SI20875A - Kristalna oblika omeprazola - Google Patents
Kristalna oblika omeprazola Download PDFInfo
- Publication number
- SI20875A SI20875A SI200100111A SI200100111A SI20875A SI 20875 A SI20875 A SI 20875A SI 200100111 A SI200100111 A SI 200100111A SI 200100111 A SI200100111 A SI 200100111A SI 20875 A SI20875 A SI 20875A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- omeprazole
- weak
- medium
- strong
- preparation
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 154
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GULWPGVLXFXGQU-UHFFFAOYSA-N dibutyl decanedioate;phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC GULWPGVLXFXGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000000351 diffuse reflectance infrared Fourier transform spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- -1 hydroxypropoxyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opisana je nova kristalna oblika substance s kemijskim imenom 5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol in z generičnim imenom omeprazol, imenovana omeprazol oblika C. Opisan je tudi postopek priprave omeprazola oblike C, farmacevtski pripravek, ki vsebuje omeprazol obliko C in farmacevtsko sprejemljive dodatke ter uporaba omeprazola oblike C za zdravljenje gastrointestinalnih bolezni.ŕ
Description
Kristalna oblika omeprazola
Področje tehnike, v katero spada izum (C07D 401/12, A61K 31/00)
Izum spada v področje kemijske tehnologije in se nanaša na novo kristalno obliko substance s kemijskim imenom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, ki je poznana z generičnim imenom omeprazol. V nadaljevanju bomo novo kristalno obliko omeprazola imenovali omeprazol oblika C. Nadalje se izum nanaša na postopek priprave omeprazola oblike C s čim večjim izkoristkom in s čim manjšo vsebnostjo nečistoč in rezidualnih topil, na uporabo omeprazola oblike C pri zdravljenju bolezni, ki so povezane s prevelikim izločanjem želodčne kisline ter na farmacevtski pripravek, ki vsebuje kot učinkovino omeprazol obliko C.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po pripravi farmacevtsko stabilne kristalne oblike učinkovine omeprazola na industrijsko enostaven in uporabljiv način s čim večjim izkoristkom in pri temperaturi, pri kateri je delež rezidualnih topil in nečistoč, to je delež sorodnih snovi in razkrojnih produktov, minimalen.
Stanje tehnike
Substanca s kemijskim imenom 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol in z generičnim imenom omeprazol je poznana kot inhibitor protonske črpalke, ki zavira izločanje želodčne kisline. Omeprazol se uporablja pri zdravljenju bolezni, ki so povezane z izločanjem želodčne kisline, pri sesalcih, še posebno pri človeku.
Substanca omeprazol in njene farmacevtsko sprejemljive soli so bile prvič opisane v EP 5129. Iz literature sta poznani dve kristalni obliki omeprazola, tj. omeprazol oblika A in omeprazol oblika B. Oblika B je bila prvič opisana v članku Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923, oblika A in priprava obeh kristalnih oblik omeprazola pa v patentni prijavi WO 99/08500.
V patentni prijavi WO 99/08500 opisan postopek pridobivanja omeprazola oblika A je časovno dolgotrajen - 45 ur. Opisana sinteza temelji na počasni kristalizaciji pri sobni temperaturi, katere osnova je digeriranje (pri čemer je pod izrazom digeriranje mišljeno spiranje na način, ko produkt suspendiramo v topilu, v katerem je netopen ali slabo topen, nato nastalo suspenzijo mešamo določen čas) omeprazola z alkil alkoholi, kot npr. z metanolom z dodatkom vodnega amonijaka. Splošno je znano, da metoda čiščenja, ki temelji na digeriranju ni tako učinkovita in zahteva že na začetku čistejšo substanco, kajti spiranje je površinski postopek, kjer se težko doseže, da topilo prodre do sredine oz. jedra kristala. V patentni prijavi je navedeno, da ima omeprazol oblika A boljšo termodinamsko stabilnost, fotostabilnost in higroskopnost v primerjavi s poznano omeprazol obliko B.
Nasprotno omeprazol oblika B nastaja pri hitri kristalizaciji pri povišani temperaturi. Toplotna prekristalizacija je v osnovi boljša metoda za čiščenje substanc kot metoda digeriranja, vendar v primeru omeprazola ni uporabna, ker omeprazol posebno v raztopinah pri povišani temperaturi hitro razpada v močno obarvane razkrojne produkte. Omeprazol je namreč poznan kot učinkovina, ki je zelo občutljiva na povišano temperaturo. Pri postopku čiščenja s toplotno prekristalizacijo nastajajo razkrojni produkti, ki se vključujejo v kristale omeprazola skupaj s topilom, kar močno vpliva na stabilnost končnega proizvoda. Poleg tega so kristali omeprazola oblika B večji kot kristali oblika A, zato lahko vključujejo več nečistoč in več rezidualnega topila kot kristali oblika A.
Kratek opis slik
Slika 1 prikazuje rentgenski praškovni diagram omeprazola oblike A, B in C.
Slike 2 do 4 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike A (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta).
Slike 5 do 7 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike B (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta).
Slika 8 prikazuje FT IR spekter omeprazola oblike A (prekinjena črta), omeprazola oblike B (pikčasta črta) in omeprazola oblike C (polna črta) v območju valovnih števil 1120cm'1 in 1112cm'1, kjer se razlikujejo razmerja intenzitet absorpcijskih trakov omeprazola oblike A, oblike B in oblike C.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum temelji na nalogi pripraviti novo farmacevtsko stabilno kristalno obliko učinkovine omeprazola na industrijsko enostaven in uporabljiv način pri sobni temperaturi. Izraz farmacevtska stabilnost je v tem kontekstu uporabljen kot pojem za stabilnost farmacevtske učinkovine pri standardnih pogojih testiranja farmacevtskih pripravkov, pri čemer je stabilnost vrednotena z absorbanco kot najbolj občutljivo metodo za določanje nečistoč, to je sorodnih snovi in razkrojnih produktov.
Farmacevtska stabilnost je odvisna od sočasnega vpliva različnih faktorjev, med katerimi so najpomembnejši velikost kristalov, oblika kristalov, vsebnost vode, vsebnost rezidualnih topil in vsebnost nečistoč. Ti vplivi so enoznačno določeni s postopkom čiščenja surovega omeprazola ter s pripravo in izolacijo nove kristalne oblike omeprazola v smislu izuma.
Novo obliko omeprazola smo imenovali omeprazol oblika C. Presenetljivo smo namreč ugotovili, da lahko omeprazol razen v že poznanih dveh oblikah, oblika A in oblika B, obstaja še v novi obliki imenovani omeprazol oblika C, katere prednost je enostaven postopek priprave in boljši izkoristek kot pri pripravi omeprazola oblike A in oblike B.
Naslednji namen izuma je postopek čiščenja surovega omeprazola, priprava in izolacija omeprazola oblike C, ki ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B.
Za določanje kristalne oblike omeprazola oblike C se uporablja rentgenska praškovna analiza s podatki o mestu vrhov v rentgenskem praškovnem difraktogramu ter s parametri osnovne celice. Parametri osnovne celice so bili določeni po Rietveldovi metodi. Po meritvah z rentgensko praškovno analizo je omeprazol oblika C razločevalno drugačen od do sedaj poznanih kristalnih oblik omeprazola.
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem s spodaj navedenimi d-vrednostmi.
| d-vrednosti (A) | relativne intenzitete |
| 9.6 | zelo močna |
| 8.0 | močna |
| 7.5 | šibka |
| 7.2 | zelo močna |
| 6.0 | srednja |
| 5.6 | srednja |
| 5.2 | zelo močna |
| 4.90 | šibka |
| 4.84 | šibka |
| 4.67 | srednja |
| 4.59 | srednja |
| 4.49 | močna |
| 4.35 | srednja |
| 4.16 | šibka |
| 3.95 | šibka |
| 3.80 | šibka |
| 3.73 | močna |
| 3.59 | srednja |
| 3.54 | srednja |
| 3.46 | močna |
| 3.30 | srednja |
| 3.24 | močna |
| 3.19 | srednja |
| 3.12 | šibka |
| 3.04 | šibka |
| 3.00 | šibka |
Relativne intenzitete d-vrednosti so določene z naslednjim kriterijem:
25-100% intenzitete 10-25% intenzitete 3-10% intenzitete
1-3% intenzitete zelo močna močna srednja šibka
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen z naslednjimi parametri osnovne celice:
| a(A) | b(A) | c(A) | a(°) | β(°) | γ(°) |
| 9,724(4) | 10,356(3) | 10,575(3) | 91,10(2) | 111,81(2) | 116,31(3) |
Omeprazol oblika C v smislu izuma je določen tudi z Fourier-ovo transformacijsko infrardečo spektroskopijo (FT IR). Omeprazol oblika C ima karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1204 cm ~1,1076cm'1,1024 cm ~1, 1014 cm “1, 822 cm “1
Nova kristalna oblika omeprazola v smislu izuma se razlikuje od že znanih kristalnih oblik omeprazola oblike A in oblike B tudi na osnovi razmerja intenzitet absorpcijskih trakov FT IR analize pri valovnih številih 1120 cm'1 in 1112 cm'1:
| OMEPRAZOL | RAZMERJE MED INTENZITETO ABSORPCIJSKIH |
| OBLIKA | TRAKOV PRI 1120 cm'1 IN 1112 cm'1 |
| A | od 1 : 4,5 do 1 : 5,5 |
| B | od 1 : 1,0 do 1 : 1,9 |
| C | od 1 : 2,1 do 1 : 3,0 |
Naslednji namen izuma je postopek čiščenja surovega omeprazola ter priprava in izolacija stabilne oblike C, ki ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B. Splošno je namreč znano, da so kristali učinkovin, ki vsebujejo veliko topila in razne nečistoče, manj stabilni od čistih, ne glede na obliko kristalov. Zato je bil namen izuma pripraviti take kristale omeprazola oblike C, ki vsebujejo čim manj rezidualnih topil, sorodnih snovi in razkrojnih produktov, hkrati pa je izkoristek celotne priprave čim večji.
Postopek priprave omeprazola oblike C v smislu izuma obsega naslednji dve stopnji:
a) hitra kristalizacija pri sobni temperaturi - prekristalizacija z obarjanjem,
b) digeriranje kristalov v vodi.
Omeprazol obliko C pripravimo tako, da surovi omeprazol, ki nastane pri reakciji med 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazol in 3kloroperoksibenzojevo kislino, najprej raztopimo pri sobni temperaturi v topilu oziroma v zmesi topil, v katerih je omeprazol dobro topen, nato pa omeprazol oborimo pri sobni temperaturi s topilom, v katerem je le-ta slabo topen. Pri tem postopku se izločajo čista jedra kristalov omeprazola, medtem ko nečistoče ostanejo v raztopini. Izločeni kristali omeprazola se odfiltrirajo in sperejo. Izkoristek povečamo s hlajenjem kristalne kaše na temperaturo med -10 in -20°C. Za raztapljanje omeprazola se lahko uporablja 40% vodni metilamin, zmes 40% vodnega metilamina z diklorometanom, kloroformom ali acetonom, zmes 25% amonijaka z diklorometanom, kloroformom ali acetonom in zmes trietilamina z diklorometanom ali kloroformom, prednostno se uporablja zmes 40% vodnega metilamina in acetona. Kot topilo za obarjanje se uporablja aceton.
Prednost navedene metode - prekristalizacija z obarjanjem je v tem, da se kot izhodna substanca lahko uporablja substanca, ki vsebuje več nečistoč, predvsem več razkrojnih produktov. Nadalje je prednost obarjalne prekristalizacije tudi ta, da poteka pri sobni temperaturi, pri kateri se zmanjša možnost nadaljnega nastanka razkrojnih produktov omeprazola. Še nadalje je prednost v tem, da se v enem samem koraku rešita dva problema: pripraviti stabilno substanco po postopku s čim večjim izkoristkom in hkrati očistiti substance, ki vsebujejo večjo začetno količino nečistoč, predvsem več razkrojnih produktov.
Po končanem postopku prekristalizacije z obarjanjem se zniža vsebnost rezidualnih topil tako, da se dobljeni produkt suspendira v vodi pri sobni temperaturi, čemur sledi mešanje z mešalom, ki ustvarja močno turbulenco, kot npr. ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel), od pol ure do ene ure pri sobni temperaturi. Nastali produkt se odfiltrira, spere z vodo in posuši v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Omeprazol oblika C, pripravljen po zgoraj opisanem postopku v smislu izuma, vsebuje manj kot 200 pg/g acetona kot rezidualnega topila, določenega s plinsko kromatografijo, prednostno manj kot 100 pg/g acetona. Le tako dobimo učinkovino, ki je stabilna po standardnem protokolu za določanje stabilnosti farmacevtske učinkovine.
Omeprazol oblika C, pripravljen po zgoraj opisanem postopku, ne vsebuje bistvene količine drugih poznanih kristalnih oblik omeprazola, to je omeprazola oblike A in oblike B.
Poznano je, da je stabilnost učinkovine odvisna od rezidualnih topil in od prisotnih nečistoč - sorodne snovi in razkrojni produkti. Stabilnost vzorcev omeprazola smo ugotavljali s standardnim postopkom testiranja substanc v farmacevtski industriji (CPMP/ICH/2736/99). Zapakirane vzorce omeprazola smo določen čas (1 mesec, 3 meseci, 6 mesecev) starali na stresnem pogoju staranja (pri temperaturi 40°C in 75% relativni vlagi, kar je standarden pospešen pogoj za testiranje stabilnosti farmacevtskih pripravkov) in/ali na pospešenem pogoju staranja (pri temperaturi 25°C in 60% relativni vlagi, kar je standarden pospešen pogoj za testiranje stabilnosti farmacevtskih učinkovin). Kot kriterij za oceno kvalitete vzorca med testiranjem stabilnosti smo izbrali določitev absorbance, merjene po postopku Ph
Eur. Izkazalo se je, da je merjenje absorbance bolj občutljiva metoda za spremljanje procesa razpada omeprazola, kot pa npr. detekcija prisotnih nečistoč s kromatografskimi metodami.
Omeprazol oblika C v smislu izuma je inhibitor protonske črpalke in se uporablja za nadziranje izločanja želodčne kisline pri sesalcih, še posebno pri človeku. Zavira namreč encim H+/K+-ATP-azo v parietalni celici, s tem pa tudi zadnjo fazo izločanja kisline. Zaradi tega se zmanjša temeljno in spodbujano izločanje želodčne kisline, ne glede na vrsto dražljaja, ki je izločanje izzval. Omeprazol oblika C se uporablja pri zdravljenju razjed dvanajstnika, želodčnih razjed, refluksnega ezofagitisa, Zollinger-Ellisonovega sindroma in za eradikacijo dokazane bakterije Helicobacter pylori v kombinaciji z antibiotiki.
Naslednji namen izuma je priprava farmacevtskega pripravka, ki vsebuje omeprazol obliko C in farmacevtsko sprejemljive dodatke. Farmacevtski pripravek je primeren za različne načine aplikacije, kot npr. peroralno, parenteralno, transdermalno itd. Primerne farmacevtske oblike so kapsula, tableta, disperzija, raztopina, suspenzija, emulzija, gel, prašek, itd. Primerna količina zdravila je v območju med 10mg in 80mg dnevno, prednostno med 20mg in 40mg celotne dnevne doze.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1:
Postopek priprave omeprazola oblike C iz surovega omeprazola z obarjanjem z acetonom iz zmesi vodne raztopine metilamina
125 g surovega omeprazola, pridobljenega z oksidacijo 5-metoksi-2-[[(4-metoksi3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol s 3-kloroperoksibenzojevo kislino, raztopimo med mešanjem v zmesi 100 ml 40% vodnega metilamina in 125 ml acetona pri sobni temperauri. Bistri raztopini dodamo 2000 ml acetona, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa raztopino ohladimo na temperaturo med -10 do -15°C. Dobljeni produkt odfiltriramo in nato speremo z acetonom.
Dobljene še vlažne kristale suspendiramo v 400 ml vode pri sobni temperaturi. Nato intenzivno mešamo 1 uro med hlajenjem tako, da temperatura ne preseže 20°C z mešalom ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel). Dobljeni produkt omeprazol oblika C odfiltriramo, speremo z vodo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Dobitek je 98,7 g (79%).
Primer 2:
Postopek priprave oblika C iz omeprazola z obarja n jem z acetonom iz zmesi vodne raztopine metilamina in diklorometana
125 g omeprazola, pridobljenega z oksidacijo 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol s 3-kloroperoksibenzojevo kislino, raztopimo med mešanjem pri sobni temperaturi v zmesi 62,5 ml 40% metilamina in 125 ml diklorometana. Bistri raztopini dodamo 2000 ml acetona, mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa raztopino ohladimo na -10 do -15°C. Dobljeni produkt odfiltriramo, speremo z acetonom ter sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže. Dobitek je 103,7 g (83%)
Dobljene kristale suspendiramo v 400 ml vode pri sobni temperaturi, nato pa intenzivno mešamo 1 uro med hlajenjem tako, da temperatura ne preseže 20°C z mešalom ULTRA-TURRAX® (tip 18/10, Janke&Kunkel). Dobljeni produkt omeprazol oblika C odfiltriramo, speremo vodo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne teže.
Dobitek je 102,7 g (99%)
Primer 3:
Določanje omeprazola oblike C z rentgensko praškovno analizo
Slika 1 prikazuje rentgenske praškovne difraktograme naslednjih vzorcev:
- omeprazol oblika A, sintetiziran po izvedbenem primeru 1, ki je opisan v patentni prijavi WO 99/08500,
-1010
- omeprazol oblika B, sintetiziran po izvedbenem primeru 2, ki je opisan v patentni prijavi WO 99/08500,
- omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1.
Rentgenski praškovni difraktogrami so bili posneti na rentgenskem praškovnem difraktometru Siemens D-5000 (Bragg-Brentano reflekcijska geometrija) s CuKa radiacijo v kotnem območju 5 do 30°2θ, s korakom 0,02° in integracijskim časom 10 s. Variabilne reže so bile nastavljene na 6 mm osvetlitve vzorca, sprejemna reža pa je bila 0,2 mm.
V tabeli 1 so predstavljene d-vrednosti določene z rentgensko praškovno analizo nove kristalne oblike omeprazola - omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1, ter za primerjavo d-vrednosti oblik A in B, kot so navedene v patentni prijavi WO 99/08500. Položaj vrhov (d-vrednosti) omeprazola oblike C je določen po standardnem postopku (Kug&Aleksander,L.E.(1974)).
Tabela 1: d-vrednosti omeprazola oblike C, oblike A in oblike B
| OBLIKA C d-vrednosti (A) | relativne intenzitete | OBLIKAA d-vrednosti (A) | relativne intenzitete | OBLIKA B d-vrednosti (A) | relativne intenzitete |
| 9.6 | zelo močna | 9,5 | zelo močna | 9,6 | zelo močna |
| 8.0 | močna | 7,9 | močna | 8,0 | srednja |
| 7.5 | šibka | 7,4 | šibka | 7,9 | srednja |
| 7.2 | zelo močna | 7,2 | zelo močna | 7,5 | šibka |
| 6.0 | srednja | 6,0 | srednja | 7,1 | zelo močna |
| 5.6 | srednja | 5,6 | močna | 5,9 | srednja |
| 5.2 | zelo močna | 5,2 | močna | 5,6 | srednja |
| 4.90 | šibka | 5,1 | močna | 5,3 | močna |
| 4.84 | šibka | 4,89 | šibka | 5,1 | močna |
| 4.67 | srednja | 4,64 | srednja | 4,54 | srednja |
| 4.59 | srednja | 4,60 | srednja | 4,48 | močna |
| 4.49 | močna | 4,53 | šibka | 4,41 | srednja |
| 4.35 | srednja | 4,49 | srednja | 4,14 | šibka |
| 4.16 | šibka | 4,31 | srednja | 3,75 | močna |
| 3.95 | šibka | 4,19 | šibka | 3,57 | srednja |
| 3.80 | šibka | 4,15 | šibka | 3,47 | močna |
| 3.73 | močna | 3,95 | šibka | 3,40 | šibka |
-1111
| 3.59 | srednja | 3,71 | močna | 3,28 | močna |
| 3.54 | srednja | 3,59 | srednja | 3,22 | srednja |
| 3.46 | močna | 3,48 | srednja | 3,02 | šibka |
| 3.30 | srednja | 3,45 | močna | ||
| 3.24 | močna | 3,31 | šibka | ||
| 3.19 | srednja | 3,22 | močna | ||
| 3.12 | šibka | 3,17 | srednja | ||
| 3.04 | šibka | 3,11 | šibka | ||
| 3.00 | šibka | 3,04 | šibka | ||
| 3,00 | šibka |
Relativne intenzitete d-vrednosti so določene z naslednjim kriterijem:
25-100% intenzitete 10-25% intenzitete
3-10% intenzitete 1-3% intenzitete zelo močna močna srednja šibka
Iz zgoraj navedenih podatkov je razvidno, da je omeprazol oblika C nova kristalna oblika omeprazola.
Tabela 2 prikazuje parametre osnovne celice nove kristalne oblike omeprazola omeprazol oblika C, sintetiziran po zgoraj navedenem primeru 1, ter za primerjavo parametre osnovne celice omeprazola oblike A in oblike B, kot so navedene v patentni prijavi WO 99/08500. Parametri osnovne celice omeprazola oblike C so izračunani z Rietveldovo primerjavo.
Tabela 2: Parametri osnovne celice omeprazola oblike A, B in C
| OBLIKA | PARAMET | Rl OSNOVN | E CELICE | |||
| a(A) | b(A) | c(A) | o | β(°) | γ(°) | |
| A | 9,729(4) | 10,410(4) | 10,468(3) | 90,77(3) | 111,51(3) | 116,78(3) |
| B | 9,694(10) | 10,257(10 | 10,717(6) | 91,76(7) | 112,14(7) | 115,56(5) |
| C | 9,724(4) | 10,356(3) | 10,575(3) | 91,10(2) | 111,81(2) | 116,31(3) |
Iz zgoraj navedenih podatkov je razvidno, da je omeprazol oblika C nova kristalna oblika omeprazola.
-1212
Primer 4:
Določanje omeprazola oblike C z Fourier-ovo transformacijsko infrardečo spektroskopijo (FT IR)
Kristalno strukturo omeprazola, sintetiziranega po zgoraj navedenem primeru 1, smo določili z uporabo Fourier-ove transformacijske infrardeče spektroskopije (FT IR). Za primerjavo smo posneli tudi FT IR spektre omeprazola oblike A in oblike B, ki sta bila sintetizirana po izvedbenem primeru 1 in 2 patentne prijave WO 99/08500.
Analiza vzorcev je bila izvedena na inštrumentu Nicolet Nexus, DTGS KBr detektor. Pri analizi je bila uporabljena tehnika merjenja difuzna refleksija (DRIFTS = Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy) ter uporabljen nastavek za meritve Nexus Smart Collector. Vzorci so bili brez predhodne obdelave pomešani s KBr (IR stopnja čistosti - koncentracija 50 ut. %). Vsi spektri so bili posneti z 64 skeni, tj. število ponovitev merjenj znotraj ene meritve, pri ločljivosti 2 cm '1.
Slike 2 do 4 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike A (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta)
Slike 5 do 7 prikazujejo FT IR spekter omeprazola oblike B (črtkana črta) in omeprazola oblike C (polna črta)
Iz slik 2 do 4 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike A karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1210 cm'1, 1201 cm'1, 1079 cm'1,1075 cm'1,1029 cm'1, 1025 cm’1, 1013 cm'1, 1008 cm 1.
Iz slik 5 do 7 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike B karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
1202 cm '1,1025 cm '1, 1020 cm'1, 1011 cm '1, 1008 cm '1, 821 cm '1.
Iz slik 2 do 7 je razvidno, da ima vzorec omeprazola oblike C karakteristične absorpcijske trakove pri naslednjih valovnih številih:
-1313
1204 cm 1,1076 cm -1, 1024 cm1, 1014 cm ~1, 822 cm _1
Karakteristični absorpcijski trakovi omeprazola oblike C se ne prekrivajo s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi omeprazola oblike A in oblike B.
Kristalne oblike omeprazola, oblika A, B in C, se razlikujejo tudi na osnovi razmerja intenzitet absorpcijskih trakov pri valovnih številih 1120cm ~1 in 1112cm ~1., ki je največje pri omeprazol obliki A in najmanjše pri omeprazol obliki B.
Tabela 3: Razmerje med intenziteto absorpcijskih trakov pri valovnih številih 1120 cm _1 in 1112 cm _1 v odvisnosti od kristalne oblike omeprazola
| OBLIKA | RAZMERJE MED INTENZITETO ABSORPCIJSKIH TRAKOV PRI 1120 cm1 IN 1112 cm'1 |
| A | od 1 : 4,5 do 1 : 5,5 |
| B | od 1 : 1,0 do 1 : 1,9 |
| C | od 1 : 2,1 do 1 : 3,0 |
Slika 8 prikazuje FT IR spekter omeprazola oblike A (prekinjena črta), omeprazola oblike B (pikčasta črta) in omeprazola oblike C (polna črta) v območju valovnih števil 1120cm'1 in 1112cm'1, kjer se razlikujejo razmerja intenzitet absorpcijskih trakov omeprazola oblike A, oblike B in oblike C.
| Primer 5: Farmacevtski pripravek | ||
| a) Peletna jedra Sestava za 1000 g peletnih jeder: | ||
| Omeprazol oblika C | 100 g | |
| Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % hidroksipropoksilnih skupin) | 150 g |
-1414
| Mikrokristalna celuloza | 150 g |
| Manitol | 478 g |
| Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza | 50 g |
| Polivinilpirolidon K 25 | 70 g |
| Polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje | 2g |
Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi.
Serijo 1000 g peletnih jeder pripravimo po naslednjem postopku:
g polioksietiliranega hidrogeniranega ricinusovega olja (Cremophorja RH 40) pri sobni temperaturi raztopimo v 300 g absolutnega etanola. Nastalo raztopino (302 g) pri sobni temperaturi v vrtinčnem granulatorju razpršujemo na predhodno pripravljeno homogeno zmes praškastih komponent 100 g omeprazola oblika C, pridobljenega po postopku opisanem v primeru 1, 150 g sušene nizkosubstituirane hidroksipropilceluloze (L-HPC LH-20), 150 g sušene mikrokristalne celuloze, 478 g sušenega manitola, 50 g sušene natrijeve premrežene karboksimetilceluloze in 70 g sušenega polivinilpirolidona K 25. Tako pripravljeno plastično zmes ekstrudiramo in nato sferoniziramo. Nastala peletna jedra posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5 % celotne mase peletnih jeder.
Tako dobimo 1000 g peletnih jeder.
b) Gastrorezistentne pelete
| Peletna jedra Hidroksipropilmetilcelulozni ftalat Dibutilsebacat | 1000 g 150 g 15g |
150 g hidroksipropilmetilceluloznega ftalata in 15 g dibutilsebacata pri sobni temperaturi raztopimo v mešanici 1754 g absolutnega etanola in 438 g acetona. Pripravljeno raztopino razpršujemo na peletna jedra v vrtinčno slojni napravi.
-1515
c) Kapsuliranje
Izdelane gastrorezistentne pelete na kapsulirki polnimo v želatinaste ali celulozne kapsule glede na vsebnost omeprazola 20 mg/kapsulo.
Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov ^kd.
iic', /
Claims (14)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Omeprazol oblika C označen s tem, da je določen z rentgenskim praškovnim difraktogramom, ki ima v bistvu naslednje d-vrednosti:
d-vrednosti (A) relativne intenzitete 9.6 zelo močna 8.0 močna 7.5 šibka 7.2 zelo močna 6.0 srednja 5.6 srednja 5.2 zelo močna 4.90 šibka 4.84 šibka 4.67 srednja 4.59 srednja 4.49 močna 4.35 srednja 4.16 šibka 3.95 šibka 3.80 šibka 3.73 močna 3.59 srednja 3.54 srednja 3.46 močna 3.30 srednja 3.24 močna 3.19 srednja 3.12 šibka 3.04 šibka 3.00 šibka - 2. Omeprazol oblika C po zahtevku 1 označen s tem, da je določen z naslednjimi parametri osnovne celice:a=9,724(4)A, b=10,356(3)A, c=10,575(3)A, α=91,10(2)°, β=111,81(2)°, γ=116,31(3)°.-1717
- 3. Omeprazol oblika C označen s tem, da je določen s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi Fourierove transformacijske infrardeče spektroskopije pri naslednjih valovnih številih:1204 cm1,1076 cm1, 1024 cm1, 1014 cm1, 822 cm1.
- 4. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 označen s tem, da vključuje naslednje stopnje:a) surovi omeprazol se raztopi v topilu ali v zmesi topil, v katerih je omeprazol dobro topen,b) raztopljen omeprazol oblike C se obori s topilom, v katerem je omeprazol slabo topen.
- 5. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka v topilu ali v zmesi topil izbranih iz skupine, ki obsega 40% vodni metilamin, zmes 40% vodnega metilamina z diklorometanom, kloroformom ali acetonom, zmes 25% amonijaka z diklorometanom, kloroformom ali acetonom in zmes trietilamina z diklorometanom ali kloroformom.
- 6. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka v zmesi 40% vodnega metilamina in acetona.
- 7. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da raztapljanje omeprazola poteka pri sobni temperaturi.
- 8. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da obarjanje omeprazola poteka v acetonu.
- 9. Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da omeprazol oblika C vsebuje manj kot 200pg/g acetona kot rezidualnega topila.-1818
- 10.10.
- 11.11.
- 12.12.
- 13.13.
- 14.14.Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da omeprazol oblika C vsebuje manj kot 100pg/g acetona kot rezidualnega topila.Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da obarjanje omeprazola poteka pri sobni temperaturi.Postopek za pripravo omeprazola oblike C po zahtevku 4 označen s tem, da v nadaljevanju vključuje hlajenje kristalne kaše na temperaturo med -10 in -20°C.Farmacevtski pripravek označen s tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito množino omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 in farmacevtsko sprejemljive dodatke.Uporaba omeprazola oblike C po zahtevkih 1 in 3 za pripravo zdravil za zdravljenje gastrointestinalnih bolezni.Lek, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d. .
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100111A SI20875A (sl) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Kristalna oblika omeprazola |
| MXPA03009789A MXPA03009789A (es) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Forma cristalina de omeprazol. |
| JP2002583416A JP4455815B2 (ja) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法 |
| HR20030853A HRP20030853B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| EP02764081A EP1390360B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| PL02366471A PL366471A1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| DE60216273T DE60216273T2 (de) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalline form von omeprazol |
| BR0209103-8A BR0209103A (pt) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Omeprazol forma c, processo para preparação e uso do mesmo e formulação farmacêutica |
| CA2445251A CA2445251C (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| NZ528917A NZ528917A (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| YUP-840/03A RS50880B (sr) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalna forma omeprazola |
| CZ20032911A CZ20032911A3 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| US10/475,239 US20040122056A1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| RU2003133213/04A RU2286991C2 (ru) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Форма омепразола, способ его получения и его применение |
| CN028089553A CN1531533B (zh) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | 奥美拉唑的晶形 |
| SK1319-2003A SK13192003A3 (sk) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kryštalická forma omeprazolu |
| UA2003109492A UA77671C2 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| AU2002307892A AU2002307892B2 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| AT02764081T ATE346063T1 (de) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalline form von omeprazol |
| KR10-2003-7013767A KR20030094358A (ko) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | 결정형의 오미프라졸 |
| SI200230491T SI1390360T1 (sl) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalna oblika omeprazola |
| HU0303928A HUP0303928A2 (hu) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Omeprazol kristályos formája, eljárás az előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| PCT/IB2002/001350 WO2002085889A1 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omeprazole |
| IL15856102A IL158561A0 (en) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Crystalline form of omerprazole |
| ZA200307988A ZA200307988B (en) | 2001-04-25 | 2003-10-14 | Crystalline form of omerprazole. |
| NO20034715A NO20034715L (no) | 2001-04-25 | 2003-10-21 | Krystallinsk form av omeprazol |
| BG108287A BG108287A (bg) | 2001-04-25 | 2003-10-24 | Кристална форма на омепразол |
| US11/248,461 US7553856B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-10-12 | Crystalline form of omeprazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100111A SI20875A (sl) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Kristalna oblika omeprazola |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20875A true SI20875A (sl) | 2002-10-31 |
Family
ID=20432882
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200100111A SI20875A (sl) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Kristalna oblika omeprazola |
| SI200230491T SI1390360T1 (sl) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalna oblika omeprazola |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200230491T SI1390360T1 (sl) | 2001-04-25 | 2002-04-24 | Kristalna oblika omeprazola |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040122056A1 (sl) |
| EP (1) | EP1390360B1 (sl) |
| JP (1) | JP4455815B2 (sl) |
| KR (1) | KR20030094358A (sl) |
| CN (1) | CN1531533B (sl) |
| AT (1) | ATE346063T1 (sl) |
| AU (1) | AU2002307892B2 (sl) |
| BG (1) | BG108287A (sl) |
| BR (1) | BR0209103A (sl) |
| CA (1) | CA2445251C (sl) |
| CZ (1) | CZ20032911A3 (sl) |
| DE (1) | DE60216273T2 (sl) |
| HR (1) | HRP20030853B1 (sl) |
| HU (1) | HUP0303928A2 (sl) |
| IL (1) | IL158561A0 (sl) |
| MX (1) | MXPA03009789A (sl) |
| NO (1) | NO20034715L (sl) |
| NZ (1) | NZ528917A (sl) |
| PL (1) | PL366471A1 (sl) |
| RS (1) | RS50880B (sl) |
| RU (1) | RU2286991C2 (sl) |
| SI (2) | SI20875A (sl) |
| SK (1) | SK13192003A3 (sl) |
| UA (1) | UA77671C2 (sl) |
| WO (1) | WO2002085889A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA200307988B (sl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| WO2007008588A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Omeprazole form b |
| PL1988163T3 (pl) * | 2006-02-22 | 2012-11-30 | Int Inst Cancer Immunology Inc | Ograniczony do hla-a*3303 peptyd wt1 i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |
| WO2008067037A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-06-05 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| WO2008092939A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation |
| RU2339631C1 (ru) * | 2007-04-12 | 2008-11-27 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) | Способ получения эзомепразола |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN102786513A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥美拉唑晶e型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN102351846B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-08-22 | 周晓东 | 一种新的奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 |
| KR101459088B1 (ko) * | 2012-08-02 | 2014-12-02 | 대화제약 주식회사 | 알-라베프라졸, 이의 금속염의 제조방법 |
| IL312564A (en) | 2021-11-05 | 2024-07-01 | Cinclus Pharma Holding Ab Publ | Polymorphs of the hydrochloride salt of linfarezan glurate |
| EP4598528A1 (en) | 2022-10-04 | 2025-08-13 | Arsenil Zabirnyk | Inhibition of aortic valve calcification |
| CN119320380B (zh) * | 2024-10-14 | 2025-11-25 | 山东益康药业股份有限公司 | 奥美拉唑与2,6-二羟基苯甲酸的共晶物及其用途 |
| CN119320381B (zh) * | 2024-10-14 | 2025-12-12 | 山东益康药业股份有限公司 | 奥美拉唑与3,5-二硝基苯甲酸的共晶物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| CA2044706C (en) * | 1990-06-15 | 2003-02-25 | Michael Midler Jr. | Crystallization method to improve crystal structure and size |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| AUPQ841800A0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-07-20 | Biomolecular Research Institute Limited | Truncated egf receptor |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
-
2001
- 2001-04-25 SI SI200100111A patent/SI20875A/sl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 AU AU2002307892A patent/AU2002307892B2/en not_active Expired
- 2002-04-24 SI SI200230491T patent/SI1390360T1/sl unknown
- 2002-04-24 SK SK1319-2003A patent/SK13192003A3/sk unknown
- 2002-04-24 WO PCT/IB2002/001350 patent/WO2002085889A1/en not_active Ceased
- 2002-04-24 IL IL15856102A patent/IL158561A0/xx unknown
- 2002-04-24 CA CA2445251A patent/CA2445251C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 PL PL02366471A patent/PL366471A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 CN CN028089553A patent/CN1531533B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 DE DE60216273T patent/DE60216273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 US US10/475,239 patent/US20040122056A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-24 MX MXPA03009789A patent/MXPA03009789A/es active IP Right Grant
- 2002-04-24 HR HR20030853A patent/HRP20030853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 RU RU2003133213/04A patent/RU2286991C2/ru active
- 2002-04-24 BR BR0209103-8A patent/BR0209103A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-24 RS YUP-840/03A patent/RS50880B/sr unknown
- 2002-04-24 HU HU0303928A patent/HUP0303928A2/hu unknown
- 2002-04-24 AT AT02764081T patent/ATE346063T1/de active
- 2002-04-24 KR KR10-2003-7013767A patent/KR20030094358A/ko not_active Ceased
- 2002-04-24 UA UA2003109492A patent/UA77671C2/uk unknown
- 2002-04-24 JP JP2002583416A patent/JP4455815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 NZ NZ528917A patent/NZ528917A/en unknown
- 2002-04-24 EP EP02764081A patent/EP1390360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 CZ CZ20032911A patent/CZ20032911A3/cs unknown
-
2003
- 2003-10-14 ZA ZA200307988A patent/ZA200307988B/xx unknown
- 2003-10-21 NO NO20034715A patent/NO20034715L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-24 BG BG108287A patent/BG108287A/bg unknown
-
2005
- 2005-10-12 US US11/248,461 patent/US7553856B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20875A (sl) | Kristalna oblika omeprazola | |
| AU2002307892A1 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| KR101880255B1 (ko) | 리팍시민 및 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도 | |
| KR20130016225A (ko) | 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법 | |
| PL190870B1 (pl) | Nowa krystaliczna postać omeprazolu | |
| CA3235361A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
| BR112019010934A2 (pt) | composições e métodos relacionados a agonistas de piridinoilpiperidina 5-ht1f | |
| CN115385845B (zh) | 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备 | |
| JPH01261388A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
| CN114685466B (zh) | 一种阿昔替尼共晶盐 | |
| CA2225022C (en) | New polymorphous form of doxazosine mesylate (form iii) | |
| CN114685431A (zh) | 一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型 | |
| CN114685437A (zh) | 阿昔替尼与糖精共晶 | |
| RO122491B1 (ro) | Derivaţi de benzimidazol, alcoxi substituiţi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora | |
| CN114685435B (zh) | 阿昔替尼马来酸盐晶型及其制备 | |
| CN114685434A (zh) | 一种阿昔替尼与戊二酸共晶 | |
| CN114685438B (zh) | 一种阿昔替尼苹果酸新盐 | |
| RU2663617C1 (ru) | Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| KR20010107953A (ko) | 오메프라졸의 신규한 결정질 형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20110511 |