JPH01261373A - 置換キノリン誘導体 - Google Patents

置換キノリン誘導体

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JPH01261373A
JPH01261373A JP1045035A JP4503589A JPH01261373A JP H01261373 A JPH01261373 A JP H01261373A JP 1045035 A JP1045035 A JP 1045035A JP 4503589 A JP4503589 A JP 4503589A JP H01261373 A JPH01261373 A JP H01261373A
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JP
Japan
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carbon atoms
formula
group
alkyl
alkoxy
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Pending
Application number
JP1045035A
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English (en)
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Robert J Ife
ロバート・ジョン・アイフ
Thomas H Brown
トーマス・ヘンリー・ブラウン
Colin A Leach
コリン・アンドリュー・リーチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Intercredit BV
Original Assignee
SmithKline Beecham Intercredit BV
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な置換キノリン誘導体、それらの製造方法
、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬
組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景 胃酸分泌の抑制剤としての活性を有する置換キノリン誘
導体が、その分野において知られている。
例えば、米国特許第４３４３８０４号および欧州特許公
開明細書ＥＰ第２５９１７４−Ａは、フェニル環が、所
望により、一連の置換基、例えば、アルキル、アルキル
チオ、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノ基により置換
されていてもよい一連の４−フェニルアミノキノリン化
合物を開示している。本発明は、４−フェニルアミノ環
が一群の新規な置換基により置換されており、胃酸分泌
の強力な抑制剤であることが判明した置換キノリン誘導
体に関する。
発明の開示 したがって、本発明は、第１の態様において、式（１）
： Ｅ式中　Ｒ１は水素、炭素数ｌ〜６のアルキル、炭素数
ｌ〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素
数ｌ〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数ｌ〜６のアルキ
ル、フェニルまたはフ工−ニル−炭素数１〜６のアルキ
ル（これらのフェニル基は所望により置換されていても
よい）、Ｂ１はヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、
炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、
または隣接する２つの基Ｒｊが一緒になって、炭素数１
〜４のアルキレンジオキシ基を形成しＲ３は水素、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルチす、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルカノイルまＩ；はトリ
フルオロメチル、Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルキル
、フェニル、炭素数ｌ〜６のアルコキシ、炭素数１〜６
のアルキルチす、炭素数１〜６のアルカノイル、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジ炭素数１〜６のア
ルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシ
アノ、ｎは１または２、ｑは０〜４、ｍは１２または３
、およびｐはｌ、２．３または４を意味する；ただし、
ｍ＋ｐは５よりも大きくはない１ で示される化合物またはその塩を提供する。
好適には、ゐ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシアル
キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６の
ンクロアルキルー炭素数ｌ〜６のアルキル、フェニルま
たはフェニル−炭素数ｌ〜６のアルキルであり、これら
のフェニル基は所望により置換されていてもよい。好ま
しくは、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
ｌ〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルコキシア
ルキルである。さらに好ましくは　Ｒ１は炭素数１〜６
のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシである。最
も好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、特に、
ｎ−プロピルである。
好適には、ｍは１〜３であり、かつＲ２はヒドロキシ−
炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数ｌ〜６のアルコ
キシ−炭素数１〜６のアルキル基、まｔ；は２つの基Ｒ
１が一緒になって、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ
基を形成する。好ましくは、ｍは２であり、かつ２つの
基Ｒ２が一緒になって炭素数ｌ〜４のアルキレンジオキ
シ基、特に、メチレンジオキシ基を形成する。
好適には　Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数ｌ〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ ロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のア
ルカノイル、トリフルオロメチルまたはニトロである。
好ましくは、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキルまた
は炭素数１〜６のアルコキシ、最も好ましくは、炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシであ
る。
好適にはｐは１〜３、好ましくはｐはＯまたは１１最も
好ましくは１であり、基Ｒ３はフェニル環の２−位にあ
る。
好適には、ｎは１または２であり、１つの基Ｒ１は８−
位にある。好ましくは、ｎはｌであり、基Ｒ′はキノリ
ン環の８−位にある。
好適には、Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェ
ニル、炭素数ｌ〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアル
キルチオ、炭素数１〜４のアルカノイル、アミノ、炭素
数１〜６のアルキルアミノ、ジ炭素数ｌ−６のアルキル
アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル は　Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルコキシ、例えば、
メトキシ、または炭素数１〜６のアルキル、例えば、メ
チルである。
好適には、ｑはθ〜４、好ましくは、ｑは１〜４、最も
好ましくは、ｑは０である。
炭素数１〜６のアルキル基（それ自体であるか、または
他の基の一部としてのいずれか）は、直鎖または分枝鎖
であり得る。
フェニル−炭素数１〜６のアルキル基として、例えば、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフ
ェニルブチル基、およびアルキル部が分校した基、例え
ば、ｌ−メチルベンジルが挙げられる。
置換フェニルおよびフェニル−炭素数ｌ〜６のアルキル
基であるＲ１は、例えば、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアル
キルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイ
ル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイル、トリフ
ルオロメチルおよびシアノから選択された１〜３個の置
換基により置換されたフェニル基を包含する。
Ｒ１−Ｒ４のうち１つまたはそれ以上が、炭素数３〜６
のアルキル基（それ自体であるか、または他の基の一部
としてのいずれかにおいて、例えば、ベンジルまたはフ
ェネチル基）である式（１）の化合物が、炭素数３〜６
のアルキル基の存在により不斉中心を有しうろことは明
らかである。かかる化合物は、２つ（まＩ；はそれ以上
）の光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両
方の純粋なエナンチオマー、ラセミ体混合物（５０％の
各エナンチオマー）および両方の非等量混合物は、本発
明の範囲内に含まれる。さらに、可能なすべてのジアス
テレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物
）もまた、本発明の範囲内にある。
式（Ｉ）の化合物は、適当な酸および塩基との塩を形成
しうる。特に、該化合物は、その特性が当業者に明らか
である適当な有機および無機酸との医薬上許容される酸
付加塩を形成しうる。例えば、医薬上許容される塩は、
塩酸、硫酸まＩ；はリン酸、例工ばクエン酸、マレイン
酸またはフマール酸のような脂肪族、芳香族または複素
環式スルホン酸またはカルボン酸との反応により形成す
ることができる。
ざらなる態様において、本発明は、 （ａ）式（Ｕ）および式（ｍ）： （エエ）　　　　　　　　　（エエエ）［式中、Ｒ１％
Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、ｐｓ　Ｑ−　ｎおよびｍは式（１）
の記載と同じ、Ｘはアミンにより置換可能な基を意味す
る〕 で示される化合物を反応させるか、 （ｂ）式（■）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ’ｔ　ｑｘｎおよ
びｍは式（１）の記載と同じ、Ｒ８は水素または窒素保
護基を意味する１ で示される化合物を還元するか、または（ｃ）Ｒ’が炭
素数【〜６のアルコキシ以外である式（１）の化合物に
ついては、式（■）：［式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｉ）ｘ
Ｑおよびｍは式（Ｉ）の記載と同じ　Ｒｌｏは炭素数ｌ
〜６のアルコキシ以外の基Ｈ＋、Ｒｓは水素または窒素
保護基およびＲ２°は所望により保護されていてもよい
基Ｒ２を意味する１ で示される化合物を酸化し、その後、所望により、いず
れの保護基も除去し、基Ｒ１を別の基Ｒ１に変え、およ
び／または塩を形成させることを特徴とする式（１）の
化合物の製造方法を提供する。
アミンにより置換可能な適当な基Ｘは、例えば、ハロゲ
ン基、アリールまたはアルキルスルホネート、例えば、
トルエン−ｐ−スルホネートまたはメタンスルホネート
、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフ
ィニル、アルコキシまたはアリールオキシ基を包含する
。好ましくは、Ｘはハロゲン基、例えば、塩素または臭
素、またはフェノキシのようなアリールオキシ基である
。
適当な窒素保護基Ｒ５および保護された基Ｒ２は、例え
ば、［有機合成における保護基Ｊ（Ｐ　ｒＯＬｅｃｔｉ
ＶｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、ティー争ダヴル・グリ−７（Ｔ　、Ｗ、Ｇ
ｒｅｅｎｅ）、１９８１（ウィリー　）（Ｗ　ｉ　１ｅ
ｙ）に記載されているように当業者にとつて朗らかであ
る。特に、保護された基Ｒ１は、例えば、アセトキシ基
またはベンゾイルオキシ基のような遊離上ドロキシ基が
保護された基である。
式（ＩＩ）の化金物と式ＣＩ［Ｉ）の化合物の間の反応
は、有機溶媒中、室温と用いる溶媒の還流温度との間の
温度にて行う。適当な溶媒は、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好まし
くは、該反応は、溶媒としてジオキサン中、還流温度に
て実施する。
式（ＩＶ）の化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、
貴金属触媒上の水素添加により行われる。好適には、該
反応は、溶媒としてエタノール中、炭素上のパラジウム
触媒において実施する。
式（ＩＶ）の化合物は、式（■）： ［式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ″、ｎｓ　ｍ％Ｑ
およびｐは前記と同じ］ で示される対応する化合物を、例えば、オキシ塩化リン
と反応させることによって製造することができる。
式（Ｖ）の化合物の酸化は、適当な溶媒中、酸化剤の存
在下にて行われる。適当な酸化剤は、例えば、二酸化マ
ンガンまたは二酸化クロムを包含する。
基Ｒ１の適当な相互変換は当業者にとって自明であり、
例えば、Ｒ′が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキル−炭素数２〜６のアルキルまたは所望
により置換されていてもよいフェニル−炭素数１〜６の
アルキルである式（Ｉ）の化合物は、次式（ＩＡ）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）の記載
と同じ、Ｒ５およびＲ′は式（ＩＶ）の記載と同じ］で
示される化合物をアルキル化することにより製造できる
。
式（ＩＡ）の化合物のアルキル化は、適当な有機溶媒中
、アルキル化剤の存在下、室温と用いた有機溶媒の還流
温度の間の温度にて、強塩基の存在下にて実施する。適
当なアルキル化剤は、例えば、ヨウ化メチルまたはベン
ジルのようなハロゲン化アルキルまたはアラルキルおよ
びジメチルまたはジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸
を包含する。
適当な強塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはジムシルナトリウム（ｄｉ
ｍｓｙｌ　ｓｏｄｉｕｍ）　（ジメチルスルホキシドの
ナトリウム塩）を包含する。その後、存在するいずれの
保護基も除去し、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（■）の中間体は
、標準法により製造できる。
式（Ｉ［＋）の中間体は、商業上入手可能であるか、ま
たは標準法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸Ｈ”Ｋ”ＡＴＰａｓｅ酵素（フエレニウス・イー、パ
ーグリンド・ティー、サックス・ジー、オルケ・エル、
エランジー・ビー、ジョストランド・ニス・イーおよび
つオールマーク・ヒ゛−（Ｆ　ｅｌｌｅｎｉｕｓ。
Ｒ９、Ｂ　ｅｒｇｌｉｎｄｈ、　Ｔ　、、Ｓ　ａｃｈｓ
、　Ｇ　、、Ｏｌｋｅ、　Ｌ　、、Ｅ　１ａｎｄｅｒ、
　Ｂ　、、Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ、　Ｓ　、Ｅ　、およ
びＷａｌｌｍａｒｋ、　Ｂ　、）、１９８１ネイチヤー
　（Ｎ　ａｔｕｒｅ）、２９０．１５９〜６１）を抑制
することにより抗分泌作用を発揮する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に
おいて有用な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容さ
れる塩を提供する。式（１）の化合物およびその医薬上
許容される塩は、外因的および内因的に刺激された胃酸
分泌を抑制し、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の治療
に有用である。かかる疾患は、例えば、胃および十二指
腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャーーエリソン症侯群
を包含する。
さらに、式（１）の化合物は、抗分泌作用が好ましい他
の疾患の治療、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発胃炎、急
性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール消費の
病歴を有する患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の
患者に用いることができる。
治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的医
薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さら
なる態様において、式（１）の化合物またはその医薬上
許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供する。
経口投与した場合、活性である式（１）の化合物および
その医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、
懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル剤またはロ
ゼンジとして処方できる。
液体処方は、−船釣に、適当な液体担体、例えば、エタ
ノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレ
ングリコール、オイル類または水中、該化合物書ｔ；は
医薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤
、保存剤、フレーバー剤または着色剤とからなる。
錠剤形の組成物は、固体鬼方の調製に通常用いられるい
ずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。
例えば、かかる担体は、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包
含する。
カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
調製することができる。例えば、活性成分を含有するペ
レットを、標準担体を用いて調製し、ついでハードゼラ
チンカプセルに充填する。
また、分散液まｔ；は懸濁液を、いずれか適当な医薬担
体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩またはオイ
ル類を用いて調製し、ついで該分散液または懸濁液をソ
フトゼラチンカプセルに充填する。
典梨的な非経口１！我物は、滅菌水性担体または非経口
的に許容されるオイノ呟例えば、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または
ゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液ま
たは懸濁液からなる。
また、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶
媒で復元することもできる。
典型的な半割処方は、この方法にて投与した場合、活性
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物性もしくは合成ワックスもしく
は脂肪のような結合剤および／または潤滑剤とからなる
。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤のよう
な単位投与形である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍ
ｇ　（非経口投与用では、好ましくは、０゜１〜２５ｍ
ｇを含有する）の式（１）の化合物または遊離塩基とし
て換算したその医薬上許容される塩を有する。
本発明はまた、有効量の式（１）の化合物またはその医
薬上許容される塩を、胃酸分泌の抑制を必要とする哺乳
動物に投与することを特徴とする胃酸分泌の抑制方法、
および有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容
される塩を、酸分泌の増加に基づく胃または腸疾患の治
療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする酸
分泌の増加に基づく胃または腸疾患の治療方法を提供す
る。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃−腸疾患
および胃酸により発症または悪化する他の症状の治療用
に患者に投与される。成人患者用の１日の投与レジメは
、例えば、経口投与では１ｍｇと５００ｍｇの間、好ま
しくは１ｍｇと２５０ｍｇの間、または静脈内、皮下も
しくは筋肉的投与では０　、１　ｍｇと１００ｍｇの間
、好ましくは、Ｏ、ｌ　ｍｇと２５ｍｇの間の式（Ｉ）
の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容
される塩であって、該化合物を１日当たり１〜４回投与
する。好適には、該化合物を、連続治療の期間、例えば
、１週間またはそれ以上の期間投与する。
加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸また
は水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非
ステロイド抗炎症薬（例えば、インドメタシン、アスピ
リンまｔ二はナプロキセン）、ステロイドまｔ；は亜硝
酸塩スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸またはア
ミノスルホン酸）、または胃潰瘍の治療に用いられる他
の薬剤（例えば、ピレンジピン、プロスタノイド、例え
ば、１６．１６−ジメチルＰＧＥ２またはヒスタミンＨ
ｚ’−拮抗剤（例えば、シメチジン））のような別の活
性成分と共同投与することができる。
寒鼻匹 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２．
６４ｇ（１０ミリモル）を、１．４−ジオキサンｌＯ−
に溶かし、２−アミノベンジルアＪレコール１．８５ｇ
（１５ミリモル）を加え、混合物を５分間加熱還流した
。ジオキサンを蒸発させ、水を加え、生成物をジクロロ
メタン中に抽出させた。
クロマトグラ４イー（シリカゲル、酢酸エチル）および
酢酸エチルからの再結晶により、３−ブチリル−４−（
２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−８−メト
キシキノリン１．８６ｇ（収率５３％）を得た。融点１
５９〜ｌ　６１　”Ｃ０元素分析　：　Ｃ！　ｌ　Ｈ２
ｚ　Ｎ　２０　ｓとして計算値（％）　：　Ｃ，７１，
９８、）（，６，３３、Ｎ　、７．９９測定値（％）：
　Ｃ，７１，９０、Ｈ，６，２２、Ｎ　、７．９５実施
例２ ２−メトキシメチルアニリン１．０　ｇ　（７，２ミリ
モル）および３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシ
キノリン１．９ｇ　（７，２ミリモル）を、１．４−ジ
オキサン５０−中、−緒に２時間加熱還流した。溶媒を
蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水、炭酸水
素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。エタノール−水から再結晶し、３−ブチリル
−４−（２−メトキシメチルフェニルアミノ）−８−メ
トキシキノリンを得た。融点１２８〜１３０°Ｃ０ 元素分析　：　Ｃ２，Ｈｚ＋ＮｚＯ３・０．２Ｈｚｏと
して 計算値（％）　：　Ｃ，７１，７９、Ｈ，６，６８、Ｎ
　、７．６１測定値（％）　：　Ｃ，７１，７８、Ｈ，
６，５５、Ｎ、７．６０実施例３ ３　、４−（メチレンジオキシ）アニリン１．ｏｇ（７
゜３ミリモル）および３−ブチリル−４−クロロ−８−
メトキシキノリン１．４ｇ　（５，３ミリモル）を、テ
トラヒドロフラン２〇−中、室温にて１時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル−ジクロロメタン−ジクロロメタンの１％メタノール
）に付した。必要なフラクションを蒸発させ、エーテル
から結晶させ、黄色結晶として３−ブチリル−４−（３
，４二（メチレンジオキシ）フェニルアミノ）−８−メ
トキシキノリンを得た。融点１４５〜１４７°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ＊＋Ｈｘ。Ｎ、０．として計算値（％）
　：、Ｃ，６９，２２、Ｈ，５，５３、Ｎ、７．６９測
定値（％）　：　Ｃ，６９，２６、Ｈ，５，５３、Ｎ　
、７．６２実施例４ ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２ｇ
（８ミリモル）、４−アミノベンジルアルコール２．３
ｇ（１２ミリモル）および１．４−ジオキサン５０艷を
、７０℃にて１．５時間加熱し、ついでさらに該アミン
０．９ｇ（８ミリモル）を加え、加熱をさらに６時間続
けた。溶媒を蒸発させ、生成物を遊離塩基に変えた。ク
ロロホルム／エーテルから再結晶し、３−ブチリル−４
−（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−８−メト
キシキノリン１．５ｇを得た。融点１８７〜１８９°Ｃ
０元素分析　：　Ｃ！　ｌ　Ｈｚ　ｚ　Ｎ　！　Ｏｌと
して計算値（％）：　Ｃ，７１，９８、Ｈ，６，３３、
Ｎ、７．９９測定値（％）　：　Ｃ，７１，８２、）（
，６，３０、Ｎ、７．９５実施例５ ３−ブチリル−４−（３，４−メチレンジオキシ−２゜
６−ジメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン
の調製 Ａ、３．５−ジメチル−１，２−（メチレンジオキシ）
ベンゼンの調製 窒素雰囲気下、激しく撹拌したジメチルスルホキシド１
５０ｄ、ジクロロメタン１０ｇおよび水酸化ナトリウム
８．３ｇの混合物中、３．５−ジメチルカテコール１３
．８ｇを、油浴（１２０〜１３０°Ｃ）上にて２時間加
熱した。該混合物を水６０〇−中に注ぎ、エーテルで抽
出（ｘ４）した。
エーテル溶液を乾燥し、蒸発させ、油状物として３．５
−ジメチル−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン１
４．０ｇ（収率９３％）を得た。
Ｂ、３．５−ジメチル−４−二トロー１．２−（メチレ
ンジオキシ）ベンゼンの調製 細かく粉砕した硝酸第２銅１２．１ｇを、無水酢酸１５
０＋ｎ１２中、１０℃にて撹拌し、無水酢酸５〇−中の
３．５−ジメチル−１，２−（メチレンジオキシ）ベン
ゼン７．５ｇを滴下した。該混合物を１時間撹拌し、つ
いで水１５Ｍを加え、温度を１０°Ｃ付近に保持し、室
温にて一夜放置した。該混合物を氷を加えてＯ′Ｃに冷
却し、固体の３．５−ジメチル−４−二トロー１．２−
（メチレンジオキシ）ベンゼン８．０ｇ（収率８２％）
を濾去し、氷水で洗浄し、乾燥した。融点７５〜７６℃
。
Ｃ，２，６−シメチルー３．４−（メチレンジオキシ）
アニリンの調製 エタノール２５０−中、３．５−ジメチル−４−ニトロ
−１、２−（メチレンジオキシ）ベンゼン５．０ｇおよ
び炭素上１０％パラジウム触媒１．２ｇを、水素雰囲気
下（５０ｐ、ｓ、ｉ、）、４０°Ｃにて４時間振盪した
。該混合物をセライトを介して濾過し、蒸発させ、暗色
油状物として２，６−シメチルー３゜４−（メチレンジ
オキシ）アニリン２．８ｇ（収率６８％）を得た。
Ｄ、３−ブチリル−４−（３，４−メチレンジオキシ−
２，６−ジメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ
リンの調製 ２．６−シメチルー３　、４−（メチレンジオキシ）ア
ニリン１．６７ｇ（２０ミリモル）および３−ブチリル
−４−クロロ−８−メトキシキノリン２．３ｇ（ｌＯミ
リモル）を、１．４−ジオキサン５〇−中、２時間還流
しながら一緒に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジク
ロロメタンに溶かし、２Ｍ）ＩＣＱ１炭酸水素ナトリウ
ム溶液（×２）およびブラインで洗浄した。有機溶液を
乾燥し、濾過し、固体まで蒸発させ、それをエタノール
から再結晶し、３−ブチリル−４−（３，４−メチレン
ジオキシ−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−８−メ
トキシキノリン１．７ｇ（収率４３％）を得た。融点１
５０〜１５２℃。
元素分析　：ＣｘｘＨｚ＋ＮｚＯ＋・０−ＩＨｚＯとし
て 計算値（％）：　Ｃ，６９，６５、Ｈ，６，２２、Ｎ、
７−０６測定値（％）　：　Ｃ，６９，６３、Ｈ，５，
９２、Ｎ　、７．０１実施例６ 鼠 Ａ、３−アミノ−２−メチルベンジルアルコールの調製 エタノール１００−中、２−メチル−３−ニトロベンジ
ルアルコール２．０ｇ（１２ミリモル）の溶液を、初期
圧力３．５パールにて、２時間、１０％パラジウム／炭
素（０，１ｇ）上にて水素添加した。溶液をセライトを
介して濾過し、蒸発さ＼せ、３−アミノ−２−メチルベ
ンジルアルコール１゜６７ｇ（定収量）を得た。融点１
０４〜１０６°Ｃ。
Ｂ、３−ブチリル−４−（３−ヒドロキシメチル−２−
メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの調製 ジオキサン２５−中、３−ブチリル−４−クロロ−８−
メトキシキノリン１．３２ｇ（５ミリモル）および３−
アミノ−２−メチルベンジルアルコール０゜８２ｇ（６
ミリモル）の溶液を、１．５時間加熱還流し、ついで溶
媒を蒸発させた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生
成物をジクロロメタン中に抽出し、乾燥し、蒸発させた
。メタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（３−
ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルアミノ）−８−
メトキシキノリン１．２０ｇ（収率６６％）を得た。融
点１８６〜１８８℃。
元素分析　：　Ｃｚ！Ｈｚ＊ＮｚＯｓとして計算値（％
）　：　Ｃ，７２，５０，Ｈ，６，６４、Ｎ、７．６９
測定値（％）　：　Ｃ，７２，６６、Ｈ，６，６６、Ｎ
、７．６６実施例７ 艮 Ａ、３−アミノ−４−メチルベンジルアルコールのＴｆ
４製 ３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル１６．５２ｇ　
（０，１モル）を、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）　ｌ　
５０−に溶かし、水素化ホウ素リチウム２．１８ｇＣ０
４１モル）を加え、該溶液を室温にて一夜撹拌しｔ；。
さらにいくらかの水素化ホウ素ナトリウム２．１８ｇ　
（０，１モル）を加え、混合物を２０分間加熱還流しＩ
；。反応物を水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を
水に溶かし、該溶液を塩酸でｐＨ５に調整し、生成物を
ジクロロメタン中に抽出した。乾燥１．蒸発およびエー
テルでトリチュレーションし、３−アミノ−４−メチル
ベンジルアルコール７．３ｇ（収率５４％）を得た。融
点１０５〜１０７℃。
８．３−ブチリル−４−（５−ヒドロキシメチル−２−
メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの調製 ジオキサンＬ〇−中、３−ブチリル−４−クロロ−８−
メトキシキノリン０．８０ｇ（３ミリモル）および３−
アミノ−４−メチルベンジルアルコール０゜４８ｇ（３
，５ミリモル）の溶液を、１．５時間加熱還流し、つい
で溶媒を蒸発させｊ；。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、生成物をジクロロメタン中に抽出し、乾燥し、蒸発
させた。メタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−
（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリン０．６５ｇ（収率５９％）を得
ｔ；。融点１８０〜１８１”ｃ！。
元素分析　：　Ｃｚ＊ＨｚａＮｘＯｓとして計算値（％
＞　：　Ｃ，７２，５０、Ｈ，６，６４、Ｎ、７．６９
測定値（％）　：　Ｃ，７２，６Ｌ　Ｈ，６，５７、Ｎ
　、７．７２実施例８ 経口投与用の錠剤は、以下の成分を９ｍｍ錠剤に配合す
ることにより調製する。
Ｍｇ／錠剤 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　１００ラクトース　
　　　　　　　　　　１５３澱粉　　　　　　　　　　
　　　　３３クロスポビドン　　　　　　　　　１２微
結晶セルロース　　　　　　　　３０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　２３０ｍｇ 実施例９ 非経口投与用の注射剤は、以下のように調製する。
％Ｗ：Ｗ 実施例３の化合物　　　　　０．５０％（Ｗ：ｖ）１Ｍ
クエン酸　　　　　　　　　　３０％（ｖ：ｖ）水酸化
ナトリウム（適量）　　　ｐＨ３，２まで注射用水ＥＰ
　　　　　　　　　ｔｏｏ−に調整実施例３の（ＩＩ／
金物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウム溶液を用い
、ｐＨをゆっくりとｐＨ３。
２に調整する。ついで該溶液を水で１００−にし、濾過
滅菌し、適当なサイズのアンプルまたはバイアルに封入
する。
生物学的データー Ａ、Ｈ＋Ｋ”ＡＴＰａｇｅ活性 単一高濃度（１００μＭ）′の式（Ｉ）の化合物の凍結
乾燥した胃小嚢のに９−刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性に
対する作用を測定した。好ましい式（１）の化合物をま
た、一連の濃度にわたって試験し、ＩＣ，。値を測定し
た。
（ｉ）凍結乾燥した胃小嚢（Ｈ／に−ＡＴＰａｓｅ）の
調製 凍結乾燥した胃小嚢を、キーリングら （Ｋｅｅｌｉｎｇ、　ｅｔ　ａｌ、）（バイオケミカル
・ファーマコロジー）（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａ
ｒｍａｃｏｌ　、）、３４．２９６７、ｌ　９８５）の
方法に従い、ブタ底部粘膜より調製した。
（ｉｉ）Ｋ”−刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｓ活性に＋−刺激
Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性は、以下の：１０ｍＭピペス（
Ｐ　１ｐｅｓ）　／　ｈリス緩衝液、ｐＨ７，０，２ｍ
ＭＭｇ５Ｏ，，１ｍＭ　ＫＣＱ、２ｍＭＮａ、ＡＴＰお
よび３〜６μｇタンパク質／ｌ−凍結乾燥した胃小嚢の
存在下、３７°Ｃにて測定した。３０分間インキュベー
ションした後、ＡＴＰから加水分解した無機リン酸塩を
、ヨダおよびホキン法（Ｙ　ｏｄａおよびＨｏｋｉｎ）
　　（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーション（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ
　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、４０
．８８０．１９７０）により測定した。
式（Ｉ）の化合物を、Ｋ＋−刺激ＡＴＰａｓｅ活性に影
響を及ぼさない使用最高濃度までジメチルスルホキシド
に溶かした。
また、最高濃度の式（１）の各化合物の標準量の無機リ
ン酸塩の回収に対する作用を測定した。
ＩＣ５゜値（μＭ）は以下のとおりであった。
化合物　　　　　　ＩＣ，。（μＭ） ２　　　　　　　　　５．５ ３　　　　　　　　　３．６ ４　　　　　　　　ｔｏｏμＭにて３８％５　　　　　
　　　　　　　　２．７ ６　　　　　　　　　　　　　６．０ ７　　　　　　　　　　　　１０．２ Ｂ、胃潅流ラット内腔（ペンタガストリン刺激胃酸分泌
） ゴッシュ＆シールド（Ｇｈｏｓｈ＆５ｃｈｉｌｄ）　　
（ブリテラシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（Ｂ　ｒ　、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）
、１３．５４．１９５８）により記載されている操作の
変形を用いた場合、以下の実施例の化合物は、ｌＯμモ
ル／ｋｇの濃度でのｉ、ｖ、投与にて、以下のようにペ
ンタガストリン刺激胃酸分泌の抑制を引き起こすことが
判明した。
実施例Ｎｏ、　　　　　　　％抑制 御　　　　　　　　　　３３

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアル
    キル−炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニ
    ル−炭素数１〜６のアルキル（これらのフェニル基は所
    望により置換されていてもよい）、Ｒ＾２はヒドロキシ
    −炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
    −炭素数１〜６のアルキル、または隣接する２つの基Ｒ
    ＾２が一緒になって、炭素数１〜４のアルキレンジオキ
    シ基を形成し、Ｒ＾３は水素、炭素数１〜６のアルキル
    、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６の
    アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、炭素数
    １〜６のアルカノイルまたはトリフルオロメチル、Ｒ＾
    ４は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数
    １〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭
    素数１〜６のアルカノイル、アミノ、炭素数１〜６のア
    ルキルアミノ、ジ炭素数１〜６のアルキルアミノ、ハロ
    ゲンまたはトリフルオロメチル、ｎは１または２、ｑは
    ０〜４、ｍは１、２または３、およびｐは１、２、３ま
    たは４を意味する；ただし、ｍ＋ｐは５よりも大きくは
    ない］ で示される化合物またはその塩。
  2. （２）ｍが１で、フェニル環の２−位にある請求項（１
    ）記載の化合物。
  3. （３）基Ｒ＾４がキノリン環の８−位における炭素数１
    〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基であ
    る請求項（１）または請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）３−ブチリル−４−（２−（ヒドロキシメチル）
    フェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ブチリ
    ル−４−（２−メトキシメチルフェニルアミノ）−８−
    メトキシキノリン、３−ブチリル−４−（３，４−（メ
    チレンジオキシ）フェニルアミノ）−８−メトキシキノ
    リン、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシメチルフェ
    ニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ブチリル−
    ４−（３，４−メチレンジオキシ−２，６−ジメチルフ
    ェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ブチリル
    −４−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルア
    ミノ）−８−メトキシキノリンもしくは３−ブチリル−
    ４−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニルアミ
    ノ）−８−メトキシキノリンまたはその塩である請求項
    （１）記載の化合物。
  5. （５）請求項（１）〜（４）記載のいずれか１つの化合
    物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担
    体とからなる医薬組成物。
  6. （６）治療において有用な請求項（１）〜（４）記載の
    いずれか１つの化合物。
  7. （７）胃酸分泌の抑制において有用な請求項（１）〜（
    ４）記載のいずれか１つの化合物。
  8. （８）（ａ）式（II）および式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （II）（III） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｐ、ｑ、ｎ
    およびｍは式（ I ）の記載と同じ、Ｘはアミンにより
    置換可能な基を意味する］ で示される化合物を反応させるか、 （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｐ、ｑ、ｎ
    およびｍは式（ I ）の記載と同じ、Ｒ＾５は水素また
    は窒素保護基を意味する］ で示される化合物を還元するか、または （ｃ）Ｒ＾１が炭素数１〜６のアルコキシ以外である式
    （ I ）の化合物については、式（Ｖ）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｎ、ｐ、ｑおよびｍは式（
    I ）の記載と同じ、Ｒ＾１′は炭素数１〜６のアルコキ
    シ以外の基Ｒ＾１、Ｒ＾５は水素または窒素保護基およ
    びＲ＾２′は所望により保護されていてもよい基Ｒ＾２
    を意味する］ で示される化合物を酸化し、その後、所望により、いず
    れの保護基も除去し、基Ｒ＾１を別の基Ｒ＾１に変え、
    および／または塩を形成させることを特徴とする請求項
    （１）記載の化合物の製造方法。
  9. （９）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｐ、ｑ、ｎ
    およびｍは式（ I ）の記載と同じ、Ｒ＾５は水素また
    は窒素保護基を意味する］ で示される化合物。
  10. （１０）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｎ、ｐ、ｑおよびｍは式（
    I ）の記載と同じ、Ｒ＾１′は炭素数１〜６のアルコキ
    シ以外の基Ｒ＾１、Ｒ＾５は水素または窒素保護基およ
    びＲ＾２′は所望により保護されていてもよい基Ｒ＾２
    を意味する］ で示される化合物。
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