾールの結晶型、つまり、オメプラゾールＡ型またはＢ型から実質的に遊離している。
【００２６】
活性物質の安定性は、残留溶媒や、存在する不純物、すなわち関連物質や分解生成物によって決まることが知られている。オメプラゾール試料の安定性は製薬産業（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７３６／９９）における物質試験の標準的な手段によって測定した。
【００２７】
包装されたオメプラゾール試料は、老化条件ストレス（薬用製剤（pharmaceutical formulations）の安定性試験の標準的な老化促進条件である温度４０℃、相対湿度７５％）のもと、および／または老化促進条件（薬用製剤の安定性試験の標準的な老化促進条件である温度２５℃、相対湿度６０％）のもとで、一定期間（１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月）老化させた。ＰｈＥｕｒ法（ＰｈＥｕｒ３Ｓｕｐｐｌ２０００）により測定した、吸光度の測定値は、安定性試験における試料の品質の評価基準として使用した。吸光度測定は、例えば、クロマトグラフィ法（ＰｈＥｕｒ３Ｓｕｐｐｌ２０００）を用いて存在する不純物を検出するよりも、高感度なオメプラゾールの分解工程の観測方法であることが以前から示されている。
【００２８】
本発明によれば、Ｃ型オメプラゾールは、プロトンポンプ抑制剤であり、哺乳類、特に人の胃酸分泌の制御に使用することができる。上記Ｃ型オメプラゾールは、壁細胞中で酵素Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅを抑制することができ、それゆえ、酸の分泌の最終段階をも抑制する。結果的に、刺激にかかわらず、基礎酸分泌量と刺激による酸分泌との両方を減少させることができる。Ｃ型オメプラゾールは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、逆流性食道炎、ゾーリンジャー−エリソン（Zollinger−Ellison）症候群の治療に使用することができる。
【００２９】
Ｃ型オメプラゾールを含む薬学組成および薬学的に受容可能な賦形剤（excipients）の製造もまたここで開示されている。薬学組成は、経口、非経口、経皮性などの様々な投薬経路に適している。適当な薬剤形状は、例えば、カプセルや、錠剤、分散体、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、粉末等である。薬剤の適切な量は、一日あたり１０ｍｇから８０ｍｇの範囲で、より好適には、合計の一日投与量は２０ｍｇから４０ｍｇの間であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は以下の実施形態によって説明されるが、これに限定されるものではない。
（実施例１）
メチルアミンの水溶性溶液の混合物から、アセトンを用いた沈殿によって粗製のオメプラゾールよりＣ型オメプラゾールを製造する方法。
【００３１】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと３−クロロ過酸化安息香酸との酸化によって得られた１２５ｇの粗製のオメプラゾールを、４０％水溶性メチルアミン１００ｍＬとアセトン１２５ｍＬの混合物に室温で撹拌しながら溶解させた。この透明な溶液にアセトン２０００ｍＬを加え、混合溶液を１時間室温で撹拌し、その後−１０℃から−２０℃の範囲の温度に冷却した。形成された生成物を濾別し、アセトンで洗浄した。
【００３２】
まだ湿っている生成した結晶を、室温で４００ｍＬの水中に懸濁させ、その後２０℃を越えないように冷却しながら、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）混合器（１８／１０型、Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）で１時間激しく撹拌した。得られた生成物、すなわち、Ｃ型オメプラゾールを濾別し、水で洗浄後、真空下室温で恒量になるまで乾燥した。収率は９８．７ｇ（７９％）であった。
（実施例２）
メチルアミンの水溶性溶液とジクロロメタンとの混合物から、アセトンを用いた沈殿によって粗製のオメプラゾールよりＣ型オメプラゾールを製造する方法。
【００３３】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと３−クロロ過酸化安息香酸との酸化によって得られた１２５ｇの粗製のオメプラゾールを、４０％水溶性メチルアミン６２．５ｍＬとジクロロメタン１２５ｍＬとの混合物に室温で撹拌しながら溶解させた。この透明な溶液にアセトン２０００ｍＬを加え、混合溶液を１時間室温で撹拌し、その後−１０℃から−１５℃の範囲の温度に冷却した。形成された生成物を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下室温で恒量になるまで乾燥した。収率は１０３．７ｇ（８３％）であった。
【００３４】
生成した結晶を、室温で４００ｍＬの水中に懸濁させ、その後２０℃を越えないように冷却しながら、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）混合器（１８／１０型、Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）で１時間激しく撹拌した。得られた生成物、すなわち、Ｃ型オメプラゾールを濾別し、水で洗浄後、真空下室温で恒量になるまで乾燥した。収率は１０２．７ｇ（９９％）であった。
（実施例３）
Ｃ型オメプラゾールのＸ線粉末分析による同定
図１は、以下の試料のＸ線粉末回折である。
【００３５】
上記試料は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００に開示された実施例１により合成されたＡ型オメプラゾールと、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００に開示された実施例２により合成されたＢ型オメプラゾールと、上で開示された実施例１によって合成されたＣ型オメプラゾールとである。
【００３６】
Ｘ線粉末回折は、ＳｉｅｍｅｎｓＤ−５００Ｘ線回折計（ブラッグ−ブレンタノ反射率幾何配置（Bragg-Brentano reflectance geometry））により、ＣｕのＫα線を使用し、２θは５°から３０°の範囲で、０．０２°ずつ積算時間１０秒で記録した。可変スリットは試料放射側を６ｍｍに、入射スリットは０．２ｍｍに調節した。
【００３７】
表１は、上で開示された実施例１にしたがって合成されたオメプラゾールの新規な結晶形状、すなわちＣ型オメプラゾールのＸ線粉末分析により同定されたｄ値と、比較のためのＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００に開示されたＡ型とＢ型のｄ値とを示している。Ｃ型オメプラゾールのピーク位置（ｄ値）は、標準的手段によって測定した（Ｋｕｇ＆Ａｌｅｋｓａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４））。
【００３８】
【表４】
【００３９】
ｄ値の相対強度は次の評価基準で識別した。
２５−１００％非常に強い
１０−２５％強い
３−１０％中程度
１−３％弱い
上記データからＣ型オメプラゾールは新規なオメプラゾールの結晶形状であることが明らかである。
【００４０】
表２に、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００に開示されたＡ型とＢ型のユニットセルパラメータとの比較のため、上で開示された実施例１に従って合成されたオメプラゾールの新規な結晶形状、すなわちＣ型オメプラゾールのユニットセルパラメータを示している。Ｃ型オメプラゾールのユニットセルパラメータはリートベルト法を使用して計算した。
【００４１】
【表５】
【００４２】
上記データから、Ｃ型オメプラゾールは新規なオメプラゾールの結晶型であることが明らかである。
（実施例４）
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法を使用したＣ型オメプラゾールの同定
上で開示された実施例１に従って合成されたＣ型オメプラゾールの結晶構造は、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を使用して同定した。比較のため、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０８５００に開示された実施例１および２により合成されたＡ型オメプラゾールおよびＢ型オメプラゾールのＦＴＩＲスペクトルも記載した。
【００４３】
試料の分析は、ニコレットネクサス（Nicolet Nexus）、ＤＴＧＳＫＢｒ検出器により行った。
【００４４】
分析では、拡散反射率測定法（ＤＲＩＦＴＳ＝Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy）と、入射側にネクサススマート集光（Nexus Smart Collector）測定法とを使用した。前もって処理していない試料を、ＫＢｒ（ＩＲ純度レベル−オメプラゾールのＫＢｒに対し５０重量％の濃度（ＩＲ等級））と混合した。すべてのスペクトルは、解像度２ｃｍ^−１で、６４回の走査により測定した。走査の回数とは、換言すれば、一度の測定で反復して行った測定の回数である。
【００４５】
図２ないし図４は、Ａ型オメプラゾール（破線）およびＣ型オメプラゾール（実線）のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４６】
図５ないし図７は、Ｂ型オメプラゾール（破線）およびＣ型オメプラゾール（実線）のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【００４７】
図２から図４で明らかなように、Ａ型オメプラゾールの試料は、以下の波長１２１０ｃｍ^−１、１２０１ｃｍ^−１，１０７９ｃｍ^−１，１０７５ｃｍ^−１，１０２９ｃｍ^−１，１０２５ｃｍ^−１，１０１３ｃｍ^−１，１００８ｃｍ^−１に特徴的な吸収帯を示す。
【００４８】
図５から図７で明らかなように、Ｂ型オメプラゾールの試料は、以下の波長１２０２ｃｍ^−１，１０２５ｃｍ^−１，１０２０ｃｍ^−１，１０１１ｃｍ^−１，１００８ｃｍ^−１，８２１ｃｍ^−１に特徴的な吸収帯を示す。
【００４９】
図２から図７で明らかなように、Ｃ型オメプラゾールの試料は、実質的に以下の波長１２０４ｃｍ^−１，１０７６ｃｍ^−１，１０２４ｃｍ^−１，１０１４ｃｍ^−１，８２２ｃｍ^−１に特徴的な吸収帯を示す。
【００５０】
Ｃ型オメプラゾールの特徴的な吸収帯は、Ａ型オメプラゾールおよびの特徴的な吸収帯と重なっていない。
【００５１】
オメプラゾールＡ型、Ｂ型、Ｃ型の結晶の型は、波長１１２０ｃｍ^−１および１１１２ｃｍ^−１における吸収帯の強度比によって独立してまたは付加的に識別することができ、Ａ型オメプラゾールは最も高く、Ｂ型オメプラゾールは最も低い。
【００５２】
【表６】
【００５３】
図８は、Ａ型オメプラゾール（破線）、Ｂ型オメプラゾール（点線）、Ｃ型オメプラゾール（実線）の波長１１２０ｃｍ^−１から１１１２ｃｍ^−１の範囲を含むフＦＴＩＲスペクトルを示しており、オメプラゾールＡ型、Ｂ型、Ｃ型の吸収帯の強度比は異なっている。
（実施例５）
薬学組成
ａ）小球コア
１０００ｇの小球コアの配合は以下のとおりである。
【００５４】
【表７】
【００５５】
使用に先立ち、使用した薬学的に受容可能な賦形剤を、個々の薬学的に受容可能な賦形剤の総重量の１．０％未満、好適には０．５％未満が減損するように乾燥した。
【００５６】
１０００ｇの小球コアのバッチは、以下の手順により製造した。
【００５７】
ポリオキシエチル化され水素化されたヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）２ｇを無水エタノール３００ｇに室温で溶解させた。生成した溶液（３０２ｇ）を、あらかじめ製造した、室温で流動層造粒器中の、実施例１で述べた手順により得られたＣ型オメプラゾールの粉末成分１００ｇと、乾燥した低級置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ−２０）１５０ｇと、乾燥したセルロース微結晶１５０ｇと、乾燥したマンニトール４７８ｇと、乾燥したクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）５０ｇと、乾燥したポリビニルピロリドンＫ２５の７０ｇとの混合物に散布した。その結果生じた湿った塊量を押し出し球状化した。生成した小球コアを、３５から４５℃の空気流下、流動層または層型乾燥器で乾燥し、小球コアの総重量の０．５％以上が乾燥によって減少するようにした。
【００５８】
１０００ｇの小球コアを得た。
ｂ）腸溶性錠剤
【００５９】
【表８】
【００６０】
１５０ｇのハイプロメルロースフタレート（hypromellose phthalate）と、１５ｇのセバシン酸ジブチル（dibutyl sebacate）とを、乾燥エタノール１７５４ｇとアセトン４３８ｇとの混合物に溶解させた。その結果生じた溶液は流動層装置で小球コア上に散布した。
ｃ）カプセル化
製造した腸溶性ペレットを、カプセル充填機でオメプラゾールの含有量２０ｍｇ／カプセルとなるようにゼラチンまたはセルロースカプセル中に充填した。
【００６１】
本発明は、現段階で考えられる最も実用的で好ましい実施形態に関連付けて述べられており、本発明は、開示された実施形態に限定されるものではなく、本発明の精神と添付の請求項の範囲内で、種々の変更や同等の組み合わせが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】オメプラゾールＡ型、Ｂ型、Ｃ型のＸ線粉末回折写真を示す。
【図２】オメプラゾールＡ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図３】オメプラゾールＡ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図４】オメプラゾールＡ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図５】オメプラゾールＢ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図６】オメプラゾールＢ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図７】オメプラゾールＢ型（破線）およびオメプラゾールＣ型（実線）のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図８】オメプラゾールＡ型（破線）、オメプラゾールＢ型（点線）、オメプラゾールＣ型（実線）の波長範囲１１２０ｃｍ−１から１１１２ｃｍ−１におけるフーリエ変換赤外スペクトルを示し、吸収帯の強度比はオメプラゾールＡ型、Ｂ型、Ｃ型で異なっている。

Claims

実質的に以下に示すｄ値
を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする、Ｃ型オメプラゾール。
以下に示すユニットセルパラメータ、ａ＝９．７０５−９．７４０Å、ｂ＝１０．３３５−１０．３７５Å、ｃ＝１０．５２５−１０．５９０Å、α＝９０．９５−９１．１５°、β＝１１１．７０−１１１．９０°、γ＝１１６．２５−１１６．５０°を有することを特徴とするＣ型オメプラゾール。
フーリエ変換赤外分光法により、波長１２０４ｃｍ^−１、１０７６ｃｍ^−１、１０２４ｃｍ^−１、１０１４ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１の特徴的な吸収帯を含んでいることを特徴とするＣ型オメプラゾール。
以下の工程からなるＣ型オメプラゾールの製造方法であって、ａ）粗製オメプラゾールの溶解が、オメプラゾールが自由に溶解する溶媒中または溶媒混合物中で行なわれる工程と、ｂ）Ｃ型オメプラゾールを、オメプラゾールがほとんど溶解しない溶媒によって沈殿させる工程とを含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記オメプラゾールの溶解は、４０％の水溶性メチルアミン、または４０％の水溶性メチルアミンと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンとの混合物、または２５％のアンモニアと、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトンとの混合物、または２５％の水溶性アンモニアと、ジクロロメタンやクロロホルム、アセトンとの混合物、またはトリエチルアミンと、ジクロロメタン、またはクロロホルムとの混合物のうち、一種類の溶媒中、または、上記溶媒の群から選ばれた溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記粗製オメプラゾールの溶解は、４０％の水溶性メチルアミンとアセトンとの混合物中で行われることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記粗製オメプラゾールの溶解は、室温で行われることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記Ｃ型オメプラゾールの沈殿は、アセトン中で行われることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記Ｃ型オメプラゾールは、残留溶媒として、Ｃ型オメプラゾール１ｇに対して２００μｇ未満のアセトンを含んでいることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記Ｃ型オメプラゾールは、残留溶媒として、Ｃ型オメプラゾール１ｇに対して１００μｇ未満のアセトンを含んでいることを特徴とする、請求項９に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
上記Ｃ型オメプラゾールの沈殿は、室温で行われることを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
濾過の前に、上記粗製オメプラゾールの結晶懸濁液を、−１０℃から−２０℃の範囲の温度に冷却する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載のＣ型オメプラゾールの製造方法。
薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に、請求項１から３のいずれか一項に記載の、活性物質である上記Ｃ型オメプラゾールの、治療に有効な量を含んでいることを特徴とする薬学組成。
請求項１から３のいずれか一項に記載のＣ型オメプラゾールの、胃腸疾患の治療用の薬剤の製造のための使用方法。
薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に、請求項１から３のいずれか一項に記載の、活性物質である上記Ｃ型オメプラゾールの、治療に有効な量を含む、胃腸疾患を患っている患者のための、薬用製剤の投薬による胃腸疾患の治療方法。