KR20010107953A - 오메프라졸의 신규한 결정질 형태 - Google Patents

오메프라졸의 신규한 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 결정질 형태의 일반명 오메프라졸로 알려져 있는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 결정질 형태의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 위장 장애 치료를 위한 용도, 이를 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 신규한 결정질 형태의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

오메프라졸의 신규한 결정질 형태 {New Crystalline Form of Omeprazole}
일반명이 오메프라졸인 화합물 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 뿐만 아니라 그의 치료상 허용되는 염은 EP 제5129호에 기재되어 있다. 지금까지 공지된 결정 형태의 오메프라졸의 단일 결정 X-선 데이타 및 유도된 분자 구조는 문헌 [Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923]에 기재되어 있다. 이러한 공개된 오메프라졸의 결정 형태는 이하 오메프라졸 형태 B라 한다.
오메프라졸은 양성자 펌프 억제제, 즉 위산 분비를 억제하는데 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 더욱 일반적으로, 오메프라졸은 포유 동물, 특히 사람의위산 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 신규한 결정질 형태의 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸에 관한 것이다. 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 일반명 오메프라졸로 알려져 있으며, 그의 신규한 결정질 형태는 이하 오메프라졸 형태 A라 한다. 또한, 본 발명은 오메프라졸 형태 A의 위장 장애 치료를 위한 용도, 오메프라졸 형태 A를 함유하는 제약 조성물, 및 신규한 결정질 형태의 오메프라졸 형태 A를 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 오메프라졸 형태 A의 X-선 분말 회절도이다.
도 2는 오메프라졸 형태 B의 X-선 분말 회절도이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 물질 오메프라졸이 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 목적은 오메프라졸 형태 A를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 다른 형태의 오메프라졸이 실질적으로 없는 오메프라졸 형태 A의 제조 방법을 제공하는 것이다. 다른 결정질 및 비-결정질 형태의 오메프라졸로부터 오메프라졸 형태 A를 구별하는 방법으로서 X-선 분말 회절 (XRPD)를 사용한다. 또한, 본 발명의 목적은 오메프라졸 형태 A를 포함하는 제약 제제를 제공하는 것이다.
오메프라졸 형태 A는 잘 한정되고, 오메프라졸 형태 B보다 열역학적으로 더욱 안정하며, 덜 흡습성인 것과 같은 장점을 나타내는 결정질 형태이다. 오메프라졸 형태 A는 또한 오메프라졸 형태 B보다 더욱 양호한 화학 안정성, 예를 들어 열 안정성 및 광 안정성을 보여준다.
오메프라졸 형태 B는 특정 조건하에서 완전히 또는 부분적으로 오메프라졸 형태 A로 변환될 수 있다. 따라서 오메프라졸 형태 A는 오메프라졸 형태 B보다 열역학적으로 더욱 안정한 것을 특징으로 한다.
오메프라졸 형태 A는 또한 본질적으로 비흡습성인 것을 특징으로 한다.
오메프라졸 형태 A는 X-선 분말 회절도에서의 피크 위치 및 강도 뿐만 아니라 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다. 단위 셀 치수는 정확한 기니어 (Guinier)데이타로부터 계산하였다. 오메프라졸 형태 B의 X-선 분말 회절도 데이타 뿐만 아니라 단위 셀 파라미터는 오메프라졸 형태 A와 상이하다. 따라서 X-선 분말 회절에 의해 오메프라졸 형태 A를 오메프라졸 형태 B와 구별할 수 있다.
본 발명에 따른 오메프라졸 형태 A는 실질적으로 하기 d-값 및 강도를 나타내는 도 1과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
형태 A 형태 A
d-값 (Å) 상대 강도 d-값 (Å) 상대 강도
9.5 vs 3.71 s
7.9 s 3.59 m
7.4 w 3.48 m
7.2 vs 3.45 s
6.0 m 3.31 w
5.6 s 3.22 s
5.2 s 3.17 m
5.1 s 3.11 w
4.89 w 3.04 w
4.64 m 3.00 w
4.60 m 2.91 w
4.53 w 2.86 w
4.49 m 2.85 w
4.31 m 2.75 w
4.19 w 2.67 w
4.15 w 2.45 w
3.95 w 2.41 w
브래그 (Bragg) 식 및 강도로부터 계산한 d-값으로 확인된 피크는 오메프라졸 형태 A의 기니어 회절도로부터 추출하였다. 상대 강도는 신뢰성이 떨어져 수치 대신 하기 정의를 사용하였다:
% 상대 강도* 정의
25-100 vs (매우 강함)
10-25 s (강함)
3-10 m (중간)
1-3 w (약함)
*상대 강도는 고정 슬릿으로 측정한 회절도로부터 유도됨.
본 발명에 따른 오메프라졸 형태 A는 또한 파라미터가
a=10.410(4)Å, b=10.468(3)Å, c=9.729(4)Å, α=111.51(3)°, β=116.78(3)°, γ=90.77(3)°인 삼사정계 단위 셀을 특징으로 한다.
오메프라졸 형태 A는 또한 오메프라졸 형태 B에서는 관찰되는 1364 cm-1에서 밴드가 없고, 842 및 836 cm-1밴드의 상대 강도의 비를 특징으로 하는 라만 (Raman) 분광학을 특징으로 한다. 842 cm-1밴드의 강도/836 cm-1밴드의 강도의 비는 오메프라졸 형태 A에서는 1 미만이지만, 오메프라졸 형태 B에서는 1 초과이다.
본 발명에 따라 오메프라졸 형태 A의 제조 방법이 또한 제공된다.
오메프라졸 형태 A는 느린 결정화시 얻어지고, 오메프라졸 형태 B는 빠른 결정화시 얻어진다. 오메프라졸 형태 A는 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매중 약 실온에서 연장된 시간 기간동안 임의의 형태의 오메프라졸 또는 임의의 형태의 혼합물의 결정화 반응 또는 재결정화 반응에 의해 제조될 수 있다. 연장된 시간 기간의 예는, 이에 제한되지는 않지만 몇 시간, 예를 들어 2 시간 내지 몇 주이다. 적합한 용매는 알킬 알코올 및 특히 탄소수가 1 내지 4인 저급 알코올이다.
오메프라졸 형태 A는 또한 임의 형태의 오메프라졸 또는 임의 형태의 혼합물을 적절한 용매에 약 실온에서 연장된 시간 기간 동안 현탁함으로써 제조될 수 있다. 적절한 용매의 예는, 이에 제한되지는 않지만 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 tert. 부틸 에테르, 톨루엔, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 연장된 시간 기간의 예는, 이에 제한되지는 않지만 몇 시간, 예를 들어 2 시간 내지 몇 주이다.
본 발명에 따라 얻은 오메프라졸 형태 A는 오메프라졸의 다른 결정 및 비-결정 형태, 예를 들어 오메프라졸 형태 B가 실질적으로 없다. 다른 형태의 오메프라졸이 실질적으로 없는 것은 오메프라졸 형태 A가 10 % 미만, 바람직하게 5 % 미만의 다른 형태의 오메프라졸, 예를 들어 오메프라졸 형태 B를 함유한다는 것을 의미한다고 이해하여야 한다.
다른 고체 형태/다른 형태의 오메프라졸, 예를 들어 오메프라졸 형태 B와의 혼합물 중 오메프라졸 형태 A는 또한, 예를 들어 순수 오메프라졸 형태 B보다 화학적으로 더욱 안정하다는 장점을 나타낸다. 일정 중량의 오메프라졸 형태 A를 포함하는 혼합물은 또한 더욱 적은 중량의 오메프라졸 형태 A를 포함하는 다른 혼합물보다 화학적으로 더욱 안정하다. 오메프라졸 형태 A를 포함하는 이러한 혼합물은 본 발명에 따라 제조된 오메프라졸 형태 A를 종래 기술에 따라 제조된 다른 형태의 오메프라졸, 예를 들어 형태 B와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 오메프라졸 형태 A를 다른 고체 형태의 오메프라졸과 함께 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 오메프라졸 형태 A를 포함하는 이러한 혼합물은 예를 들어 검출가능한 양 (1 중량%, 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량%)의 오메프라졸 형태 A를 함유하는 혼합물을 포함한다.
다른 고체 형태의 오메프라졸의 예는, 이에 제한되지는 않지만 오메프라졸 형태 B, 비결정질 형태, 및 다른 다형체를 포함한다.
검출가능한 양의 오메프라졸 형태 A는 통상적인 기술, 예를 들어 FT-IR, 라만 분광법, XRPD 등을 사용하여 검출할 수 있는 양이다.
화학적 안정성이라는 표현은 이에 제한되지는 않자만 열 안정성 및 광 안정성을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 본 발명의 화합물, 즉 오메프라졸 형태 A를 그 자체로 공지된 기술인 X-선 분말 회절에 의해 오메프라졸 형태 B로부터 분석하고, 특성을 나타내고, 구별하였다. 오메프라졸 형태 B로부터 오메프라졸 형태 A를 분석하고, 특성을 나타내고, 구별하는 또다른 적합한 기술은 라만 분광법에 의한 것이다.
오메프라졸 형태 A는 위산 분비 억제제로서 효과적이고, 항궤양제로서 유용하다. 더욱 일반적으로, 포유 동물, 특히 사람의 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위 궤양 및 십이지장 궤양을 포함한 위산 관련된 상태의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 위산 억제성 효과가 바람직한 다른 위장관 장애의 치료, 예를 들어 NSAID 치료를 받는 환자, 비궤양성 소화불량이 있는 환자, 증후성 위식도 역류성 질환이 있는 환자, 및 가스트리노마 (gastrinoma)가 있는 환자에게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 위산의 흡인을 방지하고 스트레스성 궤양 형성을 치료하기 위해 수술 전 및 후에 집중 치료 상황에 있는 환자, 급성 상부 위장관 출혈이 있는 환자에게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 건선 치료 뿐만 아니라 헬리코박터 감염 및 이와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 사람을 포함한 포유동물의 염증성 상태 치료에 사용할 수 있다.
환자에게 유효한 투여량의 본 발명에 따른 오메프라졸 형태 A를 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제제 등을 사용할 수 있다. 투여 형태는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등, 예를 들어 장용피복된 캡슐 및(또는) 정제, 오메프라졸의 장용피복된 펠렛을 함유하는 캡슐 및(또는) 정제를 포함한다. 모든 투여 형태에서, 오메프라졸 형태 A를 다른 적합한 성분과 혼합할 수 있다.
본 발명에 따라, 활성 성분으로서 오메프라졸 형태 A를 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의로 다른 치료상 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 치료상 성분을 포함하는 조성물은 헬리코박터 감염의 치료에 특히 중요하다. 본 발명은 또한 위산 관련 상태 치료용 약제의 제조에서 오메프라졸 형태 A의 용도, 및 위산 관련 상태에 있는 환자에게 치료상 유효량의 오메프라졸 형태 A를 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 임의의 주어진 경우에서의 가장 적합한 투여 경로 뿐만 아니라 오메프라졸 형태 A의 치료량의 정도는 치료하고자 하는 질병의 특성 및 경중도에 따를 것이다. 복용량 및 복용 빈도는 또한 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화될 것이다. 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군이 있는 환자에게는 보통 환자보다 더 많은 양을 투여하는 것과 같은 특별한 요건이 필요할 것이다. 어린이 및 간 질병이 있는 환자 뿐만 아니라 장기간의 치료를 받고 있는 환자에게는 일반적으로 평균보다 다소 적은 투여량이 이익이 될 것이다. 따라서, 몇몇 조건에서는 하기 기재된 범위외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 더 많거나 더 적은 투여량은 본 발명의 범위내에 있다.
일반적으로, 적합한 경구 투여 형태는 단일 투여량 또는 균일하게 분할된 투여량으로 투여되는 5 mg 내지 250 mg의 총 1일 투여량의 투여량 범위일 수 있다. 바람직한 복용량 범위는 10 mg 내지 80 mg이다.
본 발명의 화합물은 WO 제96/01623호 및 EP 제247 983호에 기재된 경구 제제와 같이, 통상적인 기술에 따른 제약 담체와의 치밀 혼합물에 활성 성분으로서 조합될 수 있다.
오메프라졸 형태 A 및 다른 활성 성분을 별개의 투여 형태로 또는 하나의 고정된 투여 형태로 포함하는 조합 치료법을 또한 사용할 수 있다. 이러한 활성 성분의 예는 항박테리아성 화합물, 비스테로이드성 소염제, 제산제, 알진산염 및 부운동제 (prokinetic agent)가 있다.
하기 실시예는 또한 본 발명 화합물, 즉 오메프라졸 형태 A의 제제를 예시할 것이지만, 본 발명의 범위를 상기 한정된 바 또는 하기 청구된 바로 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
오메프라졸 형태 A의 제조
오메프라졸 (55.8 g)을 실온에서 암모니아 (1.3 ml, 25 %)를 함유하는 메탄올 (348 ml)에 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 어둠에서 약 45 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 18 시간 동안 30 ℃ 감압하에서 (5 mbar 미만) 건조하였다. 수득량: 43.9 g.
<실시예 2>
오메프라졸 형태 B의 제조
오메프라졸 (50 g)을 50 ℃에서 암모니아 (0.7 ml, 25 %)를 함유하는 메탄올 (750 ml)에 첨가하였다. 그 후, 용액을 여과하고 약 20 분 동안 약 0 ℃로 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과하고 빙냉 메탄올로 세척한 후 건조하였다. 여액을 24 시간 동안 40 ℃ 감압하에서 (5 mbar 미만) 건조하였다. 수득량: 39 g.
<실시예 3>
X-선 분말 회절을 사용한 오메프라졸 형태 A 및 오메프라졸 형태 B의 특성
예를 들어 문헌 [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에서 찾아볼 수 있는 표준 방법에 따라 X-선 회절 분석을 수행하였다. [Werner, P. E., Eriksson, L. 및 Westdahl, M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985)367-370]의 프로그램 "TREOR"를 사용하여 기니어 X-선 분말 회절도로부터 오메프라졸 형태 A 및 B에 대한 단위 셀 파라미터를 계산하였다. 오메프라졸 형태 A 및 형태 B에 대한 회절도에서 모든 피크의 위치를 각 단위 셀 파라미트를 사용하여 계산할 수 있다는 사실은 단위 셀이 정확하고, 회절도가 순수 형태를 표시한다는 것을 입증한다. 본 출원의 실시예 1에 따라 제조된 오메프라졸 형태 A의 회절도는 도 1에 도시되어 있고, 본 출원의 실시예 2에 따라 제조된 오메프라졸 형태 B의 회절도는 도 2에 도시되어 있다.
브래그 식 및 강도로부터 계산된 d-값으로 확인되는 피크를 오메프라졸 형태 A 및 형태 B에 대한 회절도로부터 추출하였고, 이를 하기 표에 나타내었다. 이 표에는 오메프라졸 형태 A 및 B에 대한 단위 셀 파라미터를 또한 나타내었다. 상대 강도는 신뢰성이 떨어져 수치 대신 하기 정의를 사용하였다:
% 상대 강도 정의
25-100 vs (매우 강함)
10-25 s (강함)
3-10 m (중간)
1-3 w (약함)
회절도에 나타난 몇몇 추가의 약하거나 매우 약한 피크를 하기 표 1에서는 생략하였다.
도 1 및 2에 도시된 오메프라졸 형태 A 및 형태 B에 대한 X-선 분말 회절 데이타.오메프라졸 형태 A 및 형태 B에 대해 표시된 모든 피크는 하기 주어진 단위 셀로 색인을 달 수 있다.
형태 A 형태 B
d-값 (Å) 상대 강도 d-값 (Å) 상대 강도
9.5 vs 9.6 vs
7.9 s 8.0 m
7.4 w 7.9 m
7.2 vs 7.5 w
6.0 m 7.1 vs
5.6 s 5.9 m
5.2 s 5.6 m
5.1 s 5.3 s
4.89 w 5.1 s
4.64 m 4.54 m
4.60 m 4.48 s
4.53 w 4.41 m
4.49 m 4.14 w
4.31 m 3.75 s
4.19 w 3.57 m
4.15 w 3.47 s
3.95 w 3.40 w
3.71 s 3.28 s
3.59 m 3.22 m
3.48 m 3.02 w
3.45 s 2.97 w
3.31 w 2.87 w
3.22 s 2.37 w
3.17 m
3.11 w
3.04 w
3.00 w
2.91 w
2.86 w
2.85 w
2.75 w
2.67 w
2.45 w
2.41 w
삼사정계 단위 셀은 하기와 같았다.
단위 셀 형태 A 단위 셀 형태 B
a=10.410(4)Å a=10.257(10)Å
b=10.468(3)Å b=10.717(6)Å
c=9.729(4)Å c=9.694(10)Å
α=111.51(3)° α=112.14(7)°
β=116.78(3)° β=115.56(5)°
γ=90.77(3)° γ=91.76(7)°

Claims (14)

  1. 실온에서 열역학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 오메프라졸 형태 A.
  2. 본질적으로 비흡습성인 것을 특징으로 하는 오메프라졸 형태 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 하기 d-값을 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 형태 A.
    형태 A 형태 A d-값 (Å) 상대 강도 d-값 (Å) 상대 강도 9.5 vs 3.71 s 7.9 s 3.59 m 7.4 w 3.48 m 7.2 vs 3.45 s 6.0 m 3.31 w 5.6 s 3.22 s 5.2 s 3.17 m 5.1 s 3.11 w 4.89 w 3.04 w 4.64 m 3.00 w 4.60 m 2.91 w 4.53 w 2.86 w 4.49 m 2.85 w 4.31 m 2.75 w 4.19 w 2.67 w 4.15 w 2.45 w 3.95 w 2.41 w
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 파라미터가
    a=10.410(4)Å, b=10.468(3)Å, c=9.729(4)Å, α=111.51(3)°, β=116.78(3)°, γ=90.77(3)°인 삼사정계 단위 셀을 갖는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 형태 A.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 오메프라졸 형태 A를 50 중량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 오메프라졸.
  6. a) 임의의 형태의 오메프라졸 또는 임의의 형태의 혼합물을 적합한 용매에 용해하거나 현탁하는 단계,
    b) 임의로 오메프라졸 형태 A를 사용하여 결정화를 유도하여 용액을 결정화시키는 단계,
    c) 얻어진 오메프라졸 형태 A를 단리하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 오메프라졸 형태 A의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 a)에서 사용한 용매를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 tert. 부틸 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 a)를 15 내지 25 ℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)를 연장된 시간 기간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)를 2 시간 이상 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 오메프라졸 형태 A.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 오메프라졸을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 오메프라졸의 위장 장애의 치료용 약제의 제조에서 활성 성분으로서 용도.
  14. 위장 장애를 앓는 환자에게 치료상 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 오메프라졸을 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료 방법.
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