JPH01261388A - 置換キノリン誘導体 - Google Patents

置換キノリン誘導体

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JPH01261388A
JPH01261388A JP1045036A JP4503689A JPH01261388A JP H01261388 A JPH01261388 A JP H01261388A JP 1045036 A JP1045036 A JP 1045036A JP 4503689 A JP4503689 A JP 4503689A JP H01261388 A JPH01261388 A JP H01261388A
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JP
Japan
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formula
carbon atoms
alkyl
group
alkoxy
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Pending
Application number
JP1045036A
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English (en)
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Robert J Ife
ロバート・ジョン・アイフ
Thomas H Brown
トーマス・ヘンリー・ブラウン
Colin A Leach
コリン・アンドリュー・リーチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Intercredit BV
Original Assignee
SmithKline Beecham Intercredit BV
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な置換キノリン誘導体、それらの製造方法
、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬
組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景 胃酸分泌の抑制剤としての活性を有する置換キノリン誘
導体が、その分野において知られている。
特に、米国特許第４３４３８０４号および欧州特許公開
明細書ＥＰ第２５９１７４−Ａは、キノリン環の４−位
が、それ自身が所望により置換されていてもよいフェニ
ルアミノ環により置換されている一連の化合物を開示し
ている。本発明は、キノリン環の４−位において、別の
新規な置換基により置換されており、また胃酸分泌の強
力な抑制剤であることが判明したキノリン化合物に関す
る。
発明の開示 したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
： （Ｒ３）ｎ ［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキン−炭素
数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
炭素数３〜６の７クロアルキルー炭素数１〜６のアルキ
ル、フェニルまたはフェニル−炭素数１〜６のアルキル
（これらのフェニル基は所望により置換されていてもよ
い）、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシ、Ｃｏ、ＨまたはＣＯ□−炭素数１〜
６のアルキル、ｍは１，２または３、ｐは０〜４、Ｒ１
は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数１
〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチす、炭素
数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のアル
キルアミノ、ジ炭素数１〜６のアルキルアミ八ハロゲン
、トリフルオロメチルまたはシアノ、ｎは１または２、
およびＸは硫黄、酸素、ＮＨまたはＮ−炭素数１〜４の
アルキルを意味する１ で示される化合物またはその塩を提供する。
好適には　Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭
素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアル
キル、フェニルまたはフェニル−炭素数１〜６のアルキ
ルであり、これらのフェニル基は所望により置換されて
いてもよい。好ましくは、Ｒ１は水素、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜
６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキルである。最も
好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素
数１〜６のアルコキシ、特に、エチル、ｎ−プロピルま
たはｉ−プロピルのような炭素数１〜６のアルキルであ
る。
好適には、＆２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、Ｃｏ、ＨまたはＣ０１−炭素数
１〜６のアルキルである。好ましくは、Ｒａは水素また
は炭素数１〜６のアルキルである。
好適には、ｍは１〜３、好ましくは、ｍは１まには２で
ある。
好適には、ｐは０〜４、好ましくは、ｐは０また１１最
も好ましくは、ｐは０である。
好適には、ｎは１または２であり、少なくとも１つの基
Ｒ３はキノリン環の８−位にある。好ましくは、ｎはｌ
であり、かつ基Ｒｓはキノリン環の８−位にある。
好適には　Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェ
ニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアル
キルチオ、炭素数１〜４のアルカノイル、アミノ、炭素
数１〜６のアルキルアミノ、ジー炭素数１〜６のアルキ
ルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノ
である。好ましくは、Ｒ’は水素、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシ、最も好ましくは
、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６の
アルコキシ、例えば、メチルまたはメトキシである。
好適には、Ｘは硫黄、酸素、ＮＨまたは８−炭素数１〜
４のアルキル、好ましくは、Ｘは硫黄である。
炭素数１〜６のアルキル基（それ自体であるか、または
他の基の一部としてのいずれか）は、直鎖または分枝鎖
であり得る。
フェニル−炭素数１〜６のアルキル基として、例えば、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフ
ェニルブチル基が挙げられる。加えて、またアルキル部
が分枝した基、例えば、ｌ−メチルベンジルも包含する
。
置換フェニルおよびフェニル−炭素数１〜６のアルキル
基であるＲ１は、例えば、置換フェニル基Ｂｘについて
の前記の１〜３個の置換基により置換されたフェニル基
を包含する。
Ｒ１−Ｒ３のうち１つまたはそれ以上が、炭素数３〜６
のアルヘル基（それ自体であるか、まｔ；は他の基の一
部としてのいずれかにおいて、例えば、ベンジルまたは
フェネチル基）である式（Ｉ）の化合物が、炭素数３〜
６のアルキル基の存在により不斉中心を有しうろことは
明らかである。かかる化合物は、２つ（またはそれ以上
）の光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両
方の純粋なエナンチオマー、ラセミ体混合物（５０％の
各エナンチオマー）および両方の非等量混合物は、本発
明の範囲内に含まれる。さらに、可能なすべてのジアス
テレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物
）もまた、本発明の範囲内にある。
式（１）の化合物は、酸および塩基との塩を形成し、特
に、その特性が当業者に明らかである適当な有機および
無機酸との医薬上許容される酸付加塩を形成しうる。例
えば、医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸またはリン酸
、例えばクエン酸、マレイン酸またはフマール酸のよう
な脂肪族、芳香族または複素環式スルホン酸またはカル
ボン酸との反応により形成することができる。
さらなる態様において、本発明は、 （ａ）式（…）および式（■）： （Ｒ３）。
（エエ）　　　　　　　　　（エエエ）［式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、ｎｚ　ｍｓ　Ｉ）およびＸは式（１）の記
載と同じ、Ｙはアミンにより置換可能な基を意味する１ で示される化合物を反応させるか、 （ｂ）　ｐが１〜４である化合物については、式（■）
および式（Ｖ）： （Ｒ３）ｎ （工Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）［式
中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎＳｍおよびＸは式（Ｉ）の記
載と同じ、Ｙｌはアミンにより置換可能な基を意味する
１ で示される化合物を反応させるか、 （ｃ）式（■）： （Ｒ）ｎ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′、ｎｓ　ｍｓ　ｐおよびＸは
式（Ｉ）の記載と同じ、Ｒ′は水素または窒素保護基を
意味する］ で示される化合物を還元するか、または（ｄ）Ｒ’が炭
素数１〜６のアルコキシ以外である式（１）の化合物に
ついては、式（■）：（Ｒ３）。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｐおよびｎは式（１）の記載と同
じ、Ｒ１′は炭素数１〜６のアルコキシ以外の基Ｒ１お
よびＲ゛は水素または窒素保護基を意味する］で示され
る化合物を酸化し、その後、所望により、いずれの保護
基も除去し、基Ｒ１を別の基Ｒ１に変え、基Ｒ２を別の
基Ｒ２に変え、および／まＩ；は医薬上許容される塩を
形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方
法を提供する。
アミンにより置換可能な適当な基Ｙは、例えば、ハロゲ
ン基、アリールまＩ；はアルキルスルホネート、例えば
、トルエン−ｐ−スルホネートまｔ二はメタンスルホネ
ート、アルキルチす、アルキルスルホニル、アルキルス
ルフィニル、アルコキシまたはアリールオキシを包含す
る。好ましくは、Ｙはハロゲン基、例えば、塩素または
臭素、またはフェノキシのようなアリールオキシである
。
適当な脱離基Ｙ１は当業者に自明であり、例えば、ハロ
ゲン基、好ましくは、塩素または臭素を包含する。
適当な窒素保護基Ｒ６は、例えば、「有機合成における
保護基Ｊ　　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｒｈｅｓｉｓ）、ティー拳
ダヴルーグリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）、１９８１
　　（ウィリー）（Ｗｉｌｅｙ）に記載されているよう
に当業者にとって明らかである。
式（Ｉｔ）の化合物と式（Ｉ［［）の化合物の間の反応
は、有機溶媒中、室温と用いる溶媒の還流温度との間の
温度にて行う。適当な溶媒は、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好まし
くは、該反応は、溶媒としてジオキサン中、還流温度に
て実施する。
式（ＴＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の間の反応は、
好ましくは、強塩基の存在下、不活性有機溶媒中、空温
と用いる溶媒の還流温度の間の温度にて行う。
適当な溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシドまたはテ
トラヒドロフランを包含する。適当な塩基は、例えば、
リチウムジイソプロピルアミドまｌ二はジムシルナトリ
ウム（ｄｉｍｓｙｌ　ｓｏｄｉｕｍ）を包含する。
式（Ｍｌ）の化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、
貴金属触媒上の水素添加により行われる。好適には、該
反応は、溶媒としてエタノール中、炭素上のパラジウム
触媒を用いるか、または酢酸中、亜鉛触媒を用いて実施
する。
式（Ｖｌ）の化合物は、式（■）： ｒ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐおよびＸ
は前記と同じ］ で示される対応する化合物を、例えば、オキシ塩化リン
と反応させることによって製造することができる。
式（■）の化合物の酸化は、適当な溶媒中、酸化剤の存
在下にて行われる。適当な酸化剤は、例えば、二酸化マ
ンガンまたは三酸化クロムを包含する。
基Ｒ１の適当な相互変換は当業者にとって自明であり、
例えば　Ｒ１が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル−炭素数２〜６のアルキルまたは所望
により置換されていてもよいフェニル−炭素数１〜６の
アルキルである式（１）の化合物は、次式（ＩＡ）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（１）の記載
と同じ、Ｒ１は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物をアルキル化することにより製造でき
る。
式（ＩＡ）の化合物のアルキル化は、適当なを機溶媒中
、アルキル化剤の存在下、室温と用いる溶媒の還流温度
の間の温度にて、強塩基の存在下にて実施する。適当な
アルキル化剤は、例えば、ヨウ化メチルまたはベンジル
のようなハロゲン化アルキルまたはアラルキルおよびジ
メチルまたはジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸を包
含する。
適当な強塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはジムシルナトリウム（ジメ
チルスルホキシドのナトリウム塩）を包含する。その後
、存在するいずれの保護基も除去し、所望の式（１）の
化合物を得る。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）、（■）および（■）
の中間体は、標準法により製造できる。
式（Ｉ［［）および（Ｖ）の中間体は、商業上入手可能
であるか、まｔ；は標準法により製造できる。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸Ｈ″″Ｋ”ＡＴＰａｓｅ酵素（フェレニウス・イー、
バーグリンド・ティー、サックス・ジー、オルケ・エル
、エランジー・ビー、ジョストランド・ニス・イーおよ
びウオールマーク・ビー（Ｆ　ｅｌｌｅｎｉｕｓ。
Ｅｌ、Ｂ　ｅｒｇｌｉｎｄｈ、　Ｔ　、、５ａｃｈｓ、
Ｇ、、Ｏｌｋｅ、　Ｌ　、、Ｅ　１ａｎｄｅｒ、　Ｂ　
、、Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ、　Ｓ　、　Ｅ　、およびＷ
ａｌｌｍａｒｋ、　Ｂ　、）、１９８１．ネイチ＋　　
（Ｎ　ａｔｕｒｅ）、２９０．１５９〜６１）を抑制す
ることにより抗分泌作用を発揮する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に
おいて有用な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容さ
れる塩を提供する。式（１）の化合物およびその医薬上
許容される塩は、外因的および内因的に刺激された胃酸
分泌を抑制し、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の治療
に有用である。かかる疾患は、例えば、胃および十二指
腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー−エリソン症候群
を包含する。
さらに、式ＣＩ）の化合物は、抗分泌作用が好ましい他
の疾患近糸療、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発胃炎、急
性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール消費の
病歴を有する患者および胃食道逆流疾患（Ｇ　Ｅ　ＲＤ
）の患者に用いることができる。
治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的医
薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さら
なる態様において、式（１）の化合物またはその医薬上
許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供する。
経口投与した場合、活性である式（Ｉ）の化合物および
その医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、
懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル剤またはロ
ゼンジとして地方できる。
液体処方は、一般的に、適当な液体担体、例えば、エタ
ノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレ
ングリコール、オイル類または水中、該化合物または医
薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、
保存剤、フレーバー剤または着色料とからなる。
錠剤形の組成物は、固体処方の調製に通常用いられるい
ずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。
かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙
げられる。
カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
調製することができる。例えば、活性成分を含有するペ
レットを、標準担体を用いて調製し、ついでハードゼラ
チンカプセルに充填する。
また、分散液または懸濁液を、いずれか適当な医薬担体
、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩またはオイル
類を用いて調製し、ついで該分散液または懸濁液をソフ
トゼラチンカプセルに充填する。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容されるオイル、例えば、ポリエチレングリコール
、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴ
マ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液また
は懸濁液からなる。
また、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶
媒で復元する三ともできる。
典型的な全開処方は、この方法にて投与した場合、活性
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物性もしくは合成ワックスもしく
は脂肪のような結合剤および／または潤滑剤とからなる
。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤のよう
な単位投与形である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍ
ｇ（非経口投与用では、好ましくは、０゜１〜２５ｍｇ
を含有する）の式（１）の化合物または遊離塩基として
換算したその医薬上許容される塩ををする。
本発明はまた、有効量の式（’Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩を、胃酸分泌の抑制を必要とする哺
乳動物に投与することを特徴とする胃酸分泌の抑制方法
、および有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を、酸増加分泌に基づく胃または腸疾患の治
療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする酸
増加分泌に基づく胃または腸疾患の治療方法を提供する
。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃−腸疾患
および胃酸により発症または悪化する他の症状の治療用
に患者に投与される。成人患者用の１日の投与レジンは
、例えば、経口投与では１ｍｇと５００ｍｇの間、好ま
しくは１ｍｇと２５０ｍｇの間、または静脈内、皮下も
しくは筋肉内投与では０　、１　ｍｇと１００ｍｇの間
、好ましくは、Ｏ、ｌ　ｍｇと２５ｍｇの間の式（１）
の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容
される塩であって、該化合物を１日当たり１〜４回投与
する。好適には、該化合物を、連続治療の期間、例えば
、１週間またはそれ以上の期間投与する。
加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸また
は水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非
ステロイド抗炎症薬（例えば、インドメタシン、アスピ
リンまたはナプロキセン）、ステロイドまたは亜硝酸塩
スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸まＩ；はアミ
ノスルホン酸）、または胃潰瘍の治療に用いられる他の
薬剤（例えば、ピレンジピン、プロスタノイド、例えば
、１６．１６−ジメチルＰＧＥ、またはヒスタミンＨｘ
−拮抗剤（例えば、シメチジン））のような別の活性成
分と共同投与することができる。
四攬五 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ トルエン７５−、エタノール５５−および氷酢酸１０ｍ
１２中、３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カル
ボン酸のナトリウム塩７．２ｇ　（０，０４モル）およ
び８−メトキシ−４−クロロキノリン−３−カルボン酸
エチル５．３９　ｇ　（０，０２モル）を、室温にて５
日間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸発により除去し、暗
緑色スラリー状物を得た。１０％炭酸ナトリウム水溶液
を加え、不溶性固体を濾去し、水で中動に洗浄し、乾燥
した。この物質を酢酸エチルが４結晶化（脱色しながら
）させ、淡黄色結晶として表記化合物２．１５ｇを得た
。融点１６２〜１６４°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃｌ８Ｈ＋ａＮｚＯｓＳとして計算値（
％）：　Ｃ，６３，１４、Ｈ，５，３０、Ｎ、８．１８
、Ｓ　、９．３６ 測定値（％）　：　Ｃ，６３，１９、Ｈ，５，３２、Ｎ
、８．２０Ｓ、９．２３ 実施例２ ａ）４−アミノ−５−エチルロチオフ二ンー２−カルボ
ン酸メチルの塩酸塩５ｇ（０，０２３モル）および水酸
化ナトリウム溶液（２Ｎ、２５ｍ）を、１時間加熱還流
した。減圧下にて蒸発を行い、−〇〇〇Ｈの固形ナトリ
ウム塩を得、該化合物２．２ｇ（０，０１１３モル）を
、エタノール２〇−中、３−ブチリル−４−クロロ−８
−メトキシキノリン１．５　ｇ　（０，００５７モル）
の溶液を含有するトルエン５０−に懸濁させた。氷酢酸
１−を加え、該反応混合物を室温にて５日間撹拌した。
溶媒を減圧下にて除去し、残渣を希炭酸ナトリウム溶液
で塩基性にした。得られた固体を濾過により収集し、乾
燥させた（１．８５ｇ）。融点２２８〜２３２℃。
ｂ）５−↓チルー４−（４−（８−メトキシキノリル）
アミノ）チオ７エン キノリン３０ｍ１２．３−カルボン酸１．４４ｇ（０−
００３６２モル）および銅−青銅０．３ｇを、１５分間
加熱還流した。クロロホルム３００＋ｎ１ｌｌを冷却し
た混合物に加え、該銅をヒフ０（Ｈｉｆｌｏ）上にて濾
去した。該クロロホルムを２ＮＨＣｆｆ　（５ｘ１５０
ｍ＋２）で抽出した。ついで、クロロホルム抽出物を炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、固
体まで蒸発させ、褐色−黄色油状物を得、放置して固形
物にした。この物質をアセトンから２回結晶化させ、黄
色結晶として表記化合物０．４２ｇを得た。融点１１９
〜１２１℃。
元素分析　：Ｃ８゜Ｈｚ　！　Ｎ　！　Ｏ＊　Ｓとして
計算値（％）：　Ｃ，６７，７７、Ｈ，６，２６、Ｎ　
、７．４０Ｓ　、９．０５ σ）Ｊ定値（％）　：　Ｃ，６７，３８、Ｈ，６，２５
、Ｎ、７．８９Ｓ、９．０８ 実施例３ ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン０．
５　ｇ　（０，００１９モル）および３−アミノチオ７
エンー２−カルボン酸メチル０．６　ｇ　（０，００３
８モル）を、油浴中、１４０℃にて１時間加熱した。冷
却後、残りの固体をクロロホルムに溶かし、りｏｏホル
ム溶液を２ＮＨＣＱ（３ｘ　５０ｍ１２）で抽出した。
ついで、該クロロホルム溶液を炭酸ナトリウム水溶液（
ｘ２）および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄色の固
体残渣を得た。これを無水エタノールから結晶化（脱色
しながら）させ、黄色固体として表記化合物０．５５ｇ
を得た。融点１５９〜１６１”ｃ。
元素分析　：　ＣｔｏＨ＊ａＮｚＯ＊Ｓとして計算値（
％）　：　Ｃ，６２，４８、Ｈ，５，２４、Ｎ、７．２
９Ｓ　、８．３４ 測定値（％）：　Ｃ，６２，２２、Ｈ，５，１０，Ｎ、
７．２４Ｓ　、８．４２ 実施例４ 窒素雰囲気下、１．４−ジオキサン３０ｍ１２中、３−
ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３．６ｇ
（０，０１３７モル）および２−アミノ−３−メチルチ
オフェン３．４ｇ　（０，０３モル）を、室温にて２０
時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、油状物を得
た。該油状物をジクロロメタンに溶かし、２Ｎ塩酸（３
ｘｌＯＯＩｌｔＩ２）で抽出した。ついで、ジクロロメ
タン抽出物を炭酸ナトリウム溶液１ＯＯｒＩｌｆｌで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下にて
蒸発させ、固形物を得た。該固体をジクロロメタン／メ
タノール（０〜５％、５００＋ｎ１２）のグラジェント
溶出を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。生成物を含有するフラクションを収集し、減圧下
にて蒸発させ、固形物１．９４ｇを得た。融点１３０〜
１３２℃。酢酸エチルから再結晶し、表記化合物１゜７
ｇを得た。融点１３２〜１３３℃。
元素分析　：Ｃ，１Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値（％
）　：　Ｃ，６７，０３、Ｈ，５，９２、Ｎ、８．２３
Ｓ　、９．４２ 測定値（％）　：　Ｃ，６６，８９、Ｈ，５，９３、Ｎ
、８．２５Ｓ　、９．３５ 実施例５ １．４−ジオキサン２０＋ｎｆ２中、８−メトキシ−４
−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル１．５ｇ（０
，００５６モル）および４−メトキシ−３−アミノチオ
フェン１．４６ｇ　（０，０１１２モル）を、４時間加
熱還流した。形成した固体を濾過により収集し、乾燥し
た。該固体をクロロホルムに溶かし、炭酸ナトリウム溶
液５０−１ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下にて蒸発させ、黄色固体を得た。酢
酸エチルから再結晶し、表記化合物１．５３ｇを得た。
融点１７１３〜１７８℃。
元素分析　：　Ｃ＋ａＨ＋ａＮ　２０　＊　Ｓとして計
算値（％）　：　Ｃ，６０，３２、）！、５．０６、Ｎ
、７．８２Ｓ　、８．９５ 測定値（％）　：　Ｃ，６０，４７、Ｈ，５，１８、Ｎ
　、７．８４Ｓ　、８．７１ 実施例６ 経口投与用の錠剤は、以下の成分を９ｍｍ錠剤に配合す
ることにより調製する。
Ｍｇ／錠剤 式（１）の化合物　　　　　　　　１００ラクトース　
　　　　　　　　　１５３澱粉　　　　　　　　　　　
　　　３３クロスポビドン　　　　　　　　　１２微結
晶セルロース　　　　　　　　３０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　２３０ｍｇ 実施例７ 非経口投与用の注射剤は、以下のように調製す％Ｗ：Ｗ 式（１）の化合物　　　　　　０．５０％（ｗ：ｖ）１
Ｍクエン酸　　　　　　　　　　３０％（ｖ：ｖ）水酸
化ナトリウム（適量）　　　ｐＨ３，２！で注射用水Ｅ
Ｐ　　　　　　　　　１００ｍ１２に調整式（１）の化
合物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウム溶液を用い
、ｐＨをゆっくりとｐＨ３，２に調整する。ついで該溶
液を水で１００＋ｎｆ２にし、濾過滅菌し、適当なサイ
ズのアンプルまたはバイアルに封入する。
生物学的データー Ａ、Ｈ”Ｋ”ＡＴＰａｓｅ活性 単一高濃度（１００μＭ）の式（１）の化合物の凍結乾
燥した胃小嚢のに＋−刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性に対
する作用を測定した。好ましい式（１）の化合物をまた
、ＩＣ，。値を決定する一連の濃度にわたって試験した
。
（１）凍結乾燥した胃小嚢（Ｈ／に−ＡＴＰａｓｅ）の
調製 凍結乾燥した胃小嚢を、キーリングら （Ｋｅｅｌｉｎｇ、　ｅｔ　ａｌ、）（バイオケミカッ
い７アーマコロジーＸＢ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）、１土、２９６７．１９８５）の方法に従
い、ブタ底部粘膜より調製した。
（ｉｉ）Ｋ”−刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性に＋−刺激
ＡＴＰａｓｅ活性は、以下の：１０ｍＭビベス（Ｐ　１
ｐｅｓ）　／　トリス緩衝液、ｐＨ７、Ｏｑ２ｍＭＭｇ
ＳＯｓ、１ｍＭ　ＫＣ（１，２ｍＭ　Ｎ　ａｌ　Ａ　Ｔ
　Ｐおよび３〜６μｇタンパク質／１ｍ１２凍結乾燥胃
小嚢の存在下、３７℃にて測定した。３０分間インキュ
ベーションした後、ＡＴＰから加水分解した無機リン酸
塩を、ヨダおよびポキン法（Ｙｏｄａｊ；よびＨｏｋｉ
ｎＸバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサ
ーチ・コミュニケーション（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。
Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、４０，
８８０，１９７０）により測定した。
式（Ｉ）の化合物を、Ｋ＋−刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活
性に影響を及ぼさない使用最高濃度までジメチルスルホ
キシドに溶かした。
また、最高濃度の式（Ｉ）の各化合物の標準量の無機リ
ン酸塩の回収に対する作用を測定した。
得られた結果を以下の表に示す。
実施例番号　　　　　　Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅＩＣ，。（
μＭ） １　　　　　　　　　０．５３ ２　　　　　　　　１．４ ３　　　　　　１００μＭにて２１％ ４　　　　　　　　２．３ ５　　　　　　　　３．４ Ｂ、胃潅流ラット内腔（ペンタガストリン刺激胃酸分泌
） ゴッシュ＆シールド（Ｇｈｏｓｈ＆５ｃｈｉｌｄ）　　
（ブリテラシュ・ジャーナル・オブ・７アーマコロジー
（Ｂ　ｒ　、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏ　ｌｏｇｙ
）　、上１１５４．１９５８）により記載されている操
作の変形を用いた場合、以下の実施例の化合物は、ｌＯ
μモル／ｋｇの濃度でのｉ、ｖ、投与にて、以下の表に
示すようにペンタガストリン刺激胃酸分泌の抑制を引き
起こすことが判明した。結果は、ｌＯμモル／ｋｇでの
％抑制またはＥＤ、。（μＭ／ｋｇ）として得られた。
実施例Ｎｏ、　　　　　ＥＤｓ。（μＭ／ｋｇ）％抑制 御　　　　　　　　　　４．６２ ２　　　　　　　　　６１％ ３　　　　　　　　４８％ ４　　　　　　　　５８％ ５　　　　　　　　４１％ 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・インターク
レディット・ビー・べ一

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭
    素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
    、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアル
    キル、フェニルまたはフェニル−炭素数１〜６のアルキ
    ル（これらのフェニル基は所望により置換されていても
    よい）、Ｒ＾２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数１〜６のアルコキシ、ＣＯ＿２ＨまたはＣＯ＿２−炭
    素数１〜６のアルキル、ｍは１、２または３、ｐは０〜
    ４、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル
    、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル
    チオ、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１
    〜６のアルキルアミノ、ジ炭素数１〜６のアルキルアミ
    ノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノ、ｎは
    １または２、およびＸは硫黄、酸素、ＮＨまたはＮ−炭
    素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその塩。
  2. （２）複素環が該環の３−位を介して窒素に結合してい
    る請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）ｍが１であり、かつＲ＾２が水素である請求項（
    ２）記載の化合物。
  4. （４）ｎが１であり、かつＲ＾３が炭素数１〜６のアル
    キルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基である請求項（
    ３）記載の化合物。
  5. （５）基Ｒ＾３がキノリン環の８−位にある請求項（４
    ）記載の化合物。
  6. （６）８−メトキシ−４−（４−メチル−３−チエニル
    アミノ）キノリン−３−カルボン酸エチル、３−ブチリ
    ル−４−（２−エチル−３−チエニルアミノ）−８−メ
    トキシキノリン、３−ブチリル−４−（２−メトキシカ
    ルボニル−３−チエニルアミノ）−８−メトキシキノリ
    ン、３−ブチリル−４−（３−メチル−２−チエニルア
    ミノ）−８−メトキシキノリンまたは８−メトキシ−４
    −（４−メトキシ−３−チエニルアミノ）キノリン−３
    −カルボン酸エチルまたはその塩である請求項（５）記
    載の化合物。
  7. （７）請求項（１）〜（６）記載のいずれか１つの化合
    物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担
    体とからなる医薬組成物。
  8. （８）治療において有用な請求項（１）〜（６）記載の
    いずれか１つの化合物。
  9. （９）胃酸分泌の抑制において有用な請求項（１）〜（
    ６）記載のいずれか１つの化合物。
  10. （１０）（ａ）式（II）および式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ、ｍ、ｐおよびＸ
    は式（ I ）の記載と同じ、Ｙはアミンにより置換可能
    な基を意味する］ で示される化合物を反応させるか、 （ｂ）ｐが１〜４である化合物については、式（IV）お
    よび式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ、ｍおよびＸは式
    （ I ）の記載と同じ、Ｙ＾１はアミンにより置換可能
    な基を意味する］ で示される化合物を反応させるか、 （ｃ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ、ｍ、ｐおよびＸ
    は式（ I ）の記載と同じ、Ｒ＾４は水素または窒素保
    護基を意味する］ で示される化合物を還元するか、または （ｄ）Ｒ＾１が炭素数１〜６のアルコキシ以外である式
    （ I ）の化合物については、式（VII）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｐおよびｎは式（ I ）の記
    載と同じ、Ｒ＾１′は炭素数１〜６のアルコキシ以外の
    基Ｒ＾１およびＲ＾４は水素または窒素保護基を意味す
    る］で示される化合物を酸化し、その後、所望により、
    いずれの保護基も除去し、基Ｒ＾１を別の基Ｒ＾１に変
    え、基Ｒ＾２を別の基Ｒ＾２に変え、および／または塩
    を形成させることを特徴とする請求項（１）記載の化合
    物の製造方法。
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