NO172388B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminokinolin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminokinolin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172388B NO172388B NO881940A NO881940A NO172388B NO 172388 B NO172388 B NO 172388B NO 881940 A NO881940 A NO 881940A NO 881940 A NO881940 A NO 881940A NO 172388 B NO172388 B NO 172388B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- butyryl
- preparation
- mol
- mixture
- methoxyquinoline
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- MAVJDLHBPIXVJL-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C MAVJDLHBPIXVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 4
- -1 cyano, hydroxy, carbamoyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RXOVQHSFOZRJPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methylquinolin-3-yl)butan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCC)=CN=C21 RXOVQHSFOZRJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 6
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 6
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 6
- ZIRYOGLCZHVMAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methoxyanilino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CNC1=CC=CC=C1OC ZIRYOGLCZHVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- BKSSXCHSLZUWDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCC)=CN=C21 BKSSXCHSLZUWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- DGNFZBBTNRUNQK-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1N=C2C(OC)=CC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DGNFZBBTNRUNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=C(C(C)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 ZHVHEKLFLLQIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- DLUUTDSNBGZXQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylanilino)methylidene]-3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1C DLUUTDSNBGZXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- XTGJXDBXXSUILD-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)-cyclohexylmethanone Chemical compound C=1N=C2C(OC)=CC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)C1CCCCC1 XTGJXDBXXSUILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUBHOLYONMXKTI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)-2-methoxyethanone Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)COC)=CN=C21 QUBHOLYONMXKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVZYGCSEZIPODV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1Cl JVZYGCSEZIPODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDXQNHPYYBBOEK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1Cl LDXQNHPYYBBOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INCZSZLROFCGCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-8-methoxyquinolin-3-yl)hexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCCCC)=CN=C21 INCZSZLROFCGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMEPUWJEQDOILX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloroquinolin-3-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(=O)CCC)=CN=C21 XMEPUWJEQDOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKHVLYKTQIYSAD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C DKHVLYKTQIYSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLGHFBJWCWKOHS-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C ZLGHFBJWCWKOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBRYCNFEODUCHO-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C BBRYCNFEODUCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLAJYZOIPNXNDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C OLAJYZOIPNXNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBOGXVFIJYROQS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]ethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C NBOGXVFIJYROQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTKGLQKBRQEST-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexanecarbonyl)-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2=O)=C1NC=C2C(=O)C1CCCCC1 XDTKGLQKBRQEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFGBZJLAAJCSOH-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2=O)=C1NC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 YFGBZJLAAJCSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIIHMLYMIWQFJY-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1 DIIHMLYMIWQFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARTRQJHMQWMEQA-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1OC ARTRQJHMQWMEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBBPUJOHJGEADC-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-8-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCC)=CNC2=C1C YBBPUJOHJGEADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVUYZXBFIUILQA-UHFFFAOYSA-N 3-hexanoyl-8-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)CCCCC)=CNC2=C1OC ZVUYZXBFIUILQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSDYLNNEHQFUQF-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(2-methoxyacetyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)COC)=CNC2=C1OC RSDYLNNEHQFUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBKBZFSYSORVJP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(2-methylpropanoyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=C(C(=O)C(C)C)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 WBKBZFSYSORVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ICLOAKCSLCWEHS-UHFFFAOYSA-N [8-methoxy-4-(2-methoxyanilino)quinolin-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=NC2=C(OC)C=CC=C12 ICLOAKCSLCWEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- SJRBUQNHCZOJAL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C1CCCCC1C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C SJRBUQNHCZOJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LDASRBRUBCKXSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(anilinomethylidene)-3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1 LDASRBRUBCKXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LECIVGGFOMFFFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylidene)-3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=COCC)C(=O)OCC LECIVGGFOMFFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHQIJDNQAGMPBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CNC1=CC=CC=C1OC UHQIJDNQAGMPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVKWIYSBTZLTTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1OC OVKWIYSBTZLTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NODFELNCSCZHIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CNC1=CC=CC=C1OC NODFELNCSCZHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEBKNZKJAZOJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoyl-3-(2-methoxyanilino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1OC JYEBKNZKJAZOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)OCC KQWWVLVLVYYYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- HWXNTMGYUMUZRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dichloroanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HWXNTMGYUMUZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULWOXMFJDIWLJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC(OC)=CC=C1OC ULWOXMFJDIWLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUZJYSQYMXYHOB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,6-dimethylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=C(C)C=CC=C1C QUZJYSQYMXYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWTXZLKATZNERV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1Cl AWTXZLKATZNERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTTQFZHNZWXONT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-ethylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1CC GTTQFZHNZWXONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYXVKSUVGNDCCO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-fluoroanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1F CYXVKSUVGNDCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJIKLQFHIKGZKA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxy-5-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC(C)=CC=C1OC LJIKLQFHIKGZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRSOIYGVOCKQEO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC YRSOIYGVOCKQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMJGRMDHAUYJLX-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methoxyanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC WMJGRMDHAUYJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHDMBHMTYWABM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C MGHDMBHMTYWABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWOLVHXXURPPRN-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methoxy-4-(4-methoxy-2-methylanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1C NWOLVHXXURPPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- IYJACSLMUPYRBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexanecarbonyl)-3-(2-methoxyanilino)prop-2-enoate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1OC IYJACSLMUPYRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQGYMGFPKWJDNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC=C1OC WQGYMGFPKWJDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NUDIVQNBTBPCNA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)C(C(=O)OC)=CNC1=CC=CC=C1OC NUDIVQNBTBPCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBCNQVCXESNFCA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1OC WBCNQVCXESNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTROKPBKOTGTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,4-dimethoxyanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1OC MMTROKPBKOTGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQBUZTZMZOEIM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyanilino)quinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1OC CHQBUZTZMZOEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSQCHUKQAOYEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chloro-2-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C FHSQCHUKQAOYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPNWWPDKXOPAY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxy-2-methylanilino)-8-methylquinolin-3-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C1C AMPNWWPDKXOPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=C1 GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N)=C1 NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGAHDJAWXTNGI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-n-(2-methoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC=C(C(C)=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1OC IGGAHDJAWXTNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGYSWCUOOUMAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyanilino)methylidene]-n-(2-methoxyphenyl)-3-oxohexanamide Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1NC(=O)C(C(=O)CCC)=CNC1=CC=CC=C1OC OQGYSWCUOOUMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethylbenzidine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDONCQWRVVUJPM-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-(2-methylanilino)-3-(2-methylpropanoyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)C=1C(=O)NC=2C(OC)=CC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1C KDONCQWRVVUJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFKVZYEPWNAJV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1NC1=C(C=C(C=C1)Cl)C)C Chemical compound C(CCC)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C1NC1=C(C=C(C=C1)Cl)C)C XSFKVZYEPWNAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000860832 Yoda Species 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGFLHWNLAOUSPQ-UHFFFAOYSA-N [8-methoxy-4-(2-methylanilino)quinolin-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1C QGFLHWNLAOUSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WXWCDTXEKCVRRO-UHFFFAOYSA-N para-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N WXWCDTXEKCVRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nye substituerte kinolin-der iva ter .
I henhold til foreliggende oppfinnelse, fremstilles en forbindelse med struktur (I):
hvor
R<1>er C1.6alkyl, C-^alkoksy, C1.6alkyl, C3.6cykloalkyl
eller fenyl;
R<2>er fenyl substituert med 1-3 radikaler valgt fra
C^alkyl, C^alkoksy og halogen;
R<3>er C^alkyl eller C1.6alkoksy;
og
n er 0 eller 1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fortrinnsvis er R<1>Ci_6alkyl, helst propyl, spesielt
n-propyl.
R2 er fortrinnsvis en fenylgruppe substituert med en
enkelt substituent; spesielt i 2-stillingen. Aller helst er R<2>
en fenylgruppe substituert i 2-stillingen med en metyl- eller metoksygruppe. Forbindelsen fremstilt i eksempel 2 er spesielt gunstig.
Fortrinnsvis er R3 metoksy eller metyl.
C-^alkylgrupper (enten for seg eller som del av en annen gruppe), kan være rette eller forgrenede.
Forbindelser med struktur (I), hvor én eller flere av R<1>
til R3 er en C3.6alkylgruppe (enten for seg eller som del av en
annen gruppe), kan inneholde et asymmetrisk sentrum som følge av C3_6alkylgruppens nærvær. Slike forbindelser vil eksistere som to (eller flere) optiske isomerer (enantiomerer/- diastereoisomerer). Både rene enantiomerer, racemiske blandinger (50% av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to, faller innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Likeledes faller alle mulige diastereomere former (rene enantiomerer og blandinger derav) innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelser med struktur (I) kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med passende organiske og uorganiske syrer. Farmasøytisk akseptable salter kan for eksempel dannes ved omsetning med saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre; alifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller med karboksylsyrer, som for eksempel sitron-, malein- eller fumarsyre. Spesielt har salter med slike karboksylsyrer, særlig sitronsyre, bedre løselighetsforhold enn opphavsforbindelsen.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med struktur (I) ved omsetning av en forbindelse (II) med en forbindelse med struktur (III):
hvorR<1>,R<2>, R<3>og n er som beskrevet for struktur (I) og X er en gruppe som er utskiftbar med en amingruppe;
og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Egnede X-grupper som kan erstattes av et amin, innbefatter for eksempel aryl- eller alkylsulfonater, f.eks. toluen-p-sulfonat eller metansulfonat, alkyltio, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl eller alkoksy. Fortrinnsvis er X halogen, for eksempel klor eller brom.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) og forbindelser med struktur (III) utføres i et organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler er for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller anisol. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved
tilbakeløpstemperatur med dioksan som oppløsningsmiddel.
Mellomproduktene med struktur (II) kan fremstilles etter standardmetoder.
Mellomproduktene med struktur (III) er kommersielt tilgjengelige eller syntetiserbare etter standardteknikker.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter har en antisekretorisk effekt ved å hemme det gastrointestinal H<+>K<+>ATPase-enzym (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wahlmark, B., 1981, Nature, 290, 159-61).
Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter hemmer eksogent og endogent stimulert mavesyresekresjon og er nyttige ved behandling av gastrointestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt mennesket. Slike sykdommer innbefatter eksempelvis mave- eller tolvfingertarmsår, aspirasjonspneumoni og Zollinger-Ellison-syndrom.
Forbindelsene med struktur (I) kan dessuten benyttes for behandling av andre lidelser hvor en antisekretorisk effekt er ønskelig, som for eksempel hos pasienter med gastritt, NSAID-indusert gastritt, akutt blødning fra den øvre intestinaltrakt, hos pasienter med kronisk og overdrevet alkoholforbruk, og pasienter med gastroøsofageal reflux
(GERD).
Ved terapeutisk bruk gis de nye forbindelsene i alminnelighet som et vanlig farmasøytisk preparat.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter som er virksomme ved peroral tilførsel kan formuleres som væsker, for eksempel siruper, suspensjoner eller emulsjoner, tabletter, kapsler og pastiller.
Et flytende preparat vil i alminnelighet bestå av en suspensjon eller en oppløsning av forbindelsen eller det farmasøytisk akseptable salt, i et egnet flytende bæremiddel, som for eksempel etanol, glycerin, ikke-vandige oppløsnings-midler, for eksempel polyetylenglykol, oljer eller i vann med et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, aroma- eller farvestoff.
Et preparat i form av tabletter kan fremstilles ved å benytte egnede farmasøytiske bæremidler som vanligvis benyttes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bæremidler innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å benytte vanlig kapselproduksjons-teknikk. Eksempelvis kan det ved bruk av vanlige bæremidler fremstilles pellets som inneholder virkestoffet, som så fylles over i harde gelatinkapsler. Alternativt, kan det fremstilles en dispersjon eller suspensjon ved å benytte egnede farmasøytiske bæremidler, for eksempel vandige gummier, cellulose, silikater eller oljer, hvorpå dispersjonen eller suspensjonen fylles over i en myk gelatinkapsel.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt i et sterilt vandig bæremiddel eller parenteralt akseptabel olje, for eksempel polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, jordnøtt- eller sesamolje. Alternativt, kan oppløsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
En typisk suppositorieformulering består av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er virksomt ved denne tilførselsmåte, med et binde- og/eller glattemiddel så som polymere glykoler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske
eller syntetiske voks- eller fettyper.
Fortrinnsvis har preparatet form av enhetsdoser, så som
tabletter eller kapsler.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base.
De farmasøytisk akseptable forbindelsene vil vanligvis bli gitt for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre. Døgndosen for en voksen pasient kan ved oral dosering være mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær dosering, mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg, av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base, idet forbindelsen gis 1-4 ganger daglig. Det kan være aktuelt å gi forbindelsen over et sammenhengende tidsrom, for eksempel en uke eller lenger.
Forøvrig kan de nye forbindelsene gis samtidig med andre virkstoff, så som antacida (for eksempel magnesium-karbonat eller -hydroksyd eller aluminiumhydroksyd), ikke steroide antiinflammatoriske medikamenter (for eksempel indometacin, aspirin eller naproxen), steroider, eller nitritt-oppfangere (for eksempel ascorbinsyre eller aminosulfonsyre), eller andre medikamenter som benyttes for behandling av mavesår (for eksempel pirenzipin, prostanoider,'for eksempel 16,16-dimetyl PGE2, eller histamin H2-antagonister (for eksempel cimetidin).
I de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen, er temperaturer angitt i °C.
Eksempel 1
Fremstilling av 3- acetyl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8- metoksy-kinolin
A. Fremstilling av etyl-2-acetyl-3-(2-metoksyfenylamino)-akrylat.
En blanding av o-anisidin (113 ml, 1 mol), etylacetoacetat (127 ml, 1 mol) og trietylortoformiat (166 ml, 1 mol), ble oppvarmet slik at etanolen langsomt destillerte over. Etter 2,5 timer ble blandingen avkjølt, fortynnet med metanol (200 ml) og gitt anledning til å krystallisere. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleter for å gi N-(2-metoksyfenyl)-2-acetyl-3-(2-metoksyfenylamino)-akrylamid som biprodukt. Inndampning av moderluten og omkrystallisasjon fra metanol ga etyl-2-acetyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (49 g, 19%), smp. 103-105°.
B. Fremstilling av 3-acetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-acetyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (48 g) ble tilsatt porsjonsvis til kokende difenyleter (250 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt og krystallisert fra en l:l-blanding av eter og petroleter. Faststoffet ble frafiltrert og utgnidd med kokende etanol for å gi 3-acetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon som et brunt faststoff (12,1 g, 31%), smp. 287-289°. C. Fremstilling av 3-acetyl-4-klor-8-metoksykinolin.
3-acetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (4,23 g, 19 mmol) og fosforoksyklorid (150 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, inndampet til et lite volum i vakuum, helt over i is og blandingen justert til pH 4 med natriumbikarbonat. Ekstraksjon med kloroform, tørking og inndampning av den organiske oppløsning ga rå 3-acetyl-4-klor-8-metoksykinolin som en mørkfarvet olje (7,9 g), som ble benyttet uten rensing. D. Fremstilling av 3-acetyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin.
En blanding av rå 3-acetyl-4-klor-8-metoksykinolin
(7,9 g) og o-toluidin (2 ml, 19 mmol) i dioksan (150 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 2 timer og deretter avkjølt og inndampet. Vandig natriumbikarbonat ble tilsatt, blandingen ekstrahert med kloroform og det organiske ekstrakt tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra etylacetat
og deretter fra etanol ga 3-acetyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,65 g, 44% fra 3-acetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon), smp. 171-173°.
C19H18N202
Funnet: C, 74,77; H, 5,89; N, 9,15
Beregnet: C, 74,49; H, 5,92; N, 9,14
Eksempel 2
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8- metoksy-kinolin.
A. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-(2-metoksyfenylamino)-akrylat.
En blanding av o-anisidin (22,6 ml, 0,2 mol), trietylortoformiat (33,3 ml, 0,2 mol) og etylbutyryiacetat (31,6 ml, 0,2 mol), ble oppvarmet slik at etanolen langsomt destillerte over. Etter 2,5 timer ble blandingen avkjølt, fortynnet med metanol (100 ml) og krystallisert. N-(2-metoksyfenyl)-2-butyryl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylamid-biproduktet ble frafiltrert. Inndampning av moderluten og omkrystallisasjon fra petroleter (40-60) ga etyl-2-butyryl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (15,82 g, 27,2%), smp. 74-76°.
B. Fremstilling av 3-butyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-butyryl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (15,50 g, 0,053 mol)>ble porsjonsvis tilsatt til kokende difenyleter (400 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med eter og petroleter og filtrert, og faststoffet ble vasket med petroleter for å gi 3-butyryl-8-metoksy-4-(1H)-kinolon som lysegrå krystaller (13,46 g, 63,1%), smp. 200-202°. C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin.
3-butyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (9,0 g, 0,037 mol) og fosforoksyklorid (100 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter. Etter avkjøling ble blandingen helt over på is, justert til pH 4 med natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Inndampning og krystallisasjon fra etylacetat-
petroleter ga 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (5,5 g, 58,5%), smp. 114-116°. D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksy kinolin.
En blanding av 3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (6,0 g,0,023 mol) og o-toluidin (6,0 ml, 0,056 mol) i 1,4-dioksan (100 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (silikagel,2%metanol i diklormetan) for å gi 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin som en olje som ble isolert som hydrokloridsaltet (2,12 g, 25,1%), smp. 215-217° ved krystallisasjon fra etylacetat og påfølgende omkrystallisasjon fra aceton.
C2iH22N202. HC1. 0, 08EtOAc
Funnet: C, 67,76; H, 6,31; N, 7,41; Cl, 9,38
Beregnet: C, 67,51; H, 6,32; N, 7,30; Cl, 9,38
Eksempel 2A
A. Fremstilling av etyl-3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)-akrylat
En blanding av etyl-butyrylacetat (298 g, 1,88 mol), trietylortoformiat (627 ml, 3,77 mol) og eddiksyreanhydrid (177 ml, 1,88 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, hvorpå flyktige komponenter ble fordampet i vakuum. 2-metylanilin (212 ml, 1,88 mol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling, hvorpå den ble avkjølt noe og helt over i høytkokende petroleter. Filtrering og vasking med petroleter førte til etyl-3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)akrylat (178 g, 32%). Ytterligere 173 g (32%) 3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)akrylat kunne oppnås fra moderluten ved inndampning, oppløsning i etylacetat, syrevask og utgnidning med petroleter.
Eksempel 3
Fremstilling av 3- heksanovl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 8-metoksvkinolin
A. Fremstilling av etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat.
o-anisidin (57 ml, 0,5 mol) og etylpropiolat (51 ml,
0,5 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i etanol (200 ml) i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat som en gul olje (55 g, 100%).
B. Fremstilling av etyl-2-heksanoyl-3-(2-metoksyfenylamino)-akrylat.
50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) ble vasket med petroleter og deretter suspendert under nitrogen i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ved -30°C. Etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (17,4 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble dråpevis tilsatt til den omrørte suspensjon mens temperaturen ble holdt lavere enn -2 0°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt til det oppsto en dyp rød farve. Blandingen ble igjen avkjølt til -30°C og dråpevis tilsatt heksanoylklorid (13,8 ml, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Kjølebadet ble igjen fjernet og blandingen omrørt i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom 10% saltsyre og diklormetan, deretter vasket med vann og salt-oppløsning, tørket og inndampet for å gi en olje som ble kromatografert (silikagel, kloroform) for å gi etyl-2-heksanoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (20 g, 62,7%).
C. Fremstilling av 3-heksanoyl-8-metoksy-4-(1H)kinolon
Etyl-2-heksanoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (18 g, 0,056 mol), ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (200 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter og filtrert, hvorpå faststoffet ble vasket med petroleter for å gi 3-heksanoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (5,2 g, 33,8%), smp. 169-171°C. D. Fremstilling av 4-klor-3-heksanoyl-8-metoksykinolin.
3-heksanoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (4,6 g, 0,017 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av fosforoksyklorid (8 ml) og kloroform (50 ml) i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i en kraftig omrørt blanding av natriumhydrogenkarbonatoppløsning, is og kloroform. Lagene ble separert og den organiske oppløsning vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Inndampning av kloroformoppløsningen førte til 4-klor-3-heksanoyl-8-metoksykinolin som en gulbrun olje (5 g).
E. Fremstilling av 3-heksanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin.
3-heksanoyl-4-klor-8-metoksykinolin (5 g, 0,071 mol) og o-toluidin (2 ml, 0,019 mol), ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) il time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet tatt opp i diklormetan, vasket med 10% saltsyre, vann,
natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann, tørket og inndampet. Utgnidning med etylacetat/eter og omkrystallisasjon fra metanol-vann ga 3-heksanoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin som gule nåler (2,53 g, 45,3%), smp. 94-96°.
Funnet: C, 76,29; H, 7,12; N, 7,59
Beregnet: C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73
Eksempel 4
Fremstilling av 3- cvkloheksvlkarbonyl- 4-( 2- metvlfenylamino)-8- metoksykinolin.
A. Fremstilling av etyl-2-cykloheksylkarbonyl-3-(2-metoksyfenylamino) akrylat.
50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) ble vasket med petroleter og deretter omrørt i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ved -20°C. Etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (17,4 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt ved -20°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt til det oppsto en mørkerød farve.
Blandingen ble igjen avkjølt til -20°C, og dråpevis tilsatt cykloheksylkarbonylklorid (14,0 ml, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom diklormetan og 2M HC1. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket og inndampet til en olje som ble kromatografert (silikagel, diklormetan-heksan) for å gi etyl-2-cykloheksylkarbonyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat som en gul olje (23,3 g, 70%).
B. Fremstilling av 3-cykloheksylkarbonyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-cykloheksylkarbonyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (20 g, 0,06 mol) ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (200 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med petroleter og fikk krystallisere over natten for å gi 3-cykloheksylkarbonyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (6,0 g, 35,2%), smp. 168-170°C. C. Fremstilling av 4-klor-3-cykloheksylkarbonyl-8-metoksykinolin. 3-cykloheksylkarbonyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (5,8 g, 0,02 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av kloroform (100 ml) og fosforoksyklorid (15 ml) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom kloroform, is og natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 gi 1,5 liter), hvorpå den organiske oppløsning ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Kloroformoppløsningen ble tørket og inndampet for å gi 4-klor-3-cykloheksylkarbonyl-8-metoksy-kinolin (5,5 g, 90%) som en olje. D. Fremstilling av 3-cykloheksylkarbonyl-4-(2-metylfenylamino) -8-metoksykinolin.
3-cykloheksylkarbonyl-4-klor-8-metoksykinolin (5,0 g, 0,017 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av
1,4-dioksan (50 ml) og o-toluidin (2,0 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Den organiske oppløsningen ble tørket, inndampet og krornatografert (silikagel, diklormetan) for å gi en olje som etter utgnidning med heksan-eter, ga 3-cykloheksylkarbonyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin som gule krystaller (0,58 g, 9,4%), smp. 115-117°C.
Funnet: C, 76,66; H, 7,02; N, 7,37
Beregnet: C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48
Eksempel 5
Fremstillin<g>av 3- benzoyl- 4-( 2- metoksvfenylamino)- 8-metoksykinolin
A. Fremstilling av etyl-2-benzoyl-3-(2-metoksyfenylamino)-akrylat.
50% natriumhydrid (2,4 g, 0,05 mol) ble vasket med petroleter, suspendert i tørr toluen (50 ml) og omrørt ved 5°C. Etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (8,7 g, 0,05 mol) i tørr toluen (25 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2,5 timer. Benzoylklorid (6,8 g, 0,05 mol) i tørr toluen (25 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann og deretter tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert (silikagel, diklormetan) for å gi etyl-2-benzoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (7,62 g, 46,8%) som en gul olje.
B. Fremstilling av 3-benzoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-benzoyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (6,0 g, 0,018 mol) ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (100 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble fortynnet med petroleter for å gi det krystallinske 3-benzoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (4,7 g, 91%).
C. Fremstilling av 3-benzoyl-4-klor-8-metoksykinolin.
3-benzoyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (3,2 g, 0,011 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av kloroform (50 ml) og fosforoksyklorid (7 ml) i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt og helt over i en omrørt blanding av natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, is og kloroform. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den tørkede oppløsning ble frafiltrert og inndampet for å gi 3-benzoyl-4-klor-8-metoksykinolin som en gul olje (3,5 g, 100%). D. Fremstilling av 3-benzoyl-4-(2-metoksyfenylamino)-8-metoksykinolin.
3-benzoyl-4-klor-8-metoksykinolin (2,8 g, 0,0094 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 1,4-dioksan (50 ml) og o-anisidin (7 ml) i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre, natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den organiske oppløsning ble tørket og inndampet til en olje som ble kromatografert (silikagel, 1% metanol i diklormetan) for å gi en olje som førte til gule krystaller av 3-benzoyl-4-(2-metoksyfenylamino)-8-metoksykinolin (2,2 g, 61%) fra etylacetat, smp. 200-202°C.
<C>24<H>20<N>2<O>3
Funnet: C, 74,95; H, 5,22; N, 7,10
Beregnet: C, 74,98; H, 5,24; N, 7,29
Eksempel 6
Fremstilling av 3- benzoyl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8- metoksv-kinolin
3-benzoyl-4-klor-8-metoksykinolin (3,0 g, 0,01 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (100 ml) med o-tolidin (5,0 ml) i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre, natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den organiske oppløsning ble tørket og inndampet til en olje som ble kromatografert (silikagel, 1% metanolisk ammoniakk i
diklormetan). 3-benzoyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin ble isolert som krystaller (0,95 g, 25,8%) fra eter/heksan, smp. 128-130°.
<C>24<H>20N2O2
Funnet: C, 78,11; H, 5,32; N, 7,42
Beregnet: C, 78,24; H, 5,47 ; N, 7,60
Eksempel 7
Fremstilling av 3- metoksyacetyl- 4-( 2- metvlfenylamino)- 8-metoksykinolin
A. Fremstilling av metyl-2-metoksyacetyl-3-(2-metoksyfenylamino) akrylat.
Metyl-4-metoksyacetoacetat (43 ml, 0,33 mol), eddiksyreanhydrid (31 ml, 0,33 mol) og trietylortoformiat (110ml, 0,66 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå overskudd av trietylortoformiat og det dannede etylacetat ble inndampet fra blandingen under redusert trykk, o-anisidin (43 ml, 0,35 mol) ble tilsatt og etanol (15 ml) ble destillert over under atmosfæretrykk. Etter avkjøling ble blandingen langsomt helt over i heksan for å gi metyl-2-metoksyacetyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (55 g, 59,5%).
B. Fremstilling av 3-metoksyacetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Metyl-2-metoksyacetyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (55g, 0,2 mol) ble tilsatt i porsjoner til kokende
difenyleter (500 ml), hvorpå blandingen ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 4 5 minutter. Blandingen fikk avkjøles og
ble fortynnet med petroleter for å gi 3-metoksyacetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (40 g, 82,5%) som lysebrune, krystaller. C. Fremstilling av 4-klor-8-metoksy-3-metoksyacetyl-kinolin.
3-metoksyacetyl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (39 g, 0,16 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av
fosforylklorid (150 ml) og kloroform (200 ml) i 45 minutter.Oppløsningsmidlet ble fordampet og blandingen fordelt mellom kloroform og natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med kloroform. De kombinerte
organiske oppløsningene ble vasket med
natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Inndampning førte til en olje som ga gule krystaller av 4-klor-8-metoksy-3-metoksyacetylkinolin (19,2 g, 45,8%), smp. 96-98°. D. Fremstilling av 3-metoksyacetyl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin.
3-metoksyacetyl-4-klor-8-metoksykinolin (19,0 g,
0,07 mol) og o-toluidin (9,0 ml, 0,08 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (250 ml) i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet tatt opp i diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre,
natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til en olje som ga 8-metoksy-3-metoksymetylkarbonyl-4-(2-metylfenylamino)kinolin (19,5 g, 81%) som gule krystaller fra eter, smp. 122-123°.
<C>20<H>20N2<O>3
Beregnet: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33
Funnet: C, 71,10; H, 5,85; N, 8,27
Eksempel 8
Fremstilling av 3- isobutyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-metoksykinolin
A. Fremstilling av etyl-2-isobutyryl-3-(2-metoksyfenylamino)- akrylat.
50% natriumhydrid (4,8 g, 0,1 mol) ble vasket med petroleter og suspendert i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ved -10°C. Etyl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (22,4 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (70 ml) ble dråpevis tilsatt til suspensjonen mens temperaturen ble holdt lavere enn 0°C. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil det ble oppnådd en dyp orange farve. Blandingen ble igjen avkjølt til -20°C og dråpevis behandlet med en oppløsning av isobutyrylklorid (11,0 ml, 0,11 mol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml). Kjølebadet ble fjernet igjen og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet løst opp i diklormetan og
vasket med fortynnet saltsyre og saltvann, tørket, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (silikagel, petroleter/diklormetan) for å gi etyl-2-isobutyryl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat som en olje (22,6 g, 77,5%).
B.Fremstilling av 3-isobutyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-isobutyryl-3-(2-metoksyfenylamino)akrylat (18,8 g, 0,065 mol) ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (150 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og fortynnet med petroleter (500 ml). Filtrering av blandingen ga 3-isobutyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon som et lysebrunt faststoff (8,32 g, 52,2%). C.Fremstilling av 4-klor-3-isobutyryl-8-metoksykinolin.
3-isobutyryl-8-metoksy-4(1H)-kinolon (8,31 g, 0,034 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av fosforoksyklorid (20 ml) og kloroform (30 ml) i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom diklormetan og natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske oppløsningen ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og saltvann, tørket, filtrert og inndampet for å gi 4-klor-3-isobutyryl-8-metoksykinolin som en brun olje (6,4 g, 71%). D.Fremstilling av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolon.
3-isobutyryl-4-klor-8-metoksykinolin (6,0 g, 0,022 mol) og o-toluidin (6 ml, 0,055 mol), ble kokt i 1,4-dioksan (100 ml) i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Oppløsningen ble tørket og inndampet til en olje som ble kromatografert (silikagel, diklormetan) for å gi en gul olje. Utgnidning i eter ga gule krystaller av 3-isobutyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (1,41 g, 18,3%), smp. 116-118°.
Beregnet: C, 75,42; H, 6,63; N, 8,38
Funnet: C, 75,41; H, 6,48; N, 8,39
Eksempel 9
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metoksyfenylamino)- 8- metoksy-kinolin
3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (20,2 g, 0,077 mol) og o-anisidin (15 ml, 0,11 mol), ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (150 ml) il time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet saltsyre,
natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Oppløsningen ble tørket, filtrert og inndampet til et gult faststoff som ble utgnidd med eter for å gi 3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)-8-metoksykinolin (18,55 g, 68,75%), smp. 159-161°.
C22<H>24N203. 0 , 05CH2C12
Beregnet: C, 71,29; H, 6,28; N, 7,90
Funnet: C, 71,11; H, 6,28; N, 7,88
Eksempel 10
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- metoksy- 2- metylfenylamino)- 8-metoksvkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metoksykinolin (5,0 g, 0,019 mol) og 4-metoksy-2-metylanilin (3,0 g, 0,022 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,4-dioksan (50 ml) i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i diklormetan, vasket med fortynnet saltsyre, natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, vann og saltvann. Oppløsningen ble tørket og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand. Krystallene ble utgnidd med eter og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-butyryl-4-(4-metoksy-2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin (2,4 g, 34,8%), smp. 161-163°.
<~:22H24N203
Beregnet: C, 72,50; H, 6,64; N, 7,69
Funnet: C, 72,31; H, 6,57; N, 7,74
Eksempel 11
Fremstillin<g>av 3- butyrvl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8- metylkinolin
A. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-(2-metylfenylamino)-akrylat.
En blanding av etyl-butyrylacetat (100 g, 0,63 mol), trietylortoformiat (210 ml, 1,26 mol) og eddiksyreanhydrid (60 ml, 0,63 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, hvorpå overskudd av trietylortoformiat ble inndampet i vakuum. 2-metylanilin (67 ml, 0,63 mol) ble tilsatt til residuet, blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter og deretter helt over i petroleter. Filtrering og vasking ga etyl-2-butyryl-3-(2-metylfenylamino)akrylat (67 g, 38%) som eh blanding av E- og Z-isomerer. Moderluten ble inndampet, tatt opp i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, tørket, inndampet og utgnidd med petroleter for å gi ytterligere 57 g (33%) etyl-2-butyryl-3-(2-metylfenylamino)akrylat.
B. Fremstilling av 3-butyryl-8-metyl-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-butyryl-3-(2-metylfenylamino)akrylat (66 g,
0,24 mol) ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (50 ml) deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter delvis avkjøling ble blandingen helt over i høytkokende petroleter. Filtrering og vasking med petroleter ga 3-butyryl-8-metyl-4(1H)-kinolon (54 g) som et blekt faststoff som ble benyttet uten videre rensing. C. Fremstilling av 3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin.
3-butyryl-8-metyl-4(1H)-kinolon (20 g) og fosforylklorid (80 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Fosforylkloridoverskuddet ble fordampet i vakuum, residuet helt over på is og nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat. Ekstraksjon med diklormetan, tørking og inndampning ga 3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (20 g) som en brun olje som gikk over i fast tilstand ved -15°C men smeltet ved temperaturer under romtemperatur. Oljen ble benyttet uten videre rensing.
D. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (4,95 g, 20 mmol), 2-metylanilin (4,27 ml, 40 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med etylacetat/etanol. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra etylacetat/petroleter og deretter fra vandig metanol for å gi 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metylkinolin (1,3 g), smp. 110-112°.
Eksempel 12
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metoksyfenylamino)- 8- metvl-kinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (4,95 g, 20 mmol), 2-metoksyanilin (4,51 ml, 40 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml), ble omrørt ved romtemperatur over natten. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra etylacetat/petroleter for å gi 3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)-8-metylkinolin (2,25 g), smp. 135-137°.
Eksempel 13
Fremstillin<g>av 3- butvrvl- 4-( 4- metoksy- 2- metylfenylamino)-8- metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (4,95 g, 20 mmol), 4-metoksy-2-metylanilin (5,15 ml, 40 mmol) og 1,4-dioksan
(20 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet. Omkrystallisasjon fra metanol ga 3-butyryl-4-(4-metoksy-2-metylfenylamino)-8-metylkinolin (5,30 g), smp. 114-115°.
Eksempel 14
Fremstilling av 3- butvrvl- 4-( 2, 4- dimetoksyfenylamino)- 8-metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,4-dimetoksyanilin (3,06 g, 20 mmol) og 1,4-dioksan (20 ml), ble
kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet. Kromatografi (silikagel, 1% metanol i kloroform), omdannelse til hydrokloridsaltet og omkrystallisasjon fra vandig metanol ga 3-butyryl-4-(2,4-dimetoksyfenylamino)-8-metylkinolin-hydroklorid (2,10 g, 57%), smp. 190-192°.
Eksempel 15
Fremstilling av 3- butvrvl- 4-( 2, 5- dimetoksyfenylamino)- 8-metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,5-dimetoksyanilin (3,06 g, 20 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-butyryl-4-(2,5-dimetoksyfenylamino)-8-metylkinolin (1,07 g), smp. 115-116°.
C22H24N2O3. 0, 1H20
Funnet: C, 72,20; H, 6,69; N, 7,67
Beregnet: C, 72,15; H, 6,66; N, 7,65
Eksempel 16
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- fluorfenylamino)- 8- metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol), 2-fluoranilin (1,45 ml, 15 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-butyryl-4-(2-fluorfenylamino)-8-metylkinolin (2,21 g), smp. 109-111°.
Eksempel 17
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- etylfenylamino)- 8- metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol), 2-etylanilin (1,85 ml, 15 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet omdannet til fri base og omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-butyryl-4-(2-etylfenylamino)-8-metylkinolin (2,38 g), smp. 117-119°.
Eksempel 18
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2. 4- diklorfenylamino)-8-metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol), 2,4-dikloranilin (2,43 g, 15 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml), ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base, utgnidd med etanol og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-butyryl-4-(2,4-diklorfenylamino)-8-metylkinolin (2,26 g), smp. 169-170°.
Eksempel 19
Fremstilling av 3- butvryl- 4-( 2, 6- dimetvlfenylamino)- 8-metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol) og 2,6-dimetylanilin (1,85 ml, 15 mmol) i dioksan (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet omdannet til fri base. Omkrystallisasjon fra vandig etanol ga 3-butyryl-4-(2,6-dimetylfenylamino)-8-metylkinolin, smp. 100-101°.
Eksempel 20
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- klorfenylamino)- 8- metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,48 g, 10 mmol) og 2-kloranilin (1,6 ml, 15 mmol) i dioksan (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 0 minutter og deretter avkjølt.
Produktet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra metanol for å gi 3-butyryl-4-(2-klorfenylamino)-8-metylkinolin (1,53 g), smp. 130-131°.
Eksempel 21
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 4- klor- 2- metylfenylamino)- 8-metvlkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (1,24 g, 5 mmol) og 4-klor-2-metylanilin (1,06 g, 7,5 mmol) i dioksan (5 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og fikk deretter avkjøles. Produktet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra metanol for å gi 3-butytyl-4-(4-klor-2-metylfenylamino)-8-metylkinolin (0,73 g), smp. 166-167°.
Eksempel 22
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metoksy- 5- metvlfenylamino)-8- metylkinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (1,77 g, 7,14 mmol) og 2-metoksy-5-metylanilin (1,47 g, 10,7 mmol) i dioksan (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og ble deretter inndampet og omdannet til fri base. Omkrystallisasjon fra metanol og deretter fra etylacetat/petroleter ga 3-butyryl-4-(2-metoksy-5-metylfenylamino)-8-metylkinolin (1,32 g), smp. 136-138°.
Eksempel 23
Fremstilling av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino) kinolin
A. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-etoksyakrylat.
En blanding av etyl-butyrylacetat (100 g, 0,63 mol), trietylortoformiat (210 ml, 1,26 mol) og eddiksyreanhydrid (60 ml, 0,63 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, hvorpå overskudd av trietylortoformiat ble fordampet i vakuum. Residuet besto hovedsakelig av etyl-2-butyryl-3-etoksyakrylat som en blanding av E- og Z-isomerer og ble benyttet uten videre rensing.
B. Fremstilling av etyl-2-butyryl-3-(fenylamino)akrylat.
En blanding av etyl-2-butyryl-3-etoksyakrylat (95 g,
0,4 mol) og anilin (36 ml, 0,4 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, deretter avkjølt, fortynnet med petroleter og satt tilside over natten ved -20°C for å krystallisere. Filtrering og vasking førte til etyl-2-butyryl-3-(fenylamino)akrylat (72 g, 60%) som en blanding av E- og Z-isomerer. C. Fremstilling av 3-butyryl-4(1H)-kinolon.
Etyl-2-butyryl-3-(fenylamino)akrylat (70 g, 0,27 mol), ble tilsatt i porsjoner til kokende difenyleter (500 ml) og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter delvis avkjøling ble blandingen helt over i høytkokende petroleter. Filtrering og vasking med petroleter førte til 3-butyryl-4(1H)-kinolon (47 g) som et blekt faststoff som ble benyttet uten videre rensing. D. Fremstilling av 3-butyryl-4-klorkinolin.
3-butyryl-4(1H)-kinolon (21,5 g) og fosforylklorid
(80 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Fosforylkloridoverskuddet ble fordampet i vakuum, residuet helt over på is og nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat. Ekstraksjon med diklormetan, tørking og inndampning ga 3-butyryl-4-klorkinolin (22 g) som en brun olje som gikk over i fast form ved henstand. Oljen ble benyttet uten videre rensing.
E. Fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-kinolin.
3-butyryl-4-klorkinolin (2,33 g, 10 mmol), 2-metylanilin (1,60 ml, 15 mmol) og dioksan (10 ml), ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 0 minutter og fikk deretter avkjøles. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)kinolin (1,80 g), smp. 107-109°.
Eksempel 2 4
Fremstilling av 3- butvryl- 4-( 2- metoksyfenylamino) kinolin
3-butyryl-4-klor-8-metylkinolin (2,33 g, 10 mmol), 2-metoksyanilin (1,69 ml, 15 mmol) og dioksan (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og fikk deretter avkjøles. Hydrokloridsaltet ble frafiltrert, omdannet til fri base og omkrystallisert fra etanol for å gi 3-butyryl-4-(2-metoksyfenylamino)kinolin (2,78 g), smp. 167-168°.
Biologiske data.
(A) H^K+ ATPase- aktivitet
Virkningene av en enkelt høy konsentrasjon (100/xM) av en
forbindelse med struktur (I) på K-stimulert ATPase-aktivitet i lyofiliserte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt over et visst konsentrasjonsområde for å bestemme IC50-verdier. (i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler CH/ K- ATPase).
Lyofiliserte gastriske vesikler ble fremstillet fra fundus-slimhinne fra svin etter fremgangsmåten ifølge Keeling et al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).
(ii) K^- stimulert ATPase- aktivitet
iC-stimulert ATPase-aktivitet ble bestemt ved 37°C i
nærvær av følgende: 10 mM Pipes/tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgSO*,, 1 mM KC1, 2 mM Na2ATP og 3 jug protein/ml lyofiliserte gastriske vesikler. Etter inkubering i 30 minutter ble uorganisk fosfat, hydrolysert fra ATP, bestemt etter Yoda & Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970).
Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetylsulfoksyd som opp til den høyest anvendte konsentrasjon, ikke hadde noen effekt på F^-stimulert ATPase-aktivitet.
Effekten av den høyeste konsentrasjon av hver testfor-bindelse (I) på gjenvinningen av en standardmengde uorganisk fosfat, ble også bestemt.
(iii) Resultater
Forbindelsene fra Eksempel 1-4 og 6-10 ga IC50-verdier i området fra 1,05 til 16/iM. (B) Aminopyrin ( AP) akkumulering i intakte gastriske vesikler.
Effektene av en enkelt høy konsentrasjon (100/xM) av en forbindelse med struktur (I) på AP-akkumuleringen i intakte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt over et visst konsentrasjonsområde for å bestemme IC50-verdier.
(i) Fremstilling av intakte gastriske vesikler.
Intakte gastriske vesikler ble fremstillet fra fundus-slimhinne fra svin etter fremgangsmåten ifølge Keeling et al.
(Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985), bortsett fra at materialet fra Ficoll/sukrose-laget av den diskontinuerlige densitetsgradient ikke ble resentrifugert og lyofilisert, men blandet med et like stort volum 60% sukrose og oppbevart ved -70°C.
(ii) AP- akkumulering
Testforbindelsen ble inkubert med intakte gastriske vesikler (25/xg protein/ml) ved romtemperatur i nærvær av følgende: 10 mM Pipes/tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgS0A, 150 mM KC1, 9/xM valinomycin, 2 mM Na2ATP, 0,1 mg/ml serumalbumin fra storfe og 3/xM [<14>C]aminopyridin (110 mCi/mmol) . Etter 30 minutter ble mengden av AP-akkumulering bestemt ved hurtig-filtrering.
Valinomycin ble oppløst i metanol som i forsøkene forekom i en konsentrasjon på 0,5%.
Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetylsulfoksyd som opp til den høyeste anvendte konsentrasjon, ikke hadde noen effekt på AP-akkumuleringen.
(iii) Resultater
Forbindelsene fremstillet i de angitte eksempler ga IC50-verdier i området fra 0,04 til 7,56/xM. C. Rotte: Lumen-perfusert mavesekk (pentagastrin-stimulert mavesyresekresjon)•
Ved å benytte en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Ghosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13., 54, 1958) , viste forbindelsene fra Eksemplene 2-4 og 7-10 seg ved i.v. administrasjon av 10 izM/kg å forårsake mellom 42 og 83% hemming av den pentagastrin-stimulerte mavesyresekresjon.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (I):
hvor
R<1>er C^alkyl, C-L.galkoksyCi.galkyl, C3.6cykloalkyl
eller fenyl;
R<2>er fenyl substituert med 1-3 radikaler valgt fra
C^alkyl, C^alkoksy og halogen;
R<3>er Ci-<g>alkyl eller C1.6alkoksy; og
n er 0 eller 1,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert ved
omsetning av en forbindelse (II) med en forbindelse med struktur (III):
hvorR<1,>R<2>, R3 Qg n er som beskrevet for struktur (I) og X er en gruppe som er utskiftbar med en amingruppe;
og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-metoksykinolin,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868621425A GB8621425D0 (en) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | Compounds |
| PCT/GB1987/000624 WO1988001621A1 (en) | 1986-09-05 | 1987-09-04 | 4-aminoquinoline derivatives and their use as medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881940L NO881940L (no) | 1988-05-04 |
| NO881940D0 NO881940D0 (no) | 1988-05-04 |
| NO172388B true NO172388B (no) | 1993-04-05 |
| NO172388C NO172388C (no) | 1993-07-14 |
Family
ID=10603729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881940A NO172388C (no) | 1986-09-05 | 1988-05-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminokinolin-derivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4806549A (no) |
| EP (1) | EP0259174B1 (no) |
| JP (1) | JPH07602B2 (no) |
| KR (1) | KR950013850B1 (no) |
| CN (1) | CN1019802B (no) |
| AT (1) | ATE73776T1 (no) |
| AU (1) | AU598299B2 (no) |
| CA (1) | CA1308106C (no) |
| CZ (1) | CZ398291A3 (no) |
| DE (1) | DE3777505D1 (no) |
| DK (1) | DK159308C (no) |
| EG (1) | EG18408A (no) |
| ES (1) | ES2033316T3 (no) |
| FI (1) | FI88919C (no) |
| GB (1) | GB8621425D0 (no) |
| GR (1) | GR3004692T3 (no) |
| HU (1) | HU199804B (no) |
| IE (1) | IE61104B1 (no) |
| IL (1) | IL83691A (no) |
| MX (1) | MX9203550A (no) |
| MY (1) | MY102689A (no) |
| NO (1) | NO172388C (no) |
| NZ (1) | NZ221663A (no) |
| PH (1) | PH23695A (no) |
| PT (1) | PT85651B (no) |
| WO (1) | WO1988001621A1 (no) |
| ZA (1) | ZA876581B (no) |
| ZW (1) | ZW16787A1 (no) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| GB8804446D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5049567A (en) * | 1988-02-25 | 1991-09-17 | Smithkline Beckman Intercredit B.V. | Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804447D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| DK273689A (da) * | 1988-06-06 | 1989-12-07 | Sanofi Sa | 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler |
| FR2632305B1 (fr) * | 1988-06-06 | 1992-05-15 | Sanofi Sa | Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| WO1991014677A1 (fr) * | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de quinoline, medicament anti-ulcereux contenant ce derive et production de ce derive |
| GB9126438D0 (en) * | 1991-12-12 | 1992-02-12 | Smithkline Beecham Intercredit | New quinoline derivatives |
| US5493027A (en) * | 1993-01-22 | 1996-02-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anticonvulsive agents and uses thereof |
| US5362743A (en) * | 1993-03-09 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Aminoquinoline derivatives |
| SE9302005D0 (sv) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Ab Astra | New active compounds |
| US5556863A (en) * | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| US5650415A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
| IN188411B (no) * | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| AU2002342917A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Altana Pharma Ag | Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US20050222193A1 (en) * | 2002-05-07 | 2005-10-06 | Guido Hanauer | Novel combination for the treatment of airway disorders |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
| CN1874772A (zh) | 2003-11-03 | 2006-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物 |
| SE0400284D0 (sv) * | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2006097456A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| EP2046334B1 (en) | 2006-07-25 | 2014-05-21 | Vecta Ltd. | Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| TW200829555A (en) * | 2006-11-10 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2008000191A1 (es) * | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
| AU2009215514B9 (en) | 2008-02-20 | 2014-01-30 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| TW200948803A (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US8247280B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-21 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Integration of low and high voltage CMOS devices |
| US20210177827A1 (en) * | 2017-10-25 | 2021-06-17 | Children`S Medical Center Corporation | Papd5 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| JO1406B1 (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Chemical compounds |
| PH22302A (en) * | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
| EP0193329A3 (en) * | 1985-02-22 | 1987-08-19 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
-
1986
- 1986-09-05 GB GB868621425A patent/GB8621425D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-27 MY MYPI87001459A patent/MY102689A/en unknown
- 1987-08-31 ZW ZW167/87A patent/ZW16787A1/xx unknown
- 1987-08-31 IL IL83691A patent/IL83691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-01 PH PH35755A patent/PH23695A/en unknown
- 1987-09-02 CA CA000545915A patent/CA1308106C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-03 EG EG520/87A patent/EG18408A/xx active
- 1987-09-03 PT PT85651A patent/PT85651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 ZA ZA876581A patent/ZA876581B/xx unknown
- 1987-09-03 NZ NZ221663A patent/NZ221663A/xx unknown
- 1987-09-03 US US07/092,749 patent/US4806549A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 HU HU874336A patent/HU199804B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 KR KR1019880700495A patent/KR950013850B1/ko active IP Right Grant
- 1987-09-04 AT AT87307824T patent/ATE73776T1/de active
- 1987-09-04 WO PCT/GB1987/000624 patent/WO1988001621A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-04 DE DE8787307824T patent/DE3777505D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 IE IE237087A patent/IE61104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 EP EP87307824A patent/EP0259174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 CN CN87106163A patent/CN1019802B/zh not_active Expired
- 1987-09-04 ES ES198787307824T patent/ES2033316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 AU AU78741/87A patent/AU598299B2/en not_active Ceased
- 1987-09-04 JP JP62505181A patent/JPH07602B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-04 FI FI882089A patent/FI88919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-04 NO NO881940A patent/NO172388C/no unknown
- 1988-05-05 DK DK245888A patent/DK159308C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 US US07/192,996 patent/US4806550A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CZ CS913982A patent/CZ398291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-05-26 GR GR920401026T patent/GR3004692T3/el unknown
- 1992-06-26 MX MX9203550A patent/MX9203550A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172388B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminokinolin-derivater | |
| EP0322133B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US5064833A (en) | Substituted quinazoline derivatives for use in gastrointestinal diseases | |
| NO894228L (no) | Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. | |
| US5360799A (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| US5200417A (en) | Substituted 4-amino-isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use | |
| US5280026A (en) | Thienopyrimidines | |
| EP0330485B1 (en) | 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| US5143920A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric secretion inhibitors | |
| US5089498A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| EP0336544A1 (en) | Heteroaryl 4-amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US4988695A (en) | Pyrrolocinnolines for use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| EP0404356B1 (en) | Substituted thienopyrimidine derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions and medical use | |
| EP0416749A2 (en) | Substituted 4-aminoquinolines | |
| US5082848A (en) | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors | |
| US5250541A (en) | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5432182A (en) | Compounds substituted quinoline derivatives | |
| NO894189L (no) | 4-amino-3-acylkinolonderivater og deres anvendelse som inhibitorer av mavesyresekresjon. | |
| NO176712B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-3-acylkinolinderivater |