SI20875A - Kristalna oblika omeprazola - Google Patents

Kristalna oblika omeprazola Download PDF

Info

Publication number
SI20875A
SI20875A SI200100111A SI200100111A SI20875A SI 20875 A SI20875 A SI 20875A SI 200100111 A SI200100111 A SI 200100111A SI 200100111 A SI200100111 A SI 200100111A SI 20875 A SI20875 A SI 20875A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
omeprazole
weak
medium
strong
preparation
Prior art date
Application number
SI200100111A
Other languages
English (en)
Inventor
MILA� Nata�a HAFNER
Anton Opar
Barbara Podobnik
Bel�i� Andreja Cizerle
Alenka Ko�ak
Brina Ornik
Uro� Urleb
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20432882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20875(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI200100111A priority Critical patent/SI20875A/sl
Priority to US10/475,239 priority patent/US20040122056A1/en
Priority to PL02366471A priority patent/PL366471A1/xx
Priority to MXPA03009789A priority patent/MXPA03009789A/es
Priority to AT02764081T priority patent/ATE346063T1/de
Priority to UA2003109492A priority patent/UA77671C2/uk
Priority to DE60216273T priority patent/DE60216273T2/de
Priority to IL15856102A priority patent/IL158561A0/xx
Priority to HU0303928A priority patent/HUP0303928A2/hu
Priority to CZ20032911A priority patent/CZ20032911A3/cs
Priority to AU2002307892A priority patent/AU2002307892B2/en
Priority to EP02764081A priority patent/EP1390360B1/en
Priority to KR10-2003-7013767A priority patent/KR20030094358A/ko
Priority to NZ528917A priority patent/NZ528917A/en
Priority to SI200230491T priority patent/SI1390360T1/sl
Priority to JP2002583416A priority patent/JP4455815B2/ja
Priority to CA2445251A priority patent/CA2445251C/en
Priority to CN028089553A priority patent/CN1531533B/zh
Priority to YUP-840/03A priority patent/RS50880B/sr
Priority to RU2003133213/04A priority patent/RU2286991C2/ru
Priority to BR0209103-8A priority patent/BR0209103A/pt
Priority to PCT/IB2002/001350 priority patent/WO2002085889A1/en
Priority to SK1319-2003A priority patent/SK13192003A3/sk
Publication of SI20875A publication Critical patent/SI20875A/sl
Priority to ZA200307988A priority patent/ZA200307988B/xx
Priority to HR20030853A priority patent/HRP20030853B1/xx
Priority to NO20034715A priority patent/NO20034715L/no
Priority to BG108287A priority patent/BG108287A/bg
Priority to US11/248,461 priority patent/US7553856B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisana je nova kristalna oblika substance s kemijskim imenom 5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol in z generičnim imenom omeprazol, imenovana omeprazol oblika C. Opisan je tudi postopek priprave omeprazola oblike C, farmacevtski pripravek, ki vsebuje omeprazol obliko C in farmacevtsko sprejemljive dodatke ter uporaba omeprazola oblike C za zdravljenje gastrointestinalnih bolezni.ŕ

Description

Kristalna oblika omeprazola
Področje tehnike, v katero spada izum (C07D 401/12, A61K 31/00)
Izum spada v področje kemijske tehnologije in se nanaša na novo kristalno obliko substance s kemijskim imenom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, ki je poznana z generičnim imenom omeprazol. V nadaljevanju bomo novo kristalno obliko omeprazola imenovali omeprazol oblika C. Nadalje se izum nanaša na postopek priprave omeprazola oblike C s čim večjim izkoristkom in s čim manjšo vsebnostjo nečistoč in rezidualnih topil, na uporabo omeprazola oblike C pri zdravljenju bolezni, ki so povezane s prevelikim izločanjem želodčne kisline ter na farmacevtski pripravek, ki vsebuje kot učinkovino omeprazol obliko C.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po pripravi farmacevtsko stabilne kristalne oblike učinkovine omeprazola na industrijsko enostaven in uporabljiv način s čim večjim izkoristkom in pri temperaturi, pri kateri je delež rezidualnih topil in nečistoč, to je delež sorodnih snovi in razkrojnih produktov, minimalen.
Stanje tehnike
Substanca s kemijskim imenom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol in z generičnim imenom omeprazol je poznana kot inhibitor protonske črpalke, ki zavira izločanje želodčne kisline. Omeprazol se uporablja pri zdravljenju bolezni, ki so povezane z izločanjem želodčne kisline, pri sesalcih, še posebno pri človeku.
Substanca omeprazol in njene farmacevtsko sprejemljive soli so bile prvič opisane v EP 5129. Iz literature sta poznani dve kristalni obliki omeprazola, tj. omeprazol oblika A in omeprazol oblika B. Oblika B je bila prvič opisana v članku Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923, oblika A in priprava obeh kristalnih oblik omeprazola pa v patentni prijavi WO 99/08500.
V patentni prijavi WO 99/08500 opisan postopek pridobivanja omeprazola oblika A je časovno dolgotrajen - 45 ur. Opisana sinteza temelji na počasni kristalizaciji pri sobni temperaturi, katere osnova je digeriranje (pri čemer je pod izrazom digeriranje mišljeno spiranje na način, ko produkt suspendiramo v topilu, v katerem je netopen ali slabo topen, nato nastalo suspenzijo mešamo določen čas) omeprazola z alkil alkoholi, kot npr. z metanolom z dodatkom vodnega amonijaka. Splošno je znano, da metoda čiščenja, ki temelji na digeriranju ni tako učinkovita in zahteva že na začetku čistejšo substanco, kajti spiranje je površinski postopek, kjer se težko doseže, da topilo prodre do sredine oz. jedra kristala. V patentni prijavi je navedeno, da ima omeprazol oblika A boljšo termodinamsko stabilnost, fotostabilnost in higroskopnost v primerjavi s poznano omeprazol obliko B.
Nasprotno omeprazol oblika B nastaja pri hitri kristalizaciji pri povišani temperaturi. Toplotna prekristalizacija je v osnovi boljša metoda za čiščenje substanc kot metoda digeriranja, vendar v primeru omeprazola ni uporabna, ker omeprazol posebno v raztopinah pri povišani temperaturi hitro razpada v močno obarvane razkrojne produkte. Omeprazol je namreč poznan kot učinkovina, ki je zelo občutljiva na povišano temperaturo. Pri postopku čiščenja s toplotno prekristalizacijo nastajajo razkrojni produkti, ki se vključujejo v kristale omeprazola skupaj s topilom, kar močno vpliva na stabilnost končnega proizvoda. Poleg tega so kristali omeprazola oblika B večji kot kristali oblika A, zato lahko vključujejo več nečistoč in več rezidualnega topila kot kristali oblika A.
Kratek opis slik
Slika 1 prikazuje rentgenski praškovni diagram omeprazola oblike A, B in C.
Slike 2 do 4 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike A (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta).
Slike 5 do 7 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike B (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta).
Slika 8 prikazuje FT IR spekter omeprazola oblike A (prekinjena črta), omeprazola oblike B (pikčasta črta) in omeprazola oblike C (polna črta) v območju valovnih števil 1120cm'1 in 1112cm'1, kjer se razlikujejo razmerja intenzitet absorpcijskih trakov omeprazola oblike A, oblike B in oblike C.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum temelji na nalogi pripraviti novo farmacevtsko stabilno kristalno obliko učinkovine omeprazola na industrijsko enostaven in uporabljiv način pri sobni temperaturi. Izraz farmacevtska stabilnost je v tem kontekstu uporabljen kot pojem za stabilnost farmacevtske učinkovine pri standardnih pogojih testiranja farmacevtskih pripravkov, pri čemer je stabilnost vrednotena z absorbanco kot najbolj občutljivo metodo za določanje nečistoč, to je sorodnih snovi in razkrojnih produktov.
Farmacevtska stabilnost je odvisna od sočasnega vpliva različnih faktorjev, med katerimi so najpomembnejši velikost kristalov, oblika kristalov, vsebnost vode, vsebnost rezidualnih topil in vsebnost nečistoč. Ti vplivi so enoznačno določeni s postopkom čiščenja surovega omeprazola ter s pripravo in izolacijo nove kristalne oblike omeprazola v smislu izuma.
Novo obliko omeprazola smo imenovali omeprazol oblika C. Presenetljivo smo namreč ugotovili, da lahko omeprazol razen v že poznanih dveh oblikah, oblika A in oblika B, obstaja še v novi obliki imenovani omeprazol oblika C, katere prednost je enostaven postopek priprave in boljši izkoristek kot pri pripravi omeprazola oblike A in oblike B.
Naslednji namen izuma je postopek čiščenja surovega omeprazola, priprava in izolacija omeprazola oblike C, ki ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B.
Za določanje kristalne oblike omeprazola oblike C se uporablja rentgenska praškovna analiza s podatki o mestu vrhov v rentgenskem praškovnem difraktogramu ter s parametri osnovne celice. Parametri osnovne celice so bili določeni po Rietveldovi metodi. Po meritvah z rentgensko praškovno analizo je omeprazol oblika C razločevalno drugačen od do sedaj poznanih kristalnih oblik omeprazola.
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem s spodaj navedenimi d-vrednostmi.
d-vrednosti (A) relativne intenzitete
9.6 zelo močna
8.0 močna
7.5 šibka
7.2 zelo močna
6.0 srednja
5.6 srednja
5.2 zelo močna
4.90 šibka
4.84 šibka
4.67 srednja
4.59 srednja
4.49 močna
4.35 srednja
4.16 šibka
3.95 šibka
3.80 šibka
3.73 močna
3.59 srednja
3.54 srednja
3.46 močna
3.30 srednja
3.24 močna
3.19 srednja
3.12 šibka
3.04 šibka
3.00 šibka
Relativne intenzitete d-vrednosti so določene z naslednjim kriterijem:
25-100% intenzitete 10-25% intenzitete 3-10% intenzitete
1-3% intenzitete zelo močna močna srednja šibka
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen z naslednjimi parametri osnovne celice:
a(A) b(A) c(A) a(°) β(°) γ(°)
9,724(4) 10,356(3) 10,575(3) 91,10(2) 111,81(2) 116,31(3)
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen tudi z Fourier-ovo transformacijsko infrardečo spektroskopijo (FT IR). Omeprazol oblika C ima karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1204 cm ~1,1076cm'1,1024 cm ~1, 1014 cm “1, 822 cm “1
Nova kristalna oblika omeprazola v smislu izuma se razlikuje od že znanih kristalnih oblik omeprazola oblike A in oblike B tudi na osnovi razmerja intenzitet absorpcijskih trakov FT IR analize pri valovnih številih 1120 cm'1 in 1112 cm'1:
OMEPRAZOL RAZMERJE MED INTENZITETO ABSORPCIJSKIH
OBLIKA TRAKOV PRI 1120 cm'1 IN 1112 cm'1
A od 1 : 4,5 do 1 : 5,5
B od 1 : 1,0 do 1 : 1,9
C od 1 : 2,1 do 1 : 3,0
Naslednji namen izuma je postopek čiščenja surovega omeprazola ter priprava in izolacija stabilne oblike C, ki ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B. Splošno je namreč znano, da so kristali učinkovin, ki vsebujejo veliko topila in razne nečistoče, manj stabilni od čistih, ne glede na obliko kristalov. Zato je bil namen izuma pripraviti take kristale omeprazola oblike C, ki vsebujejo čim manj rezidualnih topil, sorodnih snovi in razkrojnih produktov, hkrati pa je izkoristek celotne priprave čim večji.
Postopek priprave omeprazola oblike C v smislu izuma obsega naslednji dve stopnji:
a) hitra kristalizacija pri sobni temperaturi - prekristalizacija z obarjanjem,
b) digeriranje kristalov v vodi.
Omeprazol obliko C pripravimo tako, da surovi omeprazol, ki nastane pri reakciji med 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol in 3kloroperoksibenzojevo kislino, najprej raztopimo pri sobni temperaturi v topilu oziroma v zmesi topil, v katerih je omeprazol dobro topen, nato pa omeprazol oborimo pri sobni temperaturi s topilom, v katerem je le-ta slabo topen. Pri tem postopku se izločajo čista jedra kristalov omeprazola, medtem ko nečistoče ostanejo v raztopini. Izločeni kristali omeprazola se odfiltrirajo in sperejo. Izkoristek povečamo s hlajenjem kristalne kaše na temperaturo med -10 in -20°C. Za raztapljanje omeprazola se lahko uporablja 40% vodni metilamin, zmes 40% vodnega metilamina z diklorometanom, kloroformom ali acetonom, zmes 25% amonijaka z diklorometanom, kloroformom ali acetonom in zmes trietilamina z diklorometanom ali kloroformom, prednostno se uporablja zmes 40% vodnega metilamina in acetona. Kot topilo za obarjanje se uporablja aceton.
Prednost navedene metode - prekristalizacija z obarjanjem je v tem, da se kot izhodna substanca lahko uporablja substanca, ki vsebuje več nečistoč, predvsem več razkrojnih produktov. Nadalje je prednost obarjalne prekristalizacije tudi ta, da poteka pri sobni temperaturi, pri kateri se zmanjša možnost nadaljnega nastanka razkrojnih produktov omeprazola. Še nadalje je prednost v tem, da se v enem samem koraku rešita dva problema: pripraviti stabilno substanco po postopku s čim večjim izkoristkom in hkrati očistiti substance, ki vsebujejo večjo začetno količino nečistoč, predvsem več razkrojnih produktov.
Po končanem postopku prekristalizacije z obarjanjem se zniža vsebnost rezidualnih topil tako, da se dobljeni produkt suspendira v vodi pri sobni temperaturi, čemur sledi mešanje z mešalom, ki ustvarja močno turbulenco, kot npr. ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel), od pol ure do ene ure pri sobni temperaturi. Nastali produkt se odfiltrira, spere z vodo in posuši v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Omeprazol oblika C, pripravljen po zgoraj opisanem postopku v smislu izuma, vsebuje manj kot 200 pg/g acetona kot rezidualnega topila, določenega s plinsko kromatografijo, prednostno manj kot 100 pg/g acetona. Le tako dobimo učinkovino, ki je stabilna po standardnem protokolu za določanje stabilnosti farmacevtske učinkovine.
Omeprazol oblika C, pripravljen po zgoraj opisanem postopku, ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B.
Poznano je, da je stabilnost učinkovine odvisna od rezidualnih topil in od prisotnih nečistoč - sorodne snovi in razkrojni produkti. Stabilnost vzorcev omeprazola smo ugotavljali s standardnim postopkom testiranja substanc v farmacevtski industriji (CPMP/ICH/2736/99). Zapakirane vzorce omeprazola smo določen čas (1 mesec, 3 meseci, 6 mesecev) starali na stresnem pogoju staranja (pri temperaturi 40°C in 75% relativni vlagi, kar je standarden pospešen pogoj za testiranje stabilnosti farmacevtskih pripravkov) in/ali na pospešenem pogoju staranja (pri temperaturi 25°C in 60% relativni vlagi, kar je standarden pospešen pogoj za testiranje stabilnosti farmacevtskih učinkovin). Kot kriterij za oceno kvalitete vzorca med testiranjem stabilnosti smo izbrali določitev absorbance, merjene po postopku Ph
Eur. Izkazalo se je, da je merjenje absorbance bolj občutljiva metoda za spremljanje procesa razpada omeprazola, kot pa npr. detekcija prisotnih nečistoč s kromatografskimi metodami.
Omeprazol oblika C v smislu izuma je inhibitor protonske črpalke in se uporablja za nadziranje izločanja želodčne kisline pri sesalcih, še posebno pri človeku. Zavira namreč encim H+/K+-ATP-azo v parietalni celici, s tem pa tudi zadnjo fazo izločanja kisline. Zaradi tega se zmanjša temeljno in spodbujano izločanje želodčne kisline, ne glede na vrsto dražljaja, ki je izločanje izzval. Omeprazol oblika C se uporablja pri zdravljenju razjed dvanajstnika, želodčnih razjed, refluksnega ezofagitisa, Zollinger-Ellisonovega sindroma in za eradikacijo dokazane bakterije Helicobacter pylori v kombinaciji z antibiotiki.
Naslednji namen izuma je priprava farmacevtskega pripravka, ki vsebuje omeprazol obliko C in farmacevtsko sprejemljive dodatke. Farmacevtski pripravek je primeren za različne načine aplikacije, kot npr. peroralno, parenteralno, transdermalno itd. Primerne farmacevtske oblike so kapsula, tableta, disperzija, raztopina, suspenzija, emulzija, gel, prašek, itd. Primerna količina zdravila je v območju med 10mg in 80mg dnevno, prednostno med 20mg in 40mg celotne dnevne doze.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1:
Postopek priprave omeprazola oblike C iz surovega omeprazola z obarjanjem z acetonom iz zmesi vodne raztopine metilamina
125 g surovega omeprazola, pridobljenega z oksidacijo 5-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol s 3-kloroperoksibenzojevo kislino, raztopimo med mešanjem v zmesi 100 ml 40% vodnega metilamina in 125 ml acetona pri sobni temperauri. Bistri raztopini dodamo 2000 ml acetona, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa raztopino ohladimo na temperaturo med -10 do -15°C. Dobljeni produkt odfiltriramo in nato speremo z acetonom.
Dobljene še vlažne kristale suspendiramo v 400 ml vode pri sobni temperaturi. Nato intenzivno mešamo 1 uro med hlajenjem tako, da temperatura ne preseže 20°C z mešalom ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel). Dobljeni produkt omeprazol oblika C odfiltriramo, speremo z vodo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Dobitek je 98,7 g (79%).
Primer 2:
Postopek priprave oblika C iz omeprazola z obarja n jem z acetonom iz zmesi vodne raztopine metilamina in diklorometana
125 g omeprazola, pridobljenega z oksidacijo 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol s 3-kloroperoksibenzojevo kislino, raztopimo med mešanjem pri sobni temperaturi v zmesi 62,5 ml 40% metilamina in 125 ml diklorometana. Bistri raztopini dodamo 2000 ml acetona, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa raztopino ohladimo na -10 do -15°C. Dobljeni produkt odfiltriramo, speremo z acetonom ter sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže. Dobitek je 103,7 g (83%)
Dobljene kristale suspendiramo v 400 ml vode pri sobni temperaturi, nato pa intenzivno mešamo 1 uro med hlajenjem tako, da temperatura ne preseže 20°C z mešalom ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel). Dobljeni produkt omeprazol oblika C odfiltriramo, speremo vodo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Dobitek je 102,7 g (99%)
Primer 3:
Določanje omeprazola oblike C z rentgensko praškovno analizo
Slika 1 prikazuje rentgenske praškovne difraktograme naslednjih vzorcev:
- omeprazol oblika A, sintetiziran po izvedbenem primeru 1, ki je opisan v patentni prijavi WO 99/08500,
-1010
- omeprazol oblika B, sintetiziran po izvedbenem primeru 2, ki je opisan v patentni prijavi WO 99/08500,
- omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1.
Rentgenski praškovni difraktogrami so bili posneti na rentgenskem praškovnem difraktometru Siemens D-5000 (Bragg-Brentano reflekcijska geometrija) s CuKa radiacijo v kotnem območju 5 do 30°2θ, s korakom 0,02° in integracijskim časom 10 s. Variabilne reže so bile nastavljene na 6 mm osvetlitve vzorca, sprejemna reža pa je bila 0,2 mm.
V tabeli 1 so predstavljene d-vrednosti določene z rentgensko praškovno analizo nove kristalne oblike omeprazola - omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1, ter za primerjavo d-vrednosti oblik A in B, kot so navedene v patentni prijavi WO 99/08500. Položaj vrhov (d-vrednosti) omeprazola oblike C je določen po standardnem postopku (Kug&Aleksander,L.E.(1974)).
Tabela 1: d-vrednosti omeprazola oblike C, oblike A in oblike B
OBLIKA C d-vrednosti (A) relativne intenzitete OBLIKAA d-vrednosti (A) relativne intenzitete OBLIKA B d-vrednosti (A) relativne intenzitete
9.6 zelo močna 9,5 zelo močna 9,6 zelo močna
8.0 močna 7,9 močna 8,0 srednja
7.5 šibka 7,4 šibka 7,9 srednja
7.2 zelo močna 7,2 zelo močna 7,5 šibka
6.0 srednja 6,0 srednja 7,1 zelo močna
5.6 srednja 5,6 močna 5,9 srednja
5.2 zelo močna 5,2 močna 5,6 srednja
4.90 šibka 5,1 močna 5,3 močna
4.84 šibka 4,89 šibka 5,1 močna
4.67 srednja 4,64 srednja 4,54 srednja
4.59 srednja 4,60 srednja 4,48 močna
4.49 močna 4,53 šibka 4,41 srednja
4.35 srednja 4,49 srednja 4,14 šibka
4.16 šibka 4,31 srednja 3,75 močna
3.95 šibka 4,19 šibka 3,57 srednja
3.80 šibka 4,15 šibka 3,47 močna
3.73 močna 3,95 šibka 3,40 šibka
-1111
3.59 srednja 3,71 močna 3,28 močna
3.54 srednja 3,59 srednja 3,22 srednja
3.46 močna 3,48 srednja 3,02 šibka
3.30 srednja 3,45 močna
3.24 močna 3,31 šibka
3.19 srednja 3,22 močna
3.12 šibka 3,17 srednja
3.04 šibka 3,11 šibka
3.00 šibka 3,04 šibka
3,00 šibka
Relativne intenzitete d-vrednosti so določene z naslednjim kriterijem:
25-100% intenzitete 10-25% intenzitete
3-10% intenzitete 1-3% intenzitete zelo močna močna srednja šibka
Iz zgoraj navedenih podatkov je razvidno, da je omeprazol oblika C nova kristalna oblika omeprazola.
Tabela 2 prikazuje parametre osnovne celice nove kristalne oblike omeprazola omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1, ter za primerjavo parametre osnovne celice omeprazola oblike A in oblike B, kot so navedene v patentni prijavi WO 99/08500. Parametri osnovne celice omeprazola oblike C so izračunani z Rietveldovo primerjavo.
Tabela 2: Parametri osnovne celice omeprazola oblike A, B in C
OBLIKA PARAMET Rl OSNOVN E CELICE
a(A) b(A) c(A) o β(°) γ(°)
A 9,729(4) 10,410(4) 10,468(3) 90,77(3) 111,51(3) 116,78(3)
B 9,694(10) 10,257(10 10,717(6) 91,76(7) 112,14(7) 115,56(5)
C 9,724(4) 10,356(3) 10,575(3) 91,10(2) 111,81(2) 116,31(3)
Iz zgoraj navedenih podatkov je razvidno, da je omeprazol oblika C nova kristalna oblika omeprazola.
-1212
Primer 4:
Določanje omeprazola oblike C z Fourier-ovo transformacijsko infrardečo spektroskopijo (FT IR)
Kristalno strukturo omeprazola, sintetiziranega po zgoraj navedenem primeru 1, smo določili z uporabo Fourier-ove transformacijske infrardeče spektroskopije (FT IR). Za primerjavo smo posneli tudi FT IR spektre omeprazola oblike A in oblike B, ki sta bila sintetizirana po izvedbenem primeru 1 in 2 patentne prijave WO 99/08500.
Analiza vzorcev je bila izvedena na inštrumentu Nicolet Nexus, DTGS KBr detektor. Pri analizi je bila uporabljena tehnika merjenja difuzna refleksija (DRIFTS = Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy) ter uporabljen nastavek za meritve Nexus Smart Collector. Vzorci so bili brez predhodne obdelave pomešani s KBr (IR stopnja čistosti - koncentracija 50 ut. %). Vsi spektri so bili posneti z 64 skeni, tj. število ponovitev merjenj znotraj ene meritve, pri ločljivosti 2 cm '1.
Slike 2 do 4 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike A (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta)
Slike 5 do 7 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike B (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta)
Iz slik 2 do 4 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike A karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1210 cm'1, 1201 cm'1, 1079 cm'1,1075 cm'1,1029 cm'1, 1025 cm’1, 1013 cm'1, 1008 cm 1.
Iz slik 5 do 7 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike B karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1202 cm '1,1025 cm '1, 1020 cm'1, 1011 cm '1, 1008 cm '1, 821 cm '1.
Iz slik 2 do 7 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike C karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
-1313
1204 cm 1,1076 cm -1, 1024 cm1, 1014 cm ~1, 822 cm _1
Karakteristični absorpcijski trakovi omeprazola oblike C se ne prekrivajo s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi omeprazola oblike A in oblike B.
Kristalne oblike omeprazola, oblika A, B in C, se razlikujejo tudi na osnovi razmerja intenzitet absorpcijskih trakov pri valovnih številih 1120cm ~1 in 1112cm ~1., ki je največje pri omeprazol obliki A in najmanjše pri omeprazol obliki B.
Tabela 3: Razmerje med intenziteto absorpcijskih trakov pri valovnih številih 1120 cm _1 in 1112 cm _1 v odvisnosti od kristalne oblike omeprazola
OBLIKA RAZMERJE MED INTENZITETO ABSORPCIJSKIH TRAKOV PRI 1120 cm1 IN 1112 cm'1
A od 1 : 4,5 do 1 : 5,5
B od 1 : 1,0 do 1 : 1,9
C od 1 : 2,1 do 1 : 3,0
Slika 8 prikazuje FT IR spekter omeprazola oblike A (prekinjena črta), omeprazola oblike B (pikčasta črta) in omeprazola oblike C (polna črta) v območju valovnih števil 1120cm'1 in 1112cm'1, kjer se razlikujejo razmerja intenzitet absorpcijskih trakov omeprazola oblike A, oblike B in oblike C.
Primer 5: Farmacevtski pripravek
a) Peletna jedra Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Omeprazol oblika C 100 g
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % hidroksipropoksilnih skupin) 150 g
-1414
Mikrokristalna celuloza 150 g
Manitol 478 g
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 50 g
Polivinilpirolidon K 25 70 g
Polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje 2g
Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi.
Serijo 1000 g peletnih jeder pripravimo po naslednjem postopku:
g polioksietiliranega hidrogeniranega ricinusovega olja (Cremophorja RH 40) pri sobni temperaturi raztopimo v 300 g absolutnega etanola. Nastalo raztopino (302 g) pri sobni temperaturi v vrtinčnem granulatorju razpršujemo na predhodno pripravljeno homogeno zmes praškastih komponent 100 g omeprazola oblika C, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 1, 150 g sušene nizkosubstituirane hidroksipropilceluloze (L-HPC LH-20), 150 g sušene mikrokristalne celuloze, 478 g sušenega manitola, 50 g sušene natrijeve premrežene karboksimetilceluloze in 70 g sušenega polivinilpirolidona K 25. Tako pripravljeno plastično zmes ekstrudiramo in nato sferoniziramo. Nastala peletna jedra posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5 % celotne mase peletnih jeder.
Tako dobimo 1000 g peletnih jeder.
b) Gastrorezistentne pelete
Peletna jedra Hidroksipropilmetilcelulozni ftalat Dibutilsebacat 1000 g 150 g 15g
150 g hidroksipropilmetilceluloznega ftalata in 15 g dibutilsebacata pri sobni temperaturi raztopimo v mešanici 1754 g absolutnega etanola in 438 g acetona. Pripravljeno raztopino razpršujemo na peletna jedra v vrtinčno slojni napravi.
-1515
c) Kapsuliranje
Izdelane gastrorezistentne pelete na kapsulirki polnimo v želatinaste ali celulozne kapsule glede na vsebnost omeprazola 20 mg/kapsulo.
Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov ^kd.
iic', /

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Omeprazol oblika C označen s tem, da je določen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima v bistvu naslednje d-vrednosti:
    d-vrednosti (A) relativne intenzitete 9.6 zelo močna 8.0 močna 7.5 šibka 7.2 zelo močna 6.0 srednja 5.6 srednja 5.2 zelo močna 4.90 šibka 4.84 šibka 4.67 srednja 4.59 srednja 4.49 močna 4.35 srednja 4.16 šibka 3.95 šibka 3.80 šibka 3.73 močna 3.59 srednja 3.54 srednja 3.46 močna 3.30 srednja 3.24 močna 3.19 srednja 3.12 šibka 3.04 šibka 3.00 šibka
  2. 2. Omeprazol oblika C po zahtevku 1 označen s tem, da je določen z naslednjimi parametri osnovne celice:
    a=9,724(4)A, b=10,356(3)A, c=10,575(3)A, α=91,10(2)°, β=111,81(2)°, γ=116,31(3)°.
    -1717
  3. 3. Omeprazol oblika C označen s tem, da je določen s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi Fourierove transformacijske infrardeče spektroskopije pri naslednjih valovnih številih:
    1204 cm1,1076 cm1, 1024 cm1, 1014 cm1, 822 cm1.
  4. 4. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 označen s tem, da vključuje naslednje stopnje:
    a) surovi omeprazol se raztopi v topilu ali v zmesi topil, v katerih je omeprazol dobro topen,
    b) raztopljen omeprazol oblike C se obori s topilom, v katerem je omeprazol slabo topen.
  5. 5. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka v topilu ali v zmesi topil izbranih iz skupine, ki obsega 40% vodni metilamin, zmes 40% vodnega metilamina z diklorometanom, kloroformom ali acetonom, zmes 25% amonijaka z diklorometanom, kloroformom ali acetonom in zmes trietilamina z diklorometanom ali kloroformom.
  6. 6. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka v zmesi 40% vodnega metilamina in acetona.
  7. 7. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka pri sobni temperaturi.
  8. 8. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da obarjanje omeprazola poteka v acetonu.
  9. 9. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da omeprazol oblika C vsebuje manj kot 200pg/g acetona kot rezidualnega topila.
    -1818
  10. 10.
    10.
  11. 11.
    11.
  12. 12.
    12.
  13. 13.
    13.
  14. 14.
    14.
    Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da omeprazol oblika C vsebuje manj kot 100pg/g acetona kot rezidualnega topila.
    Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da obarjanje omeprazola poteka pri sobni temperaturi.
    Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da v nadaljevanju vključuje hlajenje kristalne kaše na temperaturo med -10 in -20°C.
    Farmacevtski pripravek označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito množino omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 in farmacevtsko sprejemljive dodatke.
    Uporaba omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 za pripravo zdravil za zdravljenje gastrointestinalnih bolezni.
    Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d. .
SI200100111A 2001-04-25 2001-04-25 Kristalna oblika omeprazola SI20875A (sl)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100111A SI20875A (sl) 2001-04-25 2001-04-25 Kristalna oblika omeprazola
SK1319-2003A SK13192003A3 (sk) 2001-04-25 2002-04-24 Kryštalická forma omeprazolu
KR10-2003-7013767A KR20030094358A (ko) 2001-04-25 2002-04-24 결정형의 오미프라졸
SI200230491T SI1390360T1 (sl) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalna oblika omeprazola
MXPA03009789A MXPA03009789A (es) 2001-04-25 2002-04-24 Forma cristalina de omeprazol.
AT02764081T ATE346063T1 (de) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalline form von omeprazol
UA2003109492A UA77671C2 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
DE60216273T DE60216273T2 (de) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalline form von omeprazol
IL15856102A IL158561A0 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omerprazole
HU0303928A HUP0303928A2 (hu) 2001-04-25 2002-04-24 Omeprazol kristályos formája, eljárás az előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ20032911A CZ20032911A3 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
AU2002307892A AU2002307892B2 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
EP02764081A EP1390360B1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
US10/475,239 US20040122056A1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
NZ528917A NZ528917A (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
PL02366471A PL366471A1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
JP2002583416A JP4455815B2 (ja) 2001-04-25 2002-04-24 オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法
CA2445251A CA2445251C (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
CN028089553A CN1531533B (zh) 2001-04-25 2002-04-24 奥美拉唑的晶形
YUP-840/03A RS50880B (sr) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalna forma omeprazola
RU2003133213/04A RU2286991C2 (ru) 2001-04-25 2002-04-24 Форма омепразола, способ его получения и его применение
BR0209103-8A BR0209103A (pt) 2001-04-25 2002-04-24 Omeprazol forma c, processo para preparação e uso do mesmo e formulação farmacêutica
PCT/IB2002/001350 WO2002085889A1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Crystalline form of omeprazole
ZA200307988A ZA200307988B (en) 2001-04-25 2003-10-14 Crystalline form of omerprazole.
HR20030853A HRP20030853B1 (en) 2001-04-25 2003-10-20 Crystalline form of omeprazole
NO20034715A NO20034715L (no) 2001-04-25 2003-10-21 Krystallinsk form av omeprazol
BG108287A BG108287A (bg) 2001-04-25 2003-10-24 Кристална форма на омепразол
US11/248,461 US7553856B2 (en) 2001-04-25 2005-10-12 Crystalline form of omeprazole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100111A SI20875A (sl) 2001-04-25 2001-04-25 Kristalna oblika omeprazola

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20875A true SI20875A (sl) 2002-10-31

Family

ID=20432882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200100111A SI20875A (sl) 2001-04-25 2001-04-25 Kristalna oblika omeprazola
SI200230491T SI1390360T1 (sl) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalna oblika omeprazola

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200230491T SI1390360T1 (sl) 2001-04-25 2002-04-24 Kristalna oblika omeprazola

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040122056A1 (sl)
EP (1) EP1390360B1 (sl)
JP (1) JP4455815B2 (sl)
KR (1) KR20030094358A (sl)
CN (1) CN1531533B (sl)
AT (1) ATE346063T1 (sl)
AU (1) AU2002307892B2 (sl)
BG (1) BG108287A (sl)
BR (1) BR0209103A (sl)
CA (1) CA2445251C (sl)
CZ (1) CZ20032911A3 (sl)
DE (1) DE60216273T2 (sl)
HR (1) HRP20030853B1 (sl)
HU (1) HUP0303928A2 (sl)
IL (1) IL158561A0 (sl)
MX (1) MXPA03009789A (sl)
NO (1) NO20034715L (sl)
NZ (1) NZ528917A (sl)
PL (1) PL366471A1 (sl)
RS (1) RS50880B (sl)
RU (1) RU2286991C2 (sl)
SI (2) SI20875A (sl)
SK (1) SK13192003A3 (sl)
UA (1) UA77671C2 (sl)
WO (1) WO2002085889A1 (sl)
ZA (1) ZA200307988B (sl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
EP1904064A4 (en) * 2005-07-07 2009-12-02 Reddys Lab Ltd Dr OMEPRAZOLE OF FORM B
EP1988163B1 (en) * 2006-02-22 2012-06-27 International Institute of Cancer Immunology, Inc. Hla-a*3303-restricted wt1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
WO2008092939A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
CN102786513A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 奥美拉唑晶e型物质及制备方法与在药品和保健品中应用
CN102351846B (zh) * 2011-09-07 2012-08-22 周晓东 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物
KR101459088B1 (ko) * 2012-08-02 2014-12-02 대화제약 주식회사 알-라베프라졸, 이의 금속염의 제조방법
WO2023079094A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IE67187B1 (en) * 1990-06-15 1996-03-06 Merck & Co Inc A crystallization method to improve crystal structure and size
SE510666C2 (sv) * 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
UA72748C2 (en) * 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
AUPQ841800A0 (en) * 2000-06-28 2000-07-20 Biomolecular Research Institute Limited Truncated egf receptor
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209103A (pt) 2004-07-13
UA77671C2 (en) 2007-01-15
SI1390360T1 (sl) 2007-04-30
CA2445251C (en) 2011-01-04
CN1531533B (zh) 2012-07-18
JP2004526786A (ja) 2004-09-02
AU2002307892B2 (en) 2008-04-17
EP1390360A1 (en) 2004-02-25
US20060079560A1 (en) 2006-04-13
EP1390360B1 (en) 2006-11-22
PL366471A1 (en) 2005-02-07
DE60216273T2 (de) 2007-05-31
BG108287A (bg) 2005-04-30
RU2003133213A (ru) 2005-05-10
ZA200307988B (en) 2004-10-14
US20040122056A1 (en) 2004-06-24
KR20030094358A (ko) 2003-12-11
IL158561A0 (en) 2004-05-12
SK13192003A3 (sk) 2004-03-02
CA2445251A1 (en) 2002-10-31
JP4455815B2 (ja) 2010-04-21
HRP20030853B1 (en) 2011-11-30
ATE346063T1 (de) 2006-12-15
MXPA03009789A (es) 2005-03-07
NO20034715D0 (no) 2003-10-21
HRP20030853A2 (en) 2005-08-31
US7553856B2 (en) 2009-06-30
DE60216273D1 (de) 2007-01-04
NZ528917A (en) 2006-02-24
NO20034715L (no) 2003-12-10
WO2002085889A1 (en) 2002-10-31
HUP0303928A2 (hu) 2004-03-01
CZ20032911A3 (en) 2004-06-16
RS50880B (sr) 2010-08-31
CN1531533A (zh) 2004-09-22
YU84003A (sh) 2006-08-17
RU2286991C2 (ru) 2006-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7553856B2 (en) Crystalline form of omeprazole
KR101880255B1 (ko) 리팍시민 및 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도
PL190870B1 (pl) Nowa krystaliczna postać omeprazolu
AU2002307892A1 (en) Crystalline form of omeprazole
CN103619852B (zh) 利福昔明的多晶型物及其制备方法
JPH01261388A (ja) 置換キノリン誘導体
BR112019010934A2 (pt) composições e métodos relacionados a agonistas de piridinoilpiperidina 5-ht1f
CA2225022C (en) New polymorphous form of doxazosine mesylate (form iii)
CN114685434B (zh) 一种阿昔替尼与戊二酸共晶
CN114685438B (zh) 一种阿昔替尼苹果酸新盐
CN114685466B (zh) 一种阿昔替尼共晶盐
RU2663617C1 (ru) Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция
CN114685431B (zh) 一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型
CN114685435B (zh) 阿昔替尼马来酸盐晶型及其制备
RO122491B1 (ro) Derivaţi de benzimidazol, alcoxi substituiţi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora
CN112451520B (zh) 一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法
CA3235361A1 (en) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
CN114685432A (zh) 阿昔替尼盐晶型及其制备方法
JP2001072593A (ja) 新規キノリノン誘導体製剤及びその製造方法
KR20010107953A (ko) 오메프라졸의 신규한 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20110511