BRPI0611516A2 - 3-metanossulfonilquinolinas como realçadores ("enhancers") de gaba-b - Google Patents

3-metanossulfonilquinolinas como realçadores ("enhancers") de gaba-b Download PDF

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Raffaello Masciadri
Roger David Norcross
Eric Prinssen
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Hoffmann La Roche
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Abstract

3-METANOSSULFONILQUINOLINAS COMO REALçADORES ("ENHANCERS") DE GABA-B". A presente invenção refere-se a com postos de fórmula I em que R~1^, R^2^ e R^3^ são como definido anteriormente que são ativos ao receptor GABA~B~ e que pode ser usado para a preparação de medicamentos utéis no controle ou prevenção de distúrbios de CNS.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3-METANOSSULFONILQUINOLINAS COMO REALÇADORES ("ENHANCERS") DE GABA-B".
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes selecionados do grupo consistindo em Cl, F, Cw-haloalquila, hidróxi, Ci-7-alcóxi, Ci-y-haloalcóxi, di(Ci-7)alquilamino e Ci-7-alquilsulfonila,ou é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por OH;
R2 é Br, I, Cw-alquila, Ci-7-alcóxi, Cw-haloalquila, Cw-haloalcóxi, arilóxi, arilsulfonila, ou C3-6-cicloalquila opcionalmente substituídapor fenila, ou é -NRaRb em que Ra e Rb são Cw-alquila, ou Ra e Rb podem,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umgrupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros que pode ser substituído por umou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em halo, Cw-alquila, Cw-alcóxi, hidróxi, fenila e di(Cw)alquilamino;
R3 é H, Cw-alquila, ou C3-6-cicloalquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da fórmula I e seus sais são distinguidos por pro-priedades terapêuticas valiosas. Descobriu-se que os compostos são ativossobre o receptor de GABAb.
Ácido γ-aminobutírico (GABA), o neurotransmissor inibitório maisabundante, ativa igualmente receptores de GABAa/c ionotrópico e GABAbmetabotrópico (Hill e Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981). Receptores deGABAb que estão presentes na maioria das regiões do cérebro de mamíferoem terminais pré-sinápticos e neurônios pós-sinápticos são envolvidos nafina regulação de transmissão sináptica inibitória. Receptores de GABAb pré-sinápticos através da modulação de canais de Ca2+ ativados por voltagemelevada (tipo P/Q e N) inibem a liberação de muitos neurotransmissores.
Receptores de GABAb pós-sinápticos ativam o canal de K+ de retificaçãointerna acoplado à proteína G (GIRK) e regulam a adenilila ciclase (Billintone outros, VB/28.03.2006, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery eoutros, PharmacoL Rev.. 54, 247-264, 2002). Porque os receptores de GA-BAb são estrategicamente localizados para modular a atividade de váriossistemas de neurotransmissores, Iigandos de receptor de GABAb portantopodem ter aplicações terapêuticas potenciais no tratamento de ansiedade,depressão, epilepsia, esquizofrenia e distúrbios cognitivos (Vacher e Bettler,Curr. Drug Target, CNS Neuroi Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler e outro,Physiol Rev. 84, 835-867, 2004).
Receptores de GABAb nativos são estruturas heteroméricascompostas de dois tipos de subunidades, subunidades GABAbR1 e GABA-bR2 (Kaupmann e outro, Nature, 386, 239-246, 1997 e Nature, 396, 683-687,1998). A estrutura de GABAbRI e R2 mostra que elas pertencem a uma fa-mília de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) denominada família 3.
Outros membros da família 3 de GPCRs incluem os receptores de glutamatometabotrópicò (mGlu1-8), sensíveis a Cálcio, vomeronasal, feromona e sa-bor putativo (Pin e outro, Pharmaco.. Ther. 98, 325-354, 2003). Os recepto-res de família 3 (incluindo receptores de GABAb) são caracterizados por doisdomínios topológicos distintamente separados: um domínio de terminal ami-no extracelular excepcionalmente longo (ATD, 500-600 aminoácidos), quecontém um módulo de mosqueiro vênus para a ligação agonista (sítio ortos-térico) (Galvez e outro, J. BioL Chem., 275, 41166-41174, 2000) e o domíniode segmentos helicoidais 7TM mais terminal carboxila intracelular que estáenvolvido na ativação de receptor e acoplamento à proteína G. O mecanis-mo de ativação de receptor por agonista em heterodímero GABAbRI R2 éúnico entre os GPCRs. No heterômero, apenas a subunidade GABAbRI Iiga-se à GABA, ao mesmo tempo que a GABAbR2 é responsável por acopla-mento e ativação da proteína G (Havlickova e outro, MoL Pharmacol. 62,343-350, 2002; Kniazeffe outro, J. Neurosei., 22, 7352-7361, 2002).Schuler e outro, Neuron, 31, 47-58, 2001 demonstraram que oscamundongos "knock-out" (KO) de GABAbR1 exibem ataque apoplético es-pontâneo e hiperalgesia. Estes camundongos KO perderam todas as respos-tas de GABAb bioquímicas e eletrofisiológicas. Interessantemente, os ca-mundongos KO de GABAbRI foram mais ansiosos em dois paradigmas deansiedade, isto é, a caixa de luz-escuro (tempo diminuído em luz) e testesde escada (retrocessos diminuídos e escalada em etapas). Eles exibiram umclaro prejuízo de modelo de desempenho de evitação passiva indicando pro-cessos de memória prejudicada. Os KO de GABAbR1 também exibiram hi-peratividade e hiperlocomoção aumentada em novo ambiente. O gene deGABAbRI é mapeado para cromossoma 6p21.3, que se inclui na HLA declasse I, uma região com ligação para esquizofrenia, epilepsia e dislexia (Pe-ters e outro, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998). Mondabon e outro, Am. J. Med.Genet 122B/1, 134, 2003 reportaram sobre uma associação fraca do poli-morfismo Ala20Val do gene de GABAbRI com esquizofrenia. Além disso,Gassmann e outro, J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004 mostraram que camun-dongos GABAbR2KO sofrem de ataque apoplético espontâneo, hiperalgesia,atividade hiperlocomotora e prejuízo de memória severo, comparáveis aoscamundongos GABAbRIKO. Portanto, receptores de GABAb R1R2 hetero-méricos são responsáveis por estes fenótipos.
Baclofen (LioresalG, β-clorofenila GABA), um agonista de recep-tor de GABAb seletivo com EC50= 210 nM em receptor nativo, é o único li-gando, que tem sido empregado desde 1972 em estudo clínico para o trata-mento de espasticidade e rigidez do músculo esquelético em pacientes apósdano da coluna espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica,paralisia cerebral. A maioria dos estudos pré-clínicos e clínicos conduzidoscom baclofen e agonistas de receptor de GABAb foi para o tratamento de dorneuropática e ânsia associada com cocaína e nicotina (Misgeld e outro,Prog. Neurobioi 46, 423-462, 1995; Enna e outro, Life Sei, 62, 1525-1530,1998; McCarson e Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebnere outro, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson e outro, Psy-chopharmacology, 172, 179-186, 2003). Em pacientes com distúrbio do pâ-nico, Baclofen foi mostrado ser significantemente eficaz na redução de di-versos ataques de pânico e sintomas de ansiedade como avaliado com aescala de ansiedade de Hamilton, escala de ansiedade de Zung e subescalade nervosismo de Katz-R (Breslow e outro, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356,1989). Em um estudo com um pequeno grupo de veteranos com distúrbiocrônico de estresse pós-traumático relacionado com combate (PTSD), baclo-fen foi descoberto ser um tratamento eficaz e bem tolerado. Ele resultou emsignificante melhora nos sintomas gerais de PTSD, mais notavelmente a evi-tação, sensibilidade emocional e sintomas de hiperexcitação e também emansiedade acompanhante reduzida e depressão (Drake e outro, Ann. Phar-macother. 37., 1177-1181, 2003). Em estudo pré-clínico, baclofen foi capazde reverter a redução em inibição de prepulso (PPI) da resposta ao sustoacústico induzido por dizocilpina, porém não por apomorfina em modelo PPIde rato de psicose (Bortolato e outro, Psychopharmacology, 171, 322-330,2004). Portanto, agonista de receptor de GABAb tem um potencial na terapiafarmacológica de distúrbios psicóticos. Infelizmente, Baclofen tem diversosefeitos colaterais incluindo a má penetração da barreira hematoencefálica,duração muito curta de ação e janela terapêutica reduzida (relaxamentomuscular, sedação e tolerância) que limita sua utilidade.
Urwiler e outro, Moi Pharmacol., 60, 963-971, 2001 reportaramsobre uma nova classe de Iigandos de receptor de GABAb, chamados demoduladores alostéricos positivos, CGP7930 [2,6-diterc-butil-4-(3-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-fenol] e seu aldeído análogo CGP13501. Estes Iigandosnão têm nenhum efeito por sua própria conta em receptores de GABAb, po-rém em combinação com GABA endógeno, eles aumentam tanto a potênciae eficácia máxima de GABA na GABAbRI R2 (Pin e outro, Mol. Pharma-col.,60, 881-884, 2001). Interessantemente, estudo recente com CGP7930(Binet e outro, J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004) mostrou que este mo-dulador positivo ativa diretamente os sete domínios de transmembrana(7TMD) de subunidade GABAbR2. Mombereau e outro, Neuropsychophar-macology, 1-13, 2004 recentemente reportaram sobre os efeitos ansiolíticosde tratamento agudo e crônico com o modulador positivo de receptor deGABAb, GS39783 (A/>A/_-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6-diamiria) (Urwiler e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003) nacaixa de luz-escuro e modelos de teste de labirinto zero de ansiedade. Ne-nhuma tolerância após tratamento crônico (21 dias) com GS39783 (10mg/kg, P.O., uma vez ao dia) foi observado. Porque os realçadores de GA-BAb não têm nenhum efeito sobre atividade de receptor na ausência de GA-BA, porém realçam alostericamente a afinidade do receptor de GABAb parao GABA endógeno, espera-se que estes Iigandos tenham um perfil de efeitocolateral melhorado quando comparado ao baclofen. De fato, GS39783 a0,1-200 mg/kg, PO não tem nenhum efeito sobre a atividade Iocomotora es-pontânea, rotarod, temperatura corporal e teste de tração em comparaçãoao baclofen, que mostrou estes efeitos colaterais em 2,5-15 mg/kg, PO.GS39783 não teve qualquer efeito sobre o desempenho de cognição comoavaliado por teste comportamental de avaliação passiva em camundongos eratos. Além disso, GS39783 exibiu efeitos semelhantes ao ansiolítico no tes-te de labirinto mais elevado (rato), labirinto zero elevado (camundongos eratos), e os paradigmas de teste de hipertermia induzido por estresse (ca-mundongos). Portanto, GS39783 representa um novo ansiolítico sem efeitoscolaterais associados com baclofen ou benzodiazepinas (Cryan e outro, JPharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004). A investigação pré-clínica comos CGP7930 e GS39783 mostrou que ambos os compostos foram eficazesna diminuição da alta administração de cocaína em ratos (Smith e outro,Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004). O modulador positivo, CGP7930foi também pré-clinicamente estudado para o tratamento de Doença de Re-fluxo Gastro-Esofásico (GERD) e descobriu-se ser eficaz (WO 03/090731,Uso de moduladores positivos de receptor de GABAb em distúrbios gastrin-testinal).
Moduladores alostéricos positivos foram reportados para outrosGPCRs de família 3 incluindo receptor mGlul (Knoflach e outro, Proc. Natl.Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann e outro, Farmaco, 57,989-992, 2002), receptor sensível à Cálcio (NPS R-467 e NPS R-568)(Hammerland e outros, Moi Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998) (US 6,313,146), receptor mGlu2 [LY487379, A/-(4-(2-metoxifenóxi)-fenil-/V-(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)-pirid-3-ilmetilamina e seus análogos] (WO 01/56990, Po-tenciadores de receptores de glutamato) e receptor mGluõ (CPPHA, N-{4-cloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/-isoindol-2-il)metil] fenil}-2-hidroxibenzamida)(O1Brien e outros, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004). Interessan-temente, foi demonstrado que estes moduladores positivos ligam-se a umnovo sítio alostérico localizado dentro da região 7TMD, desse modo realçan-do a afinidade agonista estabilizando o estado ativo da região 7TMD (Kno-flach e outros, Proc. NatL Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaf-fhauser e outros, Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003). Além disso, o NPS R-467, NPS R-568 (TecaIcet) e compostos relacionados representam os pri-meiros moduladores alostéricos positivos que fizeram parte das experiênciasclínicas devido ao seu modo de ação alostérico.
WO 2003080580, WO 2005026125 e WO 2005040124 já des-creveram os derivados de quinolina para o tratamento de distúrbios CNS.
Não obstante, os compostos descritos nestes pedidos de patente são deri-vados de 3-aril/heteroarilsulfonil-8-piperazina-quinolina, cujos derivados dife-rem dos compostos da presente invenção.
Objetos da invenção são os compostos de fórmula I e sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, a preparação doscompostos de fórmula I e sais destes, medicamentos contendo um compostode fórmula I ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis deste.
Um outro objeto da invenção é o uso do composto de fórmula I esais de adição de ácido aceitáveis destes para a fabricação de tais medica-mentos úteis no controle ou prevenção de enfermidades, especialmente deenfermidades e distúrbios do tipo referido anteriormente, tais como ansieda-de, depressão, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, espasticidadee rididez do músculo esquelético, dano da coluna espinhal, esclerose múlti-pla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuropática e ânsiaassociada com cocaína e nicotina, psicose, distúrbio do pânico, distúrbios deestresse pós-traumático ou distúrbios gastrintestinal, e, respectivamente,para a fabricação dos correspondentes medicamentos.Todavia um outro objeto da invenção é novos intermediários Ci-teis na preparação dos compostos da invenção.
As seguintes definições dos termos gerais empregados na pre-sente descrição aplicam-se independente de se os termos em questão apa-recem sozinhos ou em combinação.
Como empregado aqui, o termo "Arila" significa uma porção dehidrocarboneto aromático cíclico monovalente selecionado de opcionalmentenaftila ou fenila substituída. Substituintes para arila incluem porém não sãolimitados a halo, hidróxi, Ci-7-alquila, Cw-alcóxi, Cwhaioalquila, C1-7-haloalcóxi bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos e-xemplos inclusos abaixo com os exemplos.
"Arilóxi" denota um grupo arila como definido acima que é co-nectado por meio de um átomo de oxigênio. Arilóxi preferido é fenilóxi.
"Arilsulfonila" denota um grupo arila como definido acima que éconectado por meio de um grupo sulfonila. Arilsulfonila preferida é fenilsulfo-nila.
"Ci-7-alquila" denota um grupo de cadeia de carbono linear ouramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 áto-mos de carbono. Exemplos de tais grupos são metila, etila, propila, isopropi-la, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila bem como aqueles espe-cificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
"Cw-haloalquila" denota um grupo Ci-7-alquila como definidoacima que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de Cw-haloalquila incluem porém não são limitados a metila, etila, propila, isopropi-la, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituído por um oumais átomo(s) de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especificamenteilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Ci-7-haloalquila preferido são diflúor-ou triflúor-metila ou etila.
"Ci-7-alcóxi" denota um grupo em que o grupo alquila é comodefinido acima e o grupo alquila é conectado por meio de um átomo de oxi-gênio. Alcóxi preferido são MeO- e Et-O bem como aqueles grupos especifi-camente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo."Ci-7-haloalcóxi" denota um grupo Cr7-alcóxi como definido aci-ma que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de C1-7 haloalqui-Ia incluem porém não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, iso-butóxi, substituído por um ou mais átomo(s) de Cl, F, Br ou I bem como a-queles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. C1-7-haloalcóxi preferido são grupos diflúor- ou triflúor-metóxi ou etóxi.
"Halo" ou "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e/ou bromo.
"Ci-7-alquilsulfonila" denota um grupo sulfonila que é substituídopor um grupo Cwalquila como definido aqui acima. Exemplos de Cwalquilsulfonila incluem porém não são limitados a metilsulfonila e etilsulfonilabem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aquiabaixo.
"di(Ci-7)alquilamino" denota um grupo -NRcRd1 em que Rc e Rdsão grupos Cwalquila como definido aqui acima. Exemplos de grupos di(Ci-7)alquilamino incluem porém não são limitados a di(metil)amino,di(etil)amino, metiletilamino, bem como aqueles grupos especificamente ilus-trados pelos exemplos aqui abaixo.
"Hidróxi" denota um, dois ou três grupo(s) -OH.
"C3-6-cicloalquila" denota um anel cíclico de carbono saturadotendo 3 a 6 átomos de carbono como membros de anel e inclui porém não élimitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, bem como aquelesgrupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
"heterocicloalquila de 5 ou 6 membros" e "heterocicloalquila de 4a 8 membros" denotam um anel mono- ou bicíclico saturado compreendendorespectivamente 5 ou 6 ou 4 a 8 átomos de anel e além disso contendo um,dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomosde anel remanescentes sendo C. Grupos heterocicloalquila de 4 a 8 mem-bros preferidos são grupos heterocicloalquila de 5 ou 6 membros. Exemplosincluem porém não são limitados um opcionalmente substituído azetidinila,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidini-la, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidini-la, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, qui-nolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila,benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila,tiomorfolinila, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, diidroquinolinila, dii-drisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1-oxo- tiomorfolin,1,1-dioxo-tiomorfolin, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano e 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ila, bem como aqueles grupos especificamente ilustradospelos exemplos aqui abaixo. Heterocicloalquila de 5 ou 6 membros preferidosão morfolina ou piperidina, em particular morfolin-4-ila ou piperidin-1-ila.Substituintes para estes grupos heterocicloalquila incluem porém não sãolimitados a halo, hidróxi, Ci-7-alquila, C^-alcóxi, Ci-7-haloalquila, C1^7-haloalcóxi bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos e-xemplos aqui abaixo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, que incluem porém nãosão limitados a ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico.
Em certas modalidades os compostos de fórmula I de acordocom a invenção são aqueles compostos em que:
R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes selecionados do grupo consistindo em Cl, F e C1-^haloalquila,ou é morfolina ou piperidina opcionalmente substituída por OH;
R2 é Br, I, Ct-7-haloalcóxi, C3 -6-cicloalquila opcionalmente substi-tuída por fenila, ou é morfolina ou piperidina;
R3 é Ci.7-alquila;
bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em certas modalidades, os compostos da invenção são aquelescompostos de fórmula I em que R1 é fenila opcionalmente substituída por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em Cl, F e Ci_7-haloalquila, por exemplo os seguintes compostos:
3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-trifluorometóxi-quinolina;6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina;3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolina;
3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina;6-Bromo-4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina;
4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina;6-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina;
4-(4-Cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina;3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina;3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-H
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina; e6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina.
Em certas modalidades, os compostos da invenção são aquelescompostos de fórmula I em que R1 é morfolina, por exemplo os seguintescompostos:
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina;6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina;3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-((1 fí,2fí)-2-fenil-ciclopropil)-quinolina;
3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-quinoiina; e6-Ciclopropil-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina.
Em certas modalidades, os compostos da invenção são aquelescompostos de fórmula I em que R1 é piperidina opcionalmente substituídapor OH, por exemplo os seguintes compostos:
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-piperidin-1 -il-quinolina;
1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol;
(f?)-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol; e(S)-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol.
A invenção também abrange os seguintes novos compostos in-termediários, que são úteis na preparação dos compostos da invenção:(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;(2-Amino-5-bromo-fenil)-(2,4,5-triflúor-fenil)-metanona;6-Bromo-2-metil-4/-/-3,1 -benzoxazin-4-ona;6-lodo-2-metil-4H-3,1 -benzoxazin-4-ona;6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol;6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol;6-Bromo-4-cloro-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina; e4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina.
Também abrangidos pelos compostos de fórmula I são os com-compostos de formulas I-a, I-b, I-c como seque:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
R1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituídoporOHTOreferido"anel^de-heterocicloalquilasendoprefe^rivelmente morfolina ou piperidina,
R2 é como definido anteriormente,Ra e Rb são como definido anteriormente, e
X é Br ou l.
A preparação dos referidos compostos intermediários é descritanos exemplos aqui abaixo.
Os compostos de fórmula l-a, l-b e l-c podem ser fabricados peloseguinte processo da invenção compreendendo a etapa de:a) reagir um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 13</formula>
com MeCOCH2SO2Me a fim de obter um composto de fórmula V:
b) reagir o composto de fórmula V com POCI3 a fim de obter umcomposto de fórmula VI:
<formula>formula see original document page 13</formula>
c) reagir o composto de fórmula Vl com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
a fim de obter um composto de fórmula l-a:<formula>formula see original document page 14</formula>
e se desejado, reagir o composto de fórmula l-a:
d) ou com um composto de fórmula HNRaRb a fim de obter umcomposto de fórmula l-b:
<formula>formula see original document page 14</formula>
c) ou com um composto de fórmula R2B(OH)2 a fim de obter umcomposto de fórmula l-c:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmen-te substituído por OH1 o referido anel de heterocicloalquila sendo preferivel-mente morfolina ou piperidina,
R2 é como definido anteriormente,Ra e Rb são como definido anteriormente, eX é Br ou I, e se desejado, converter o composto de fórmulas l-a,l-b ou l-c obtido èm um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Este processo de fabricação é também detalhado no esquema 4 a seguir.
A invenção também abrange um composto de fórmula I, que épreparado de acordo com o processo acima mencionado.Os seguintes esquemas gerais 1 a 3 também ilustram certasmodalidades da preparação dos compostos de acordo com a invenção. Nes-tes esquemas, e a menos que de outra maneira estabelecida, todos os ma-teriais de partida, bloco de construção e intermediários são comercialmentedisponíveis.
Em certas modalidades, os compostos de fórmula I em que R3 émetila podem ser preparados de acordo com o método geral conhecido natécnica como descrito com € Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
a) 1. GaCI3 (1,2 eq), BCI3 (1,1 eq), DCE1 refluxo, 12h; 2. H2O, 60°, 0,5 h
b) NaAuCI4 (2,5 % mois), iPrOH, refluxo, 2-4 d
Etapa a: Esta etapa pode ser realizada seguindo um procedi-mento desenvolvido por T. Sugasawa1 T. Toyoda, M. Adachi, e K. Sasakura,J. Am. Chem. Soe. 100, 4842-4852 (1978) e melhorada por A. W. Douglas,N. L. Abramson, I. N. Houpis, S. Karady, A. Molina, L. C. Xavier, N. Yasuda,Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994).
Etapa b: Esta etapa pode ser conduzida de acordo com o proce-dimento desenvolvido por A. Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe, e F. Mari-nelli, Synlett 203-206 (2003) para 1,3-dicetonas e β-cetoésteres e foi esten-dida para a reação com β-cetoamidas e β-cetossulfonas. Os últimos forampreparados aquecendo intermediários de fórmula Il por vários dias com cer-ca de 2 equivalentes de acetona de metilsulfonila. O regioisômero mostradoabaixo é também formado em 5 a 10 % de produção.<formula>formula see original document page 16</formula>
Em certas modalidades, os compostos de fórmula I em que R3 émetila podem ser preparados de acordo com o método geral conhecido natécnica como descrito no esquema 2 aqui abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
c) HNRaRb (1,2 eq), Pd2(dba)3 + X-PHOS (0,02 eq),Cs2CO3 (1,5eq), t-BuOH, 110o, 2h
Etapa c: Esta etapa pode ser realizada seguindo uma metodologia desen-volvida por J. P. Wolfe e S. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157). X-PHOS foi mostrado ser superior ao BINAP como um catalisador. Osolvente preferido foi terc.-butanol sozinho ou como mistura com dioxano.
Em certas modalidades, os compostos de fórmula I em que R3 émetila podem ser preparados de acordo com o método geral da invençãocomo descrito no esquema 3 aqui abaixo:Esquema 3
<formula>formula see original document page 17</formula>
d) AqO1Puro ,100°, 1 h
e) MeC0CH2902Me, t-BuOK(2eq), DM F, 100°, 0.5 h
f) POCI3 (1.1 eq), MeiNToI (2 eq),tolueno i 110°, 7 h
g) HR1 (1.2eq), DIPEA(1.2eq),DMF, 100°, 30 min.
h) HNRaRb(I^eq), Ptydba).,+ X-PH OS(0.02eq),t-BuOH, C^CO3 (1.5 eq), 110°, 2 h
I) R2B(OH)2 (2 eq), K3PO4 (4 eq), Pd(TPP)4 (0.03 eq),dioxano, refluxo, | 8 h
<formula>formula see original document page 17</formula>
Neste esquema:
R1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído por OH1 o referido anel de heterocicloalquila sendo prefe-rivelmente morfolina ou piperidina.
R2 é como definido anteriormente.
Ra e Rb são como definido anteriormente.
X é Br ou I.
Etapa d: pode ser realizada seguindo um procedimento desenvolvido por J.B. Jiang, D. P. Hesson1 B. A. Dusak, D. L. Dexter, G. J. Kang, E. Hamel, J.Med. Chem. 1990, 33, 1721-1728.
Etapa e: pode ser uma transformação de um pote sob condições básicasanidrosas como por exemplo 2 equivalentes de hidreto de sódio ou terc.-butilato de potássio em Ν'Ν-dimetilformamida que envolve a eliminação deacetato de potássio. Nenhuma cromatografia é necessária.
Etapa f: é um procedimento otimizado para a formação do cloreto de sulfoni-Ia viníloga como, por exemplo, 2 equivalentes da base estável N'N-dimetil-toluidina e um equivalente de oxicloreto de fósforo em tolueno ao refluxo du-rante cerca de 6- 9 horas. A reação também pode ser realizada em oxiclore-to de fósforo puro ao refluxo durante cerca de 0,5 - 1 hora com um equiva-lente de Ν,Ν-dietilanilina como base. O produto pode ser diretamente preci-pitado e isolado sem cromatografia.
Etapa q: pode ser ou substituição nucleofílica com aminas primárias e se-cundárias no solvente apropriado, por exemplo Ν'Ν-dimetilformamida, ouuma reação sob condições Buchwald (método c)
Etapa h: é uma reação sob condições Buchwald (método c).
Etapa i: Substratos de fórmula Vll (onde R2 = Br) reagidos suavemente sobcondições de acoplamento cruzado Suzuki com uma base, por exemplo fos-fato de potássio tribásico como no solvente apropriado, por exemplo dioxanoem refluxo.
A preparação de compostos de fórmula I é também descrita emdetalhes em exemplos de preparação 1 - 21.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I eseus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedadesfarmacológicas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presente inven-ção têm uma afinidade para o receptor de GABAb.
Os compostos foram investigados de acordo com os testes for-necidos a seguir.
Ensaios de mobilização de Ca2+ intracelular
As células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) estavelmenteexpressando GABABR1aR2a e Ga16 humanos foram semeadas em 5x104células/cavidade na poli-D-lisina tratada, 96 cavidades, placas de base pre-ta/transparente (BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 horas depois, as célulasforam carregadas durante 90 minutos a 37 0C com 4 μΜ de Flou-4, éster deacetoximetila (Catálogo n9 F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) emtampão de carga (IxHBSS, 20 mM de HEPES, 2,5 mM de Probenecid).
Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS) (10X) (catálogo n9 14065-049) e HE-PES (1M) (catálogo nQ 15630-056) foram adquiridos de Invitrogen, Carlsbad,CA. Probenecid (250 mM) (catálogo nQ P8761) foi de Sigma, Buchs, Suíça.
As células foram lavadas cinco vezes com tampão de carga para remover oexcesso de tinta e mobilização de cálcio intracelular, [Ca2+], foi mensuradaempregando-se uma Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico (FLI-PR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) como previamente descrito (Portere outro, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999). Os realçadores foram aplica-dos 15 minutos antes da aplicação do GABA. Para ensaio de deslocamentoGABA, curvas de resposta de concentração de GABA (0,0003-30 μΜ) foramdeterminadas na ausência e presença de 10 μΜ de realçador. O desloca-mento GABA é definido como Log [EC5o (GABA + 10 μΜ de realçador) /EC5O (GABA sozinho)]. A percentagem máxima de efeito de realce (% Emax)e potência (valor de EC50) de cada realçador foi determinada a partir da cur-va de resposta de concentração do realçador (0,001-30 μΜ) na presença de10 nM de GABA (EC10)· As respostas foram mensuradas como o aumentomáximo em fluorescência menos basal, normalizada para o efeito estimula-tório máximo induzido por 10 μΜ de GABA sozinho (considerado 100%) e 10nM de GABA sozinho (considerado 0%). Os dados foram ajustados com aequação Y=100 + (Max-100)/(1+(EC50/[fármaco])n) onde Max é o efeito má-ximo, EC5O a concentração eliciando um efeito meio-máximo e η a inclinaçãoHill.
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Os compostos de fórmula I bem como seus sais de adição deácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser empregados como medica-mentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As prepara-ções farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, naforma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati-na dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode,entretanto, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de su-positórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes farma-ceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de compri-midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lacto-se, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus saisetc, podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para comprimi-dos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina dura são porexemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropesincluem porém não são limitados a água, polióis, sacarose, açúcar invertido,glicose.
Excipientes adequados para soluções de injeção incluem porémnão são limitados a água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais.Excipientes adequados para supositórios incluem porém não sãolimitados a óleos endurecidos ou naturais, ceras, gorduras, polióis líquidosou semilíquidos.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de umectação, emulsifican-tes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmó-tica, tampões, agentes de mascaração ou antioxidantes. Elas podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, de fato, seráajustada aos requisitos individuais de cada caso particular. Em geral, no ca-so de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg porpessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropriada, embora olimite superior acima possa ser também excedido quando necessário.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos até 50 0C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir sobuma pressão.
Formulação de Cápsula
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os Itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Carregar em uma cápsula adequada.
Exemplos
Síntese de intermediários
Exemplos A.1 a A.4: intermediários de fórmula Il
Exemplo A.1
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-flúor-fenil)-metanona
Em um reator equipado com barra agitadora magnética, septode borracha, termômetro, condensador Hickmann, entrada de nitrogênio esaída de nitrogênio conectado a um frasco de lavagem contendo 30 % deNaOH, contas anidrosas de cloreto de gálio (III) (11,7 g, 66 mmols) foramadicionadas de uma vez e em seguida dissolvidas pela adição de 1,2-dicloroetano (100 mL). Esta solução foi resfriada em gelo, em seguida 4-bromoanilina (9,5 g, 55 mmols) foi adicionado lentamente ao mesmo tempoque mantendo a temperatura abaixo de 5 0C. Em seguida a solução foi res-friada para -10 0C e uma solução fresca de 1 M de tricloreto de boro em di-clorometano (61 ml) foi adicionada por meio de uma seringa equipada comuma válvula reguladora de teflon ao mesmo tempo que mantendo a tempe-ratura abaixo de -5 °C. Finalmente 4-fluorobenzonitrila (6,7 g, 55 mmols) foiadicionado e a mistura foi deixada aquecer para 20 °C. O condensadorHickmann foi substituído por um condensador de refluxo normal e a misturade reação foi aquecida em um banho de óleo (90 °C) durante 1 -2 horas a fimde destilar todo o diclorometano (um total de aproximadamente 100 mL dedestilado foram coletados) até a temperatura de refluxo de 80 0C ser obtida.O refluxo foi continuado durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriadaem gelo e hidrolisada lentamente com água (100 ml_) e em seguida aqueci-da a 60-80 0C durante 20-30 minutos, a fim de hidrolisar a imina. A misturade reação foi resfriada novamente e em seguida extraída duas vezes comdiclorometano e água. O produto bruto foi purificado por cromatografia comum gradiente de heptano / acetato de etila de 100:0 a 80:20 para fornecerum sólido amarelo (7 g, 43 %). MS: m/z = 294 (M).
Exemplo A.2
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona
O composto título foi preparado reagindo 4-bromoanilina e 4-clorobenzonitrilo seguindo ao procedimento do exemplo A.1. Rendimento de33%; MS: m/z = 310 (M).
Exemplo A.3
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona
O composto título foi preparado reagindo 4-bromoanilina e 4-(trifluoròmetil)benzonitrilA seguindo ao procedimento do exemplo A.1. Pro-dução de 34 %; MS: m/z = 344 (M).
Exemplo A.4
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(2,4,5-triflúor-fenil)-metanona
O composto título foi preparado reagindo 4-bromoanilina e 2,4,5-trifluorobenzonitrilo seguindo ao procedimento do exemplo A.1. Produção de26 %; MS: m/z = 330 (M).
Exemplos B.1 e B.2: intermediários de fórmula IV
Exemplo B.1
6-Bromo-2-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Ácido 2-amino-5-bromobenzóico (25 g, 116 mmols) foi adiciona-do em porções a anidrido acético (150 ml_) fornecendo uma reação ligeira-mente exotérmica a 30 °C. A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 2horas. O produto cristalizou-se espontaneamente em resfriamento. Apósagitar em gelo durante 30 minutos, os cristais foram filtrados e lavados duasvezes com heptano. Os cristais foram cuidadosamente secados a 10 Pa (0,1mbar) /50 °C. Obtiveram 22,4 g (85 %) de cristais beges. MS: m/z = 239/241(Μ).
Exemplo Β.2
6-lodo-2-metil-4H-3,1 -benzoxazin-4-ona
Ácido 2-amino-5-iodobenzóico (25,4 g, 96,6 mmols) foi adiciona-do em porções para resfriar anidrido acético (100 mL). A suspensão foi pri-meiro agitada sem resfriamento em seguida o resultado espesso resultantefoi aquecido ao refluxo durante 1 hora (solução vermelha). O produto cristali-zou-se espontaneamente em resfriamento. Após agitar em gelo durante 30minutos, os cristais foram filtrados e lavados duas vezes com heptano. Oscristais foram cuidadosamente secados a 10 Pa (0,1 mbar) /50 °C. Obtive-ram 25,1 g (90 %) de cristais beges. MS: m/z = 287 (M).
Exemplos C.1 e C.2: intermediários de fórmula V
Exemplo C.1
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol
Metanossulfonilacetona (12,6 g, 92,9 mmols) foi dissolvida emN,N-dimetilformamida (200 mL) e resfriada em gelo sob nitrogênio. Em se-guida terc.butilato de potássio (11,7 g, 102 mmols) foi adicionado (20 0C exo-térmico) e agitado sem resfriamento continuado durante 15 minutos. Resfri-ado em gelo novamente, em seguida 6-bromo-2-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (exemplo B.1) (22,3 g, 92,9 mmols) foi adicionado e em seguida agitadosem resfriamento durante 4 horas. Resfriado em gelo novamente, em segui-da terc.butilato de potássio (11,7 g, 102 mmols) foi adicionado e a soluçãovermelha resultante foi agitada a 20 0C durante 15 minutos e em seguidaaquecida a 100 0C durante 30 minutos. Após resfriamento, 4 M de HCI (30mL) foram adicionados e a mistura foi evaporada cuidadosamente a 10 Pa(0,1 mbar) /50 °C. O resíduo foi suspenso em água (200 mL) e agitado vigo-rosamente durante 30 minutos, o que induziu à formação de um precipitadofiltrável. Este sólido foi filtrado e lavado com água (50 mL). Obtiveram 14,25g (48,5 %) de cristais brancos. MS: m/z = 315/317 (Μ + H).
Exemplo C.2
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol
Metanossulfonilacetona (13 g, 95 mmols) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (200 mL) e resfriada em gelo sob nitrogênio. Em seguidaterc.butilato de potássio (11,2 g, 100 mmols) foi adicionado (20 0C exotérmi-co) e agitação sem resfriamento continuou durante 15 minutos. Resfriadoem gelo novamente, em seguida 6-bromo-2-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona(exemplo B.2) (27,4 g, 95,4 mmols) foi adicionado e em seguida agitado semresfriamento durante 4 horas. Resfriado em gelo novamente, em seguidaterc.butilato de potássio (11,2 g, 100 mmols) foi adicionado e a solução ver-melha resultante foi agitada a 20 °C durante 15 minutos e em seguida aque-cida a 100 0C durante 30 minutos. Após resfriamento, 4 M de HCI (30 mL)foram adicionados e a mistura foi evaporada cuidadosamente a 10 Pa (0,1mbar) /50 °C. O resíduo foi suspenso em água (200 mL) e agitado vigorosa-mente durante 30 minutos o que induziu à formação de um precipitado filtrá-vel. Este sólido foi filtrado e lavado com água (50 mL). O produto bruto foiaquecido até o refluxo em MeOH (60 mL) a fim de dissolver principalmenteimpurezas. A suspensão foi deixada resfriar para 20 0C novamente e o sóli-do foi filtrado. Obtiveram 15,1 g (43 %) de um sólido branco. MS: m/z = 363 (M).
Exemplos D.1 e D.2: intermediários de fórmula Vl
Exemplo D.1
6-Bromo-4-cloro-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol (exemplo C.1) (6g, 19 mmols) e N,N-dimetil-p-toluidina (5,5 mL, 38 mmols) foram dissolvidosem tolueno (60 mL) e aquecidos sob argônio até o refluxo. O oxicloreto defósforo (1,9 mL, 20,9 mL) foi adicionado e aquecido ao refluxo continuadodurante 6,5 horas. O produto precipitou-se espontaneamente em resfriamen-to a 20 0C, os cristais foram filtrados e lavados com pouco tolueno. Obtive-ram 4,19 g (66 %) de cristais marrons claros. Uma vez que o produto é umtanto solúvel em tolueno, o licor mãe foi extraído com 3 N de HCI (2 x), NaCIsaturado (2 χ). O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel emdiclorometano. Obtiveram 1,17 g (18 %) de material adicional. MS: m/z =333/ 335 (M).
Exemplo D.24-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol (exemplo C.2)(14,7 g, 40,5 mmols) e N,N-dimetil-p-toluicJina (11,7 ml_, 81 mmols) foramdissolvidos em tolueno (150 ml_) e aquecidos sob argônio até o refluxo. Emseguida oxicloreto de fósforo (4,1 ml_, 44,5 mmols) foi adicionado e aquecidoao refluxo continuado durante 9,5 horas. A suspensão espessa tornou-segradualmente uma solução escura. A mistura de reação foi deixada resfriar eem seguida extraída com diclorometano (não solúvel em tolueno), 1 N deHCI frio (2 x), e NaCI saturado (2 χ). O produto foi cristalizado de hepta-no/diclorometano. Obtiveram 12 g (78 %) de cristais brancos. MS: m/z = 381(M).
Síntese dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção
Nos seguintes exemplos, a menos que de outra maneira especi-ficada, todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis.
Exemplo 1
3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-trifluorometóxi-quinolina
(2-Amino-5-trifluorometóxi-fenil)-fenil-metanona (0,3 g, 1 mmol),metilsulfonilacetona (0,22 g, 2 mmols) e diidrato de tetracloroaurato de sódio(III) (13 mg, 0,036 mmol) foram misturados em 2-propanol (3 mL) e aqueci-dos ao refluxo sob nitrogênio durante 5 dias. 2-propanol foi evaporado e oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel em hepta-no / acetato de etila 2:1. Obtiveram 154 mg (34%) de um sólido branco. MS:m/z = 382 (M+H).
Exemplo 2
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina
(2-Amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona (10 g, 36 mmols), meta-nossulfonilacetona (7,4 g, 54 mmols) e diidrato de tetracloroaureato de sódio(III) (720 mg, 1,8 mmol) foram aquecidos ao refluxo em 2-propanol (100 mL)durante 4,5 dias. A suspensão resultante foi evaporada até a secura e o re-síduo extraído com diclorometano (2 x), 1 N de NaOH (2 x), que remove oexcesso de metanossulfonilacetona, e NaCI saturado (1 χ). O produto brutofoi purificado duas vezes por croma(tografia em diclorometano e em seguidacristalizado de diclorometano/heptano por evaporação de diclorometano.Obtiveram 4,6 g (33 %) de cristais beges. MS: m/z = 375/377 (M).
Exemplo 3
3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (3 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (3 mg) e carbonato de césio (121 mg, 0,37mmol). 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina (composto deexemplo 2) (100 mg, 0,26 mmol) em dioxano / terc.-butanol 1:1 (15 ml) foiadicionado, seguido por piperidina (0,027 ml, 0,031 mmol). O tubo foi seladoe aquecido a 120 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dicalito e purificada direta-mente por cromatografia instantânea em sílica-gel em heptano / acetato deetila 40 : 60 para fornecer um sólido amarelo (47 mg, 46%). MS: m/z = 381(M + H).
Exemplo 4
3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (55 mg, 0,053 mmol) , 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (63 mg, 0,106 mmol) e carbonatode césio (1,3 g, 3,99 mmols). 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina (composto de exemplo 2) (1 g, 2,66 mmols) em terc.-butanol (20ml) foi adicionado, seguido por morfolina (0,28 g, 3,19 mmols). O tubo foiselado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfria-da para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dicalito e purificadadiretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel em heptano / aceta-to de etila 80 : 20 para fornecer um sólido amarelo (800 mg, 78%). MS: m/z= 383 (Μ + H).
Exemplo 5
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina
4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto deexemplo D.2) (1 g, 2,62 mmols), morfolina (274 mg, 3,1 mmols) e amina deetila de Ν,Ν-diisopropila (406 mg, 3,1 mmols) foram aquecidos a 100 0C emΝ,Ν-dimetilformamida seca (10 mL) durante 30 minutos. A mistura de reaçãofoi evaporada até a secura, e o resíduo extraído com diclorometano, 10 % deNa2CO3 e NaCI saturado. O produto bruto foi purificado por cromatografiaem sílica-gel em diclorometano / acetato de etila 5 :1. Obtiveram 913 mg (80%) de uma espuma amarela. MS: m/z = 433 (Μ + H).
Exemplo 6
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina
6-Bromo-4-cloro-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (compostode exemplo D.1) (11,5 g, 34,4 mmols), morfolina (3,3 mL, 37,8 mmols) e a-mina de etila de Ν,Ν-diisopropila (6,5 mL, 37,8 mmols) foram aquecidos a100 0C em Ν,Ν-dimetilformamida seca (10 mL) durante 30 minutos. A mistu-ra de reação foi evaporada até a secura, e o resíduo extraído com dicloro-metano, 10 % de Na2CO3 e NaCI saturado. O produto bruto foi agitado e a-quecido a 80 0C em acetato de etila (80 mL) durante 10 minutos, a suspen-são resultante foi resfriada em gelo, os cristais foram filtrados e lavados comum pouco de acetato de etila gelado. Obtiveram 10,8 g (81 %) de cristaisbrancos. MS: m/z = 385/387 (Μ + H).
Exemplo 7
3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-((1 fí,2fí)-2-fenil-ciclopropil)-quinolina
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina(composto de exemplo 6) (300 mg, 0,78 mmol), ácido trans-2-fenilciclopropilborônico (189 mg, 1,17 mmol), fosfato de potássio (496 mg,2,33 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)-paládio (27 mg, 0,023 mmol) foram a-quecidos ao refluxo sob argônio durante 8 horas. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano / acetato de etila 5 :1com um gradiente de 100:0 a 80:20. Obtiveram 202 mg (60 %) de cristaisbrancos. MS: m/z = 423 (Μ + H).
Exemplo 8
3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (11 mg, 0,010 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (10 mg, 0,021 mmol) e carbonatode césio (1,3 g, 3,99 mmois). 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina (composto de exemplo 6) (200 mg, 0,52 mmol) em terc.-butanol(10 ml) foi adicionado, seguido por piperidina (0,053 g, 0,62 mmol). O tubofoi selado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura de reação foi res-friada para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dicalito e purifica-da diretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel em heptano /acetato de etila 80 : 20 para fornecer um sólido amarelo (160 mg, 79 %). MS:m/z = 390 (Μ + H).
Exemplo 9
6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-piperidin-1-il-quinolina
4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto deexemplo D.2) (300 mg, 0,786 mmol), piperidina (74 mg, 0,865 mmol) e aminade etila de N,N-diisopropila (0,148 mL, 0,865 mmol) foram aquecidos emΝ,Ν-dimetilformamida seca (3 mL) durante 4 horas a 100 0C. N,N-Dimetilformamida foi evaporada a 40 °C/10 Pa (0,1 mbar) , e o resíduo dire-tamente purificado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano. Obtive-ram 184 mg (54 %) de cristais brancos. MS: m/z = 431 (Μ + H).
Exemplo 10
1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol
4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto deexemplo D.2) (300 mg, 0,786 mmol), 4-hidroxipiperidina (87 mg, 0,865 mmol)e amina de etila de N,N-diisopropila (0,148 mL, 0,865 mmol) foram aqueci-dos em Ν,Ν-dimetilformamida seca (3 mL) durante 0,5 hora a 100 °C. N,N-Dimetilformamida foi evaporada a 40 °C/10 Pa (0,1 mbar) , e o resíduo dire-tamente purificado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano / meta-nol 20:1. Obtiveram um óleo amarelo que foi triturado com acetato de etila eos cristais brancos resultantes foram filtrados. Obtiveram 218 mg (62 %) decristais brancos. MS: m/z = 447 (Μ + H).
Exemplo 11
(R)-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto deexemplo D.2) (300 mg, 0,786 mmol), (/?)-(+)-3-hidroxipiperidina (119 mg,0,865 mmol) e amina de etila de N,N-diisopropila (0,148 mL, 0,865 mmol)foram aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida seca (3 mL) durante 0,5 hora a100 °C. N,N-Dimetilformamida foi evaporada a 40 °C/10 Pa (0,1 mbar) , oresíduo foi extraído com diclorometano e 10 % de Na2CC>3, e em seguidapurificado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano / metanol 20:1.
Obtiveram um óleo amarelo que foi triturado com acetato de etila e os cris-tais brancos resultantes foram filtrados. Obtiveram 209 mg (60 %) de cristaisbrancos. MS: m/z = 447 (Μ + H).
Exemplo 12
(S)-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol
4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto deexemplo D.2) (300 mg, 0,786 mmol), (S)-(+)-3-hidroxipiperidina (119 mg,0,865 mmol) e amina de etila de N,N-diisopropila (0,148 mL, 0,865 mmol)foram aquecidos em Ν,Ν-dimetilformamida seca (3 mL) durante 0,5 hora a100 °C. N,N-Dimetilformamida foi evaporada a 40 °C/10 Pa (0,1 mbar) , oresíduo foi extraído com diclorometano e 10 % de Na2C03, e em seguidapurificado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano / metanol 20:1.
Obtiveram um óleo amarelo que foi triturado com acetato de etila e os cris-tais brancos resultantes foram filtrados. Obtiveram 191 mg (54 %) de cristaisbrancos. MS: m/z = 447 (Μ + H).
Exemplo 13
6-Ciclopropil-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina(composto de exemplo 6) (0,5 g, 1,3 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,167g, 1,95 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,826 g, 3,89 mmols) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (45 mg, 0,039) foram misturados juntos em dio-xano (7 mL) e aquecidos ao refluxo sob argônio durante 8 horas. Após ex-tração com diclorometano e solução de NaCI meio saturada, o produto brutofoi purificado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano / acetato deetila com um gradiente de 100:0 a 90:10. Obtiveram 0,1 g (21 %) de cristaisbrancos. MS: m/z = 347 (Μ + H).
Exemplo 14
6-Bromo-4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-flúor-fenil)-metanona (composto deexemplo A.1) (4 g, 14 mmols), metanossulfonilacetona (2,78g, 20 mmols) ediidrato de tetracloroaureato de sódio (III) (0,27g, 0,7 mmol) foram aquecidosao refluxo em 2-propanol (50 ml) durante 4 dias. A mistura resultante foi e-vaporada até a secura e o resíduo extraído com diclorometano (2 x), 1 N deNaOH (2 x) e NaCI (1 χ). O produto bruto foi purificado por cromatografia emheptano / acetato de etila com um gradiente de 100:0 a 70:30. Obtiveram umsólido marrom claro (1,5 g, 28%). MS: m/z = 394 (M).
Exemplo 15
4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (79 mg, 0,076 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',4,,6,-triisopropilbifenila (73 mg, 0,152 mmol) e carbonatode césio (1,86 g, 5,7 mmols). 6-Bromo-4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto de exemplo 14) (200 mg, 0,52 mmol) em terc.-butanol (20 ml) foi adicionado, seguido por morfolina (0,40 g, 4,56 mmols). Otubo foi selado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura de reação foiresfriada para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dicalito e purifi-cada diretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel em heptano /acetato de etila com um gradiente de 100:0 a 40:60 para fornecer um sólidoamarelo (850 mg, 56%). MS: m/z = 401 (Μ + H).
Exemplo 16
6-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona (composto deexemplo A.2) (4 g, 12,9 mmols), metanossulfonilacetona (2,63 g, 19,3mmols) e diidrato de tetracloroaureato de sódio (III) (0,26 g, 0,64 mmol) fo-ram aquecidos ao refluxo em 2-propanol (50 ml) durante 4 dias. A misturaresultante foi evaporada até a secura e o resíduo extraído com diclorometa-no (2 x), 1 N de NaOH (2 x) e NaCI saturado (1 χ). O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia em sílica-gel em diclorometano. O produto foi crista-lizado de diclorometano / heptano por evaporação de diclorometano. Obtive-ram um sólido amarelo claro (1 g, 19%). MS: m/z = 410 (M).
Exemplo 17
4-(4-Cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (40 mg, 0,039 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (37 mg, 0,078 mmol) e carbonatode césio (952 mg, 2,92 mmols). 6-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina (composto de exemplo 16) (800 mg, 1,95 mmol) em terc.-butanol (20 ml) foi adicionado, seguido por morfolina (0,204 g, 2,33 mmols).O tubo foi selado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura de reaçãofoi resfriada para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dicalito epurificada diretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel em hep-tano / acetato de etila com um gradiente de 100:0 a 40:60 para fornecer umsólido amarelo (350 mg, 43%). MS: m/z = 417 (Μ + H).
Exemplo 18
3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (51 mg, 0,05 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6,-triisopropilbifenila (47 mg, 0,10 mmol) e carbonatode césio (1,21 g, 3,71 mmols). 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina (composto de exemplo 20) (800 mg, 1,95 mmol)em terc.-butanol (20 ml) foi adicionado, seguido por morfolina (0,259 g, 2,97mmols). O tubo foi selado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura dereação foi resfriada para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dica-lito e purificada diretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel emheptano / acetato de etila com um gradiente de 100:0 a 40:60 para fornecerum sólido amarelo (320 mg, 29%). MS: m/z = 451 (Μ + H).
Exemplo 19
3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina
Um tubo colocado sob argônio foi carregado com complexo declorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (19 mg, 0,019 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2,,4',6'-triisopropilbifenila (18 mg, 0,019 mmol) e carbonatode césio (454 mg, 1,4 mmol). 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina (composto de exemplo 21) (400 mg, 0,93 mmol) emterc.-butanol (20 ml) foi adicionado, seguido por morfolina (97 mg, 1,11mmol). O tubo foi selado e aquecido a 110 0C durante 2 horas. A mistura dereação foi resfriada para 20 °C, diluída com heptano, filtrada através de dica-lito e purificada diretamente por cromatografia instantânea em sílica-gel emheptano / acetato de etila com um gradiente de 100:0 a 40:60 para fornecerum sólido amarelo (250 mg, 62%). MS: m/z = 437 (Μ + H).
Exemplo 20
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona (com-posto de exemplo A.3) (4 g, 11,6 mmols), metanossulfonilacetona (2,37 g,17,4 mmols) e diidrato de tetracloroaureato de sódio (III) (0,23 g, 0,58 mmol)foram aquecidos ao refluxo em etanol (50 ml) durante 4 dias. A mistura re-sultante foi evaporada até a secura e o resíduo extraído com diclorometano(2 x), NaOH (2 x) e NaCI (1 χ). O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia em sílica-gel em heptano / acetato de etila 70:30. Obtiveram um sólidoamarelo claro (1,5 g, 29 %). MS: m/z = 444 (M).
Exemplo 21
6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina
(2-Amino-5-bromo-fenil)-(2,4,5-triflúor-fenil)-metanona (compostode exemplo A.4) (1,9 g, 5,7 mmols), metanossulfonilacetona (1,18 g, 8,6mmols) e diidrato de tetracloroaureato de sódio (III) (0,12g, 0,28 mmol) foramaquecidos ao refluxo em 2-propanol (50 ml) durante 4 dias. A mistura resul-tante foi evaporada até a secura e o resíduo extraído com diclorometano (2x), NaOH (2 x) e NaCI (1 χ). O produto bruto foi purificado por cromatografiaem sílica-gel com um gradiente de heptano / acetato de etila de 100:0 a90:10. Obtiveram um sólido amarelo claro (0,5 g, 20 %). MS: m/z = 430 (M).

Claims (19)

1. Compostos de fórmula I: <formula>formula see original document page 34</formula> em queR1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes selecionados do grupo consistindo em Cl, F, Ci-7-haloalquila, hidróxi, Ci-7-alcóxi, Ci-7-haloalcóxi, di(Ci-7)alquilamino e Ci-7-alquilsulfonila,ou é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por OH;R2 é Br, I, Ci-7-alquila, Cw alcóxi, Ci.7-haloalquila, C1.7-haloalcóxi, arilóxi, arilsulfonila, ou C3-6-cicloalquila opcionalmente substituídapor fenila, ou é -NRaRb em que Ra e Rb são Cw-alquila, ou Ra e Rb podem,juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formar umgrupo de heterocicloalquila de 4 a 8 membros que pode ser substituído porum ou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em halo, C1-7-alquila, C1.7 alcóxi, hidróxi, fenila e di(Ci.7)alquilamino;R3 é H, Ci-7-alquila, ou C3-6-cicloalquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicaçãol, em que:R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes selecionados do grupo consistindo em Cl, F e Cw-haloalquila,ou é morfolina ou piperidina opcionalmente substituída por OH;R2 é Br, I, Cw-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila opcionalmente substi-tuída por fenila, ou é morfolina ou piperidina;R3 é Ci-7-alquila;bem como isômeros óticos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Compostos de fórmula I de acordo com á reivindicação 2, emque R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em Cl, F e Ci-7-haloalquila.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 3, emque os compostos são selecionados do grupo consistindo em:- 3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-trifluorometóxi-quinolina;- 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina;- 3-Metanossulfonil-2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolina;- 3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolina;- 6-Bromo-4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina;- 4-(4-flúor-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina;- 6-Bromo-4-(4-cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina;- 4-(4-Cloro-fenil)-3-metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina;- 3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina;- 3-Metanossulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina;- 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-quinolina; e- 6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-(2,4,5-triflúor-fenil)-quinolina.
5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R1 é morfolina.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, emque os compostos são selecionados do grupo consistindo em:-6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina;-6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina;-3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-((1/?,2/?)-2-fenil-ciclopropil)-quinolina;-3-Metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1 -il-quinolina; e-6-Ciclopropil-3-metanossulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina.
7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emque R1 é piperidina opcionalmente substituída por OH.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, emque os compostos são selecionados do grupo consistindo em:- 6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-4-piperidin-1 -il-quinolina;-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol;()-1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-i()-piperidin-3-ol; e(S)- 1-(6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin-3-ol.
9. Compostos de fórmula l-a de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 36</formula> em queR1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído por OH1 eXéBroul.
10. Compostos de fórmula l-b de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 36</formula> em queR1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído por OH1 eRa e Rb são como definido na reivindicação 1,
11. Compostos de fórmula l-c de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 36</formula> em queR1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído por OH, eR2 é como definido na reivindicação 1.
12. Intermediários úteis para a preparação de compostos defórmula I como definidos na reivindicação 1, em que os intermediários sãoselecionados do grupo consistindo em:(2-Amino-5-bromo-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona;(2-Amino-5-bromo-fenil)-(2,4,5-triflúor-fenil)-metanona;-6-Bromo-2-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona;-6-lodo-2-metil-4/-/-3,1 -benzoxazin-4-ona;-6-Bromo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol;-6-lodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolin-4-ol;-6-Bromo-4-cloro-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina; e-4-Cloro-6-iodo-3-metanossulfonil-2-metil-quinolina.
13. Processo para a preparação de compostos de fórmula l-a, I-b e l-c compreendendo a etapa de:a) reagir um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 37</formula> com MeCOCH2SO2Me a fim de obter um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 37</formula> b) reagir o composto de fórmula V com POCb a fim de obter umcomposto de fórmula VI: <formula>formula see original document page 37</formula> c) reagir o composto de fórmula Vl com um composto de fórmulaHR1, a fim de obter um composto de fórmula l-a: <formula>formula see original document page 38</formula> e se desejado, reagir o composto de fórmula l-a:d) ou com um composto de fórmula HNRaRb a fim de obter umcomposto de fórmula l-b:c) ou com um composto de fórmula R2B(OH)2 a fim de obter umcomposto de fórmula l-c: <formula>formula see original document page 38</formula> em queR1 é um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcional-mente substituído por OH,R2 e Ra e Rb são como definido na reivindicação 1, e X é Br ou I,e se desejado, converter o composto de fórmulas l-a, l-b ou l-c obtidos emum sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
14. Composto preparado de acordo com um processo como de-finido na reivindicação 13.
15. Medicamento contendo um composto de fórmula I como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
16. Medicamento de acordo com a reivindicação 15, em que omedicamento é útil no controle ou prevenção de enfermidades, especialmen-te de enfermidades e distúrbios compreendendo ansiedade, depressão, epi-lepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, espasticidade e rididez do mús-culo esquelético, dano da coluna espinhal, esclerose múltipla, esclerose Iate-ral amiotrófica, paralisia cerebral, dor neuropática e ânsia associada comcocaína e nicotina, psicose, distúrbio do pânico, distúrbios de estresse pós-traumático ou distúrbios gastrintestinal.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11 para a preparação de um medicamento.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que o medica-mento é útil no controle ou prevenção de enfermidades, especialmente deenfermidades e distúrbios compreendendo ansiedade, depressão, epilepsia,esquizofrenia, distúrbios cognitivos, espasticidade e rididez do músculo es-quelético, dano da coluna espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral ami-otrófica, paralisia cerebral, dor neuropática e ânsia associada com cocaína enicotina, psicose, distúrbio do pânico, distúrbios de estresse pós-traumáticoou distúrbios gastrintestinal.
19. Composto de fórmula I, um processo para a preparação deum composto de fórmula I, um medicamento contendo um composto de fór-mula I e um uso de um composto de fórmula I para a fabricação de um me-dicamento como reivindicado e como descrito anteriormente.
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