CN101730684B - 磺酰基-喹啉衍生物 - Google Patents

磺酰基-喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101730684B
CN101730684B CN2008800207550A CN200880020755A CN101730684B CN 101730684 B CN101730684 B CN 101730684B CN 2008800207550 A CN2008800207550 A CN 2008800207550A CN 200880020755 A CN200880020755 A CN 200880020755A CN 101730684 B CN101730684 B CN 101730684B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
phenyl
quinoline
chloro
benzenesulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008800207550A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101730684A (zh
Inventor
M·瓦斯塔格
J·加兰博斯
G·凯瑟卢
K·盖尔
A·A·波波克
C·韦伯
I·普劳达
G·A·瓦格纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0700417A external-priority patent/HU0700417D0/hu
Priority claimed from HU0800376A external-priority patent/HUP0800376A2/hu
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of CN101730684A publication Critical patent/CN101730684A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101730684B publication Critical patent/CN101730684B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物，涉及它们的制备方法和用于它们的制备的中间体，涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及它们在治疗和/或预防需要调控mGluR1和mGluR5受体的病症中的应用。其中Ar1表示任选取代的苯基或杂芳基；Ar2表示取代的苯基或任选取代的杂芳基；R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，羟基，三氟甲基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基甲基，烷氨基甲基，二烷氨基甲基的取代基。

Description

磺酰基-喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物，涉及它们的制备方法和用于它们的制备的中间体，涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及它们在治疗和/或预防需要调控mGluR1和mGluR5受体的病症中的应用。
背景技术
哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸分子，它会结合神经元，从而激活细胞表面受体。基于受体蛋白的结构特征、受体将信号转导进细胞中的方式和药理学特性，这些受体可以分成2大类，即离子型和促代谢型谷氨酸受体。
促代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白-偶联受体，它在结合谷氨酸后，激活许多细胞内第二信使系统。完整哺乳动物神经元中mGluR的激活，会引起一种或多种下述反应：磷脂酶C的激活；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的激活；腺苷环化酶的激活或抑制；环磷腺苷(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的激活；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加；和电压-和配体-门控离子通道的活性的增加或降低(TrendsPharmacol.Sci.，1993，14，13；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Prog.Neurobiol.，1999，59，55)。
通过分子克隆，已经鉴定了8种不同的mGluR亚型，称作mGluR1至mGluR8(Neuron，1994，13，1031；Neuropharmacology，1995，34，1；J.Med.Chem.，1995，38，1417)。通过某些mGluR亚型的可选剪接形式的表达，产生进一步的受体多样性(PNAS，1992，89，10331；BBRC，1994，199，1136；J.Neurosci.，1995，15，3970)。
基于氨基酸序列同源性、受体使用的第二信使系统、和它们的药理学特征，可以将促代谢型谷氨酸受体亚型细分成3组，即第I组，第II组，和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1，mGluR5及其可替代选择的剪接变体。
阐释第I组mGluR的生理学作用的尝试提示，这些受体的激活会引起神经元兴奋。有证据表明，该兴奋是由于突触后mGluR的直接激活，但是还已经暗示发生突触前mGluR的激活，导致增加的神经递质释放(Trends Pharmacol.Sci.，1992，15，92；Neurochem.Int.，1994，24，439；Neuropharmacology，1995，34，1；Trends Pharmacol.Sci.，1994，15，33)。
促代谢型谷氨酸受体已经涉及哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经证实，mGluR的激活是诱导海马长时程增强效应和小脑长时程抑制所需的(Nature，1993，363，347；Nature，1994，368，740；Cell，1994，79，365；Cell，1994，79，377)。还已经证实了mGluR激活在伤害感受和镇痛中的作用(Neuroreport，1993，4，879；Brain Res.，1999，871，223)。
已经提出，第I组促代谢型谷氨酸受体和更具体的mGluR5在许多影响CNS的病理生理学过程和病症中起作用。它们包括中风，头损伤，缺氧和缺血性损伤，低血糖症，癫痫，神经变性病症例如阿尔茨海默氏病，急性和慢性疼痛，物质滥用和戒断，肥胖和胃食管返流疾病(GERD)和肠易激综合征(Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，13；Life Sci.，1994，54，135；Ann.Rev.Neurosci.，1994，17，31；Neuropharmacology，1995，34，1；J.Med.Chem.，1995，38，1417；Trends Pharmacol.Sci.，2001，22，331；Curr.Opin.Pharmacol.，2002，2，43；Pain，2002，98，1，Curr Top Med Chem.，2005；5(9)：897-911)。认为这些病症中的许多病理情况是由于过度的谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋。由于第I组mGluR似乎会通过突触后机理和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的激活可能促成病理情况。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能是治疗上有益的，尤其是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
WO 2006120573涉及抑制哺乳动物癌细胞增殖的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明式(I)化合物的N-氧化物中的杂环一-N-氧化物。
本申请中描述了可以在WO 2005070890，J.Med.Chem，2003，46，49和J.Med.Chem.，2005，48，1107中找到的制备喹啉类的一般方法。在引述的公开文献中，通过使苯胺类与2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯缩合，随后使获得的中间体闭环制备4-氨基-3-氰基-喹啉衍生物。热的环合得到3-氰基-4-羟基-喹啉衍生物，用磷酰氯(V)将其转化成3-氰基-4-氯-喹啉衍生物。用卤氧化磷(V)闭环直接产生3-氰基-4-卤素-喹啉衍生物。由这些中间体无法制备本发明式(I)的3-芳基磺酰基-4-芳基-喹啉衍生物或表征为WO 2006120573或引述的公开文献中的物理特性。
WO 200558834提供了新的喹啉衍生物在治疗肝X受体(LXR)介导的疾病，尤其是多发性硬化，类风湿性关节炎，炎性肠病和动脉粥样硬化中的应用，这些化合物抑制Th-1型淋巴因子产生，导致HDL水平和胆固醇代谢增加。WO 2005058834的通式覆盖了本发明式(I)的化合物中的某些，但仅通过使适当的苯胺衍生物(WO 200558834的方案9中所述)与1，2-双(苯磺酰基)-乙烯反应制备3-苯磺酰基-4-苯基-8-三氟甲基-喹啉。本发明通式不覆盖该化合物并且证实该化合物对mGluR1和mGluR5受体无活性。
WO 200530129涉及用作钾通道抑制剂的化合物。这类化合物可以用作治疗和预防心律失常等的Kv1.5拮抗剂和治疗免疫抑制、自身免疫病等的Kv1.3抑制剂。WO 200530129的通式覆盖了本发明式(I)化合物中的某些，但无法制备本发明式(I)的3-芳基磺酰基-4-芳基-喹啉衍生物或表征其物理特性，仅能够制备2-取代的-6-甲氧基-喹啉-3-腈衍生物或表征其物理特性。
上述公开文献中提及的化合物未公开也未提示对mGluR1和mGluR5受体具有活性。
发明内容
本发明涉及新的式(I)的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体：
Figure G2008800207550D00041
其中
Ar1表示任选取代的苯基或杂芳基；
Ar2表示取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，羟基，三氟甲基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基甲基，烷氨基甲基，二烷氨基甲基的取代基，
和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物，涉及生产它们的方法和中间体，涉及包含它们的药物组合物及其在治疗和/或预防病理性状况，例如神经性障碍，精神病学障碍，急性和慢性疼痛和下泌尿道的神经肌肉功能障碍中的应用。
具体实施方式
本发明涉及新的式(I)的mGluR1和mGluR5受体亚型偏好性配体：
Figure G2008800207550D00042
其中
Ar1表示任选取代的苯基或杂芳基；
Ar2表示取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，羟基，三氟甲基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基甲基，烷氨基甲基，二烷氨基甲基的取代基，
和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物。
当Ar1表示苯基时，苯基可以任选被一个或多个选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，三氟甲基，二烷氨基的取代基取代。当Ar2表示苯基时，苯基被一个或多个选自卤素，氰基，烷基，烷氧基，三氟甲基，二烷氨基的取代基取代。
当Ar1和/或Ar2表示杂芳基时，杂芳基可以为包含1-2个选自0，N或S的杂原子的芳族5-6元杂环，例如吡啶基，噻唑基，噁唑基。杂芳基可以任选被一个或多个选自氢，烷基，烷氧基，卤素的取代基取代。
当R1和/或R2和/或R3和/或R4表示烷基时，烷基包含具有直连或支链的1-4个碳原子。
当R1和/或R2和/或R3和/或R4表示烷氧基，烷氨基，二烷氨基，烷氨基甲基，二烷氨基甲基时，所述基团内的烷基部分包含具有直连或支链的1-4个碳原子。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘原子。
在本说明书中术语“卤素”可以为氟，氯，溴或碘。
式(I)的化合物包含碱性官能基，由此可以与酸成盐。本发明还涉及式(I)的化合物与酸形成的盐，尤其是与药学上可接受的酸形成的盐。式(I)的化合物的含义是游离碱或盐，即使没有单独指明。
有机和无机酸都可以用于酸加成盐的形成。适合的无机酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。一价有机酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其他有机酸，例如羟基酸，例如柠檬酸、酒石酸，或者芳族羧酸，例如苯甲酸或水杨酸，以及脂族和芳族磺酸，例如甲磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸。尤其有价值的酸加成盐组是其中酸组分本身是生理学上可接受的，并且在所应用的剂量中不具有治疗效果，或者它对活性成分的效应不具有不利的影响。这些酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。不属于药学上可接受的酸加成盐的酸加成盐也属于本发明，其原因是在既定的情况下它们能够有利于所需化合物的纯化和分离。
在本发明的范围内也包括式(I)化合物的溶剂合物和/或水合物。
本发明优选的化合物是式(I)的以下化合物，其中
Ar1表示苯基或杂芳基，其任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；
Ar2表示苯基，其被一个或多个选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；或
杂芳基，其任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基的取代基，
和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物。
本发明特别优选的化合物是式(I)的以下化合物，其中
Ar1表示苯基，吡啶基，噻吩基或噁唑基，其任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；
Ar2表示苯基，其被一个或多个选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；或
吡啶基，噻吩基或噁唑基，其任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基的取代基，
和/或其盐和/或其水合物和/或其溶剂合物。
本发明式(I)的特别重要的化合物如下所示：
4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
8-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-6-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-7-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
6-氟-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
6-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
6-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
6-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氰基-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉；
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氰基-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-喹啉，
7-氨基-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-喹啉，
7-氨基-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氨基-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉。
药物制剂
本发明也涉及药物组合物，其含有式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物作为活性成分，和一种或多种生理学上可接受的载体。
式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物可以通过任意的常规方法给药，例如通过经口、肠胃外(包括皮下，肌内，和静脉内)、含服、舌下、经鼻、直肠或透皮给药，所述药物组合物相应地与之相适应。
当经口给药时有活性的式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物可以配制成液体或固体，例如糖浆剂，混悬剂或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。
式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的液体制剂通常由式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物在合适液体载体中的悬浮液或溶液组成，所述液体载体为例如含水溶剂，例如水和乙醇或甘油，或非水溶剂，例如聚乙二醇或油。制剂也可以含有助悬剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
固体形式片剂组合物可以使用常规上用于制备固体制剂的任意适合药用载体制备。这类载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。可选地，通过标准的水性或非水性技术，可以将片剂包衣。
固体形式胶囊组合物可以利用惯用的包囊工艺制备。例如，可以使用标准载体制备含有活性成分的颗粒，然后将它们填充到硬明胶胶囊中；或者，可以使用任意适合的药物载体制备分散体或混悬液，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将分散体或混悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物在无菌水性载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冻干，然后在临给药之前用适合的溶剂重配。
用于鼻给药的含有式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的本发明组合物可以被便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉剂。本发明的气雾制剂通常包含式(I)化合物和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微细混悬液，通常在密封容器中以无菌形式呈单剂量或多剂量，容器可以采取药盒的形式或者再填充供使用(用雾化装置)。或者，密封容器可以是单元分配装置，例如单剂量的鼻吸入器或气雾剂分配器，其装有计量阀，一旦容器内容物已被耗尽即可丢弃。若剂型包含气雾剂分配器，它将含有推进剂，该推进剂可以是压缩气体，例如压缩空气，或者有机推进剂，例如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采取泵式喷雾器的形式。
适合于含服或舌下给药的含有式(I)化合物和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的本发明组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体配制活性成分，载体为例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或者明胶、甘油等。
用于直肠给药的含有式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的本发明组合物便利地是栓剂的形式，含有常规的栓剂基质，例如可可脂和本领域常用的其它材料。可以如下便利地形成栓剂：首先混合组合物和软化或融化的载体，然后冷却，并在模具中成形。
用于透皮给药的含有式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的本发明组合物包括软膏、凝胶和贴剂。
含有式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物的本发明组合物优选地是单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
用于口服给药的每一本发明剂量单位，以游离碱计算，优选地含有0.1至500mg的式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
用于肠胃外给药的每一本发明剂量单位，以游离碱计算，优选地含有0.1至500mg的式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物通常可以在每日剂量方案中给药。在mGluR1和mGluR5介导的病症(例如精神分裂症，焦虑，抑郁，惊恐，双相型障碍，和昼夜节律障碍或慢性和急性疼痛病症)的治疗中，每天约0.01mg/kg至约140mg/kg体重的剂量水平是适用的，或者每位患者每天约0.5mg至约7g。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量，随治疗的宿主和特定给药模式而变化。例如，用于人类经口给药的制剂可以便利地含有约0.5mg至约5g活性剂，其与合适和方便量的载体材料相结合，该载体材料可以占总组合物的约5至约95％。单位剂型通常含有约1mg至约1000mg的活性成分，通常为25mg，50mg，100mg，200mg，250-300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
但是，应当理解，任意特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重性。
医学应用
已经发现，本发明的式(I)化合物和/或生理学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物会表现出在mGluR1和mGluR5受体的生物活性，预期可以用于治疗mGluR1和mGluR5介导的病症。
已经发现，根据本发明的化合物或其盐会表现出高度的效力和对各个促代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的选择性。更具体地，存在有效的且对mGluR1和mGluR5受体有选择性的本发明的化合物。因此，预期本发明的化合物可以用于预防和/或治疗与mGluR1和mGluR5受体的兴奋性激活有关的病症，并可以用于抑制由mGluR1和mGluR5受体的兴奋性激活造成的神经元损伤。所述化合物可以用于在哺乳动物(包括人类)中产生mGluR1和mGluR5的抑制效果。
因而，预期本发明的化合物非常适用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症，例如急性和慢性神经和精神障碍，慢性和急性疼痛病症和下泌尿道的神经肌肉功能障碍。
治疗性或预防性治疗特定病症所需的剂量，必然随治疗的宿主和给药途径而变化。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于治疗。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗神经性障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗精神性障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗慢性和急性疼痛障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗下泌尿道的神经肌肉功能障碍。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗偏头痛，炎性痛，神经性疼痛病症，例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性关节炎，胺痛，术后痛和与各种病情相关的疼痛，包括肾中的绞痛或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风中的绞痛。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，AIDS-诱导的痴呆，帕金森病，肌萎缩侧索硬化，亨廷顿舞蹈症，偏头痛，癫痫，精神分裂症，抑郁，焦虑，急性焦虑，肥胖，强迫症，眼科病症例如视网膜病，糖尿病性视网膜病，青光眼，听觉神经病症例如耳鸣，化疗诱发的神经病，疱疹后神经痛和三叉神经痛，耐受性，物质滥用和戒断，脆性X，自闭症，精神发育迟缓，精神分裂症和唐氏综合征。
本发明涉及前文定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗中风，头损伤，缺氧和缺血性损伤，低血糖症，心血管疾病和癫痫。
所述化合物也非常适用于治疗下泌尿道的神经肌肉功能障碍，例如尿急，膀胱活动过度，尿频，降低的泌尿顺应性，膀胱炎，失禁，遗尿症和排尿困难。
所述化合物也非常适用于治疗胃肠道病症，例如暂时的食管下端括约肌松驰(TLESR)，胃肠道返流病和肠易激综合征。
本发明也涉及前文定义的式(I)的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的病症和上面列出的任意病症。
本发明也提供了治疗和/或预防患有mGluR1和mGluR5受体介导的病症和上面列出的任意病症或者处于其危险中的患者的所述病症的方法，其包括给所述患者施用有效量的前文定义的式(I)的化合物。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”包括治疗以及预防，除非存在相反的具体指示。应当相应地理解术语“治疗的”和“治疗地”。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”是指通过任意方式部分地或完全地阻断导致配体产生响应的转导途径的化合物。
除非另有说明，术语“病症”是指与促代谢型谷氨酸受体活性有关的任意病症和疾病。
制备方法
通过常规方法进行反应。如果必要，保护基用于保护官能基，正如本领域技术人员显而易见的。
根据本发明制备式(I)的化合物的方法：
Figure G2008800207550D00191
其中
Ar1表示任选取代的苯基或杂芳基；
Ar2表示取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，羟基，三氟甲基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氨基甲基，烷氨基甲基，二烷氨基甲基的取代基，
使式(II)的化合物：
Figure G2008800207550D00192
Figure G2008800207550D00201
其中R1，R2，R3和R4如上述对式(I)的化合物所定义，与式(III)的化合物反应：
Ar1-S-M+
(III)
其中M选自碱金属或碱土金属，Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，得到式(IV)的化合物：
Figure G2008800207550D00202
其中R1，R2，R3，R4和Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，此后氧化式(IV)的化合物而得到式(V)的化合物：
Figure G2008800207550D00203
其中R1，R2，R3，R4和Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，此后氧化式(V)的化合物而得到式(VI)的化合物：
Figure G2008800207550D00204
其中R1，R2，R3，R4和Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，此后将获得的式(VI)的化合物转化成式(VII)的化合物：
Figure G2008800207550D00211
其中X选自氯，溴，苯磺酰氧基，4-氟-苯磺酰氧基，4-甲基-苯磺酰氧基，甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，且R1，R2，R3，R4和Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，此后使获得的式(VII)的化合物与式(VIII)的硼酸衍生物在碱(例如碳酸钠)和催化剂(例如四(三苯膦)-钯(0))的存在下在溶剂中反应：
Ar2-B(OH)2
(VIII)
并且任选此后形成式(I)的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
按照方案1，可以通过使式(II)的3-溴-喹啉-4-醇衍生物与式(III)的苯硫酚的碱金属或碱土金属盐(例如钠盐)反应而得到式(IV)的化合物(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，9，1141)。有利的是，该反应可以在钯催化剂存在下和在微波条件下，进行。式(II)的3-溴-喹啉-4-醇衍生物为已知的(例如3-溴-6-氯-喹啉-4-醇：J.Chem.Soc.，1950，384；3-溴-7-三氟甲基-喹啉-4-醇：Synthesis，1977，865)或可以通过常规方法合成。式(III)的苯硫酚的碱金属或碱土金属盐可以商购或可以通过常规方法制备。
氧化式(IV)的3-芳烃硫烷基-喹啉-4-醇衍生物可以在合适的酸(例如三氟乙酸)中使用过氧化氢进行而分别得到式(V)的亚砜类和式(VI)的砜类。
可以通过公知的卤化方法使用合适的试剂(例如POCl3，SOCl2，PCl5，POBr3，PBr3)，或通过使用适当的磺酸卤化物或磺酸酐衍生物酰化将式(VI)的3-芳烃磺酰基-喹啉-4-醇衍生物转化成式(VII)的化合物。
方案1
制备式(VI)的中间体的另一种方法包括使式(IX)的化合物：
Ar1-SO2Na
(IX)
其中Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，与式(X)的α-卤代-乙酸酯类反应：
Hlg-CH2-COOR5
(X)
其中Hlg是卤素且R5是乙基或甲基，从而得到式(XI)的化合物：
Ar1-SO2-CH2-COOR5
(XI)
其中Ar1如上述对式(I)的化合物所定义且R5如上述对式(X)的化合物所定义；使式(XI)的化合物与式(XII)的原甲酸三烷基酯反应：
CH(OR6)3
(XII)
其中R6是乙基或甲基，从而得到式(XIII)的化合物：
Figure G2008800207550D00231
其中Ar1如上述对式(I)的化合物所定义，R5如上述对式(X)的化合物所定义且R6如上述对式(XII)的化合物所定义；使式(XIII)的化合物与式(XIV)的苯胺衍生物反应：
Figure G2008800207550D00232
其中R1，R2，R3和R4如上述对式(I)的化合物所定义，从而得到式(VI)的化合物。
Figure G2008800207550D00233
其中R1，R2，R3和R4如上述对式(I)的化合物所定义，此后将获得的式(VI)的化合物转化成如上所述的式(I)的化合物。
按照方案2，使式(IX)的化合物与式(X)的α-卤代-乙酸酯类在适当的溶剂(例如DMF，水)中反应。式(IX)的化合物可以商购或可以由适当的苯磺酰氯衍生物通过公知方法制备(例如Org.Lett.，2003，5(21)，3895)。可以通过使式(XI)的化合物和式(XII)的化合物在有乙酐存在下反应制备式(XIII)的化合物[J.Org.Chem.USSR(Ehgl.Transl.，1980，16(7)，1275；Zh.Org.Khim.，1980，16(7)，1483]。使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物的苯胺衍生物反应得到苯磺酰基-苯基氨基-丙烯酸酯类[例如J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.，1980，16(7)，1275；Zh.Org.Khim.，1980，16(7)，1483-1487]，可以在原位将其转化成式(VI)的喹啉-4-醇衍生物(参见类似的反应：J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，1994，4，387-392)。
方案2
Figure G2008800207550D00241
式(IV)的化合物，式(V)的化合物，式(VI)的化合物和式(VII)的化合物和/或它们的对映体和/或外消旋物和/或非对映异构体和/或它们的与酸或碱形成的药学上可接受的盐是新的。
式(I)的化合物包含碱性官能团，由此可以用酸转化成其盐和/或可以通过用碱处理从获得的酸加成的盐中释放该碱性官能团。
式(I)的化合物可以被转化成水合物和/或溶剂合物。
可以通过常规合成方法使式(I)的化合物任选与式(I)的不同化合物互变。
生物学测试方法
MGluR1受体结合试验
根据Lavreysen等人(Mol.Pharm.，2003，63，1082)的改进的方法，进行MGluR1受体结合试验。基于人和大鼠mGluR1受体之间的高度同源性，使用大鼠小脑膜制品来测定参比化合物和新化合物与大鼠mGluR1的结合特性。[3H]R214127(3nM)用作放射性配体，在1μMR214127存在下测定非特异性结合。
通过非线性回归分析，从置换曲线测定IC-50值，并通过Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099)的方程方法转化成Ki值。
MGluR5受体结合试验
根据Gasparini等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，12：407-409)，经过修改，测定MGluR5受体结合。使用大鼠大脑皮质膜制品来测定参比化合物和新化合物与大鼠mGluR5的结合特性。使用表达hmGluR5a的A18细胞系(购自Euroscreen)来测定化学化合物与人mGluR5a受体的结合特性。[3H]-M-MPEP(2nM)用作放射性配体。在10μM M-MPEP存在下测定非特异性结合。
功能活性的评价
天然大鼠mGluR5和mGluR1受体的细胞培养物
分别使用源自17天龄Charles River大鼠胚胎的原代大脑新皮层细胞培养物和源自4天龄Wistar大鼠的原代小脑细胞培养物(关于神经细胞培养物制备的详述，参见Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)：Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.In：Protocols for Neural Cell Culture，eds：Fedoroff，S.；Richardson A.，The Humana Press Inc.，51-77)，评估在天然大鼠mGluR5和mGluR1受体的功能效力。分离后，将细胞平板接种到标准的96-孔微量培养板上，将培养物维持在95％空气-5％CO2气氛、37℃。大脑新皮层和小脑培养物分别用于在5-7和3-4天后的体外钙测量。
重组人mGluR5a受体的细胞培养物
在含有10％FCS、1％抗生素抗真菌溶液、400μg/ml G418、250μg/ml Zeocin(一种抗生素)、5μg/ml嘌呤霉素的F12培养基中，培养稳定表达重组人mGluR5a受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-mGluR5a，购自Euroscreen)。将细胞保持在37℃、增湿培养箱中，在5％CO2/95％空气气氛下，每周传代3次。以2.5-3.5×104细胞/孔，将细胞接种在标准的96-孔微量培养板上，通过在次日加入600ng/ml多西环素，诱导受体表达。加入诱导剂后16-24小时，进行钙测量。
胞质钙浓度的荧光测量
在原代大脑新皮层和小脑培养物上，和在稳定表达人mGluR5a受体的CHO-mGluR5a细胞上，测量胞质钙浓度([Ca2+]i)。在标准的96-孔微量培养板中培养细胞，在测量前，对细胞装载Ca2+-敏感的荧光染料fluo-4/AM(2μM)：神经细胞培养物装载于它们的生长培养基中，CHO-mGluR5a细胞装载于添加了2mM丙酮酸钠和30μg/ml谷氨酸-丙酮酸转氨酶(在CHO-mGluR5a细胞的情况下，这些添加剂也存在于[Ca2+]i测量过程中)的试验缓冲液(145mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2，10mM HEPES，20mM D-葡萄糖，2mM丙磺舒，pH＝7.4)中。通过与100μl/孔染料溶液在37℃、增湿培养箱中、5％CO2/95％空气的气氛下孵育细胞40-120min，完成装载。为了终止染料装载，用试验缓冲液洗涤细胞2次。洗涤后，取决于实验设置，向每个孔中加入不同浓度的实验化合物(由DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)储备溶液在试验缓冲液中稀释，终DMSO/DMF浓度＜0.1％)或缓冲液。在大脑新皮层培养物的情况下，试验缓冲液还含有TTX(0.5μM，以抑制[Ca2+]i的自发振荡，在小脑培养物的情况下，用磺吡酮(0.25mM)替代丙磺舒。
在37℃孵育10-20min后，用平板读数荧光计(FlexStation II，Molecular Devices)逐列测量基线和激动剂诱发的[Ca2+]i变化。从平板的底部，进行激发和发射的检测。在37℃进行整个测量过程，用定制的软件控制。通过测量在不同浓度的化合物存在下激动剂诱发的[Ca2+]i升高的降低，评价实验化合物的抑制效力。DHPG用作所有3种培养物的激动剂，对大脑新皮层和小脑培养物的浓度分别是20和100μM。在CHO-mGluR5a细胞的情况下，使用EC80浓度的DHPG，所述EC80-值源自每天测定的剂量-响应曲线。将荧光数据表达为ΔF/F(将荧光变化相对于基线标准化)。
在多个孔中测量对单个培养板的所有处理。将同一处理的所有孔的数据平均化，将平均值用于分析。将在单一浓度点的化合物的抑制效力表达为对对照激动剂响应的抑制百分比。用S形浓度-抑制曲线拟合数据(源自至少3个独立实验)，将IC50-值确定为产生化合物导致的最大抑制的一半的浓度。使用Soft Max Pro(Molecular Devices)软件分析原始荧光数据，用GraphPad Prism进行曲线拟合。
结果
本发明的式(I)化合物表现出对大鼠和人mGluR1和mGluR5受体的亲和力，且证实是功能拮抗剂，它们抑制mGluR5受体刺激引起的功能响应。
通过下列非限制性实施例进一步例证本发明。
除非另作陈述，否则所有操作均在室温下进行，即温度范围在18-25℃。反应过程后进行薄层色谱(TLC)且给出的反应时间仅作为例证。通过IR，NMR和MS光谱阐明所有中间体和终产物的结构。当仅作为例证给出收率时，NMR数据是用于主要诊断质子的delta(δ)值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)作为内标的百万中的份数(ppm)给出，使用所示的溶剂。常规的缩写用于信号形状。
实施例
所有原料物质可以商购或可以通过文献中所述的不同公知方法合成。
实施例1
4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉；表I，化合物1
3-(4-甲基苯硫烷基)-喹啉-4-醇
搅拌3-溴-喹啉-4-醇(0.448g，2mmol；J.Am.Chem.Soc.1946，68，1229-1231)，4-甲基苯硫酚(0.30g，2.4mmol)，四-(三苯膦)钯(0)(0.115g，0.1mmol)，叔丁酸钠(0.23g，2.4mmol)和DMF(2.0ml)的混合物并且在142℃下和8ml微波小瓶中照射3小时。在真空中蒸发溶剂并且通过梯度硅胶快速色谱法纯化残余物(80g硅胶，洗脱液A：氯仿，洗脱液B：氯仿∶甲醇＝95∶5)而得到0.33g标题化合物，收率62％。
MS(EI)M+＝268.2
3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉-4-醇
向3-(4-甲基-苯硫烷基)-喹啉-4-醇(0.25g，0.936mmol)和三氟乙酸(5.0ml)的混合物中滴加过氧化氢在三氟乙酸中的溶液(c＝3.0M，3.7ml)。将该溶液在室温下搅拌8小时。向该反应混合物中滴加6ml水。过滤出沉淀，用水洗涤并且在真空中干燥而得到0.24g标题化合物，收率86％。
MS(EI)M+＝300.1
4-氯-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉
将3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(0.24g，0.8mmol)和磷酰氯(V)(15ml)的混合物回流5小时。蒸馏出磷酰氯(V)并且将残余物倾倒在冰上。将淤浆在0-5℃下搅拌2小时，用碳酸钠中和并且用氯仿(50ml)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空中除去溶剂而得到0.23g标题化合物，收率90％。
MS(EI)M+＝318.2
4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉
将4-氯-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(0.2g，0.67mmol)和4-氯苯基硼酸(0.16g，1.0mmol)在8ml二噁烷中的混合物与碳酸钾(0.5g，3.6mmol)和四-(三苯膦)钯(0)(0.04g，0.035mmol)一起在90℃下搅拌20小时。在冷却后，在真空中浓缩该混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(Kieselgel 60，洗脱液：氯仿)而得到0.21g标题化合物，收率80％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.61(s，1H)；8.21(dm，J＝8.6Hz，1H)；7.98(ddd，J＝8.5，6.8，1.4Hz，1H)；7.64(ddd，J＝8.5，6.8，1.2Hz，1H)；7.49-7.44(m，2H)；7.37-7.32(m，2H)；7.30-7.24(m，3H)；7.04-6.98(m，2H)，2.36(s，3H).
MS(EI)M+＝393.8
4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉盐酸盐
将4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉(40mg，0.102mmol)溶于乙酸乙酯(1.5ml)并且向该溶液中滴加氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(c＝1.6M，0.14ml，0.224mmol)。过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤并且在真空中干燥而得到35mg标题化合物，收率80％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.61(s，1H)；8.22(dm，J＝8.6Hz，1H)；7.98(ddd，J＝8.6，6.8，1.4Hz，1H)；7.64(ddd，J＝8.6，6.8，1.2Hz，1H)；7.50-7.43(m，2H)；7.37-7.31(m，2H)；7.31-7.23(m，3H)；7.05-6.98(m，2H)，2.36(s，3H).
MS(EI)M+＝393.8
实施例2
(4-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯(中间体)
搅拌溴乙酸甲酯(11.25ml，116mmol)和4-氯-苯亚磺酸钠(25.2g，116mmol)在DMF(120ml)中的混合物并且在80℃下加热2h。用水(360ml)稀释该溶液。用氯仿(200ml)萃取分离的油并且用水(3X80ml)洗涤。在真空中蒸发有机相而得到22.4g标题化合物，收率77.7％。MS(EI)M+＝249.1。
应用上述操作制备下列化合物：例如
(3-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝249.1)；
(3，5-二氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝283.1)；
(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝245.1)；
(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝267.1)；
(3，5-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝251.1)；
(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯(MS(EI)M+＝233.2)。
实施例3
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(中间体)
将(4-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯(22.4g，90mmol)，原甲酸三乙酯(33.2ml，216mmol)和乙酐(19.1ml，203mmol)的混合物回流3h，同时蒸馏乙醇，原甲酸三乙酯和乙酐，然后蒸发至干。将粗产物(22.7g，82.8％)不经纯化用于下一步。MS(EI)M+＝305.1。
应用上述操作制备下列化合物：例如2-(3-氯-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+＝305.1)；2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+＝323.1)；2-(3，5-二氯-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+＝340.1)；2-(4-氟-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+＝289.1)；2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(MS(EI)M+＝314.2)。
实施例4
7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(中间体)
将2-(4-氯-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(7.62g，25mmol)和3-氯苯胺(3.19g，25mmol)在二苯基醚(20ml)中的混合物在近回流状态下加热1h。在冷却后，过滤沉淀并且用乙醚洗涤而得到4.25g标题化合物，收率48.0％。MS(EI)M+＝355.1。
应用上述操作制备下列化合物：例如8-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝355.1)；6-氯-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝338.1)；6-氰基-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝329.2)；8-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝390.1)；7-氯-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝356.1)。
实施例5
3-(4-氯-苯磺酰基)-4，7-二氯喹啉(中间体)
将在磷酰氯(V)(5.6ml，60mmol)中的7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-4-羟基喹啉(4.25g，12mmol)回流3h。将该反应混合物倾入水(50ml)并且用5M氢氧化钠溶液碱化。冷却后，过滤沉淀并且用水洗涤而得到3.8g标题化合物，收率85.0％。MS(EI)M+＝373.2。
应用上述操作制备下列化合物：例如
3-(3-氯-苯磺酰基)-4，6-二氯喹啉(MS(EI)M+＝373.2)；
3-(4-氯-苯磺酰基)-4，8-二氯喹啉(MS(EI)M+＝373.2)；
4-氯-6-氰基-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝347.1)；
4-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉(MS(EI)M+＝357.1)。
实施例6
4-溴-7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-喹啉(中间体)
将7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-喹啉-4-醇(0.5g，1.41mmol)和磷酰溴(V)(1.2g，4.2mmol)在氯仿(30ml)和三乙胺(1ml)中的混合物回流6小时。用水(30ml)稀释该反应混合物并且用氢氧化钠水溶液将pH调整至10。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过从乙醚中结晶来纯化获得的产物而得到0.45g标题化合物，收率77％。MS(EI)M+＝418.1。
应用上述操作制备下列化合物：例如
4-溴-3-(4-氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉(MS(EI)M+＝347.1)；
4-溴-7-氯-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝420.1)；
4-溴-7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉(MS(EI)M+＝436.1)；
4-溴-7-氯-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝402.1)；
4-溴-7-氯-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝402.1)；
4-溴-7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝409.2)；
4-溴-7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-喹啉(MS(EI)M+＝427.1)。
实施例7
7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉
表I化合物4
将4-溴-7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-喹啉(0.42g，1mmol)，4-氟苯基硼酸(0.21g，1.5mmol)和四-(三苯膦)钯(0)(0.08g，0.07mmol)在30ml 1，2-二甲氧基乙烷和8ml 2M碳酸钠水溶液中的混合物在70℃下搅拌2小时。在冷却后，在真空中浓缩该混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(Kieselgel 60，洗脱液：氯仿)并且从甲醇中结晶而得到0.29g标题化合物，收率67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.92-6.98m(2H)[H-14，18]；7.06-7.13m (2H)[H-15，17]；7.25-7.32 m(5H)[H-6，22，23，25，26]；7.44dd (1H)[H-7]；9.23 d(1H)[H-9]；9.77s (1H)[H-2]
MS(EI)M+＝433.2
应用上述操作制备下列化合物：例如
7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉(表I化合物9，MS(EI)M+＝400.2)，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉(表I化合物17，MS(EI)M+＝426.2)，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉(表I化合物35，MS(EI)M+＝434.2)，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉(表I化合物53，MS(EI)M+＝428.2)，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉(表I化合物68，MS(EI)M+＝419.3)，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉(表I化合物101，MS(EI)M+＝418.2)，
7-氯-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉(表I化合物170，MS(EI)M+＝434.2)，
7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉(表I化合物186，MS(EI)M+＝441.2)。
下表中给出了式(I)化合物的实例及其对大鼠mGluR5和mGluR5受体的亲和力。
表
Figure G2008800207550D00331
Figure G2008800207550D00341
Figure G2008800207550D00351
Figure G2008800207550D00361
Figure G2008800207550D00371
Figure G2008800207550D00381
Figure G2008800207550D00391
Figure G2008800207550D00401
Figure G2008800207550D00411
Figure G2008800207550D00421
Figure G2008800207550D00431
Figure G2008800207550D00441
Figure G2008800207550D00451
Figure G2008800207550D00461
Figure G2008800207550D00471
Figure G2008800207550D00481
Figure G2008800207550D00491
Figure G2008800207550D00501
Figure G2008800207550D00511
Figure G2008800207550D00521
Figure G2008800207550D00531
Figure G2008800207550D00541
Figure G2008800207550D00561
Figure G2008800207550D00571
Figure G2008800207550D00591
Figure G2008800207550D00601
Figure G2008800207550D00621
Figure G2008800207550D00631
Figure G2008800207550D00641
Figure G2008800207550D00651
Figure G2008800207550D00681
Figure G2008800207550D00691
***Ki＜200nM
**200nM＜Ki＜500nM
*500nM＜Ki
实施例8
药物组合物的制备：
a)片剂：
将0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的马铃薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸镁，1-3％的胶体二氧化硅和2-7％的超支链淀粉混合，然后通过湿法制粒并压制成片剂。
b)糖衣片，薄膜衣片：
将按照上述方法制备的片剂用由肠-或胃溶薄膜组成的层，或由糖和滑石粉组成的层包衣。糖衣片用蜂蜡和巴西棕榈腊的混合物抛光。
c)胶囊：
将0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸钠，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的胶体二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸镁充分混合，将混合物过筛并填充至硬明胶胶囊中。
d)混悬液：
成分：0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氢氧化钠，0.1-3％的柠檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羟基苯甲酸甲酯钠)，0.005-0.02％的尼泊金丙酯，0.01-0.5％的卡波普(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矫味剂，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸馏水。
在剧烈搅拌下，将小份卡波普加至在20ml蒸馏水中的尼泊金和柠檬酸的溶液中，并将溶液静置10-12h。然后在搅拌下加入在1ml蒸馏水中的氢氧化钠，山梨醇水溶液，并最终加入乙醇覆盆子香精。向载体中加入小份活性成分并使用浸渍匀浆机混悬。最后用蒸馏水将该混悬液加至所需最终体积，且将该混悬糖浆通过胶体磨设备。
e)栓剂：
对每一栓剂，将0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后将50-95％的栓剂前猪脂(例如Witepsol 4)熔化并冷却至35℃，用匀化器将活性成分和乳糖的混合物在其中混合。将所得混合物冷却塑模。
f)冻干粉安瓿组合物：
以注射用重蒸水制成5％的甘露醇或乳糖溶液，将该溶液过滤以获得无菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的溶液也以注射用重蒸水制成，并将该溶液过滤以获得无菌溶液。在无菌状态下将这两种溶液混合，以1ml装入安瓿中，将安瓿内容物冻干，且将安瓿在氮气下密封。在临用前，将安瓿内容物溶解在无菌水或0.9％(生理)无菌氯化钠水溶液中。
实施例9
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-硝基-喹啉-4-醇(中间体)
应用实施例4中所述的操作由2-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(3.49g，11.4mmol)和3-硝基苯胺(1.57g，11.4mmol)制备标题化合物。收率为1.6g(38.3％)。
MS(EI)M+＝367.2。
按照相同方式制备：例如3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-8-硝基-喹啉-4-醇(MS(EI)M+＝374.3)。
实施例10
4-溴-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-硝基-喹啉(中间体)
将3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-硝基-喹啉-4-醇(1.6g，4.37mmol)和磷酰溴(V)(2.5g，8.72mmol)在DMF(16ml)中的混合物在65℃下搅拌1小时。用水(100ml)稀释该反应混合物并且用氢氧化钠水溶液将pH调整至10。在冷却后，过滤沉淀并且用水洗涤。通过从乙醇中结晶而纯化获得的粗产物，得到1.25g标题化合物，收率67％。
MS(EI)M+＝430.9。
应用上述操作制备下述化合物：例如4-溴-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-8-硝基-喹啉(MS(EI)M+＝437.2)。
实施例11
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-7-硝基-喹啉(中间体)
应用实施例7中所述的操作由4-溴-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-硝基-喹啉(0.53g，1.23mmol)和3-氟苯基硼酸(0.21g，1.5mmol)制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(Kieselgel 60，洗脱液：氯仿)，再从甲醇中结晶而得到0.31g标题化合物，收率57％。
MS(EI)M+＝445.3。
按照相同方式制备：例如3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-8-硝基-喹啉(MS(EI)M+＝452.3)；3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-8-硝基-喹啉(MS(EI)M+＝452.3)。
实施例12
7-氨基-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉
表I化合物264
将3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-7-硝基-喹啉(0.31g，0.69mmol)和铁粉(0.15g，2.6mmol)在乙酸中的混合物在60℃下搅拌30分钟。用水(5ml)稀释该反应混合物。过滤沉淀并且用(2×5ml)水洗涤。通过从甲醇中结晶来纯化获得的粗产物而得到0.12g标题化合物，收率42％。
MS(EI)M+＝415.1。
应用上述操作制备下列化合物：例如7-氨基-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉(MS(EI)M+＝422.1)；7-氨基-3-(3-氯-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉(MS(EI)M+＝422.1)。

Claims (13)

1.具有式(I)的化合物：
Figure FSB00000991422900011
其中
Ar1表示任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的噻吩基；
Ar2表示被一个或多个选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的吡啶基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基的取代基，
和/或其盐。
2.权利要求1的化合物，其选自：
4-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(4-氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
8-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-6-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-7-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
6-氟-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-7-氟-3-(4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
8-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
6-氟-3-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-6-氟-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-6-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-6-氟-喹啉，
6-氟-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，5-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氰基-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-8-氟-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
3-(3-氰基-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
7-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氰基-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
7-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3，5-二氰基-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-喹啉，
3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-7-氟-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-8-氟-喹啉，
4-(3，4-二氯-苯基)-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(2-氟-苯基)-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(3，5-二氟-苯基)-喹啉，
7-氯-4-(3-氯-苯基)-3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-喹啉，
7-氨基-3-(3，4-二氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-喹啉，
4-(3-氯-苯基)-3-(3-氰基-苯磺酰基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-喹啉，
3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-4-(4-氟-苯基)-喹啉，
4-(4-氯-苯基)-3-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-7-氟-喹啉，
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-喹啉，和
7-氯-3-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-(4-氯-苯基)-喹啉，
和/或其盐。
3.制备式(I)的化合物和/或其盐的方法：
Figure FSB00000991422900091
其中Ar1，Ar2，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，
a，
a1.通过下列步骤进行：使式(II)的化合物：
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，与式(III)的化合物反应：
Ar1-S-M+
(III)
其中Ar1如权利要求1中所定义，M选自碱金属或碱土金属，得到式(IV)的化合物：
Figure FSB00000991422900093
其中Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，此后氧化式(IV)的化合物而得到式(V)的化合物：
其中Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，此后氧化式(V)的化合物而得到式(VI)的化合物：
Figure FSB00000991422900102
其中Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，或
a2.
通过下列步骤进行，使式(IX)的化合物：
Ar1-SO2Na
(IX)
其中Ar1如权利要求1中所定义，与式(X)的α-卤代-乙酸酯类反应：
Hlg-CH2-COOR5
(X)
其中Hlg为卤素且R5为乙基或甲基，得到式(XI)的化合物：
Ar1-SO2-CH2-COOR5
(XI)
其中Ar1如权利要求1中所定义且R5为乙基或甲基，此后使式(XI)的化合物与式(XII)的原甲酸三烷基酯反应：
CH(OR6)3
(XII)
其中R6为乙基或甲基，从而得到式(XIII)的化合物：
Figure FSB00000991422900111
其中Ar1如权利要求1中所定义，R5和R6独立地选自乙基或甲基，此后使式(XIII)的化合物与式(XIV)的苯胺衍生物反应：
Figure FSB00000991422900112
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，从而得到式(VI)的化合物：
其中Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，
此后将式(VI)的化合物转化成式(VII)的化合物：
Figure FSB00000991422900114
其中Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，X选自氯，溴，苯磺酰氧基，4-氟-苯磺酰氧基，4-甲基-苯磺酰氧基，甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，
此后使获得的式(VII)的化合物与式(VIII)的硼酸衍生物在碱和催化剂存在下在溶剂中反应：
Ar2-B(OH)2
(VIII)
其中Ar2如权利要求1中所定义，
并且任选此后形成式(I)的化合物的盐。
4.式(VII)的化合物：
Figure FSB00000991422900121
其中
Ar1，R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义，X选自氯，溴，苯磺酰氧基，4-氟-苯磺酰氧基，4-甲基-苯磺酰氧基，甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，
和/或其盐。
5.药物制剂，包含式(I)的化合物：
Figure FSB00000991422900122
其中
Ar1表示任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的噻吩基；
Ar2表示被一个或多个选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的吡啶基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基的取代基，
和/或其盐，
和一种或多种生理学可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
6.权利要求5的药物制剂在制备用于预防和/或治疗mGluR1和mGluR5受体介导的障碍的药物中的应用。
7.式(I)的化合物和/或其盐在制备用于治疗和/或预防mGluR1和mGluR5受体介导的障碍的药物中的应用：
其中
Ar1表示任选被一个或多个选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的噻吩基；
Ar2表示被一个或多个选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基的取代基取代的苯基，或者任选被一个或多个选自氢，氟，氯的取代基取代的吡啶基；
R1，R2，R3和R4独立地表示选自氢，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基，羟基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基的取代基。
8.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是精神病学障碍。
9.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是神经性障碍。
10.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是慢性和急性疼痛。
11.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是下泌尿道的神经肌肉功能障碍。
12.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是胃肠道反流病和肠易激综合征。
13.权利要求7的化合物的应用，其中所述mGluR1和mGluR5受体介导的障碍是物质滥用和戒断。
CN2008800207550A 2007-06-18 2008-06-17 磺酰基-喹啉衍生物 Active CN101730684B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP0700417 2007-06-18
HU0700417A HU0700417D0 (en) 2007-06-18 2007-06-18 Sulfonyl-quinoline derivatives
HUP0800376 2008-06-12
HU0800376A HUP0800376A2 (en) 2008-06-12 2008-06-12 Sulfonyl-quinoline derivatives
PCT/HU2008/000068 WO2008155588A1 (en) 2007-06-18 2008-06-17 Sulfonyl-quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101730684A CN101730684A (zh) 2010-06-09
CN101730684B true CN101730684B (zh) 2013-07-24

Family

ID=89988338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800207550A Active CN101730684B (zh) 2007-06-18 2008-06-17 磺酰基-喹啉衍生物

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP2167469B1 (zh)
JP (1) JP5543917B2 (zh)
KR (1) KR101532101B1 (zh)
CN (1) CN101730684B (zh)
AU (1) AU2008264999B8 (zh)
BR (1) BRPI0812816B8 (zh)
CA (1) CA2690079C (zh)
CO (1) CO6311082A2 (zh)
CU (1) CU23822A3 (zh)
CY (1) CY1113251T1 (zh)
DK (1) DK2167469T3 (zh)
EA (1) EA016691B1 (zh)
EC (1) ECSP109884A (zh)
ES (1) ES2392905T3 (zh)
GE (1) GEP20125524B (zh)
HK (1) HK1141009A1 (zh)
HR (1) HRP20120877T1 (zh)
IL (1) IL202463A (zh)
MX (1) MX2009013959A (zh)
MY (1) MY146992A (zh)
NI (1) NI200900217A (zh)
NZ (1) NZ581853A (zh)
PL (1) PL2167469T3 (zh)
PT (1) PT2167469E (zh)
RS (1) RS52495B (zh)
SI (1) SI2167469T1 (zh)
TN (1) TN2009000511A1 (zh)
WO (1) WO2008155588A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9173864B2 (en) 2008-10-22 2015-11-03 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US9278960B2 (en) * 2011-11-03 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline carboxamide and quinoline carbonitrile derivatives as mGluR2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
RU2500672C1 (ru) * 2012-10-25 2013-12-10 Андрей Александрович Иващенко (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
AR106515A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
US9932310B2 (en) 2016-02-08 2018-04-03 City Of Hope DNA2 inhibitors for cancer treatment
KR101893515B1 (ko) * 2017-06-09 2018-08-30 영남대학교 산학협력단 구리 촉매를 이용한 4-하이드록시-3-설파닐쿠마린 유도체 또는 4-하이드록시-3-설파닐퀴놀리논 유도체의 신규 제조방법 및 이로 제조된 유도체 화합물과 이의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003080580A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2007072093A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1165542B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-20 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
CA2537141A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck And Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
GB0519765D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003080580A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2007072093A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders

Also Published As

Publication number Publication date
HK1141009A1 (en) 2010-10-29
KR101532101B1 (ko) 2015-06-26
AU2008264999A1 (en) 2008-12-24
CU23822A3 (es) 2012-06-21
JP5543917B2 (ja) 2014-07-09
AU2008264999B2 (en) 2013-09-26
AU2008264999B8 (en) 2013-10-31
GEP20125524B (en) 2012-05-25
BRPI0812816B1 (pt) 2020-09-15
SI2167469T1 (sl) 2012-10-30
CU20090219A7 (es) 2011-10-14
PL2167469T3 (pl) 2013-01-31
BRPI0812816B8 (pt) 2021-05-25
RS52495B (en) 2013-02-28
BRPI0812816A2 (pt) 2014-12-23
TN2009000511A1 (en) 2011-03-31
CA2690079A1 (en) 2008-12-24
DK2167469T3 (da) 2012-11-12
CO6311082A2 (es) 2011-08-22
IL202463A (en) 2013-08-29
CY1113251T1 (el) 2016-04-13
KR20100021434A (ko) 2010-02-24
NZ581853A (en) 2012-11-30
CN101730684A (zh) 2010-06-09
EA201070025A1 (ru) 2010-04-30
NI200900217A (es) 2010-10-04
EA016691B1 (ru) 2012-06-29
WO2008155588A1 (en) 2008-12-24
IL202463A0 (en) 2010-06-30
EP2167469A1 (en) 2010-03-31
MY146992A (en) 2012-10-15
HRP20120877T1 (hr) 2012-11-30
MX2009013959A (es) 2010-03-09
ES2392905T3 (es) 2012-12-14
CA2690079C (en) 2016-01-26
EP2167469B1 (en) 2012-08-15
WO2008155588A8 (en) 2009-12-30
JP2010530407A (ja) 2010-09-09
ECSP109884A (es) 2010-02-26
PT2167469E (pt) 2012-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5183302B2 (ja) グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
US6593322B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CN101730684B (zh) 磺酰基-喹啉衍生物
JP2003521468A (ja) エストロゲンレセプタを変調させるための化合物及び方法
JP2019077713A (ja) ＮＲ２ＢのＮ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールネガティブアロステリックモジュレーター
WO2016169504A1 (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
EP1962849B1 (en) Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders
WO2010054229A1 (en) Quinoxaline-based lxr modulators
CN102015642A (zh) 新的3-氨基烷基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物、其制备方法和其治疗用途
CN101870696B (zh) 具有多巴胺D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物
WO2010040989A1 (en) Quinolin-2-one compounds
CN101346385A (zh) 新化合物
CN101341154A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调控剂的噻吩并吡啶衍生物
US8063220B2 (en) Sulfonyl-quinoline derivatives
CN101341153A (zh) 新化合物
JP2010155828A (ja) 医薬
TW200838853A (en) New quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1141009

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1141009

Country of ref document: HK