JPH07602B2 - 置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH07602B2 JPH07602B2 JP62505181A JP50518187A JPH07602B2 JP H07602 B2 JPH07602 B2 JP H07602B2 JP 62505181 A JP62505181 A JP 62505181A JP 50518187 A JP50518187 A JP 50518187A JP H07602 B2 JPH07602 B2 JP H07602B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な置換キノリン誘導体、その製造法、そ
の製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物お
よびその治療における使用に関する。
の製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物お
よびその治療における使用に関する。
発明の開示 したがって、本発明は、第１の態様において、 式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１
〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ
れてもよい）、R2は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３
個の基により置換されたフェニル、R3は炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシおよびｎは０
または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供
するものである。
〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１
〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ
れてもよい）、R2は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３
個の基により置換されたフェニル、R3は炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシおよびｎは０
または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供
するものである。
好適には、R1は炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数
３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェ
ニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基
は、所望により、置換されてもよい）である。好ましく
は、R1は炭素数１〜６のアルキルである。最も好ましく
は、R1はプロピル、特にｎ−プロピルである。
３〜６のシクロアルキル炭素数１〜６のアルキル、フェ
ニル、フェニル炭素数１〜６のアルキル（該フェニル基
は、所望により、置換されてもよい）である。好ましく
は、R1は炭素数１〜６のアルキルである。最も好ましく
は、R1はプロピル、特にｎ−プロピルである。
好ましくは、R2は１つの置換基により、特に２位が置換
されたフェニル基である。最も好ましくは、R2は炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基、
例えば、メチルまたはメトキシ基により２位が置換した
フェニル基である。
されたフェニル基である。最も好ましくは、R2は炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基、
例えば、メチルまたはメトキシ基により２位が置換した
フェニル基である。
好ましくは、ｎは０、より好ましくは、ｎは１および基
R3は８位にある。
R3は８位にある。
R3は水素または炭素数１〜６のアルコキシ、例えば、メ
トキシまたは炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチル
である。
トキシまたは炭素数１〜６のアルキル、例えば、メチル
である。
炭素数１〜６のアルキル基（単独または他の基の一部と
してのいずれか）は、直鎖または分枝鎖でありうる。
してのいずれか）は、直鎖または分枝鎖でありうる。
フェニル炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、フェニ
ルメチル（ベンジル）、メチルベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル基を包含す
る。
ルメチル（ベンジル）、メチルベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル基を包含す
る。
置換フェニルおよびフェニル炭素数１〜６のアルキル基
R1は、例えば、置換フェニル基R2について先に記載した
ような１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を
包含する。
R1は、例えば、置換フェニル基R2について先に記載した
ような１〜３個の置換基により置換されたフェニル基を
包含する。
明らかなように、R1〜R3の１つまたはそれ以上が炭素数
３〜６のアルキル基（単独または他の基、例えば、ベン
ジルまたはフェネチル基の一部としてのいずれか）であ
る式（Ｉ）の化合物は、炭素数３〜６のアルキル基の存
在に起因する不斉中心を含有しうる。そのような化合物
は、２つ（またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオ
マー／ジアステレオ異性体）として存在する。純粋なエ
ナンチオマー、ラセミ混合物（それぞれのエナンチオマ
ーの50％）およびその２つの非等量混合物は、いずれも
本発明の範囲に包含される。さらに、可能な全てのジア
ステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合
物）も本発明の範囲内である。
３〜６のアルキル基（単独または他の基、例えば、ベン
ジルまたはフェネチル基の一部としてのいずれか）であ
る式（Ｉ）の化合物は、炭素数３〜６のアルキル基の存
在に起因する不斉中心を含有しうる。そのような化合物
は、２つ（またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオ
マー／ジアステレオ異性体）として存在する。純粋なエ
ナンチオマー、ラセミ混合物（それぞれのエナンチオマ
ーの50％）およびその２つの非等量混合物は、いずれも
本発明の範囲に包含される。さらに、可能な全てのジア
ステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合
物）も本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、その性質が当業者に自明である適
当な有機および無機酸とともに医薬上許容される酸付加
塩を形成しうる。例えば、医薬上許容される塩は、塩
酸、硫酸またはリン酸、脂肪族、芳香族またはヘテロ環
式スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸ま
たはフマル酸のようなカルボン酸との反応により形成さ
れうる。特に、カルボン酸、とりわけクエン酸とともに
形成した塩は、親化合物と比較した場合、溶解特性が改
良される。
当な有機および無機酸とともに医薬上許容される酸付加
塩を形成しうる。例えば、医薬上許容される塩は、塩
酸、硫酸またはリン酸、脂肪族、芳香族またはヘテロ環
式スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸ま
たはフマル酸のようなカルボン酸との反応により形成さ
れうる。特に、カルボン酸、とりわけクエン酸とともに
形成した塩は、親化合物と比較した場合、溶解特性が改
良される。
もう１つの態様において、本発明は、（ａ）式（II）： ［式中、R1、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義ならび
にＸはアミンで置換可能な基を意味する］ で示される化合物と式（III）： R2NH2 （III） ［式中、R2は前記式（Ｉ）と同意義である］ で示される化合物を反応させ、 （ｂ）式（IV）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を還元し、 （ｃ）R1が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシ
クロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたは所望により
置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアルキルであ
る式（Ｉ）の化合物については、式（Ｖ）： ［式中、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびR
4は水素または保護基を意味する］ で示される化合物をアルキル化し、 （ｄ）式（VI）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を酸化し、ついで、所望により、 ・いずれの保護基も除去し、 ・基R1を別の基R1に変換し、 ・医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する
ものである。
にＸはアミンで置換可能な基を意味する］ で示される化合物と式（III）： R2NH2 （III） ［式中、R2は前記式（Ｉ）と同意義である］ で示される化合物を反応させ、 （ｂ）式（IV）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を還元し、 （ｃ）R1が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシ
クロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたは所望により
置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアルキルであ
る式（Ｉ）の化合物については、式（Ｖ）： ［式中、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およびR
4は水素または保護基を意味する］ で示される化合物をアルキル化し、 （ｄ）式（VI）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは前記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を酸化し、ついで、所望により、 ・いずれの保護基も除去し、 ・基R1を別の基R1に変換し、 ・医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する
ものである。
アミンにより置換可能である好適な基Ｘは、例えば、ア
リールまたはアルキルスルホネート類、例えば、トルエ
ン−ｐ−スルホネートまたはメタンスルホネート、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル
またはアルコキシを包含する。好ましくは、Ｘはハロ残
基、例えば、クロロまたはブロモである。
リールまたはアルキルスルホネート類、例えば、トルエ
ン−ｐ−スルホネートまたはメタンスルホネート、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル
またはアルコキシを包含する。好ましくは、Ｘはハロ残
基、例えば、クロロまたはブロモである。
好適な脱離基X1は当業者に自明であり、例えば、ハロ残
基、好ましくは、クロロまたはブロモを包含する。
基、好ましくは、クロロまたはブロモを包含する。
好適な窒素保護基R4は、例えば、「プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス」，ティー
・ダブリュー・グリーン（“Protective Groups in Org
anic Synthesis",T.W.Greene）,1981（ウイレイ（Wile
y））に記載されているごとく当業者に自明である。
ループス・イン・オーガニック・シンセシス」，ティー
・ダブリュー・グリーン（“Protective Groups in Org
anic Synthesis",T.W.Greene）,1981（ウイレイ（Wile
y））に記載されているごとく当業者に自明である。
式（II）の化合物および式（III）の化合物の間の反応
は、有機溶媒中室温から用いる溶媒の還流温度の間の温
度にて行なわれる。好適な溶媒は、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好
ましくは、該反応は、溶媒としてのジオキサン中還流温
度にて行なう。
は、有機溶媒中室温から用いる溶媒の還流温度の間の温
度にて行なわれる。好適な溶媒は、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはアニソールを包含する。好
ましくは、該反応は、溶媒としてのジオキサン中還流温
度にて行なう。
式（IV）の化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、貴
金属触媒上水素により行なわれる。好適には、該反応
は、溶媒としてのエタノール中炭素上パラジウム触媒に
て行なわれる。
金属触媒上水素により行なわれる。好適には、該反応
は、溶媒としてのエタノール中炭素上パラジウム触媒に
て行なわれる。
式（IV）の化合物は、例えば、オキシ塩化リンと反応さ
れることにより対応する式（VII）： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同意義である］ で示される対応する化合物から製造しうる。
れることにより対応する式（VII）： ［式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同意義である］ で示される対応する化合物から製造しうる。
式（Ｖ）の化合物のアルキル化は、アルキル化剤の存在
下、適当な有機溶媒中、室温から用いる溶媒の還流温度
の間の温度にて強塩基の存在下に行なわれる。好適なア
ルキル化剤は、例えば、メチルまたはベンジルヨージド
のようなアルキルまたはアリールハライドおよびジメチ
ルまたはジエチルサルフェートのようなジアルキルサル
フェートを包含する。好適な強塩基は、例えば、水素化
リチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはジムシ
ルナトリウム（ジメチルスルホキシドのナトリウム塩）
を包含する。
下、適当な有機溶媒中、室温から用いる溶媒の還流温度
の間の温度にて強塩基の存在下に行なわれる。好適なア
ルキル化剤は、例えば、メチルまたはベンジルヨージド
のようなアルキルまたはアリールハライドおよびジメチ
ルまたはジエチルサルフェートのようなジアルキルサル
フェートを包含する。好適な強塩基は、例えば、水素化
リチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたはジムシ
ルナトリウム（ジメチルスルホキシドのナトリウム塩）
を包含する。
式（VI）の化合物の酸化は、酸化剤の存在下に適当な溶
媒中にて行なわれる。好適な酸化剤は、例えば、二酸化
マンガンまたは三酸化クロムを包含する。
媒中にて行なわれる。好適な酸化剤は、例えば、二酸化
マンガンまたは三酸化クロムを包含する。
式（II）、（IV）、（VI）および（VII）の中間体は常
法にて製造しうる。
法にて製造しうる。
式（III）の中間体は、商業的に入手できるか常法によ
り製造できる。
り製造できる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸H+K+ATPアーゼ酵素の抑制により抗分泌作用を発現す
る（フェレニウス，イー，ベルグリンド，ティー，ザッ
クス，ジー，オルク，エル，エランダー，ビー，ショス
トランド，エス・イーおよびワルマーク，ビー（Fellen
ius,E.,Berglindh,T.,Sachs,G.,Olke,L.,Elander,B.,Sj
ostrand,S.E.and Wahlmark,B.）,1981,ネイチャー（Nat
ure），290,159〜161）。
腸H+K+ATPアーゼ酵素の抑制により抗分泌作用を発現す
る（フェレニウス，イー，ベルグリンド，ティー，ザッ
クス，ジー，オルク，エル，エランダー，ビー，ショス
トランド，エス・イーおよびワルマーク，ビー（Fellen
ius,E.,Berglindh,T.,Sachs,G.,Olke,L.,Elander,B.,Sj
ostrand,S.E.and Wahlmark,B.）,1981,ネイチャー（Nat
ure），290,159〜161）。
したがって、もう１つの態様において、本発明は、治療
に用いる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される
塩を提供するものである。式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容される塩は、外因性および内因性刺激胃酸分
泌を抑制し、かつ、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の
治療に有用である。そのような疾患は、例えば、胃およ
び十二指腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー・エリソ
ン症候群を包含する。
に用いる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される
塩を提供するものである。式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容される塩は、外因性および内因性刺激胃酸分
泌を抑制し、かつ、哺乳動物、特に、ヒトの胃腸疾患の
治療に有用である。そのような疾患は、例えば、胃およ
び十二指腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー・エリソ
ン症候群を包含する。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、抗分泌作用が好ましい他
の疾患の治療、例えば、胃炎、NSAID誘発胃炎、急性上
部腸出血の患者、慢性および過度アルコール消費の病歴
を有する患者および胃食道逆流疾患（GERD）の患者に用
いうる。
の疾患の治療、例えば、胃炎、NSAID誘発胃炎、急性上
部腸出血の患者、慢性および過度アルコール消費の病歴
を有する患者および胃食道逆流疾患（GERD）の患者に用
いうる。
治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準医薬
組成物にて投与する。したがって、本発明は、もう１つ
の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を提供するものである。
組成物にて投与する。したがって、本発明は、もう１つ
の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を提供するものである。
経口投与した場合活性である式（Ｉ）の化合物およびそ
の医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、懸
濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼン
ジとして処方しうる。
の医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、懸
濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼン
ジとして処方しうる。
液体処方は、通常、適当な液体担体、例えば、エタノー
ル、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレング
リコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上
許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着
色剤の懸濁液または溶液からなる。
ル、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレング
リコール、オイル類または水中の該化合物または医薬上
許容される塩と懸濁剤、保存剤、フレーバー剤または着
色剤の懸濁液または溶液からなる。
錠剤の形態の組成物は、固体処方を製造するために通常
用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しう
る。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。
用いられるいずれもの適当な医薬担体を用いて製造しう
る。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースを包含する。
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化法を用い
て製造しうる。例えば、該活性成分を含有するペレット
は、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカ
プセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液
は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、つ
いで該分散系または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填しうる。
て製造しうる。例えば、該活性成分を含有するペレット
は、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカ
プセルに充填しうる。別法として、分散系または懸濁液
は、いずれもの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セ
ルロース、珪酸塩またはオイル類を用いて製造し得、つ
いで該分散系または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに
充填しうる。
代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸
濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、つい
で投与の直前に適当な溶媒で復元しうる。
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸
濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、つい
で投与の直前に適当な溶媒で復元しうる。
代表的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される担
体と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪
などの結合および／または滑沢剤からなることを特徴と
する。
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される担
体と重合グリコール類、ゼラチン類もしくはカカオバタ
ーまたは他の低融点植物または合成ワックスまたは脂肪
などの結合および／または滑沢剤からなることを特徴と
する。
好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセルのような
単位投与形態である。
単位投与形態である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜250mg
（および非経口投与については、好ましくは、0.1〜25m
gを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基とし
て換算したその医薬上許容される塩を含有する。
（および非経口投与については、好ましくは、0.1〜25m
gを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基とし
て換算したその医薬上許容される塩を含有する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与
することを特徴とする胃酸分泌を抑制する方法および式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量
をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とす
る酸分泌増加に基づく胃または腸の疾患の治療方法を提
供するものである。
容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与
することを特徴とする胃酸分泌を抑制する方法および式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量
をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とす
る酸分泌増加に基づく胃または腸の疾患の治療方法を提
供するものである。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃の酸性度
により生じまたは悪化する胃腸疾患および他の症状の治
療のために患者に投与する。成人患者に対する１日の投
与量は、例えば、経口投与については1mg〜500mgの間、
好ましくは、1mg〜250mgの間、または静脈内、皮下また
は筋肉内投与については0.1mg〜100mgの間、好ましく
は、0.1mg〜25mgの間の式（Ｉ）の化合物または遊離塩
基として換算したその医薬上許容される塩であり、該化
合物を１日当り１〜４回投与する。好適には、該化合物
は、連続治療の期間、例えば、１週間またはそれ以上投
与する。
により生じまたは悪化する胃腸疾患および他の症状の治
療のために患者に投与する。成人患者に対する１日の投
与量は、例えば、経口投与については1mg〜500mgの間、
好ましくは、1mg〜250mgの間、または静脈内、皮下また
は筋肉内投与については0.1mg〜100mgの間、好ましく
は、0.1mg〜25mgの間の式（Ｉ）の化合物または遊離塩
基として換算したその医薬上許容される塩であり、該化
合物を１日当り１〜４回投与する。好適には、該化合物
は、連続治療の期間、例えば、１週間またはそれ以上投
与する。
さらに、本発明の化合物は、また制酸剤（例えば、炭酸
マグネシウムまたは水酸化マグネシウムおよび水酸化ア
ルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イン
ドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロ
イド類もしくは亜硝酸塩スカベンジャー（例えば、アス
コルビン酸またはアミノスルホン酸）または胃潰瘍の治
療に用いられる他の薬剤（例えば、ピレンジピン、16,1
6−ジメチルPGE2のようなプロスタノイドまたはヒスタ
ミンH2−拮抗剤（例えば、シメチジン））などの活性成
分とともに共投与し得る。
マグネシウムまたは水酸化マグネシウムおよび水酸化ア
ルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イン
ドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロ
イド類もしくは亜硝酸塩スカベンジャー（例えば、アス
コルビン酸またはアミノスルホン酸）または胃潰瘍の治
療に用いられる他の薬剤（例えば、ピレンジピン、16,1
6−ジメチルPGE2のようなプロスタノイドまたはヒスタ
ミンH2−拮抗剤（例えば、シメチジン））などの活性成
分とともに共投与し得る。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリンの製造 A.2−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸エチル ｏ−アニシジン113ml（１モル）、アセト酢酸エチル127
ml（１モル）およびオルトギ酸トリエチル166ml（１モ
ル）の混合物を、エタノールがゆっくり留出するように
加熱した。2.5時間後混合物を冷却し、メタノール200ml
で希釈し、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチル／石油
エーテルから再結晶してＮ−（２−メトキシフェニル）
−２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリルアミドを副生物として得た。母液を蒸発させ、
メタノールから再結晶して２−アセチル−３−（２−メ
トキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル49g（19％）
を得た。融点103〜105℃ B.3−アセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノロンの
製造 ２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチル48gを少しずつ沸騰ジフェニルエーテル2
50mlに加え、該混合物を還流下に１時間加熱した。該混
合物を冷却し、エーテルおよび石油エーテルの1:1混液
から結晶化した。固体を濾別し、煮沸エタノールにてト
リチュレートして褐色固体の３−アセチル−８−メトキ
シ−４（1H）−キノロン12.1g（31％）を得た。融点287
〜289℃ C.3−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの
製造 ３−アセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン4.23
g（19ミリモル）およびオキシ塩化リン150mlを還流下に
45分間加熱し、減圧下に少量まで蒸発し、氷上に注ぎ、
該混合物を炭酸水素ナトリウムでpH4に調整した。クロ
ロホルム抽出し、乾燥し、有機溶液を蒸発して暗色油状
物の粗３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリ
ン7.9gを得、それを精製することなく用いた。
−メトキシキノリンの製造 A.2−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸エチル ｏ−アニシジン113ml（１モル）、アセト酢酸エチル127
ml（１モル）およびオルトギ酸トリエチル166ml（１モ
ル）の混合物を、エタノールがゆっくり留出するように
加熱した。2.5時間後混合物を冷却し、メタノール200ml
で希釈し、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチル／石油
エーテルから再結晶してＮ−（２−メトキシフェニル）
−２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリルアミドを副生物として得た。母液を蒸発させ、
メタノールから再結晶して２−アセチル−３−（２−メ
トキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル49g（19％）
を得た。融点103〜105℃ B.3−アセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノロンの
製造 ２−アセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチル48gを少しずつ沸騰ジフェニルエーテル2
50mlに加え、該混合物を還流下に１時間加熱した。該混
合物を冷却し、エーテルおよび石油エーテルの1:1混液
から結晶化した。固体を濾別し、煮沸エタノールにてト
リチュレートして褐色固体の３−アセチル−８−メトキ
シ−４（1H）−キノロン12.1g（31％）を得た。融点287
〜289℃ C.3−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの
製造 ３−アセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン4.23
g（19ミリモル）およびオキシ塩化リン150mlを還流下に
45分間加熱し、減圧下に少量まで蒸発し、氷上に注ぎ、
該混合物を炭酸水素ナトリウムでpH4に調整した。クロ
ロホルム抽出し、乾燥し、有機溶液を蒸発して暗色油状
物の粗３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリ
ン7.9gを得、それを精製することなく用いた。
D.3−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン7.9g
およびｏ−トルイジン2ml（19ミリモル）のジオキサン1
50ml中混合物を還流下、撹拌しながら２時間加熱し、つ
いで冷却し、蒸発した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、該混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出液を乾
燥し、蒸発した。酢酸エチル、ついでエタノールから再
結晶して３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリン2.65g（３−アセチル−８
−メトキシ−４（1H）−キノロンから44％）を得た。融
点171〜173℃ 元素分析、C19H18N2O2として、 実測値（％）:C,74.77;H,5.89;N,9.15 計算値（％）:C,74.49;H,5.92;N,9.14 実施例２ ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリンの製造 A.2−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノア
クリル酸エチルの製造 ｏ−アニシジン22.6ml（0.2モル）、オルトギ酸トリエ
チル33.3ml（0.2モル）およびブチリル酢酸エチル31.6m
l（0.2モル）の混合物を、エタノールがゆっくり留出す
るように加熱した。2.5時間後、混合物を放冷し、メタ
ノール100mlで希釈し、結晶化させた。Ｎ−（２−メト
キシフェニル）−２−ブチリル−３−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリルアミド副生物を濾別した。母液
を蒸発させ、石油エーテル（40〜60）から再結晶して２
−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アク
リル酸エチル15.82g（27.2％）を得た。融点74〜76℃ B.3−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロンの
製造 ２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチル15.50g（0.053モル）を少量ずつ沸騰ジ
フェニルエーテル400mlに加え、混合物を還流下に1.5時
間加熱した。冷却後、該溶液をエーテルおよび石油エー
テルで希釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して
薄灰色結晶の３−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−
キノロン13.46g（63.1％）を得た。融点200〜202℃ C.3−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの
製造 ３−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン9.0g
（0.037モル）およびオキシ塩化リン100mlを還流下に30
分間加熱した。冷時、該混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素
ナトリウムでpH4に調節し、塩化メチレンで抽出した。
蒸発し、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化して３−
ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン5.5g（5
8.5％）を得た。融点114〜116℃ D.3−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン6.0g
（0.023モル）およびｏ−トルイジン6.0ml（0.056モ
ル）の1,4−ジオキサン100ml中混合物を還流下、撹拌し
ながら１時間加熱した。該混合物を蒸発し、シリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中２％メタ
ノールで溶出して油状物の３−ブチリル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンを得、そ
れを塩酸塩2.12g（25.1％）として単離し、酢酸エチル
から結晶化し、ついでアセトンから再結晶した。融点21
5〜217℃ 元素分析、C21H22N2O2・HCl・0.08EtOAcとして、 実測値（％）：C,67.76;H,6.31;N,7.41 Cl,9.38 計算値（％）：C,67.51;H,6.32;N,7.30 Cl,9.38 実施例2A ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル298g（1.88モル）、オルトギ酸トリ
エチル627ml（3.77モル）および無水酢酸177ml（1.88モ
ル）の混合物を５時間加熱還流し、ついで揮発性成分を
減圧留去した。２−メチルアニリン212ml（1.88モル）
を加え、混合物を加熱還流し、ある程度放冷し、激しく
沸騰している石油エーテル中に注いだ。濾過し、石油エ
ーテルで洗浄して３−ブチリル−４−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチル178g（32％）を得た。
蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、酸洗浄し、石油エーテ
ルでトリチュレートすることにより母液からさらに173g
（32％）の３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリレートが得られた。
８−メトキシキノリンの製造 ３−アセチル−４−クロロ−８−メトキシキノリン7.9g
およびｏ−トルイジン2ml（19ミリモル）のジオキサン1
50ml中混合物を還流下、撹拌しながら２時間加熱し、つ
いで冷却し、蒸発した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、該混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出液を乾
燥し、蒸発した。酢酸エチル、ついでエタノールから再
結晶して３−アセチル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリン2.65g（３−アセチル−８
−メトキシ−４（1H）−キノロンから44％）を得た。融
点171〜173℃ 元素分析、C19H18N2O2として、 実測値（％）:C,74.77;H,5.89;N,9.15 計算値（％）:C,74.49;H,5.92;N,9.14 実施例２ ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリンの製造 A.2−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノア
クリル酸エチルの製造 ｏ−アニシジン22.6ml（0.2モル）、オルトギ酸トリエ
チル33.3ml（0.2モル）およびブチリル酢酸エチル31.6m
l（0.2モル）の混合物を、エタノールがゆっくり留出す
るように加熱した。2.5時間後、混合物を放冷し、メタ
ノール100mlで希釈し、結晶化させた。Ｎ−（２−メト
キシフェニル）−２−ブチリル−３−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリルアミド副生物を濾別した。母液
を蒸発させ、石油エーテル（40〜60）から再結晶して２
−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アク
リル酸エチル15.82g（27.2％）を得た。融点74〜76℃ B.3−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロンの
製造 ２−ブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチル15.50g（0.053モル）を少量ずつ沸騰ジ
フェニルエーテル400mlに加え、混合物を還流下に1.5時
間加熱した。冷却後、該溶液をエーテルおよび石油エー
テルで希釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して
薄灰色結晶の３−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−
キノロン13.46g（63.1％）を得た。融点200〜202℃ C.3−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの
製造 ３−ブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン9.0g
（0.037モル）およびオキシ塩化リン100mlを還流下に30
分間加熱した。冷時、該混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素
ナトリウムでpH4に調節し、塩化メチレンで抽出した。
蒸発し、酢酸エチル−石油エーテルから結晶化して３−
ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン5.5g（5
8.5％）を得た。融点114〜116℃ D.3−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン6.0g
（0.023モル）およびｏ−トルイジン6.0ml（0.056モ
ル）の1,4−ジオキサン100ml中混合物を還流下、撹拌し
ながら１時間加熱した。該混合物を蒸発し、シリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中２％メタ
ノールで溶出して油状物の３−ブチリル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリンを得、そ
れを塩酸塩2.12g（25.1％）として単離し、酢酸エチル
から結晶化し、ついでアセトンから再結晶した。融点21
5〜217℃ 元素分析、C21H22N2O2・HCl・0.08EtOAcとして、 実測値（％）：C,67.76;H,6.31;N,7.41 Cl,9.38 計算値（％）：C,67.51;H,6.32;N,7.30 Cl,9.38 実施例2A ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル298g（1.88モル）、オルトギ酸トリ
エチル627ml（3.77モル）および無水酢酸177ml（1.88モ
ル）の混合物を５時間加熱還流し、ついで揮発性成分を
減圧留去した。２−メチルアニリン212ml（1.88モル）
を加え、混合物を加熱還流し、ある程度放冷し、激しく
沸騰している石油エーテル中に注いだ。濾過し、石油エ
ーテルで洗浄して３−ブチリル−４−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチル178g（32％）を得た。
蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、酸洗浄し、石油エーテ
ルでトリチュレートすることにより母液からさらに173g
（32％）の３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリレートが得られた。
実施例３ ３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリンの製造 A.3−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルの製造 ｏ−アニシジン57ml（0.5モル）およびプロピオール酸
エチル51ml（0.5モル）を還流下エタノール200ml中で一
緒に３時間加熱した。溶媒を蒸発して黄色油状物の３−
（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル55g
（100％）得た。
−８−メトキシキノリンの製造 A.3−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチ
ルの製造 ｏ−アニシジン57ml（0.5モル）およびプロピオール酸
エチル51ml（0.5モル）を還流下エタノール200ml中で一
緒に３時間加熱した。溶媒を蒸発して黄色油状物の３−
（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル55g
（100％）得た。
B.2−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−30℃にて無水テトラ
ヒドロフラン50ml中に懸濁した。無水テトラヒドロフラ
ン100ml中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アク
リル酸エチル17.4g（0.1モル）を、温度を−20℃以下に
維持しつつ該撹拌懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗赤
色になるまで該混合物を撹拌した。該混合物を−30℃に
再冷却し、無水テトラヒドロフラン50ml中のヘキサノイ
ルクロリド13.8ml（0.1モル）を滴下した。再び冷却を
止め、該混合物を２時間撹拌した。該混合物を10％塩酸
および塩化メチレンの間で分配し、ついで水および食塩
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、それをシ
リカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出して２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニ
ルアミノ）アクリル酸エチル20g（62.7％）を得た。
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−30℃にて無水テトラ
ヒドロフラン50ml中に懸濁した。無水テトラヒドロフラ
ン100ml中の３−（２−メトキシフェニルアミノ）アク
リル酸エチル17.4g（0.1モル）を、温度を−20℃以下に
維持しつつ該撹拌懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗赤
色になるまで該混合物を撹拌した。該混合物を−30℃に
再冷却し、無水テトラヒドロフラン50ml中のヘキサノイ
ルクロリド13.8ml（0.1モル）を滴下した。再び冷却を
止め、該混合物を２時間撹拌した。該混合物を10％塩酸
および塩化メチレンの間で分配し、ついで水および食塩
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、それをシ
リカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出して２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニ
ルアミノ）アクリル酸エチル20g（62.7％）を得た。
C.3−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロ
ンの製造 ２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチル18g（0.056モル）を少量ずつ沸騰
ジフェニルエーテル200mlに加え、該混合物を還流下に
１時間加熱した。冷却後、該混合物を石油エーテルで希
釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して３−ヘキ
サノイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン5.2g（3
3.8％）を得た。融点169〜171℃ D.4−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリ
ンの製造 ３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
4.6g（0.017モル）をオキシ塩化リン8mlおよびクロロホ
ルム50mlの混合物中還流下に1.5時間加熱した。冷時、
該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホ
ルムの激しく撹拌した混合物に注いだ、該層を分離し、
有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄
した。クロロホルム溶液を蒸発させて黄褐色油状物の４
−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリン5g
を得た。
ンの製造 ２−ヘキサノイル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチル18g（0.056モル）を少量ずつ沸騰
ジフェニルエーテル200mlに加え、該混合物を還流下に
１時間加熱した。冷却後、該混合物を石油エーテルで希
釈し、濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して３−ヘキ
サノイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン5.2g（3
3.8％）を得た。融点169〜171℃ D.4−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリ
ンの製造 ３−ヘキサノイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
4.6g（0.017モル）をオキシ塩化リン8mlおよびクロロホ
ルム50mlの混合物中還流下に1.5時間加熱した。冷時、
該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホ
ルムの激しく撹拌した混合物に注いだ、該層を分離し、
有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄
した。クロロホルム溶液を蒸発させて黄褐色油状物の４
−クロロ−３−ヘキサノイル−８−メトキシキノリン5g
を得た。
E.3−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ヘキサノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン
5g（0.071モル）およりｏ−トルイジン2ml（0.019モ
ル）を1,4−ジオキサン50ml中還流下にて１時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンにとり、10％
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／エーテルでトリ
チュレートし、メタノール−水から再結晶して黄色針状
晶の３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリン2.53g（45.3％）を得た。
融点94〜96℃ 元素分析、C23H26N2O2として、 実測値（％）:C,76.29;H,7.12;N,7.59 計算値（％）:C,76.21;H,7.23;N,7.73 実施例４ ３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 A.2−シクロヘキシルカルボニル−３−（２−メチルフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−20℃にて無水テトラ
ヒドロフラン50ml中で撹拌した。温度を−20℃に維持し
ながら、無水テトラヒドロフラン100ml中の３−（２−
メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル17.4g（0.1
モル）を滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混
合物を撹拌した。該混合物を−20℃に再冷却し、無水テ
トラヒドロフラン50ml中のシクロヘキシルカルボニルク
ロリド14.0ml（0.1モル）を滴下した。該混合物を室温
にもどし、さらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
を塩化メチレンおよび2MHClの間で分配した。有機層を
水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物と
し、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−ヘキサンにて溶出して黄色油状物の２−シ
クロヘキシルカルボニル−３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸エチル23.3g（70％）を得た。
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ヘキサノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン
5g（0.071モル）およりｏ−トルイジン2ml（0.019モ
ル）を1,4−ジオキサン50ml中還流下にて１時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンにとり、10％
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／エーテルでトリ
チュレートし、メタノール−水から再結晶して黄色針状
晶の３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリン2.53g（45.3％）を得た。
融点94〜96℃ 元素分析、C23H26N2O2として、 実測値（％）:C,76.29;H,7.12;N,7.59 計算値（％）:C,76.21;H,7.23;N,7.73 実施例４ ３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 A.2−シクロヘキシルカルボニル−３−（２−メチルフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、ついで窒素雰囲気下、−20℃にて無水テトラ
ヒドロフラン50ml中で撹拌した。温度を−20℃に維持し
ながら、無水テトラヒドロフラン100ml中の３−（２−
メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル17.4g（0.1
モル）を滴下した。冷却を止め、暗赤色になるまで該混
合物を撹拌した。該混合物を−20℃に再冷却し、無水テ
トラヒドロフラン50ml中のシクロヘキシルカルボニルク
ロリド14.0ml（0.1モル）を滴下した。該混合物を室温
にもどし、さらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣
を塩化メチレンおよび2MHClの間で分配した。有機層を
水および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物と
し、それをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−ヘキサンにて溶出して黄色油状物の２−シ
クロヘキシルカルボニル−３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸エチル23.3g（70％）を得た。
B.3−シクロヘキシルカルボニル−８−メトキシ−４（1
H）−キノロンの製造 ２−シクロヘキシルカルボニル−３−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチル20g（0.06モル）を少
量ずつ沸騰ジフェニルエーテル200mlに加え、該混合物
を還流下に1.5時間加熱した。冷時、該混合物を石油エ
ーテルで希釈し、一夜結晶化に付して３−シクロヘキシ
ルカルボニル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン6.0g
（35.2％）を得た。融点168〜170℃ C.4−クロロ−３−シクロヘキシルカルボニル−８−メ
トキシキノリンの製造 ３−シクロヘキシルカルボニル−８−メトキシ−４（1
H）−キノロン5.8g（0.02モル）をクロロホルム100mlお
よびオキシ塩化リン15mlの混合物中で還流下に2.5時間
加熱した。反応混合物をクロロホルム、氷および炭酸水
素ナトリウム溶液（1.5l中100g）の間で分配し、有機溶
液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。
該クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発させて油状物の４−
クロロ−３−シクロヘキシルカルボニル−８−メトキシ
キノリン5.5g（90％）を得た。
H）−キノロンの製造 ２−シクロヘキシルカルボニル−３−（２−メトキシフ
ェニルアミノ）アクリル酸エチル20g（0.06モル）を少
量ずつ沸騰ジフェニルエーテル200mlに加え、該混合物
を還流下に1.5時間加熱した。冷時、該混合物を石油エ
ーテルで希釈し、一夜結晶化に付して３−シクロヘキシ
ルカルボニル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン6.0g
（35.2％）を得た。融点168〜170℃ C.4−クロロ−３−シクロヘキシルカルボニル−８−メ
トキシキノリンの製造 ３−シクロヘキシルカルボニル−８−メトキシ−４（1
H）−キノロン5.8g（0.02モル）をクロロホルム100mlお
よびオキシ塩化リン15mlの混合物中で還流下に2.5時間
加熱した。反応混合物をクロロホルム、氷および炭酸水
素ナトリウム溶液（1.5l中100g）の間で分配し、有機溶
液を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。
該クロロホルム溶液を乾燥し、蒸発させて油状物の４−
クロロ−３−シクロヘキシルカルボニル−８−メトキシ
キノリン5.5g（90％）を得た。
D.3−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフ
ェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−シクロヘキシルカルボニル−４−クロロ−８−メト
キシキノリン5.0g（0.017モル）を1,4−ジオキサン50ml
およびｏ−トルイジン2.0mlの混合物中で還流下に２時
間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で
洗浄した。該有機溶液を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出して
油状物を得、それをヘキサン−エーテルでトリチュレー
トして黄色結晶の３−シクロヘキシルカルボニル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン
0.58g（9.4％）を得た。融点115〜117℃ 元素分析、C24H26N2O2として、 実測値（％）:C,76.66;H,7.02;N,7.37 計算値（％）:C,76.98;H,7.00;N,7.48 実施例５ ３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリンの製造 A.2−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム2.4g（0.05モル）を石油エーテル
で洗浄し、無水トルエン50ml中に懸濁し、５℃で撹拌し
た。無水トルエン25ml中の３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸エチル8.7g（0.05モル）を加え、該
混合物を2.5時間撹拌した。無水トルエン25ml中のベン
ゾイルクロリド6.8g（0.05モル）を滴下し、該混合物を
還流下に２時間加熱した。該混合物を冷却し、希塩酸、
水および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させた。
残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレンで黄色油状物の２−ベンゾイル−３−（２−メト
キシフェニルアミノ）アクリル酸エチル7.62g（46.8
％）を得た。
ェニルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−シクロヘキシルカルボニル−４−クロロ−８−メト
キシキノリン5.0g（0.017モル）を1,4−ジオキサン50ml
およびｏ−トルイジン2.0mlの混合物中で還流下に２時
間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で
洗浄した。該有機溶液を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出して
油状物を得、それをヘキサン−エーテルでトリチュレー
トして黄色結晶の３−シクロヘキシルカルボニル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン
0.58g（9.4％）を得た。融点115〜117℃ 元素分析、C24H26N2O2として、 実測値（％）:C,76.66;H,7.02;N,7.37 計算値（％）:C,76.98;H,7.00;N,7.48 実施例５ ３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリンの製造 A.2−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム2.4g（0.05モル）を石油エーテル
で洗浄し、無水トルエン50ml中に懸濁し、５℃で撹拌し
た。無水トルエン25ml中の３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸エチル8.7g（0.05モル）を加え、該
混合物を2.5時間撹拌した。無水トルエン25ml中のベン
ゾイルクロリド6.8g（0.05モル）を滴下し、該混合物を
還流下に２時間加熱した。該混合物を冷却し、希塩酸、
水および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させた。
残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレンで黄色油状物の２−ベンゾイル−３−（２−メト
キシフェニルアミノ）アクリル酸エチル7.62g（46.8
％）を得た。
B.3−ベンゾイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
の製造 ２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸エチル6.0g（0.018モル）を少量ずつ沸騰ジ
フェニルエーテル100mlに加え、還流下45分間加熱し
た。該反応混合物を放冷し、石油エーテルで希釈して結
晶３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
4.7g（91％）を得た。
の製造 ２−ベンゾイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸エチル6.0g（0.018モル）を少量ずつ沸騰ジ
フェニルエーテル100mlに加え、還流下45分間加熱し
た。該反応混合物を放冷し、石油エーテルで希釈して結
晶３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
4.7g（91％）を得た。
C.3−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン
の製造 ３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン3.
2g（0.011モル）をクロロホルム50mlおよびオキシ塩化
リン7ml混合物中、還流下に45分間加熱した。該混合物
を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホ
ルムの撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、炭酸水
素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。乾燥溶
液を濾過し、蒸発させて黄色油状物の３−ベンゾイル−
４−クロロ−８−メトキシキノリン3.5g（100％）を得
た。
の製造 ３−ベンゾイル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン3.
2g（0.011モル）をクロロホルム50mlおよびオキシ塩化
リン7ml混合物中、還流下に45分間加熱した。該混合物
を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液、氷およびクロロホ
ルムの撹拌混合物中に注いだ。有機相を分離し、炭酸水
素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。乾燥溶
液を濾過し、蒸発させて黄色油状物の３−ベンゾイル−
４−クロロ−８−メトキシキノリン3.5g（100％）を得
た。
D.3−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン2.
8g（0.0094モル）を1,4−ジオキサン50mlおよびｏ−ア
ニシジン7mlの混合物中還流下に１時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有
機溶液を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１％
メタノールで溶出して油状物を得、それは酢酸エチルか
ら３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの黄色結晶2.2g（61％）を
与えた。融点200〜202℃ 元素分析、C24H20N2O3として、 実測値（％）:C,74.95;H,5.22;N,7.10 計算値（％）:C,74.98;H,5.24;N,7.29 実施例６ ３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン3.
0g（0.01モル）をｏ−トルイジン5.0mlとともに1,4−ジ
オキサン100ml中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸
発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該有機
溶液を乾燥し、蒸発して油状物とし、それをシリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１％メタ
ノール性アンモニアで溶出した。３−ベンゾイル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン
0.95g（25.8％）をエーテル／ヘキサンから結晶として
単離した。融点128〜130℃ 元素分析、C24H20N2O2として、 実測値（％）:C,78.11;H,5.32;N,7.42 計算値（％）:C,78.24;H,5.47;N,7.60 実施例７ ３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 A.2−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸メチルの製造 ４−メトキシアセト酢酸メチル43ml（0.33モル）、無水
酢酸31ml（0.33モル）およびオルトギ酸トリメチル110m
l（0.66モル）を還流下に２時間加熱し、ついで過剰の
オルトギ酸トリメチルおよび生成した酢酸エチルを減圧
下に該混合物から蒸発させた。ｏ−アニシジン43ml（0.
35モル）を加え、エタノール15mlを大気圧下に蒸留し
た。冷時、該混合物をヘキサン中にゆっくり注ぎ２−メ
トキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸メチル55g（59.5％）を得た。
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン2.
8g（0.0094モル）を1,4−ジオキサン50mlおよびｏ−ア
ニシジン7mlの混合物中還流下に１時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有
機溶液を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１％
メタノールで溶出して油状物を得、それは酢酸エチルか
ら３−ベンゾイル−４−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの黄色結晶2.2g（61％）を
与えた。融点200〜202℃ 元素分析、C24H20N2O3として、 実測値（％）:C,74.95;H,5.22;N,7.10 計算値（％）:C,74.98;H,5.24;N,7.29 実施例６ ３−ベンゾイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ベンゾイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン3.
0g（0.01モル）をｏ−トルイジン5.0mlとともに1,4−ジ
オキサン100ml中で還流下に１時間加熱した。溶媒を蒸
発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該有機
溶液を乾燥し、蒸発して油状物とし、それをシリカゲル
上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１％メタ
ノール性アンモニアで溶出した。３−ベンゾイル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノリン
0.95g（25.8％）をエーテル／ヘキサンから結晶として
単離した。融点128〜130℃ 元素分析、C24H20N2O2として、 実測値（％）:C,78.11;H,5.32;N,7.42 計算値（％）:C,78.24;H,5.47;N,7.60 実施例７ ３−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノリンの製造 A.2−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸メチルの製造 ４−メトキシアセト酢酸メチル43ml（0.33モル）、無水
酢酸31ml（0.33モル）およびオルトギ酸トリメチル110m
l（0.66モル）を還流下に２時間加熱し、ついで過剰の
オルトギ酸トリメチルおよび生成した酢酸エチルを減圧
下に該混合物から蒸発させた。ｏ−アニシジン43ml（0.
35モル）を加え、エタノール15mlを大気圧下に蒸留し
た。冷時、該混合物をヘキサン中にゆっくり注ぎ２−メ
トキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）
アクリル酸メチル55g（59.5％）を得た。
B.3−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（1H）−キ
ノロンの製造 ２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルア
ミノ）アクリル酸メチル55g（0.2モル）を少量ずつ沸騰
ジフェニルエーテル500mlに加え、該混合物を還流下に4
5分間加熱した。該混合物を放冷し、石油エーテルで希
釈して薄褐色結晶の３−メトキシアセチル−８−メトキ
シ−４（1H）−キノロン40g（82.5％）を得た。
ノロンの製造 ２−メトキシアセチル−３−（２−メトキシフェニルア
ミノ）アクリル酸メチル55g（0.2モル）を少量ずつ沸騰
ジフェニルエーテル500mlに加え、該混合物を還流下に4
5分間加熱した。該混合物を放冷し、石油エーテルで希
釈して薄褐色結晶の３−メトキシアセチル−８−メトキ
シ−４（1H）−キノロン40g（82.5％）を得た。
C.4−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシアセチルキ
ノリンの製造 ３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノ
ロン39g（0.16モル）を塩化ホスホリル150mlおよびクロ
ロホルム200mlの混合物中で還流下に45分間加熱した。
溶媒を蒸発させ、該混合物をクロロホルムおよび炭酸水
素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を分離し、クロ
ロホルムで抽出した。合した有機溶液を炭酸水素ナトリ
ウム溶液および食塩水で洗浄した。蒸発させて油状物を
得、それから４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシ
アセチルキノリンの黄色結晶19.2g（45.8％）を得た。
融点96〜98℃ D.3−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−メトキシアセチル−４−クロロ−８−メトキシキノ
リン19.0g（0.07モル）およびｏ−トルイジン9.0ml（0.
08モル）を1,4−ジオキサン250ml中で還流下に１時間加
熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、希
塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し
た。溶媒を蒸発させて油状物を得、エーテルから黄色結
晶の８−メトキシ−３−メトキシメチルカルボニル−４
−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン19.5g（81
％）を得た。融点122〜123℃ 元素分析、C20H20N2O3として、 計算値（％）:C,71.41;H,5.99;N,8.33 実測値（％）:C,71.10;H,5.85;N,8.27 実施例８ ３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリンの製造 A.2−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、窒素雰囲気下、−10℃にて無水テトラヒドロ
フラン50ml中に懸濁した。温度を０℃以下に維持しなが
ら、無水テトラヒドロフラン70ml中の３−（２−メトキ
シフェニルアミノ）アクリル酸エチル22.4g（0.1モル）
を該懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗橙色になるまで
該混合物を室温にて撹拌した。該混合物を−20℃に再冷
却し、イソブチルクロリド11.0ml（0.11モル）の無水テ
トラヒドロフラン30ml中溶液を滴下処理した。冷浴を再
び取り除き、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を
留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸および食
塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を
シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、石油エーテル
／塩化メチレンにて溶出して２−イソブチリル−３−
（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル22.6
g（77.5％）を油状物として得た。
ノリンの製造 ３−メトキシアセチル−８−メトキシ−４（1H）−キノ
ロン39g（0.16モル）を塩化ホスホリル150mlおよびクロ
ロホルム200mlの混合物中で還流下に45分間加熱した。
溶媒を蒸発させ、該混合物をクロロホルムおよび炭酸水
素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を分離し、クロ
ロホルムで抽出した。合した有機溶液を炭酸水素ナトリ
ウム溶液および食塩水で洗浄した。蒸発させて油状物を
得、それから４−クロロ−８−メトキシ−３−メトキシ
アセチルキノリンの黄色結晶19.2g（45.8％）を得た。
融点96〜98℃ D.3−メトキシアセチル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−メトキシアセチル−４−クロロ−８−メトキシキノ
リン19.0g（0.07モル）およびｏ−トルイジン9.0ml（0.
08モル）を1,4−ジオキサン250ml中で還流下に１時間加
熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに取り、希
塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し
た。溶媒を蒸発させて油状物を得、エーテルから黄色結
晶の８−メトキシ−３−メトキシメチルカルボニル−４
−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン19.5g（81
％）を得た。融点122〜123℃ 元素分析、C20H20N2O3として、 計算値（％）:C,71.41;H,5.99;N,8.33 実測値（％）:C,71.10;H,5.85;N,8.27 実施例８ ３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）
−８−メトキシキノリンの製造 A.2−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチルの製造 50％水素化ナトリウム4.8g（0.1モル）を石油エーテル
で洗浄し、窒素雰囲気下、−10℃にて無水テトラヒドロ
フラン50ml中に懸濁した。温度を０℃以下に維持しなが
ら、無水テトラヒドロフラン70ml中の３−（２−メトキ
シフェニルアミノ）アクリル酸エチル22.4g（0.1モル）
を該懸濁液に滴下した。冷却を止め、暗橙色になるまで
該混合物を室温にて撹拌した。該混合物を−20℃に再冷
却し、イソブチルクロリド11.0ml（0.11モル）の無水テ
トラヒドロフラン30ml中溶液を滴下処理した。冷浴を再
び取り除き、該混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を
留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸および食
塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を
シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、石油エーテル
／塩化メチレンにて溶出して２−イソブチリル−３−
（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸エチル22.6
g（77.5％）を油状物として得た。
B.3−イソブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロ
ンの製造 ２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチル18.8g（0.065モル）を少量ずつ沸
騰ジフェニルエーテル150mlを加えた。該混合物を還流
下に30分間加熱し、冷却し、石油エーテル500mlで希釈
した。該混合物を濾過して薄褐色固体の３−イソブチリ
ル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン8.32g（52.2
％）を得た。
ンの製造 ２−イソブチリル−３−（２−メトキシフェニルアミ
ノ）アクリル酸エチル18.8g（0.065モル）を少量ずつ沸
騰ジフェニルエーテル150mlを加えた。該混合物を還流
下に30分間加熱し、冷却し、石油エーテル500mlで希釈
した。該混合物を濾過して薄褐色固体の３−イソブチリ
ル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン8.32g（52.2
％）を得た。
C.4−クロロ−３−イソブチリル−８−メトキシキノリ
ンの製造 ３−イソブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
8.31g（0.034モル）をオキシ塩化リン20mlおよびクロロ
ホルム30mlの混合物中で還流下に30分間加熱した。該混
合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素ナ
トリウム溶液の間に分配した。該有機溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発して４−クロロ−３−イソブチリル−８−メト
キシキノリン6.4g（71％）を褐色油状物として得た。
ンの製造 ３−イソブチリル−８−メトキシ−４（1H）−キノロン
8.31g（0.034モル）をオキシ塩化リン20mlおよびクロロ
ホルム30mlの混合物中で還流下に30分間加熱した。該混
合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素ナ
トリウム溶液の間に分配した。該有機溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、蒸発して４−クロロ−３−イソブチリル−８−メト
キシキノリン6.4g（71％）を褐色油状物として得た。
D.3−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシキノロンの製造 ３−イソブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン
6.0g（0.022モル）およびｏ−トルイジン6ml（0.055モ
ル）を1,4−ジオキサン100ml中で45分間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液
を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンにて溶出して
黄色油状物を得た。エーテル中でトリチュレートして３
−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの黄色結晶1.41g（18.3％）を得
た。融点116〜118℃ 元素分析、C21H22N2O2として、 計算値（％）:C,75.42;H,6.63;N,8.38 実測値（％）:C,75.41;H,6.48;N,8.39 実施例９ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン20.2
g（0.077モル）およびｏ−アニシジン15ml（0.11モル）
を1,4−ジオキサン150ml中で還流下に１時間加熱した。
溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩
酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。
該溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色固体を得、そ
れをエーテルでトリチュレートして３−ブチリル−４−
（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリ
ン18.55g（68.75％）を得た。融点159〜161℃ 元素分析、C22H24N2O3・0.05CH2Cl2として、 計算値（％）:C,71.29;H,6.28;N,7.90 実測値（％）:C,71.11;H,6.28;N,7.88 実施例10 ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン5.0g
（0.019モル）および４−メトキシ−２−メチルアニリ
ン3.0g（0.022モル）を1,4−ジオキサン50ml中で還流下
に30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発して油状物
とし、放置して結晶化した。該結晶をエーテルでトリチ
ュレートし、酢酸エチルから再結晶して３−ブチリル−
４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリン2.4g（34.8％）を得た。融点161〜1
63℃ 元素分析、C22H24N2O3として、 計算値（％）:C,72.50;H,6.64;N,7.69 実測値（％）:C,72.31;H,6.57;N,7.74 実施例11 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 A.2−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル100g（0.63モル）、オルトギ酸トリ
エチル210ml（1.26モル）および無水酢酸60ml（0.63モ
ル）の混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオ
ルトギ酸トリエチルを減圧下に蒸発した。２−メチルア
ニリン67ml（0.63モル）を該残渣に加え、該混合物を30
分間加熱還流し、ついで石油エーテル中に注いだ。濾過
および洗浄を行ない、２−ブチリル−３−（２−メチル
フェニルアミノ）アクリル酸エチル67g（38％）をＥお
よびＺ異性体の混合物として得た。母液を蒸発し、酢酸
エチルにとり、希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、石油
エーテルでトリチュレートして、さらに57g（33％）の
２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチル57g（33％）を得た。
ノ）−８−メトキシキノロンの製造 ３−イソブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン
6.0g（0.022モル）およびｏ−トルイジン6ml（0.055モ
ル）を1,4−ジオキサン100ml中で45分間加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。該溶液
を乾燥し、蒸発させて油状物とし、それをシリカゲル上
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレンにて溶出して
黄色油状物を得た。エーテル中でトリチュレートして３
−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの黄色結晶1.41g（18.3％）を得
た。融点116〜118℃ 元素分析、C21H22N2O2として、 計算値（％）:C,75.42;H,6.63;N,8.38 実測値（％）:C,75.41;H,6.48;N,8.39 実施例９ ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−
８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン20.2
g（0.077モル）およびｏ−アニシジン15ml（0.11モル）
を1,4−ジオキサン150ml中で還流下に１時間加熱した。
溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩
酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。
該溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色固体を得、そ
れをエーテルでトリチュレートして３−ブチリル−４−
（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メトキシキノリ
ン18.55g（68.75％）を得た。融点159〜161℃ 元素分析、C22H24N2O3・0.05CH2Cl2として、 計算値（％）:C,71.29;H,6.28;N,7.90 実測値（％）:C,71.11;H,6.28;N,7.88 実施例10 ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メトキシキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン5.0g
（0.019モル）および４−メトキシ−２−メチルアニリ
ン3.0g（0.022モル）を1,4−ジオキサン50ml中で還流下
に30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水およ
び食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発して油状物
とし、放置して結晶化した。該結晶をエーテルでトリチ
ュレートし、酢酸エチルから再結晶して３−ブチリル−
４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリン2.4g（34.8％）を得た。融点161〜1
63℃ 元素分析、C22H24N2O3として、 計算値（％）:C,72.50;H,6.64;N,7.69 実測値（％）:C,72.31;H,6.57;N,7.74 実施例11 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 A.2−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル100g（0.63モル）、オルトギ酸トリ
エチル210ml（1.26モル）および無水酢酸60ml（0.63モ
ル）の混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオ
ルトギ酸トリエチルを減圧下に蒸発した。２−メチルア
ニリン67ml（0.63モル）を該残渣に加え、該混合物を30
分間加熱還流し、ついで石油エーテル中に注いだ。濾過
および洗浄を行ない、２−ブチリル−３−（２−メチル
フェニルアミノ）アクリル酸エチル67g（38％）をＥお
よびＺ異性体の混合物として得た。母液を蒸発し、酢酸
エチルにとり、希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、石油
エーテルでトリチュレートして、さらに57g（33％）の
２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチル57g（33％）を得た。
B.3−ブチリル−８−メチル−４（1H）−キノロンの製
造 ２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチル66g（0.24モル）を少量ずつ沸騰ジフェニ
ルエーテル500mlに加え、ついで1.5時間加熱還流した。
ある程度冷却後、該混合物を激しく沸騰した石油エーテ
ル中に注いだ。濾過および石油エーテル洗浄して青白色
固体の３−ブチリル−８−メチル−４（1H）−キノロン
54gを得、それをさらに精製することなく用いた。
造 ２−ブチリル−３−（２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチル66g（0.24モル）を少量ずつ沸騰ジフェニ
ルエーテル500mlに加え、ついで1.5時間加熱還流した。
ある程度冷却後、該混合物を激しく沸騰した石油エーテ
ル中に注いだ。濾過および石油エーテル洗浄して青白色
固体の３−ブチリル−８−メチル−４（1H）−キノロン
54gを得、それをさらに精製することなく用いた。
C.3−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリンの製
造 ３−ブチリル−８−メチル−４（1H）−キノロン120gお
よび塩化ホスホリル80mlを還流下に45分間加熱した。過
剰の塩化ホスホリルを減圧下に蒸発させ、残渣を氷上に
注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンで
抽出し、乾燥し、蒸発させて３−ブチリル−４−クロロ
−８−メチルキノリン20gを褐色油状物として得、それ
を−15℃で固化させたが、室温以下で溶融した。これを
さらに精製することなく用いた。
造 ３−ブチリル−８−メチル−４（1H）−キノロン120gお
よび塩化ホスホリル80mlを還流下に45分間加熱した。過
剰の塩化ホスホリルを減圧下に蒸発させ、残渣を氷上に
注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和した。塩化メチレンで
抽出し、乾燥し、蒸発させて３−ブチリル−４−クロロ
−８−メチルキノリン20gを褐色油状物として得、それ
を−15℃で固化させたが、室温以下で溶融した。これを
さらに精製することなく用いた。
D.3−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、２−メチルアニリン4.27ml（40ミリモ
ル）およびテトラヒドロフラン20mlを30分間加熱還流
し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エタノールで
トリチュレートした。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変
換し、酢酸エチル／石油エーテル、ついで水性メタノー
ルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）−８−メチルキノリン1.3gを得た。融点11
0〜112℃ 実施例12 ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、２−メトキシアニリン4.51ml（40ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン20mlを室温にて一夜撹
拌した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢酸エ
チル／石油エーテルから再結晶して３−ブチリル−４−
（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン
2.25gを得た。融点135〜137℃ 実施例13 ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、４−メトキシ−２−メチルアニリン5.
15ml（40ミリモル）および1,4−ジオキサン20mlを１時
間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにと
り、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−
（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン5.30gを得た。融点114〜115℃。
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、２−メチルアニリン4.27ml（40ミリモ
ル）およびテトラヒドロフラン20mlを30分間加熱還流
し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エタノールで
トリチュレートした。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変
換し、酢酸エチル／石油エーテル、ついで水性メタノー
ルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）−８−メチルキノリン1.3gを得た。融点11
0〜112℃ 実施例12 ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、２−メトキシアニリン4.51ml（40ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン20mlを室温にて一夜撹
拌した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、酢酸エ
チル／石油エーテルから再結晶して３−ブチリル−４−
（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン
2.25gを得た。融点135〜137℃ 実施例13 ３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン4.95g
（20ミリモル）、４−メトキシ−２−メチルアニリン5.
15ml（40ミリモル）および1,4−ジオキサン20mlを１時
間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにと
り、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−
（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン5.30gを得た。融点114〜115℃。
実施例14 ３−ブチリル−４−（2,4−ジメトキシフェニルアミ
ノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,4−ジメトキシアニリン3.06g（20ミ
リモル）および1,4−ジオキサン20mlを1.5時間加熱還流
し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにとり、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。シリ
カゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルム中１
％メタノールにて溶出し、塩酸塩に変換し、水性メタノ
ールから再結晶して３−ブチリル−４−（2,4−ジメト
キシフェニルアミノ）−８−メチレンキノリン塩酸塩2.
10g（57％）を得た。融点190〜192℃ 実施例15 ３−ブチリル−４−（2,5−ジメトキシフェニルアミ
ノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,5−ジメトキシアニリン3.06g（20ミ
リモル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹
拌し、ついで、30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別
し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して
３−ブチリル−４−（2,5−ジメトキシフェニルアミ
ノ）−８−メチルキノリン1.07gを得た。融点115〜116
℃ 元素分析、C22H24N2O3・0.1H2Oとして、 実測値（％）:C,72.20;H,6.69;N,7.67 計算値（％）:C,72.15;H,6.66;N,7.65 実施例16 ３−ブチリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、２−フルオロアニリン1.45ml（15ミリ
モル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊
離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブ
チリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン2.21gを得た。融点109〜111℃ 実施例17 ３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、２−エチルアニリン1.85ml（15ミリモ
ル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を
遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−
ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン2.38gを得た。融点117〜119℃ 実施例18 ３−ブチリル−４−（2,4−ジクロロフェニルアミノ）
−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,4−ジクロロアニリン2.43g（15ミリ
モル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊
離塩基に変換し、エタノールでトリチュレートし、酢酸
エチルから再結晶して３−ブチリル−４−（2,4−ジク
ロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン2.26gを得
た。融点169〜170℃ 実施例19 ３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）
−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン2.48g（10ミリモル）および2,6−ジメチル
アニリン1.85ml（15ミリモル）を30分間加熱還流し、つ
いで溶媒を蒸発し、生成物を遊離塩基に変換した。水性
エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（2,6−
ジメチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンを得
た。融点100〜101℃ 実施例20 ３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン2.48g（10ミリモル）および２−クロロア
ニリン1.6ml（15ミリモル）を30分間加熱還流し、つい
で放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に変換し、メタ
ノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−クロロ
フェニルアミノ）−８−メチルキノリン1.53gを得た。
融点130〜131℃ 実施例21 ３−ブチリル−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル
アミノ）−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン5ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン1.24g（５ミリモル）および４−クロロ−
２−メチルアニリン1.06g（7.5ミリモル）を30分間加熱
還流し、ついで放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に
変換し、メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−
（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチ
ルキノリン0.73gを得た。融点166〜167℃ 実施例22 ３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン1.77g（7.14ミリモル）および２−メトキ
シ−５−メチルアニリン1.47g（10.7ミリモル）を30分
間加熱還流し、ついで蒸発し、遊離塩基に変換した。メ
タノールから再結晶し、ついで酢酸エチル／石油エーテ
ルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシ−
５−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン1.32
gを得た。融点136〜138℃ 実施例23 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノ
リンの製造 A.2−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル100g（0.63モル）、オルトギ酸トリ
エチル210ml（1.26モル）および無水酢酸60ml（0.63モ
ル）の混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオ
ルトギ酸トリエチルを減圧留去した。残渣は、主に、Ｅ
およびＺ異性体の混合物としての２−ブチリル−３−エ
トキシアクリル酸エチルからなり、さらに精製すること
なく用いた。
ノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,4−ジメトキシアニリン3.06g（20ミ
リモル）および1,4−ジオキサン20mlを1.5時間加熱還流
し、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレンにとり、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。シリ
カゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルム中１
％メタノールにて溶出し、塩酸塩に変換し、水性メタノ
ールから再結晶して３−ブチリル−４−（2,4−ジメト
キシフェニルアミノ）−８−メチレンキノリン塩酸塩2.
10g（57％）を得た。融点190〜192℃ 実施例15 ３−ブチリル−４−（2,5−ジメトキシフェニルアミ
ノ）−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,5−ジメトキシアニリン3.06g（20ミ
リモル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹
拌し、ついで、30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別
し、遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して
３−ブチリル−４−（2,5−ジメトキシフェニルアミ
ノ）−８−メチルキノリン1.07gを得た。融点115〜116
℃ 元素分析、C22H24N2O3・0.1H2Oとして、 実測値（％）:C,72.20;H,6.69;N,7.67 計算値（％）:C,72.15;H,6.66;N,7.65 実施例16 ３−ブチリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−
８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、２−フルオロアニリン1.45ml（15ミリ
モル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊
離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−ブ
チリル−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン2.21gを得た。融点109〜111℃ 実施例17 ３−ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、２−エチルアニリン1.85ml（15ミリモ
ル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を
遊離塩基に変換し、水性エタノールから再結晶して３−
ブチリル−４−（２−エチルフェニルアミノ）−８−メ
チルキノリン2.38gを得た。融点117〜119℃ 実施例18 ３−ブチリル−４−（2,4−ジクロロフェニルアミノ）
−８−メチルキノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.48g
（10ミリモル）、2,4−ジクロロアニリン2.43g（15ミリ
モル）および1,4−ジオキサン10mlを室温にて一夜撹拌
し、ついで30分間加熱還流した。該塩酸塩を濾別し、遊
離塩基に変換し、エタノールでトリチュレートし、酢酸
エチルから再結晶して３−ブチリル−４−（2,4−ジク
ロロフェニルアミノ）−８−メチルキノリン2.26gを得
た。融点169〜170℃ 実施例19 ３−ブチリル−４−（2,6−ジメチルフェニルアミノ）
−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン2.48g（10ミリモル）および2,6−ジメチル
アニリン1.85ml（15ミリモル）を30分間加熱還流し、つ
いで溶媒を蒸発し、生成物を遊離塩基に変換した。水性
エタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（2,6−
ジメチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリンを得
た。融点100〜101℃ 実施例20 ３−ブチリル−４−（２−クロロフェニルアミノ）−８
−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン2.48g（10ミリモル）および２−クロロア
ニリン1.6ml（15ミリモル）を30分間加熱還流し、つい
で放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に変換し、メタ
ノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−クロロ
フェニルアミノ）−８−メチルキノリン1.53gを得た。
融点130〜131℃ 実施例21 ３−ブチリル−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル
アミノ）−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン5ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン1.24g（５ミリモル）および４−クロロ−
２−メチルアニリン1.06g（7.5ミリモル）を30分間加熱
還流し、ついで放冷した。生成物を濾別し、遊離塩基に
変換し、メタノールから再結晶して３−ブチリル−４−
（４−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−メチ
ルキノリン0.73gを得た。融点166〜167℃ 実施例22 ３−ブチリル−４−（２−メトキシ−５−メチルフェニ
ルアミノ）−８−メチルキノリンの製造 ジオキサン10ml中の３−ブチリル−４−クロロ−８−メ
チルキノリン1.77g（7.14ミリモル）および２−メトキ
シ−５−メチルアニリン1.47g（10.7ミリモル）を30分
間加熱還流し、ついで蒸発し、遊離塩基に変換した。メ
タノールから再結晶し、ついで酢酸エチル／石油エーテ
ルから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メトキシ−
５−メチルフェニルアミノ）−８−メチルキノリン1.32
gを得た。融点136〜138℃ 実施例23 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノ
リンの製造 A.2−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチルの製造 ブチリル酢酸エチル100g（0.63モル）、オルトギ酸トリ
エチル210ml（1.26モル）および無水酢酸60ml（0.63モ
ル）の混合物を還流下に６時間加熱し、ついで過剰のオ
ルトギ酸トリエチルを減圧留去した。残渣は、主に、Ｅ
およびＺ異性体の混合物としての２−ブチリル−３−エ
トキシアクリル酸エチルからなり、さらに精製すること
なく用いた。
B.2−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エ
チルの製造 ２−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル95g（0.4
モル）およびアニリン36ml（0.4モル）を30分間加熱還
流し、ついで冷却し、石油エーテルで希釈し、−20℃に
て一夜結晶化に付した。濾過および洗浄し、２−ブチリ
ル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチル72g（60
％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
チルの製造 ２−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル95g（0.4
モル）およびアニリン36ml（0.4モル）を30分間加熱還
流し、ついで冷却し、石油エーテルで希釈し、−20℃に
て一夜結晶化に付した。濾過および洗浄し、２−ブチリ
ル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチル72g（60
％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
C.3−ブチリル−４（1H）−キノロンの製造 ２−ブチリル−３−（フェニルアミノ）アクリル酸エチ
ル70g（0.27モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル5
00mlに加え、ついで1.5時間加熱還流した。ある程度冷
却後、該混合物を激しく沸騰している石油エーテル中に
注いだ。濾過および石油エーテル洗浄を行ない青白色固
体の３−ブチリル−４（1H）−キノロン47gを得、それ
をさらに精製することなく用いた。
ル70g（0.27モル）を少量ずつ沸騰ジフェニルエーテル5
00mlに加え、ついで1.5時間加熱還流した。ある程度冷
却後、該混合物を激しく沸騰している石油エーテル中に
注いだ。濾過および石油エーテル洗浄を行ない青白色固
体の３−ブチリル−４（1H）−キノロン47gを得、それ
をさらに精製することなく用いた。
D.3−ブチリル−４−クロロキノリンの製造 ３−ブチリル−４（1H）−キノロン21.5gおよび塩化ホ
スホリル80mlを還流下に45分間加熱した。過剰の塩化ホ
スホリルを減圧留去し、残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、
蒸発して褐色油状物の３−ブチリル−４−クロロキノリ
ン22gを得、それを放置して固化した。これをさらに精
製することなく用いた。
スホリル80mlを還流下に45分間加熱した。過剰の塩化ホ
スホリルを減圧留去し、残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナ
トリウムで中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、
蒸発して褐色油状物の３−ブチリル−４−クロロキノリ
ン22gを得、それを放置して固化した。これをさらに精
製することなく用いた。
E.3−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロキノリン2.33g（10ミリモ
ル）、２−メチルアニリン1.60ml（15ミリモル）および
オキサン10mlを30分間加熱還流し、ついで放冷した。該
塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールか
ら再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン1.80gを得た。融点107〜109℃ 実施例24 ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）キ
ノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.33g
（10ミリモル）、２−メトキシアニリン1.69ml（15ミリ
モル）およびジオキサン10mlを30分間加熱還流し、つい
で放冷した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、エ
タノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メト
キシフェニルアミノ）キノリン2.78gを得た。融点167〜
168℃ 実施例25 成分 mg/錠 式（Ｉ）の化合物 100 マンニトール 153 澱粉 33 クロスポビドン 12 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 2 330mg 以上の成分を9mm錠剤中に合することにより経口投与用
錠剤を調製する。
ノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロキノリン2.33g（10ミリモ
ル）、２−メチルアニリン1.60ml（15ミリモル）および
オキサン10mlを30分間加熱還流し、ついで放冷した。該
塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、水性エタノールか
ら再結晶して３−ブチリル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン1.80gを得た。融点107〜109℃ 実施例24 ３−ブチリル−４−（２−メトキシフェニルアミノ）キ
ノリンの製造 ３−ブチリル−４−クロロ−８−メチルキノリン2.33g
（10ミリモル）、２−メトキシアニリン1.69ml（15ミリ
モル）およびジオキサン10mlを30分間加熱還流し、つい
で放冷した。該塩酸塩を濾別し、遊離塩基に変換し、エ
タノールから再結晶して３−ブチリル−４−（２−メト
キシフェニルアミノ）キノリン2.78gを得た。融点167〜
168℃ 実施例25 成分 mg/錠 式（Ｉ）の化合物 100 マンニトール 153 澱粉 33 クロスポビドン 12 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 2 330mg 以上の成分を9mm錠剤中に合することにより経口投与用
錠剤を調製する。
実施例26 成分 実施例２の化合物 6.68％（w:v） 1Mクエン酸 30％（v:v） 水酸化ナトリウム(qs) pH3.2に調整 注射用水EP 100mlに調整 実施例２の化合物を該クエン酸に溶解し、該水酸化ナト
リウム溶液でpHをゆっくりpH3.2に調整した。ついで該
溶液を水で100mlに調整し、濾過して滅菌し、適当な大
きさのアンプルおよびバイアル中に密封した。
リウム溶液でpHをゆっくりpH3.2に調整した。ついで該
溶液を水で100mlに調整し、濾過して滅菌し、適当な大
きさのアンプルおよびバイアル中に密封した。
生物データ （Ａ）H+K+ATPアーゼ活性 凍結乾燥した胃小胞においてＫ−刺激ATPアーゼ活性に
対する単一高濃度（100μＭ）の式（Ｉ）の化合物の効
力を測定した。また、式（Ｉ）の好ましい化合物をある
範囲の濃度にわたって試験し、IC50値を測定した。
対する単一高濃度（100μＭ）の式（Ｉ）の化合物の効
力を測定した。また、式（Ｉ）の好ましい化合物をある
範囲の濃度にわたって試験し、IC50値を測定した。
（ｉ）凍結乾燥した胃小胞の調製（H/K-ATPアーゼ） キーリングら（Keeling et al.）（バイオケミカル・フ
ァーマコロジー（Biochem.Pharmacol.），34,2967（198
5））の方法に従って、ブタ基底部粘膜から凍結乾燥し
た胃小胞を調製した。
ァーマコロジー（Biochem.Pharmacol.），34,2967（198
5））の方法に従って、ブタ基底部粘膜から凍結乾燥し
た胃小胞を調製した。
（ii）K+刺激ATPアーゼ活性 つぎの10mMピペス／トリス緩衝液（pH7.0）、2mMMgSO4、
1mMKCl、2mMNa2ATPおよび３μｇタンパク質/ml凍結乾燥
胃小胞の存在下に37℃にてK+−刺激ATPアーゼ活性を測
定した。30分間インキュベーション後、ATPから加水分
解した無機リン酸塩をヨダおよびホーキン（Yoda and H
okin）（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.），40,880（1970））の方法により測定し
た。
1mMKCl、2mMNa2ATPおよび３μｇタンパク質/ml凍結乾燥
胃小胞の存在下に37℃にてK+−刺激ATPアーゼ活性を測
定した。30分間インキュベーション後、ATPから加水分
解した無機リン酸塩をヨダおよびホーキン（Yoda and H
okin）（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.），40,880（1970））の方法により測定し
た。
用いる最高濃度までK+−刺激ATPアーゼ活性に対して作
用を及ぼさないジメチルスルホキシド中に式（Ｉ）の化
合物を溶解した。
用を及ぼさないジメチルスルホキシド中に式（Ｉ）の化
合物を溶解した。
また、無機リン酸塩の標準量の回収に対するそれぞれの
式（Ｉ）の化合物の最高濃度の効力を測定した。
式（Ｉ）の化合物の最高濃度の効力を測定した。
結果 実施例１〜４および６〜10の化合物は、1.05〜16μＭの
範囲のIC50値を示した。
範囲のIC50値を示した。
（Ｂ）無傷胃小胞中のアミノピリン（AP）蓄積 無傷胃小胞中のAP蓄積に対する単一高濃度（100μＭ）
の式（Ｉ）の化合物の効力を測定した。また、式（Ｉ）
の好ましい化合物をある範囲の濃度にわたって試験し、
IC50値を測定した。
の式（Ｉ）の化合物の効力を測定した。また、式（Ｉ）
の好ましい化合物をある範囲の濃度にわたって試験し、
IC50値を測定した。
（ｉ）無傷胃小胞の調製 不連続密度勾配のフィコル／ショ糖層からの物質を再遠
心分離および凍結乾燥せず、等量の60％ショ糖と混合
し、−70℃にて保存する以外はキーリングら（バイオケ
ミカル・ファーマコロジー），34,2967（1985））の方
法に従って、ブタ基底部粘膜から無傷胃小胞を調製し
た。
心分離および凍結乾燥せず、等量の60％ショ糖と混合
し、−70℃にて保存する以外はキーリングら（バイオケ
ミカル・ファーマコロジー），34,2967（1985））の方
法に従って、ブタ基底部粘膜から無傷胃小胞を調製し
た。
（ii）AP蓄積 つぎの10mMピペス／トリス緩衝液（pH7.0）、2mMMgS
O4、150mMKCl、９μＭバリノマイシン、2mMNa2ATP、0.1
mg/mlウシ血清アルブミンおよび３μＭ［14C］アミノピ
リン（110mCi/ミリモル）の存在下、室温にて試験化合
物を無傷胃小胞（25μｇタンパク質/ml）とともにイン
キュベートした。30分後、AP蓄積の量を急速濾過により
測定した。
O4、150mMKCl、９μＭバリノマイシン、2mMNa2ATP、0.1
mg/mlウシ血清アルブミンおよび３μＭ［14C］アミノピ
リン（110mCi/ミリモル）の存在下、室温にて試験化合
物を無傷胃小胞（25μｇタンパク質/ml）とともにイン
キュベートした。30分後、AP蓄積の量を急速濾過により
測定した。
検定において0.5％の濃度にて存在するようにバリノマ
イシンをメタノールに溶解した。
イシンをメタノールに溶解した。
用いる最高濃度までAP蓄積に対して作用を及ぼさないジ
メチルスルホキシドに式（Ｉ）の化合物を溶解した。
メチルスルホキシドに式（Ｉ）の化合物を溶解した。
（iii）結果 実施例の化合物は、0.04〜7.56μＭの範囲のIC50値を示
した。
した。
C.ラット：ルーメン潅流胃（ペンタガストリン刺激胃酸
分泌） ゴーシュおよびシルド（Ghosh and Schild）（ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー（Br.J.P
harmacology），13,54（1958））により記載された方法
の変形を用いて、実施例２〜４、７〜10の化合物は、i.
v.投与について、10μmol/kgにて42〜83％の間のペンタ
ガストリン刺激胃酸分泌の抑制を生じることが判明し
た。
分泌） ゴーシュおよびシルド（Ghosh and Schild）（ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー（Br.J.P
harmacology），13,54（1958））により記載された方法
の変形を用いて、実施例２〜４、７〜10の化合物は、i.
v.投与について、10μmol/kgにて42〜83％の間のペンタ
ガストリン刺激胃酸分泌の抑制を生じることが判明し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リーチ，コリン・アンドリュー イギリス国ハートフォードシャー・エスジ イ２・９エイチエス、スティーブネイジ、 ウエリントン・ロード30番
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１
〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ
れてもよい）、R2は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３
個の基により置換されたフェニル、R3は炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシおよびｎは０
または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】R2が１つの置換基により置換されたフェニ
ル基である請求項第（１）項の化合物。 - 【請求項３】R2が１つの置換基により２位が置換された
フェニル基である請求項第（２）項の化合物。 - 【請求項４】ｎが１である請求項第（３）項の化合物。
- 【請求項５】基R3が８位にある請求項第（４）項の化合
物。 - 【請求項６】３−アセチル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）−８−メトキシキノリンまたは３−ブチリル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシキノ
リン、３−ヘキサノイル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−メトキシキノリン、３−シクロヘキシルカ
ルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メ
トキシキノリン、３−ベンゾイル−４−（２−メトキシ
フェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ベンゾ
イル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキ
シキノリン、３−メトキシアセチル−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−イソブ
チリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メト
キシキノリン、３−ブチリル−４−（２−メトキシフェ
ニルアミノ）−８−メトキシキノリン、３−ブチリル−
４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシキノリン、３−ブチリル−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−ブチリル
−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキ
ノリン、３−ブチリル−４−（４−メトキシ−２−メチ
ルフフェニルアミノ）−８−メチルキノリン、３−ブチ
リル−４−（2,4−ジメトキシフェニルアミノ）−８−
メチルキノリンである請求項第（５）項の化合物。 - 【請求項７】式（Ｉ）： ［式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１
〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ
れてもよい）、R2は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３
個の基により置換されたフェニル、R3は炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシおよびｎは０
または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体からなることを特徴とする胃腸疾
患治療用医薬組成物。 - 【請求項８】（ａ）式（II）： ［式中、R1、R3およびｎは後記式（Ｉ）と同意義ならび
にＸはアミンで置換可能な基を意味する］ で示される化合物と式（III）： R2NH2 （III） ［式中、R2は後記式（Ｉ）と同意義である］ で示される化合物を反応させ、 （ｂ）式（IV）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは後記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を還元し、 （ｃ）R1が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシ
クロアルキル炭素数１〜６のアルキルまたは所望により
置換されてもよいフェニル炭素数１〜６のアルキルであ
る式（Ｉ）の化合物については、式（Ｖ）： ［式中、R2、R3およびｎは後記式（Ｉ）と同意義およびR
4は水素または保護基を意味する］ で示される化合物をアルキル化し、または （ｄ）式（VI）： ［式中、R1、R2、R3およびｎは後記式（Ｉ）と同意義およ
びR4は水素または窒素保護基を意味する］ で示される化合物を酸化し、ついで、所望により、いず
れの保護基も除去し、基R1を別の基R1に変換し、または
医薬上許容される塩を形成することを特徴とする式
（Ｉ）： ［式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシル炭素数１〜６のアルキル、炭素数３
〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル
炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル炭素数１
〜６のアルキル（該フェニル基は、所望により、置換さ
れてもよい）、R2は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
〜６のアルコキシまたはハロゲンから選択される１〜３
個の基により置換されたフェニル、R3は炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシおよびｎは０
または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法。
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|---|---|---|---|
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| GB8621425 | 1986-09-05 | ||
| PCT/GB1987/000624 WO1988001621A1 (en) | 1986-09-05 | 1987-09-04 | 4-aminoquinoline derivatives and their use as medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01500664A JPH01500664A (ja) | 1989-03-09 |
| JPH07602B2 true JPH07602B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=10603729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62505181A Expired - Lifetime JPH07602B2 (ja) | 1986-09-05 | 1987-09-04 | 置換キノリン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0259174B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07602B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
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| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5049567A (en) * | 1988-02-25 | 1991-09-17 | Smithkline Beckman Intercredit B.V. | Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use |
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