NO894228L - Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. - Google Patents

Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.

Info

Publication number
NO894228L
NO894228L NO89894228A NO894228A NO894228L NO 894228 L NO894228 L NO 894228L NO 89894228 A NO89894228 A NO 89894228A NO 894228 A NO894228 A NO 894228A NO 894228 L NO894228 L NO 894228L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
pyridine
thieno
group
ethyl
Prior art date
Application number
NO89894228A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894228D0 (no
Inventor
Robert John Ife
Thomas Henry Brown
Colin Andrew Leach
Original Assignee
Smithkline Beckman Intercredit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Intercredit filed Critical Smithkline Beckman Intercredit
Publication of NO894228D0 publication Critical patent/NO894228D0/no
Publication of NO894228L publication Critical patent/NO894228L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Forbindelser
Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte kinolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse, mellomprodukter egnet for fremstillingen, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene, og deres terapeutiske anvendelse.
Substituerte kinolinderivater som har virkning som hemmere av mavesyresekresjon, er allerede kjent. Spesielt omtaler US 4343804 og EP 259174-A serier av 4-fenylaminokinolin-forbindelser, hvor fenyl- og kinolinringene eventuelt er substituert. Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som har virkning som hemmere av mavesyresekresjon og som omfatter en tienylpyridin-kjerne med en eventuelt substituert fenylaminogruppe.
I henhold til et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således en forbindelse med struktur (I):
hvor
R<1>er hydrogen, C^galkyl, Ci-galkoksy, C1_6alkoksyC1_6alkyl,
C3_6cykloalkyl, Ca-gCykloalkylCi-Cgalkyl, fenyl, fenylCi-e-alkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert;
R2 er C^galkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cykloalkylC1_6alkyl,
fenyl eller fenylCx-galkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med 1-3 radikaler valgt fra C1_6alkyl, C^galkoksy, aminoC^ealkyltio, halogen, cyano, hydroksy, karbamoyl, karboksy, Cx-ealkanoyl eller trifluormetyl;
R<3>er hydrogen,C^galkyl,C^galkoksy eller COC^salkyl;
n er 1 eller 2, og
A er -SCH=CH- eller -CH=CHS-;
eller et salt derav.
Hensiktsmessig er R<1>hydrogen, C^ealkyl, Cx-galkoksy, Ci-galkoksyC^galkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6<cy>kloalkylC1_6alkyl, fenyl eller fenylC^galkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert. Fortrinnsvis er R<1>C^galkyl, C!_6alkoksy, C3_6cykloalkyl eller Ca-gCykloalkylCVealkyl. Helst er R<1>C^galkyl, spesielt etyl, i-propyl eller n-propyl.
Fortrinnsvis er R<2>C^galkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cyklo-alkylC^galkyl, fenyl eller fenylC^galkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert. Mer foretrukket er R<2>en fenyl- eller fenylCi-galkylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert. Helst er R<2>en substituert fenylgruppe, særlig en fenylgruppe som i 2-stillingen er substituert med en C^galkyl- eller Ci-galkoksygruppe, for eksempel en metyl- eller metoksygruppe; eller en fenylgruppe som i 4-stillingen er substituert med et halogen, spesielt fluor, og i 2-stillingen med en Ci.galkyl-gruppe.
Hensiktsmessig er n 1 eller 2; fortrinnsvis er n 1.
Hensiktsmessig er R<3>hydrogen, C!_6alkyl, C^galkoksy
eller COCi-galkyl; fortrinnsvis er R<3>hydrogen eller C^galkyl.
C^galkylgrupper (enten for seg eller som del av en annen gruppe) kan være rette eller forgrenede.
FenylCx-galkylgrupper innbefatter for eksempel benzyl-, fenyletyl-, fenylpropyl- og fenylbutylgrupper og grupper hvori alkyldelen er forgrenet, for eksempel 1-metylbenzyl.
Substituert fenyl og fenylCx^alkyl Ri-grupper innbefatter for eksempel fenylgrupper substituert med 1 til 3 substituenter som tidligere beskrevet for substituerte fenylgrupper R<2.>
Det skal bemerkes at forbindelser med struktur (I) hvor én eller flere av R<1>til R<3>er en C3_6alkylgryppe (enten for seg eller som del av en annen gruppe, for eksempel en benzyl- eller fenetylgruppe), kan inneholde et asymmetrisk sentrum som følge av forekomsten av C3_6alkylgruppen. Slike forbindelser vil forekomme som optiske isomerer (enantiomerer). Både de rene enantiomerer, racemiske blandinger (50% av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle mulige diastereomere former (rene enantiomerer og blandinger derav) omfattes dessuten av oppfinnelsen.
Forbindelser med struktur (I) kan danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med egnede organiske og uorganiske syrer, som i sin natur vil være kjent for fagmannen. For eksempel kan farmasøytisk akseptable salter dannes ved omsetning med saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer; alifatiske, aromatiske eller heterocykliske sulfonsyrer eller karboksylsyrer, som for eksempel sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) som består i
(a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og A er som beskrevet for struktur (I) og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin; (b) for forbindelser med struktur (I) hvor R<2>er C^galkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cykloalkylC1_6alkyl eller f enylC^alkyl, omsetning av en forbindelse med struktur (IV) med en forbindelse med struktur (V)
hvor R<1>, R<3>, n og A er som beskrevet for struktur (I), R<2>' er C^galkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cykloalkylC1_6alkyl eller f enylc^alkyl og X<1>er en utgående gruppe; (c) reduksjon av en forbindelse med struktur (VI)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, n og A er som beskrevet for struktur (I), og R<4>er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (d) for forbindelser med struktur (I), hvor R<1>er forskjellig fra C^galkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (VII)
hvor R<2>,R<3>, n og A er som beskrevet for struktur (I), R<1>' er en Ri-gruppe som er forskjellig fra Ci-salkoksy, og R<4>er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; hvoretter om ønskes,
° eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes;
<0>en gruppe R<1>omdannes til en annen gruppe R<1>;
° en gruppe R<3>omdannes til en annen gruppe R<3>;
° det dannes et salt.
Passende grupper X som kan utskiftes med et amin, innbefatter for eksempel halogen, aryl- eller alkylsulfonater, for eksempel toluen-p-sulfonat eller metansulfonat, alkyltio-, alkylsulfonyl-, alkylsulfinyl-, alkoksy- eller aryloksygrupper. Fortrinnsvis er X halogen, for eksempel klor eller brom, eller aryloksy f.eks. fenoksy.
Passende utgående grupper X<1>som vil være kjent for fagmannen, innbefatter for eksempel en halogen-del, fortrinnsvis klor eller brom.
Passende nitrogen-beskyttende grupper R<4>som vil være kjent for fagmannen, er for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wiley).
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) og forbindelser med struktur (III) utføres i et organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler innbefatter for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller anisol. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur i dioksan som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (IV) og forbindelser med struktur (V) utføres i et inert organisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en sterk base. Egnede oppløsningsmidler innbefatter for eksempel dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran. Egnede baser innbefatter for eksempel litiumdiisopropylamid eller dimsyl-natrium.
Reduksjonen av en forbindelse med struktur (VI) utføres for eksempel ved hydrogenering over en edelmetallkatalysator i et egnet oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig skjer reaksjonen over palladium-på-kull-katalysator i etanol som oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med struktur (VI) kan fremstilles fra de korresponderende forbindelser med struktur (VIII):
hvor R1, R<2>, R3;R4^ n og A er som tidligere beskrevet, for eksempel ved omsetning med fosforoksyklorid.;
Oksydasjonen av en forbindelse med struktur (VII) utføres
i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et oksydasjonsmiddel. Passende oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel mangandioksyd eller kromtrioksyd.
Hensiktsmessige omdannelser av. gruppene R<1>vil være kjent for fagmannen, og således kan for eksempel forbindelser med struktur (I) hvorR<1>er C2_6alkyl, C3_6c<y>kloalkylC2_6alkyl
eller eventuelt substituert fenylC2_6alkyl, fremstilles ved alkylering av de følgende forbindelser med struktur (IA):
hvor R<2>, R<3>, n og A er som beskrevet for struktur (I), og R<4>er hydrogen eller en béskyttelsesgruppe.
Alkyleringen av forbindelser med struktur (IA) utføres i nærvær av et alkyleringsmiddel i et egnet organisk oppløsnings-middel ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, i nærvær av en sterk base. Egnede alkyleringsmidler innbefatter for eksempel alkyl- eller aralkylhalogenider, så som metyl- eller benzyljodid, og dialkylsulfater, så som dimetyl- eller dietylsulfat. Egnede sterke baser innbefatter for eksempel natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller dimsylnatrium (natriumsaltet av dimetylsulfoksyd). Påfølgende fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper fører til de ønskede forbindelser med struktur (I).
Mellomproduktene med struktur (II), (IV), (VI) (VII) og (VIII) kan fremstilles etter standardteknikk, eller etter kjente fremgangsmåter. For eksempel kan forbindelser med struktur (II), hvor X er Cl, n er 0,R<1>er OEt og A er -CH=CHS-eller -SCH=CH-, fremstilles som beskrevet i henholdsvis J. Het. Chem. 14, 807, 1977 og J. Chem. Res. 1726, 1982. Forbindelser med struktur (II), hvor X er Cl, n er 1, R<3>er en metoksygruppe i tiofenringens 3-stilling,R<1>er OEt og A er -SCH=CH-, kan fremstilles gjennom den syntesevei som er skissert i Reaksjonsskjerna 1.
Ved å erstatte dietyletoksymetylenmalonat med etyl 2-butyryl-3-etoksy-prop-2-enoat i skjemaet ovenfor, kan likeledes forbindelser med struktur (II), hvorR<1>er en acylgruppe, dvs.
en bytyrylgruppe, fremstilles.
Mellomproduktene med struktur (III) og (V) er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles etter standardteknikk.
Forbindelser med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, har en antisekretorisk virkning ved å hemme det gastrointestinaleH<+>K+ATPase-enzym (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L.,Elander, B., Sjostrand, S.E., & Wallmark, B., 1981, Nature, 290, 159-161).
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse derfor forbindelser med struktur (I)
og farmasøytisk akseptable salter derav, for terapeutisk anvendelse. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter hemmer eksogen og endogen stimulert mave-syresekres jon og er egnet ved behandling av gastrointestinale sykdommer hos pattedyr, spesielt mennesket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel mave- og tolvfingertarmsår, aspirasjons-pneumoni og Zollinger-Ellison syndrom.
Forbindelsene med struktur (I) kan dessuten benyttes ved behandling av andre lidelser, hvor det er ønskelig med en antisekretorisk effekt, for eksempel hos pasienter med gastritt, NSAID-indusert gastritt, akutt blødning i øvre del av tarmen, hos pasienter med kronisk og overdrevet alkoholforbruk og hos pasienter med GERD (gastro oesophageal reflux disease).
Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, i alminnelighet i form av et vanlig farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk' akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, som er virksomme når de gis oralt, kan tilberedes som væsker, for eksempel siruper, suspensjoner eller emulsjoner, samt som tabletter, kapsler og pastiller.
En flytende formulering vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, i et egnet flytende bæremiddel, for eksempel etanol, glycerol, ikke-vandige oppløsningsmidler, for eksempel polyetylenglykol eller oljer, eller vann tilsatt et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, aroma- eller farve-stoff .
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved å benytte ett eller flere hensiktsmessige farmasøytiske bæremidler som vanligvis benyttes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bæremidler innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å benytte vanlige kapsel-fremstillingsrutiner. For eksempel kan pellets som inneholder virkestoffet, fremstilles ved bruk av vanlige bæremidler og deretter fylles over på hårdgelatinkapsler. Alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved å benytte vanlige hensiktsmessige farmasøytiske bæremidler, for eksempel vannholdige gummier, celluloser, silikater eller oljer, hvoretter dispersjonen eller suspensjonen fylles over på en myk gelatinkapsel.
Typisk parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i et sterilt vandig bæremiddel eller i en parenteralt akseptabel olje, for eksempel polyetylenglykol, polyvinyl-pyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Som et alternativ kan oppløsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et passende oppløsningsmiddel umiddelbart før administrasjon.
Et typisk suppositorium består av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er virksomt ved denne type administrasjon, sammen med et binde-og/eller glattemiddel, så som polymere glykoler, gelatiner eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske eller syntetiske vokstyper eller fett.
Fortrinnsvis fremstilles preparatene i enhetsdoseform, så som en tablett eller kapsel.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg (og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg) av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie base.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å hemme mavesyresekresjon, som består i at et pattedyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en fremgangsmåte for behandling av sykdommer i mave eller tarm som skyldes forøket syresekresjon, som består i at dyr som har behov for dette, gis en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De farmasøytisk akseptable forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil normalt bli gitt til en pasient for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre. Det daglige doseringsregime for en voksen pasient kan for eksempel bestå i en oral dose på mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie base, idet forbindelsen administreres 1 til 4 ganger per dag. Det vil være heniktsmessig at forbindelsene gis over et sammenhengende tidsrom, for eksempel en uke eller mer.
Forøvrig kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, gis sammen med andre virkestoffer, så som antacider (for eksempel magnesiumkarbonat eller -hydroksyd og aluminiumhydroksyd), ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (for eksempel indometacin, aspirin eller naproxen), steroider eller nitritt-konsumerende forbindelser (for eksempel ascorbinsyre eller aminosulfonsyre) eller andre medikamenter benyttet for å behandle mavesår (for eksempel pirenzepin), prostanoider, for eksempel 16,16-dimetyl-PGE2, eller histamin H2-antagonister (for eksempel cimetidin).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
Etyl 4-( 2- metylfenylamino) tieno[ 2, 3- b] pyridin- 5- karboksylat
Etyl 4-klortieno[2,3-b]pyridin-5-karboksylat (4,3 g,
0,0178 mol) og o-toluidin (3,8 g, 0,0356 mol) i anisol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble tatt opp i kloroform og ekstrahert med 2NHCl (3 x 50 ml). Kloroformekstraktene ble vasket med natriumkarbonatoppløsning, vann og ble deretter tørket. Inndampning ga en olje, som ble renset ved kolonne-kromatografi (silikagel, kloroform-eluent) for å gi et hvitt faststoff, 2,81 g.
Dette ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen, 1,77 g, smp. 136-138°.
<C>17<H>16<N>202S
Funnet: C, 65,35; H, 5,12; N, 8,94; S, 10,13%
Beregnet: C, 65,36; H, 5,16; N, 8,97; S, 10,26%
Eksempel 2
Etyl 4- benzylaminotieno[ 2, 3- b] pyridin- 5- karboksylat
Etyl 4-klortieno[2,3-b]pyridin-5-karboksylat (4,3 g,
0,0178 mol) og benzylamin (3,8 g, 0,0356 mol) ble oppvarmet i et oljebad ved 140°i 90 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble oppløst i kloroform, vasket med 2N HCl og deretter med vandig natriumkarbonat. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet for å gi en olje som størknet ved skraping. Dette faststoffet ble grundig utgnidd med petroleter, kp. 40-60°, frafiltrert og tørket, 4,3 g. Omkrystallisasjon fra etylacetat (to ganger) ga tittelforbindelsen som fine, kremaktige krystaller, 1,29 g, smp. 84-
86°.
<C>17<H>16<N>202S
Funnet: C, 65,40; H, 5,19; N, 8,98; S, 9,98%
Beregnet: C, 65,36; H, 5,16; N, 8,97; S, 10,26%
Eksempel 3
Etyl 7-( 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin- 6- karboksylat
Etyl 7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (2,1 g, 0,00869 mol) og o-toluidin (1,86 g, 0,0173 mol) i anisol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Den resulterende olje ble tatt opp i kloroform og kloroformen vasket med 2N NaOH. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (3 ganger), og de kombinerte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (silikagel) under bruk av diklormetan som eluent for å gi et rosa faststoff, 0,76 g.
Dette ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen, 0,45 g, smp. 152-154°, som hvitaktige krystaller.
<C>17<H>16<N>202S
Funnet: C, 65,32; H, 5,21; N, 8,91; S, 10,26%
Beregnet: C, 65,36; H, 5,16; N, 8,97; S, 10,26%
Eksempel 4
Etyl 7- benzylaminotieno[ 3, 2- b] pyridin- 6- karboksylat
Etyl 7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (2,1 g, 0,00869 mol) og benzylamin (1,86 g, 0,0138 mol) ble oppvarmet i et oljebad ved 160°i 1 time. Etter avkjøling ble det faste residuum oppløst i kloroform og vasket med 2N NaOH. Den vandige fase ble ekstrahert videre med kloroform (to ganger). De kombinerte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet for å gi en olje. Oljen ble renset ved hurtig-kromatograf i (silikagel) under bruk av etylacetat som eluent for å gi et hvitaktig faststoff, 2,2 g.
Dette ble krystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen, 0,71 g, smp. 113-115°som hvite nåler.
<C>17<H>16<N>202S
Funnet: C, 65,32; H, 5,02; N, 8,91; S, 10,33%
Beregnet: C, 65,36; H, 5,16; N, 8,97; S, 10,26%
Eksempel 5
Etyl 3- metyl- 7-( 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin- 6-karboksylat a) 4-metyl-3-aminotiofen-2-karboksylsyre-natriumsalt (10,4 g, 0,058 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (12,5 g,
0,058 mol) i toluen (100 ml) og iseddik (3 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Etter avkjøling ble oppløsnings-midlet fordampet under redusert trykk og residuet tatt opp i vann, nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til en rød olje. Den ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (40-60 mesh) med diklormetan som eluent for å gi etyl 2-etoksykarbonyl-3-(4-metyl-3-tienylamino)prop-2-enoat, 10,4 g, smp. 68-70°(farveløse nåler fra petroleter 40-60°).
b) Etyl 2-etoksykarbonyl-3-(4-metyl-3-tienylamino)prop-2-enoat (10,4 g, 0,036 mol) ble tilsatt til en tilbakeløpskokende
oppløsning av nylig destillert difenyleter (110 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, avkjølt, tilsatt petroleter (kp. 40-60°, 100 ml) og blandingen omrørt.
Det krystallinske faststoff ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 40-60°) og tørket for å gi 3-metyl-6-etoksykarbonyltieno[3,2-b]pyridin-7(4H)-on, 7,23 g, smp. 238-242°.
c) 3-metyl-6-etoksykarbonyltieno[3,2-b]pyridin-7(4H)-on (7,0 g, 0,0295 mol) og fosforoksyklorid (35 ml) ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 2 timer. Overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble helt over på is, gjort basisk med 2N NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). De kombinerte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet for å gi et brungult faststoff. Dette ble oppsamlet, vasket med petroleter (kp. 40-60°) og tørket for å gi etyl 3-metyl-7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, 6,8 g, smp. 113-115°.
d) Etyl 3-metyl-7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (3,0 g, 0,0117 mol) og o-toluidin (2,51 g, 0,0234 mol) i anisol
(30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsnings-
midlet ble fordampet under redusert trykk, tatt opp i kloroform og suksessivt vasket med 2N HCl, H20, aqNa2C03, H20 og saltvann, og deretter tørket og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi (silika,40-60 mesh) under bruk av diklormetan som eluent for å gi en brungult faststoff. Dette ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen, 2,3 g, smp. 132-134°.
^18^18N202S
Funnet: C, 66,50; H, 5,44; N, 8,56; S, 9,70%
Beregnet: C, 66,23; H, 5,56; N, 8,58; S, 9,82%
Eksempel 6
Etyl 3- metyl- 7- benzylaminotieno[ 3, 2- b] pyridin- 6- karboksylat
Etyl 3-metyl-7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat
(3,0 g, 0,0117 mol) og benzylamin (2,5 g, 0,0234 mol) ble oppvarmet i et oljebad under omrøring i 30 minutter (oljebad-temperatur til 220°). Etter avkjøling ble residuet oppløst i kloroform, vasket med fortynnet vandig natriumhydroksyd og den vandige fase ekstrahert på nytt med mer kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi på silika (40-60 mesh) med diklormetan som eluent for å gi en olje som krystalliserte ved henstand. Omkrystallisasjon fra metanol førte til tittelforbindelsen som blekgule krystaller, 3,0 g, smp. 99-100°.
Ci8H18N202S
Funnet: C, 66,22; H, 5,37; N, 8,53; S, 9,86%
Beregnet: C, 66,23; H, 5,56; N, 8,58; S, 9,82%
Eksempel 7
Etyl 3- metoksy- 7-( 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin- 6-karboksylat
a) Metyl 4- metoksy- 3- tiofenkarboksylat1
Metyl 4-acetoksy-3-tiofenkarboksylat (81 g, 0,40 mol) og
konsentrert svovelsyre (5 ml) i metanol (1,25 liter) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med eter (5 ganger). Eterekstraktene ble kombinert, vasket med
IN natriumhydroksyd (3 ganger) og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen, 52 g, smp. 66-68°(litt. smp. 68-70°).<1>J.B. Press, CM. Hofmann S.R. Safir, J. Org. Chem., 44, 3292, 1979).
b) 4- metoksy- 3- tiofenkarboksylsyre- hydrazid
Metyl 4-metoksy-3-tiofenkarboksylat (50,8 g, 0,295 mol)
ble tilbakeløpsbehandlet med hydrazinhydrat (30 ml) i metanol (250 ml) over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan (5 x 100 ml).Diklormetanekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff, 49,5 g, smp. 91-92°.
c) 4- metoksy- 3- tiofenkarbonyl- azid
4-metoksy-3-tiofenkarboksylsyre-hydrazid (20 g, 0,116 mol)
i 3N saltsyre (200 ml), eddiksyre (200 ml) og kloroform (300 ml) ble avkjølt til 0°. Natriumnitritt (8 g, 0,116 mol) i vann (25 ml) ble dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble holdt ved 0°. Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med natriumbikarbonatoppløsning (3 ganger), tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet uten oppvarming for å gi tittelforbindelsen som et brungult faststoff, 21,2 g.
d) N-( 4- metoksy- 3- tienyl) formamid
4-metoksy-3-tiofenkarbonyl-azid (21 g, 0,114 mol) ble
porsjonsvis tilsatt til maursyre (97%, 60 ml) oppvarmet til kokepunktet. Etter fullført tilsetning, ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi en mørk rød olje, som gikk over i fast form ved avkjøling.Rensing ved destillasjon ved bruk av et kulerør-apparat ga tittelforbindelsen, 14 g, kp. 170°(0,05 mmHg), smp. 95-97°.
e) 4- metoksy- 3- tiofenamin
N-(4-metoksy-3-tienyl)formamid (15 g, 0,095 mol) i
etanolisk hydrogenklorid (50 ml) og etanol (250 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi et brungult faststoff. Faststoffet ble oppløst i vann (200 ml), gjort basisk med 2N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med diklormetan (5 x 100 ml). Diklormetanekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi en mørk brun olje, 12,8 g. En prøve ble renset ved destillasjon i et kulerør-apparat for å gi produktet som en blekgul olje, som gikk over i fast form etter avkjøling, kp. 100°(0,02 mm Hg), smp. 41-43°.
f) Etyl 2- etoksykarbonyl- 3-( 4- metoksy- 3- tienylamino)-prop- 2- enoat
4-metoksy-3-tiofenamin (11,8 g, 0,091 mol) og dietyletoksymetylenmalonat (19,75 g, 0,091 mol) i toluen (300 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i nitrogenatmosfære i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi
et brungult faststoff, som ble vasket med petroleter (kp. 40-60°) og tittelforbindelsen frafiltrert, 25,23 g, smp. 100-102°.
g) 3- metoksy- 6- etoksykarbonyltieno[ 3, 2- b] pyridin- 7-( 4H)- on
Til en tilbakeløpskokende oppløsning av difenyleter
(250 ml) ble det porsjonsvis tilsatt etyl 2-etoksykarbonyl-3-(4-metoksy-3-tienylamino)prop-2-enoat (25 g, 0,0836 mol). Etter fullført tilsetning, ble tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 20 minutter til. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og ble deretter fortynnet med petroleter (kp. 40-60°) (400 ml) for å gi et mørkebrunt faststoff. Dette ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 40-60°) (100 ml) og tørket. Faststoffet ble omkrystallisert fraDMF(30 ml) for å gi tittelforbindelsen som et blekt fiolett faststoff, 12,7 g, smp. 244-247°.
h) Etyl 3- metoksy- 7- klortieno[ 3, 2- b] pyridin- 6- karboksylat 3-metoksy-6-etoksykarbonyltieno[3,2-b]pyridin-7-(4H)-on
(3 g, 0,0118 mol) og fosforoksyklorid (10 ml) ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 1 time.Reaksjonsblandingen ble helt over på is (200 g) og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter gjort basisk med 40% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml).Kloroformekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi tttelforbindelsen som et brungult faststoff, 3,2 g, smp. 135-137°.
i) Etyl 3- metoksy- 7-( 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b]-pyridin- 6- karboksylat
Etyl 3-metoksy-7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat
(1,5 g, 0,0055 mol) og o-toluidin (1,18 g, 0,011 mol) i anisol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en inert atmosfære i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet tatt opp i kloroform (200 ml) og vasket med 2N saltsyre (3 x 100 ml). Den organiske fase ble deretter vasket med natriumbikarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av diklormetan som eluent. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi et farveløst produkt, 1,12 g. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga tittelforbindelsen, 0,63 g, smp. 141-143°.
<C>18<H>18N2<0>3<S>
Funnet: C, 63,07; H, 5,11; N, 8,18; S, 9,31%
Beregnet: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36%
Eksempel 8
Etyl 3- metoksy- 7-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino) tieno-[ 3, 2- b]-pyridin- 6- karboksylat- hydroklorid
Etyl 3-metoksy-7-klortieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat
(1,5 g, 0,0055 mol) og 4-hydroksy-2-metylanilin (1,36 g,
0,011 mol) i anisol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en inert atmosfære i 30 timer. Faststoffet oppnådd etter avkjøling, ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å
gi et brunt krystallinsk faststoff, 1,09 g. Omkrystallisasjon fra etanol etter filtrering gjennom kull ga tittelforbindelsen, 0,63 g, smp. 286-288°.
Funnet: C, 59,87; H, 5,01; N, 7,72; S, 8,95%
Beregnet: C, 60,02; H, 5,09; N, 7,78; S, 8,90%
Eksempel 9
6- butyryl- 7-( 2- metylfenylamino)- 3- metoksytieno[ 3, 2- b] pyridin
a) Etyl 2- butyryl- 3-( 4- metoksy- 3- tienylamino)- prop- 2- enoat 4-metoksy-3-tiofenamin (11 g, 0,085 mol) og etyl 2-butyryl-3-etoksyprop-2-enoat (20 g, 0,093 mol) ble oppvarmet i en inert atmosfære til 120°i 30 minutter. Tilsetning av petroleter, kp. 40-60°, 200 ml, ga et faststoff, som ble frafiltrert og tørket, 17,58 g, smp. 89-91°.
b) 3- metoksy- 6- butyryltieno[ 3, 2- b] pyridin- 7( 4H)- on
Til en tilbakeløpskokende oppløsning av difenyleter
(200 ml) ble det porsjonsvis tilsatt etyl 2-butyryl-3-(4-metoksy-3-tienylamino)prop-2-enoat (16 g, 0,0539 mol). Etter fullført tilsetning ble tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 20 minutter til. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og ble deretter fortynnet med petroleter for å gi et blekgult faststoff, 11,85 g, smp. 222-225°.
c) 6- butyryl- 7- klor- 3- metoksytieno[ 3, 2- b] pyridin 3-metoksy-6-butyryltieno[3,2-b]pyridin-7(4H)-on (3 g) og
fosforoksyklorid (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (100 g), omrørt i 30 minutter og deretter gjort basisk med 40% natriumhydroksyd-oppløsning under avkjøling med is og deretter ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). Kloroformekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk til en brunt faststoff, 3,1 g, smp. 76-78°.
d) 6- butyryl- 7-( 2- metylfenylamino)- 3- metoksytieno[ 3, 2- b]-pyridin
6-butyryl-7-klor-3-metoksytieno[3,2-b]pyridin (1,5 g, 0,0056 mol) og 2-metylanilin (1,18 g, 0,011 mol) i anisol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Ytterligere to ekvivalenter 2-metylanilin ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer til. Oppløsningsmidlet
ble fordampet under redusert trykk og residuet tatt opp i kloroform og vasket med natriumkarbonatoppløsning (2 x 100 ml). Kloroformekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert
og inndampet under redusert trykk til en olje. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av diklormetan som eluent. Etter kromatografi ble produktet omkrystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen, 0,36 g, smp. 128-130°.
Funnet: C, 66,83; H, 5,78; N, 8,22; S, 9,41%
Beregnet: C, 67,03; H, 5,92; N, 8,23; S, 9,42%
Eksempel 10
6- butyryl- 7-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- 3- metoksytieno-[ 3, 2- b] pyridin
6-butyryl-7-klor-3-metoksytieno[3,2-b]pyridin (1,5 g, 0,0056 mol) og 4-hydroksy-2-metylanilin (1,37 g, 0,011 mol) i anisol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i nitrogenatmosfære i 36 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom kloroform og natrium-bikarbonatoppløsning. Uoppløselig materiale ble frafiltrert. Kloroformlaget ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et brunt faststoff. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av kloroform som eluent. Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, 0,81 g, smp. 255-257°.
<C>i<gH>2oN2<0>3<S>
Funnet: C, 64,15; H, 5,64; N, 8,00; S, 9,02%
Beregnet: C, 64,02; H, 5,65; N, 7,86; S, 9,00%
Eksempel 11
6- butyryl- 7-( 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin
a) Metyl 3-aminotiofen-2-karboksylat (30 g, 0,18 mol) og en oppløsning av IM natriumhydroksyd (8 g, 200 ml) ble kokt
under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Det oppnådde faststoff ble tilsatt etyl 2-butyryl-3-etoksyprop-2-enoat (38,5 g, 0,18 mol), eddiksyre (12 g, 0,18 mol) og toluen (500 ml). Reaksjons-
blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Faststoffet ble frafiltrert og filtratet vasket med natrium-karbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi etyl 2-butyryl-3-tienylaminoprop-2-enoat som en mørk rød olje, 34,4 g. Oljen ble benyttet i det neste forsøk uten ytterligere rensing. b) Til en tilbakeløpskokende oppløsning av difenyleter (185 ml) under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt etyl 2-butyryl-3-tienyl-aminoprop-2-enoat (18,5 g, 0,069 mol). Tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 30 minutter, oppløsningen avkjølt, og petroleter (kp. 40-60°, 200 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt. Det oppnådde krystallinske faststoff ble frafiltrert, vasket med petroleter (kp. 40-60' og tørket for å gi 6-butyryltieno[3,2-b]pyridin-7-(4H)-on, 8,4 g. Omkrystal-lisas jon fra metanol ga en analytisk ren prøve, smp. 244-247°.
CuHnN02S
Funnet: C, 59,80; H, 5,00; N, 6,40; S, 14,42%
Beregnet: C, 59,71; H, 5,01; N, 6,33; S, 14,49%
c) 6-butyryltieno[3,2-b]pyridin-7(4H)-on (7,9 g,
0,0357 mol) og fosforoksyklorid (30 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over på is, gjort basisk med konsentrert ammoniakk-oppløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De samlede diklormetanekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet til tørrhet for å gi 6-butyryl-7-klortieno[3,2-b]pyridin,
5,5 g. Omkrystallisasjon fra heksan ga en analytisk ren prøve, smp. 78-80°.
Cn<H>ioClNOS
Funnet: C, 55,37; H, 4,20; N, 5,86; S, 13,34; Cl, 14,66% Beregnet: C, 55,11; H, 4,20; N, 5,84; S, 13,38; Cl, 14,79% d) 6-butyryl-7-klortieno[3,2-b]pyridin (2,5 g, 0,0104 mol) og o-toluidin (2,23 g, 0,0208 mol) i 1,4-dioksan ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble oppløst i diklormetan (100 ml) og vasket med 2N HCl (4 x 100 ml) og deretter med natriumkarbonatoppløsning (100 ml). Diklormetanekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk til en olje som krystalliserte ved tilsetning av petroleter (kp. 40-60°). Faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi 6-butyryl-7-(2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin (2,25 g), smp. 114-116°. 1 g ble omkrystallisert fra heksan for å gi en analytisk ren prøve (0,7 g), smp. 118-120°.
C18H18N0S
Funnet: C, 69,97; H, 5,76; N, 9,04; S, 10,00%
Beregnet: C, 69,65; H, 5,84; N, 9,03; S, 10,33%
De følgende forbindelser ble fremstillet fra 6-butyryl-7-klortieno[3,2-b]pyridin og det passende amin ved bruk av fremgangsmåte lid.
Eksempel 12
6- butyryl- 7-( 4- fluor- 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin smp. 153-155°(etanol)
C18H17FN20S
Funnet: C, 65,97; H, 5,21; N, 8,58; S, 9,87%
Beregnet: C, 65,83; H, 5,22; N, 8,53; S, 9,76%
Eksempel 13
6- butyryl- 7-( 2- etylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin smp. 80-82° (dietyleter/petroleter, kp. 40-60°)
C19H2oN2OS
Funnet: C, 70,22; H, 6,17; N, 8,59; S, 9,96%
Beregnet: C, 70,34; H, 6,21; N, 8,63; S, 9,88%
Eksempel 14
6- butyryl- 7-( 2- propylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin-
hydroklorid
smp. 163-165°(etanol/dietyleter)
C20H22N20S .HCl
Funnet: C, 64,05; H, 6,19; N, 7,25; S, 8,43; Cl"9,20% Beregnet: C, 64,07; H, 6,18; N, 7,47; S, 8,55; Cl"9,46%
Eksempel 15
6- butyryl- 7-( 2- isopropylfenylamino) tieno[ 3, 2- b] pyridin smp. 118-120°(heksan)
<C>2<0>^2 2^<2>
Funnet: C, 70,99; H, 6,76; N, 8,03; S, 9,41% Beregnet: C, 70,97; H, 6,55; N, 8,28; S, 9,47%
Eksempel 16
6- butyryl-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino) tieno[ 3, 2- b]-pyridin
smp. 228-230°(etylacetat)
<C>i8<H>iaN202S
Funnet: C, 66,26; H, 5,57; N, 8,55; S, 10,04% Beregnet: C, 66,23; H, 5,56; N, 8,58; S, 9,82%
Eksempel A
En tablett for oral administrasjon fremstilles ved å kombinere
til en 9 mm tablett.
Eksempel B
En injeksjonsvæske for parenteral administrasjon ble fremstillet fra følgende
Forbindelsen med Struktur (I) ble oppløst i sitronsyren og pH langsomt justert til 3,2 med natriumhydroksydoppløsningen. Oppløsningen ble deretter fylt opp til 100 ml med vann, sterilisert ved filtrering og forseglet på ampuller og glass av passende størrelse.
Biologiske data
A. H+K+ ATPase aktivitet
Effekten av en enkelt høy konsentrasjon (100 uM) av en forbindelse med struktur (I) på K<+->stimulert ATPase-aktivitet i lyofiliserte gastriske vesikler ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ble også undersøkt med en serie konsentrasjoner for å bestemme IC50-verdier.
(i) Fremstilling av lyofiliserte gastriske vesikler ( H/ K- ATPase)
Lyofiliserte gastriske vesikler ble fremstillet fra mucosa fundus fra svin etter fremgangsmåten til Keeling et al., (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985).
(ii) K+- stimulert ATPase- aktivitet
K<+->stimulert ATPase-aktivitet ble bestemt ved 37°C i nærvær av følgende: 10 mMPipes/Tris-buffer pH 7,0, 2 mM MgS04, 1 mM KC1, 2 mM Na2ATP og 3 ug protein/ml lyofiliserte gastriske vesikler. Etter inkubering i 30 minutter, ble det uorganiske fosfat, hydrolysert fra ATP, bestemt etter fremgangsmåten til Yoda & Hokin (Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970). Forbindelser med struktur (I) ble oppløst i dimetyl sulfoksyd, som opp til de høyest anvendte konsentrasjoner ikke hadde noen effekt på K<+->stimulertATPase-aktivitet.
Virkningen på de høyeste konsentrasjoner av hver forbindelse med struktur (I) på gjenvinning av en standardmengde uorganisk fosfat ble også bestemt.
Resultatene er vist i den følgende tabell:
B. Perfusert mavesekk- lumen fra rotte ( pentagastrin- stimulert mavesyresekresjon).
Ved å benytte en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Ghosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958) ble forbindelsene fra de følgende eksempler etter i.v. administrasjon, funnet å bevirke en hemming av pentagastrin-stimulert mavesyresekresjon, slik som vist i den følgende tabell. Resultatene er angitt som % hemming ved 10 umol/kg eller ED50(pM/kg):

Claims (11)

1. Forbindelse med struktur (I):
hvor R <1> er hydrogen, C^ alkyl, C^ galkoksy, C1 _5 alkoksyC1 _6 alkyl, C3 _6 cykloalkyl, CVeC ykloalkylCVCealkyl, fenyl, fenylCi -e-alkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert; R <2> er CVealkyl, C3 _6 cykloalkyl, C3 _6 cykloalkylC1 _6 alkyl, fenyl eller fenylC^galkyl, hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med 1-3 radikaler valgt fra C^ galkyl, CVgalkoksy, aminoC^.galkyltio, halogen, cyano, hydroksy, karbamoyl, karboksy, Ci- galkanoyl eller trifluormetyl; R <3> er hydrogen, C^ galkyl, C^ galkoksy eller COCi -galkyl; n er 1 eller 2, og A er -SCH=CH- eller -CH=CHS-; eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R <2> er en substituert fenylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R <2> er en fenylgruppe substituert med en enkelt substituent i ringens 2-stilling.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvorR<2> er en fenylgruppe substituert med en ytterligere substituent i ringens 4-stilling.
5. Forbindelse ifølge krav 1, som er etyl 4-(2-metylfenylamino)tieno[2,3-b]pyridin-5-karboksylat, etyl 4-benzylaminotieno[2,3-b]pyridin-5-karboksylat, etyl 7-(2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, etyl 7-benzylaminotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, etyl 3-metyl-7-(2-metylfenylamino)tieno[2,3-b]pyridin-6-karboksylat, etyl 3-metyl-7-benzylaminotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, etyl 3-metoksy-7-(2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, etyl 3-metoksy-7-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat-hydroklorid, 6-butyryl-7-(2-metylfenylamino)-3-metoksytieno[3,2-b]pyridin, 6-butyryl-7-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)-3-metoksytieno[3,2-bjpyridin, 6-butyryl-7-(2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin, 6-butyryl-7-(4-fluor-2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin, 6-butyryl-7-(2-etylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin 6-butyryl-7-(2-propylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin-hydroklorid, 6-butyryl-7-(2-isopropylfenylamino)tieno[3,2-bJpyridin, eller 6-butyryl-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)tieno[3,2-b]pyridin, eller et salt derav.
6. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge krav 1-5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
7. Forbindelse ifølge krav 1-5, for terapeutisk anvendelse.
8. Forbindelse ifølge krav 1-5, for anvendelse til hemming av mavesyresekresjon.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved (a) omsetning av en forbindelse med struktur (II) og en forbindelse med struktur (III):
hvor R <1> , R <2> , R <3> , n og A er som beskrevet for struktur (I) og X er en gruppe som er utskiftbar med et amin;(b) for forbindelser med struktur (I ) hvor R <2> er C^ galkyl, C3 _6 cykloalkyl, C3 _6 cykloalkylC1 _6 alkyl eller f enylCx-galkyl, omsetning av en forbindelse med struktur (IV) med en forbindelse med struktur (V):
hvor R <1> , R <3> , n og A er som beskrevet for struktur (I); R <2> ' er C^ galkyl, C3 _6 cykloalkyl, CVgCykloalkyiCVgalkyl eller fenylC^ galkyl, og X <1> er en utgående gruppe;(c) reduksjon av en forbindelse med struktur (VI)
hvor R <1> ,R 2,R<3> , n og A er som beskrevet for struktur (I); og R <4> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; (d) for forbindelser med struktur (I ) hvor R <1> er forskjellig fra C^ galkoksy, oksydasjon av en forbindelse med struktur (VII):
hvor R <2> , R <3> , n og A er som beskrevet for struktur (I), R1 er en Rx-gruppe som er forskjellig fra Ci -galkoksy, og R <4> er hydrogen eller en nitrogen-beskyttende gruppe; hvoretter om ønskes,
0 eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes;
<0> en gruppe R <1> omdannes til en annen gruppe R <1> ; ° en gruppe R <3> omdannes til en annen gruppe R <3> ;
0 det dannes et salt.
10. Forbindelse med struktur (II)
hvor R <1> , R <3> , n og A er som beskrevet for struktur (I) og X er en en gruppe som er utskiftbar med et amin.
11. Forbindelse med struktur (IV) hvor R <1> , R <3> , n og A er som beskrevet for struktur (I).
NO89894228A 1988-02-25 1989-10-24 Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. NO894228L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888804448A GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Compounds
PCT/EP1989/000174 WO1989008112A1 (en) 1988-02-25 1989-02-20 Thienopyridines, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO894228D0 NO894228D0 (no) 1989-10-24
NO894228L true NO894228L (no) 1989-10-24

Family

ID=10632380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89894228A NO894228L (no) 1988-02-25 1989-10-24 Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4935431A (no)
EP (1) EP0334491A1 (no)
JP (1) JPH02503317A (no)
KR (1) KR900700485A (no)
CN (1) CN1035508A (no)
AU (1) AU3181689A (no)
DK (1) DK528689A (no)
FI (1) FI895047A0 (no)
GB (1) GB8804448D0 (no)
HU (1) HU891461D0 (no)
IL (1) IL89347A0 (no)
NO (1) NO894228L (no)
PT (1) PT89793A (no)
WO (1) WO1989008112A1 (no)
ZA (1) ZA891440B (no)
ZW (1) ZW2089A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
AU626418B2 (en) * 1989-05-16 1992-07-30 Merrell Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
US5026700A (en) * 1989-05-16 1991-06-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9010296D0 (en) * 1990-05-08 1990-06-27 Beecham Group Plc Novel compounds
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
KR0169813B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
WO1999043681A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
ATE430751T1 (de) * 2004-12-17 2009-05-15 Hoffmann La Roche Thienopyridinderivate als allostere gaba-b- enhancer
BRPI0611516A2 (pt) 2005-06-02 2010-09-14 Hoffmann La Roche 3-metanossulfonilquinolinas como realçadores ("enhancers") de gaba-b
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
RU2503679C2 (ru) * 2007-11-15 2014-01-10 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652398A (en) * 1949-11-17 1953-09-15 Endo Products Inc N-substituted-2-amino (methyl) quinolines
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR900700485A (ko) 1990-08-13
HU891461D0 (en) 1990-01-28
GB8804448D0 (en) 1988-03-23
CN1035508A (zh) 1989-09-13
US4935431A (en) 1990-06-19
JPH02503317A (ja) 1990-10-11
NO894228D0 (no) 1989-10-24
IL89347A0 (en) 1989-12-15
DK528689D0 (da) 1989-10-24
ZW2089A1 (en) 1989-09-13
ZA891440B (en) 1990-10-31
EP0334491A1 (en) 1989-09-27
FI895047A0 (fi) 1989-10-24
AU3181689A (en) 1989-09-22
PT89793A (pt) 1989-10-04
WO1989008112A1 (en) 1989-09-08
DK528689A (da) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO894228L (no) Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.
US4806550A (en) 4-Amino-3-carbonyl substituted quinolines as inhibitors of gastric acid secretion
US5280026A (en) Thienopyrimidines
JP4216197B2 (ja) 新規ピリジン及びキノリン誘導体
AU678295B2 (en) Heterocyclic carboxamides as tachykinin receptor antagonists
US5360799A (en) Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them
US5200417A (en) Substituted 4-amino-isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use
NO163406B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater.
US5089504A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5051508A (en) Dihydropyrrolo quinoline derivatives
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
US5089498A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5006535A (en) Substituted heterocylic 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5420135A (en) Substituted quinoline derivatives
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US4988695A (en) Pyrrolocinnolines for use as inhibitors of gastric acid secretion
EP0404356B1 (en) Substituted thienopyrimidine derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions and medical use
EP0260642A2 (en) Thiazolo [f]-fused hexahydroquinoline derivatives as dopaminergic agents
DK168952B1 (da) Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
US5082848A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5049567A (en) Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use
US5432182A (en) Compounds substituted quinoline derivatives
NO894189L (no) 4-amino-3-acylkinolonderivater og deres anvendelse som inhibitorer av mavesyresekresjon.
NO893611L (no) Fremstilling av imidazokinolinonderivater.