JP2003521468A - エストロゲンレセプタを変調させるための化合物及び方法 - Google Patents

エストロゲンレセプタを変調させるための化合物及び方法

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Abstract

(57)【要約】 エストロゲン受容体をモジュレート(modulate)する化合物及びそれを含む薬学的組成物を開示する。特定の態様では、該化合物はER-αよりもER-βに対して選択的モジュレーターである。ER-βを発現する細胞及び／又は組織（優先的にER-βを発現する細胞及び／又は組織を含む）において、ER-βをモジュレートするための方法を開示する。より一般的には、乳癌、精巣癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、循環器病、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌、肥満症、のぼせ（hot flashes）、表皮効果(skin effect)、情緒変動(mood swing)、記憶喪失、尿失禁、脱毛、白内障、天然のホルモン不均衡、及び環境化学物質に暴露されることに関連する生殖作用等を含むエストロゲン関連症状の治療方法についても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、一般的に、薬学的組成物を含むエストロゲンの拮抗剤及び作用剤と
その使用方法に関し、特に、エストロゲンレセプタβ（ER-β）の活性を選択的
に変調させる化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
エストロゲンホルモンは、女性及び男性の組織に対して広範囲の作用効果を有
する。これらの生物学的作用効果の多くは良性のものであり、骨密度の維持、心
臓血管系の保護、中枢神経系の機能及び臓器の老化作用からの保護などが含まれ
ている。しかしながら、エストロゲンはまた、このような良性の作用効果に加え
て、乳房及び子宮内膜におけるガンのリスクを上昇させる因子にもなっている。
【０００３】 最近まで、エストロゲンは、細胞内の単一のエストロゲンレセプタ（ER）に結
合し、配座転換を起こすことにより、熱ショックタンパク質からの解放が起こり
、様々な遺伝子のプロモータ部位のいわゆるエストロゲン反応要素にレセプタが
ダイマーとして結合されると考えられていた。さらに、一般的に薬理学者は、エ
ストロゲンのERへの結合において、非ステロイド系の小さい分子リガンドが競合
し、エストロゲンレセプタを有する各組織において拮抗剤又は作用剤として働く
と考えていた。したがって、このようなリガンドは、これまで、拮抗剤又は作用
剤として分類されていた。このことはもはや正しいとは考えられていない。
【０００４】 ここ数年の進歩により、ERは、ERの転写活性を組織特異的及びリガンド特異的
に変調させる、共役活性化物質（例えば、SRC-1、CBP及びSRA）及び共役レセプ
タ（例えば、SMRT及びN-CoR）と会合することが分かっている。さらには、エス
トロゲンに抑制される遺伝子には典型的なエストロゲン反応要素が存在しないこ
とが、現在証明されている。このような場合、ERは、これらの遺伝子の抑制に決
定的となる転写因子と相互作用することになる。ERにより活性が変調されること
が知られている転写因子には、例えば、AP-1、NF-κB、C/EBP及びSp-1などが含
まれる。
【０００５】 ERシグナリングの複雑さや、ER及びその共役因子を有する様々な種類の組織を
考えると、ERリガンドを単に純粋な拮抗剤又は作用剤として分類することはもは
やできない。したがって、「選択的エストロゲンレセプタ変調剤」（SERM）とい
う語が生み出された。SERMはERに結合するが、これと異なる遺伝子上の異なる組
織においては、ストロゲンの拮抗剤又は作用剤として作用することもある。例え
ば、SERMとして作用する最も有名な薬品は、Tamoxifen（Astra-Zeneca薬品）とR
aloxifene（イーライ・リリー社）の2つである。これら2つの化合物や、他の開
発中のSERMを用いた研究により、SERMのレセプタに対する親和性は、多くの場合
その生物学的活性と相関しないことが示されている。したがって、新規のER変調
剤をスクリーニングするためにこれまで使われてきたリガンド結合分析法は、組
織選択性と拮抗剤／作用剤としての働きとの区別をしていなかったことになる。
【０００６】 Tamoxifen及びRaloxifeneに加えて、多数の他の化合物がエストロゲン活性を
有することが明らかにされている。例えば、Lednicerらによる発表（J. Med. Ch
em. 12、881、1969年）やBenczeによる発表（J. Med. Chem. 10、138、1967年）
、また、米国特許第3234090号、第3277106号及び第3274213号による開示などで
ある。さらに、公開されたCameronらのPCT WO96/21656には以下の構造を有する
エストロゲン拮抗剤／作用剤が開示されている。
【０００７】 さらに最近では、第2のエストロゲンレセプタ、ER-βが発見され、クローンさ
れている（Katzenellenbogen and Korach Endocrinology 138,861-2(1997)；Kui
perら、Proc. Natl. Sci. USA 93,5925-5930,1996；Mosselmanら、FEBS Lett. 3
92,53,1996）。ER-β、及びER-αと改名された従来のERは、リガンド結合領域及
び炭素鎖末端トランス作用転写活性領域において、全く異なるアミノ酸配列を有
し、アミノ末端トランス作用転写活性領域では、ホモロジーわずか20%である。
これは、ある1つのレセプタに対して他のレセプタよりも高い親和性を有するリ
ガンドが存在することを示唆している。さらに、2つのレセプタのリガンド依存
配座転換、及び共役因子との相互作用は、単一のリガンドとは全く異なる生物学
的作用となるであろう。言い換えれば、ER-α上で作用剤として働くリガンドが
、ER-β上では阻害剤として働くことがあるかも知れない。Paechらにより、この
ような作用の例が記載されている（Science 277,1508-1510,1997）。この論文の
中で、エストロゲンは、ER-αの存在下でAP-1サイトを活性化するが、ER-βの存
在下ではこれと同じサイトを阻害することが報告されている。これに対して、Ra
loxifene（イーライ・リリー社）及びTamoxifen及びICI-182780（Zeneca薬品）
は、ER-βを介してAP-1サイトを刺激するが、ER-αの存在下ではこのサイトを阻
害する。Sunら（Endocrinology 140,800-4,1999）の記載した他の例では、テト
ラヒドロクリセンのR,R-エナンチオマーがER-α上では作用剤となるが、ER-β上
では完全な拮抗剤となり、また、S,S-エナンチオマーは両方のレセプタ上で作用
剤となることが報告されている。
【０００８】 さらには、良好なER-β抗体がないため、主にRT-PCR又はハイブリッド形成法
により分析されているように、ER-α及びER-βはともに、オーバーラップするが
異なる組織分布を有する。しかしながら、これらの結果のうちいくつかについて
は議論が分かれており、これはER測定のための方法、分析される種（ラット、マ
ウス、人間など）、及び／又は隔離された主細胞の分化状態に起因するものであ
る。組織はER-α及びER-βの両方を有することが非常に多いが、レセプタはそれ
ぞれ異なる細胞種において局所化されている。さらに、ER-αのみを有する組織
（腎臓など）もあれば、ER-αが圧倒的に多い組織（子宮、下垂体、精巣上体な
ど）もある（Couseら、Endocrinology 138,4613-4621,1997；Kupierら、Endocri
nology 138,863-870,1997）。これに対して、高レベルのER-βを有する組織には
、前立腺、精巣、卵巣及び脳の一定領域が含まれる（Brandenbergerら、J. Ciln
. Endocrinol. Metab. 83,1025-8,1998；Enmarkら、J. Ciln. Endocrinol. Meta
b. 82,4258-4265,1997；Laflammeら、J. Neurobiol. 35,357-78,1998；Sar及びW
elsch、Endocrinology 140,963-71,1999；Shughrueら、Endocrinology 138,5649
-52,1997a；Shughrueら、J. Comp. Neurol. 388,507-25,1997b）；Chang及びPri
ns、The Prostate 40,115-124,1999。
【０００９】 ER-αの作用（Korach, Science 266,1524-1527,1994）及びノックアウトマウ
ス（Kregeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15677-82,1998）により、ER-β
は異なる組織において異なる機能を有することがさらに示されている。例えば、
ER-αノックアウトマウス（雄及び雌）は生殖不能であり、雌は性的受容性を示
さず、雄には典型的な攻撃的行動が見られない（Cookeら、Biol. Reprod. 59,47
0-5,1998；Dasら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12786-12791,1997；Korach
、1994；Ogawaら、Proc. Natl. Acid. Sci. USA 94, 1476-81,1997；Rissmanら
、Endocrinology 138, 507-10, 1997a；Rissmanら、Horm. Behav. 31, 232-243,
1997b）。さらに、これらの動物の脳は、なおも野生動物に近いパターンでエス
トロゲンに反応しており（ShughrueらProc. Natl. Acad. Sci. USA 94,11008-12
,1997c）、エストロゲンは、なおも機械的ダメージによる血管の傷を抑制してい
る（Iafratiら、Nature Med. 3,545-8,1997）。これに対して、ER-βを有さない
マウスは通常に発育し、生殖可能であり、通常の性的行動を示すが、野生マウス
よりは少数で小さい子供を産み（Kregeら、1998）、通常に乳房が発達し、通常
に泌乳する。生殖能力の減少は、卵巣の働きの低下による結果だと考えられてお
り、卵巣内でのERの形はER-βが圧倒的に多く、これらは卵胞内の顆粒膜細胞に
局所的に存在している。ER-βノックアウトマウスは、加齢とともに前立腺肥大
の兆候を示し、これはER-βが通常に異常発達からの保護を行っていることを示
唆する（Kregeら、1998）。ER-α／ER-βダブルノックアウトマウスは生存可能
であるが、生殖能力はなく、生後に卵巣が反転する（Couseら、Science 286,232
8-2331,1999）。
【００１０】 要約すると、エストロゲンの拮抗剤又は作用剤として働く化合物は、長い間、
脳、骨、心臓循環系、肌、毛髪、免疫系、膀胱及び前立腺が関係する環境など、
エストロゲンが関係する環境を取り扱う際に、薬学的に非常に有用であると考え
られてきた（Barkhemら、Mol. Pharmacol. 54,105-12,1998；Farhatら、FASEB J
. 10, 615-624, 1996；Gustafsson、Chem. Biol. 2, 508-11, 1998；Sunら、199
9；Tremblayら、Endocrinology 139, 111-118, 1998；Turnerら、Endocrinology
139, 3712-20, 1998）。さらに、乳がん及びそれ以外のがんの様々ながん細胞
はERを有し、特異的エストロゲン拮抗剤のターゲット組織として働くと記載され
ている（Brandenbergerら、1998；Clinton及びHua、Crit. Rev. Oncol. Hematol
. 25, 1-9, 1997；Hataら、Oncology 55 Suppl 1, 35-44, 1998；Rohlffら、Pro
state 37, 51-9, 1998；Simpsonら、J Steroid Biochem Mol Biol 64, 137-45,
1998；Yamashitaら、Oncololgy 55 Suppl 1, 17-22, 1998）。
【００１１】 最近ER-βが同定され、ER-α及びER-βが異なる生物学的役割をもつことが認
識されたため、ER選択的変調剤もまた診療上有用となるであろう。ER-βは、前
立腺、膀胱、卵巣、精巣、配、小腸、心臓血管内皮及び脳の一部を含む多くの組
織で強力に作用するので、前立腺がん、睾丸がん、心臓血管損傷、神経変性によ
る失調、尿失禁、CNS、胃腸の諸症状、骨及び他の部位のがんなどの様々な損傷
や症状を取り扱う上で、選択的にER-βを変調する化合物は、診療上非常に重要
となる。このような化合物はER-αを含む組織に対しては最小限の効果を示し、
したがって異なる副作用プロファイルを示す。例えば、エストロゲン置換療法は
様々な有益な効果（骨の保護、心臓循環効果、のぼせや痴呆の防止、骨の代謝活
動など）をもたらすが、このような療法には逆効果（乳がん、子宮内膜がん、血
栓症など）も存在する。これらの逆効果のいくつかは、ER-α又はER-βの特異的
メカニズムにより促進されていると考えられる。したがって、ER-βの拮抗剤又
は作用剤は、ER-αの拮抗剤又は作用剤に比べて異なる療法プロファイルを示し
、こうレベルのER-βを有する組織においては優先的に効果を生じるだろう（例
えば、Nilssonら、TEM 9, 387-395, 1998；Chang及びPrins、The Prostate 40,
115-124, 1999を参照）。さらに、多くの研究者が、環境化学物質及び植物性エ
ストロゲンは、エストロゲンに類似した生物学的反応を起こすことにより、ER-
βと優先的に相互作用することを証明した（例えば、Kuiperら、Endocrinology
139, 4252-4263, 1998を参照）。したがって、ER-βと拮抗する化合物もまた、
健康や生殖能力などに影響を及ぼす化合物との相互作用を制御する上で重要であ
る。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、従来技術において、エストロゲンの拮抗剤及び作用剤、その薬学
的組成、及びその使用に関する方法が必要とされていた。また、ER-βを選択的
に修飾する化合物も必要とされていた。本発明は、これら必要とされていること
を満足し、更に関連する発展を提供するものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
簡単に言えば、本発明は一般的に、エストロゲン拮抗剤及び／又は作用剤、及
びこれらを含む薬学的組成物に関し、また、エストロゲンが関係した症状の処方
に関するものである。この症状は、以下でさらに詳しく記載するが、一般的には
、肥満症、乳がん、骨粗しょう症、子宮内膜症、心疾患、前立腺がん、更年期症
候群、脱毛、タイプII糖尿病、アルツハイマー症候群、尿失禁、胃腸の諸症状、
精子生成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習及び記憶能力、CNS効果、血漿
脂質レベル、ざ瘡、白内障、多毛症、その他の固形がん（結腸、肺、卵巣、精巣
、黒色腫、CNS及び腎臓）、多発性骨髄腫及びリンパ腫などが含まれる（しかし
ながら、これらに限定されるものではない）。
【００１４】 特に、本発明のエストロゲン拮抗剤及び／又は作用剤は以下のような構造(I)
を有する化合物である： 上記化合物は、立体異性体及びこれに薬学的に受容可能な塩を含み、A、B、C、D
、R1、R2、R3及びaは、以下の詳細な説明により明らかとなる。さらに、薬学的
に重要可能なキャリア又は希釈剤とともに構造(I)の化合物を1又は複数含む薬学
的化合物も開示されている。
【００１５】 他の実施形態では、ER-βを有する細胞及び／又は組織に構造(I)の化合物の有
効量を接触させてこれを変調する方法を開示する。ある実施形態では、細胞及び
／又は組織はER-αよりも優先してER-βを有している。これらは、骨、膀胱、子
宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上体、胃腸（GI）、腎臓、乳房、心臓、血管壁、
免疫系、肺、下垂体、海馬及び視床下部の細胞及び／又は組織である。
【００１６】 さらに他の実施形態では、本発明は、恒温動物に必要な構造(I)の化合物であ
って、動物への投与に適した薬物学的配合をしたものの有効量を投与することに
より、エストロゲンの関係した症状を処置するための方法を開示する。ぢ安俵的
な実施例では、エストロゲンの関連した症状とは、乳がん、骨粗しょう症、子宮
内膜症、心疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大症、肥満、前立腺がん、更
年期症候群、タイプIIの糖尿病、アルツハイマー症候群、尿失禁、胃腸の諸症状
、精子生成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習及び記憶能力、CNS効果、血
漿脂質レベル、ざ瘡、多毛症、その他の固形がん（結腸、肺、卵巣、精巣、黒色
腫、CNS及び腎臓）、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立腺腫瘍、肥満、のぼせ、肌
の諸症状、躁鬱、記憶喪失、及び／又は環境ホルモン物質への暴露による生殖機
能の逆行などである。他の実施形態では、IL-6及びGM-CSFなどのcyctokineを抑
制する方法とともに、これに関連したがんを処置する方法を開示している。
【００１７】 本発明のこれら又は他の側面は、添付図面及び以下の詳細な説明を参照するこ
とにより、明らかとなるであろう。この目的において、いくつかの引用を記載す
るが、これらは参照により本発明に含まれている。
【００１８】
【発明の好ましい実施形態】
上記のとおり、本発明は、エストロゲン拮抗剤及び／又は作用剤として活性を
有する化合物、このような化合物を1又は複数含む薬学的組成物、及びこれらに
関係する方法に関するものである。エストロゲン拮抗剤及び／又は作用剤として
、本発明の化合物は広範囲のエストロゲン関連症状の処置に有用である。ここで
、「処置(treatment)」の語は、エストロゲン関連症状の処置及び／又は予防の
何れをも含むものと解する。したがって、本発明の化合物は、治療薬及び／又は
予防薬として投与され得るものである。エストロゲン「作用剤」は、ERと結合し
て1又は複数の組織でエストロゲンの働きを模倣する化合物であり、一方、「拮
抗剤」は、ERに結合して1又は複数の組織でエストロゲンの働きを阻害する化合
物である。さらに、「エストロゲン関連症状」の語は、高レベル又は低レベルの
エストロゲン、選択的エストロゲンレセプタ変調剤（SERM）、ER-α又はER-βな
どに関連したあらゆる症状を含むものと解する。
【００１９】 したがって、本発明の化合物は、乳がん、骨粗しょう症、子宮内膜症、心疾患
、高コレステロール血症、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、肥満、のぼせ、肌の諸症
状、躁鬱、記憶喪失、更年期症候群、脱毛、タイプII糖尿病、アルツハイマー症
候群、尿失禁、胃腸の諸症状、精子生成、損傷後の血管保護、子宮内膜症、学習
及び記憶能力、CNS効果、血漿脂質レベル、ざ瘡、白内障、多毛症、その他の固
形がん（結腸、肺、卵巣、精巣、黒色腫、CNS及び腎臓）、多発性骨髄腫、白内
障、リンパ腫、及び／又は環境ホルモンへ物質の暴露による生殖機能の逆行など
を含むエストロゲン関連症状を処置するためにも使用できる（これらに限定され
るわけではない）。
【００２０】 本発明の一側面では、本発明の化合物は、選択的エストロゲンレセプタ変調剤
であり、特にER-βに対して選択的である。したがって、本発明のこの側面にお
いて、化合物は、骨粗しょう症、ホルモン制御がん、がんの処置方法の複合（タ
クソールシスプラチン又は化学療法を用いるものなど）、婦人科の疾患、及び環
境ホルモン物質への暴露による症状を処置するための薬品として有用である。
【００２１】 本発明の化合物は以下のような構造(I)を有する： 上記構造式において、 aは0、1又は2であり、 A、B及びCはそれぞれ、CH、CR又はNであり、 Dは -(CH2)- 又は -(CH2)nC(=O)(CH2)m- であり、 R1は、C1-8のアルキル基、C6-12のアルキル基、C7-12のアルキル基、-C(=O)R5、
及びO、NRｃ及びS(O)qからなる群から選択される2個までのヘテロ原子を含む5員
環又は6員環のヘテロ環又はヘテロ環アルキル基、又はフェニルに融合した5員環
又は6員環のヘテロ環を含む2員環系のいずれかであり、上記群のそれぞれは、以
下の-X、-Y又はR4から独立して選択される1つないし3つの置換基を選択的に有し
ており、 R3は、水素、-R6、-(CH2)5C(=O)R6、-(CH2)5C(=O)OR6、-(CH2)5C(=O)NR6R7、-(C
H2)5C(=O)NR6(CH2)nC(=O)R7R8、 -(CH2)5NR6C(=O)6R7、-(CH2)5NR6C(CH2)NR7R8、-(CH2)5NR6R7、-(CH2)5OR6、 -(CH2)5SO2R6、又は-(CH2)5SO2NR6R7であり、 R4は、それぞれ、ハロゲン基、水酸基、カルボキシル基、C1-6のアルキル基、C1 -4 のアルキル基、C1-4のハロアルキル基、C1-4のアクリル基、C1-4のチオ酸基、
C1-4のアルキルスルフィニル基、C1-4のアルキルスルフォニル基、(ヒドロキシ)
C1-4のアルキル基、C6-12のアリル基、C7-12のアラルキル基、-C(=O)OH、-C(=O)
OR、-OC(=O)OH、-C(=O)NHR、-C(=O)NRR、-C(=O)NHOR、-SO2NHR、-NHSO2R、-CN、
-NO2、-NH2、C1-4のアルキルアミノ基、C1-4のジアルキルアミノ基、-NHC(=O)R
、NHC(=O)(CH2)５（5員又は6員のヘテロ環）、5員又は6員のヘテロ環、又はフェ
ニルに融合した5員又は6員のヘテロ環であり、 R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立に、水素、C1-8のアルキル基、C6-12のアリ
ル基、C7-12のアラルキル基、又は、O、NRｃ及びS(O)qからなる群から選択され
る2個までのヘテロ原子を含む5員又は6員のヘテロ環又はヘテロ環アルキルであ
り、上記群のそれぞれは、以下の-X-Y又はR4から独立して選択される1つないし3
つの置換基を選択的に有しており、 Xはそれぞれ独立して、 直列結合、 -(CH2)nZ(CH2)m-、 -O(CH2)nZ(CH2)m-、 -S(CH2)nZ(CH2)m-、 -NR(CH2)nZ(CH2)m-、 -O(CH2)nCRaRb-、 -NRc(CH2)nCRaRb-、 -OCHRcCHRd-又は -SCHRcCHRd-であり、 Yはそれぞれ独立して、 ハロゲン、 -Rc、 -NHReRf、 1個又は2個のフェニル基又はシクロアルキル環とともに近接する炭素原子に融合
され、それぞれの炭素は選択的かつ独立して、カルボニル基、又はR1から独立し
て選択される1個又は2個の置換基により置換され、単一の炭素原子上のR1置換基
のいずれか2つはともに5員又は6員のヘテロ環を形成し、窒素原子のそれぞれは
選択的かつ独立して、R1に置換され、このときWは、-NReRf-、-O-、-S-又は-CRe Rf-であり、あるいは、架橋された又は融合されたC5-12の2員環アミンは、R1か
ら独立して選択される1個ないし3個の置換基によって選択的に置換され、 -X-Yは、 であり、 Zは、CH2、CH=CH、C≡C、O、NRC、S(O)q、C(=O)、C(OH)RC、C(=O)NRC、NRC C(=O
)、C(=O)NRC、NRC C(=O)又は であり、 Gは、O、S又はNRCであり、 n及びmはそれぞれ、0,1,2又は3であり、 pはそれぞれ、1,2又は3であり、 qはそれぞれ、0,1又は2であり、 rはそれぞれ、1,2,3,4又は5であり、 sはそれぞれ、0,1,2,3又は4であり、 Rはそれぞれ、C1-6のアルキル基であり、 Ra及びRbはそれぞれC1-8のアルキル基、又は両方合わせてC3-8の環状アルキル基
であり、 Rc及びRdはそれぞれ、ハロゲン又はC1-4のアルキル基であり、 Re及びRfはそれぞれ、水素、C6-12のアリル基、C1-8のアルキル基、C7-12のアラ
ルキル基、5員又は6員のヘテロ環、フェニルに融合した5員又は6員のヘテロ環、
あるいは、Rc又はRdは、Ra又はRbとともに3〜８員の窒素を含むヘテロ環アルキ
ルを形成し、このときRe及びRfはそれぞれ、R4から独立して選択される3個まで
の置換基により選択的に置換される。
【００２２】 ここで、上記に使用した語は、以下のような意味を有するものと解する。
【００２３】 「ハロゲン」は、F、Cl、B及びIを意味する。
【００２４】 「C1-4のアルキル基」、「C1-6のアルキル基」及び「C1-8のアルキル基」は、
それぞれ、直鎖又は副鎖、環状又は非環状、飽和又は不飽和の炭素鎖であって、
1~4,6又は8個の原子を有するものと解する。ある実施形態では、C1-xのアルキル
基（上記よりXは４，６又は８）は、メチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-
ペンチル基、n-ヘキシル基などの完全飽和の直鎖アルキルである。他の実施形態
では、C1-xのアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基などの完全飽和の環状アルキル基、又はメチレンシクロ
プロピル基、メチレンシクロブチル基、メチレンシクロペンチル基、メチレンシ
クロヘキシル基、などの（環状）アルキル組成分である。さらに他の実施形態で
は、C1-xのアルキル基は、イソプピル基、イソブチル基、イソブチル基、t-ブチ
ル基、イソペンチル基、イソヘキシル基などの完全飽和の副鎖アルキルである。
さらに他の実施形態では、C1-xのアルキル基は、エチレニル基、プロピレニル基
、1-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基などの不飽和の直鎖アルキル
である。
【００２５】 「C6-12のアリル基」は、6~12個の炭素原子を含む芳香族環状炭素組成分を意
味する。ある実施形態では、C6-12のアリル基はフェニル基、テトラリニル基又
はナフサレン基であり、典型的にはフェニル基である。
【００２６】 「C7-12のアラルキル基」は、7~12個の炭素原子を含む芳香族炭化水素であり
、脂肪族及び芳香族の両方の構成成分を有する。ある実施形態では、C7-12のア
ラルキル基は、ベンジル基、エチレンフェニル基、プロピレンフェニル基などで
ある。
【００２７】 「5員又は6員のヘテロ環」は、O、NRｃ及びS(O)qからなる群から選択される2
個までのヘテロ原子を含むヘテロ環であり、環内の炭素及びへテロ原子の数が5
又は6である。これには、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどの、飽和
又は不飽和、芳香族又は非芳香族の環状系が含まれている。
【００２８】 「5員又は6員のヘテロ環アルキル」は、-CH2(ヘテロ環)など、少なくとも1個
の水素が5員又は6員のヘテロ環により置換されたC1-6のアルキル基を意味する。
【００２９】 「C1-xのアルコキシル基」は、-O(C1-xのアルキル基)を意味し、ここでXは４
、６又は８である。
【００３０】 「C1-4のアクリロキシル基」は、-OC(=O)C1-4のアルキル基)を意味する。
【００３１】 「C1-4のチオ基」は、-S C1-4のアルキルを意味する。
【００３２】 「C1-4のアルキルスルフィニル基」は、-SOC1-4のアルキルを意味する 「C1-4のアルキルスルフォニル基」は、-SO2C1-4のアルキルを意味する 「(ヒドロキシ) C1-4のアルキル基」は、水素原子1個がヒドロキシル基と置換
されたC1-4のアルキル基を意味する。
【００３３】 「C1-4のアルキルアミノ基」は、-NHC1-4のアルキルを意味する。
【００３４】 「C1-4のジアルキルアミノ基」は、-N(C1-4のアルキル)(C1-4のアルキル)を意
味する。
【００３５】 「C1-4のハロアルキル基」は、トリフルオロメチルなど、少なくとも1個の
水素がハロゲンで置換されたC1-4のアルキルを意味する。
【００３６】 構造式(I)の1つの側面において、A及びBは両方ともCHで、CはNで、Dは-CH2-で
あり、このとき以下に示すように、本発明の化合物は、aが1なら構造式(IIa)、a
が0なら構造式(Iib)、aが2なら構造式(Iic)となる：
【００３７】 本発明の他の側面において、構造式(I)の化合物は以下の構造(III)、(IV)、(V
)又は(VI)を有する：
【００３８】 構造式(IIa)の1つの実施形態では、R2は、R4から独立して選択される1〜3個の
置換基により選択的に置換されたフェニルであり、R3は水素であり、本発明の化
合物は以下の構造式(IIa-1)となる：
【００３９】 構造式(IIa)の他の実施形態では、R2は、R1から独立して選択される1〜3個の
置換基により選択的に置換されたピリジニルであり、R3は水素であり、本発明の
化合物は以下の構造式(IIa-2)又は(IIa-3)となる：
【００４０】 構造式(IIa)の他の実施形態では、R1は4の位置に であり、R3は水素であり、本発明の化合物は以下の構造式(IIa-4)となる： さらなる実施形態では、本発明の化合物は以下の構造(IIa-5)又は(IIa-6)を有
する。： また、さらなる実施形態では、本発明の化合物は以下の構造(IIa-7)を有する
。： もう一つの実施形態では、本発明の化合物は以下の構造(VII)を有する。： 説明のために、構造(VII)の代表的な化合物について表１に示す。
【００４１】
【表１】 なお、さらなる実施形態では、構造(I)のDはカルボニル、即ち、-(CH2)nC(=O)
(CH2)m-（式中、n及びmはともに0である。）であり、本発明の化合物は以下の
構造(VIII)を有する。： 実施形態の一態様では、R3は水素であり、本発明の化合物は以下の構造(VIIIa
)を有する。： 説明のために、構造(VIIIa)の代表的な化合物について表２に示す。
【００４２】
【表２】 さらなる実施形態では、構造(I)のDは-(CH2)-であり、本発明の化合物は以下
の構造(IX)を有する。： 本実施形態の一態様では、R3は水素であり、本発明の化合物は以下の構造(IXa
)を有する。： 説明のために、構造(IXa)の代表的な化合物について表３に示す。
【００４３】
【表３】 上で注記したように、本発明の化合物は構造(I)（式中、aは１、２又は３であ
る。）を有し、２環６員-５員-、６員-６員-、又は６員-７員縮合環系を構成す
る。典型的な実施態様では、aは１である。
【００４４】 A及びBの部分に関して、典型的な実施態様では、A及びBはともにCHであり、R1 によって置換されたベンゼン環を構成する。この点に関して、他の代表的なグル
ープとしてはA若しくはBが窒素、又はA及びBがともに窒素である実施態様が含ま
れる。
【００４５】 Cの代表例としては窒素及びCHである。典型的な実施態様ではCは窒素である。
【００４６】 本発明のDとしては、-(CH2)r-及び-(CH2)nC(=O) (CH2)m-が含まれる。Dが-(CH 2 )r-の場合は、rは典型的には１又は２であり、より典型的には１であり、すな
わちDがメチレンである。Dが-(CH2)nC(=O) (CH2)m-である実施態様では、n及びm
は典型的には０、１又は２である。ある実施態様では、n及びmはともに0であり
、Dがカルボニルである。
【００４７】 本発明のR1基は式-X-Yである。本明細書において、R1は１つ又は２つのR1置換
基を示す。２つのR1置換基の場合は、それぞれのR1置換基は同一でも異なってい
てもよい。典型的には、R1は-X-Yで示される１つの置換基を表す。
【００４８】 ある実施態様では、Xは-(CH2)nZ(CH2)m-であり、Yは以下の構造を有する。： この点に関して、R1基の代表例としてはnが0で、Zが酸素であり、そして以下
の構造を有するものが含まれる。： 例えば、Wが酸素のとき、p及びqはともに１であり、R1基の代表例としては以
下のものが含まれる（式中、mは、例えば、２又は３である。）。： この点に関して他の実施態様としては、Yが-NReRfであり、以下の構造を有す
るものが含まれる。： R1のさらなる実施態様には以下の構造が含まれる。： R1基の代表例としては以下の構造を有するものが含まれる。： さらなる実施態様では、R1は水素、ハロゲン（フッ素、臭素若しくは塩素等）
又はヒドロキシルである。この実施態様、特にR1がハロゲン又はヒドロキシの場
合には、ER-αよりもER-βに対してかなり選択的である本発明の化合物が得られ
る。R1のさらなる代表例としては以下の実施例1-139のものが含まれる。
【００４９】 R2の代表例としては置換又は無置換のC6-12アリールが含まれ、典型的には置
換フェニルである。ある実施態様では、R2はフッ素等のハロゲンから選択される
１つ又は２つで置換されたフェニルである。R2のさらなる代表例としても、以下
の実施例1-139のものが含まれる。
【００５０】 R3の代表例としては水素及びC1-4アルキルが含まれ、R3は典型的には水素又は
メチルである。
【００５１】 本発明の化合物は、PCT WO96/21656（該文献はその全体が本明細書に組み込ま
れる。）に開示された技術を含む公知の有機合成技術、及び、本明細書の実施例
に記載された方法及び技術により製造することができるが、フェニル化合物では
なく、相当するベンジル出発原料を用いる。例えば、本発明の化合物は以下の一
般的な反応スキームによって製造できる。
【００５２】 反応式１ 上記の反応式１では、アリール酸塩化物（ａ）を一次アミン（ｂ）で処理する
と、アリール二次アミド（ｃ）が得られ、アリール二次アミド（ｃ）が、エーテ
リアル溶剤に溶かしたリチウムアルミナム水素化物によって還元され、二次アミ
ン（ｄ）が生成される。その後（ｄ）を酸塩化物（ｅ）でアクリル化すると、三
次アミド（ｆ）が生成され、三次アミド（ｆ）が高温のリンオキシクロライドで
環化され、ジヒドロイソキリニウム塩（ｇ）が生成される。（ｇ）をナトリウム
ボロハイドライドで還元すると、ＣがＮである構造（Ｉ）の化合物が生成され、
この化合物を、塩化メチレンに溶かした三臭化ホウ素で脱メチルすると、Ｒ３が
水素である構造（Ｉ）の化合物が生成される。
【００５３】 反応式２ 反応式２では、反応式１で生成された三次アミド（ｆ）が、リンオキシクロラ
イド中で加熱することによって環化される。環化生成物、すなわちイミン塩（ｇ
）またはエナミン（ｈ）はＲ２に依存する。（ｇ）をナトリウムボロハイドライ
ドで還元するか、あるいは（ｈ）を水素および炭素上のパラジウムで還元すると
、構造（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５４】 反応式３ 反応式３では、水素および炭素上のパラジウムを使用した（ｉ）の脱ベンジル
によって、ヒドロキシベンジルテトラヒドロイソキノリン（ｊ）が生成される。
炭酸カリウムを使用した２−クロロエチル−ペペリジンヒドロクロライドによる
アルキル化によって（ｌ）が生成され、（ｌ）が、三臭化ホウ素を使用して脱メ
チルされ、構造（II）の化合物が生成される。
【００５５】 反応式４ 上記の反応式４は、ＣがCHである構造（Ｉ）の化合物の合成を示している。こ
の式において、テトラトン（ｍ）は、LDAなどの基で脱プロトンされ、ベンジル
ブロミド（ｎ）を用い、あるいはＡおよびＢがＣＨ以外であるときは複素環式化
合物でアルキル化され、付加物（ｐ）が生成される。（ｐ）を塩化メシルおよび
トリエチルアミンで処理し、次いで水素および水酸化パラジウム（または炭素上
のパラジウム）で処理すると、ＣがCHである構造（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５６】 反応式５ 反応式５において、ＣがCHである構造（Ｉ）の化合物は、上記の反応式に従っ
て生成することができる。アルキロキシテトラロン（ｑ）が、LDAなどの基で脱
プロトンされ、ベンジルブロミド（ｎ）でアルキル化され、ベンジル付加物（ｐ
）が生成される。（ｓ）を有機リチウムによって処理すると、ヒドロキシ中間体
（ｔ）が生成され、次いでヒドロキシ中間体（ｔ）が塩化メシルおよびトリエチ
ルアミンと反応させられ、脱水生成物（ｕ）が得られる。水素および炭素上の水
素化パラジウムを使用して（ｕ）を還元し脱ベンジルすると（ｖ）が得られる。
その後、２−クロロエチルピペリジン塩化塩および基を使用してアルキル化を行
うと、C=CHである構造（Ｉ）の化合物が生成され、この化合物を、三臭化ホウ素
を使用した脱アルキル化によって対応するヒドロキシル（ｗ）に変換することが
できる。
【００５７】 反応式６ 反応式６では、Ｄがカルボニルである構造（Ｉ）の化合物を、上記の反応式に
従って生成することができる。ケトン（ｘ）が二酸化セレンで還元され、グリオ
キサール（ｙ）が生成される。（ｙ）を二次アミン（ｚ）およびトリフルオル酸
で処理すると、Ｄがカルボニルである構造（Ｉ）の化合物が生成され、この化合
物を、水素および炭素上のパラジウムを使用した脱ベンジルによって対応するヒ
ドロキシル（ａａ）に変換することができる。
【００５８】 反応式７ 上記の反応式７は、ａが０である構造（Ｉ）の化合物の合成を示している。ジ
ヒドロイソベンゾフラン（ｂｂ）は、サカモトら（Chem, Pharm. Bull. 31, 269
8-2707, 1983）に記載されたように生成される。（bb）をアルデヒドで処理する
と、付加物（dd）が生成され、この付加物（dd）を一次アミン（ｂ）と反応させ
ると、イソインドリン（ee）が生成される。水素および炭素上のパラジウムを使
用して（ee）の二重結合が還元され、対応するイソインドリノン（ff）が生成さ
れる。その後、（ff）のカルボニルをボランで還元すると、a=0である構造（Ｉ
）の化合物が生成され、この化合物は、三臭化ホウ素で処理することによって、
対応するヒドロキシル（gg）に変換することができる。
【００５９】 当業者には、本発明のある種の化合物が、特に光学配置または幾何学的配置で
あってよい原子を含むことが認識されよう。同様に、本発明のある種の化合物か
ら薬学的に許容できる様々なエステルおよび塩を生成できることが認識されよう
。このような立体異性体、エステル、および塩はすべて本発明に含まれる。
【００６０】 乳ガン、骨孔症、子宮内膜症、心臓血管疾患、高コレステリン血症、前立腺肥
大、前立腺ガン、肥満症、ホットフラッシュ、皮膚効果、ムードスイング、記憶
喪失、更年期症候群、第ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、GI管状態、
精子生成、怪我後の血管保護、子宮内膜炎、学習および記憶、CNS効果、結晶脂
質レベル、座瘡、多毛症、その他のガン（結腸、肺、卵巣、精巣、黒色腫、CNS
、腎臓など）、多重骨髄症、リンパ腫、環境化学物質にさらされることに伴う反
生殖効果など、本発明のエストロゲン関連状態を処理する方法は、有効量の、構
造（Ｉ）の化合物、あるいはその塩またはエステルを活性原料として投与するこ
とを含む。構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は通常、有機酸（たとえ
ば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびアミノ酸（たと
えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含む塩など、一般に使用されてい
る無毒種の塩である。
【００６１】 本発明の化合物は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トロー
チ、丸薬、座薬、注射、懸濁液、シロップなど従来型の形態の調剤で経口的また
は非経口的に動物（ヒトを含む）に投与することができる。適切な組成物は、佐
薬（たとえば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトーゼ、
グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム）、結合
剤（たとえば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ショ糖、デンプン）、分解剤（たとえば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム
）、滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、軽無水ケイ酸、タルク、ナト
リウム硫酸ラウリル）、芳香剤（たとえば、安息香酸ナトリウム、重硫酸、メチ
ルパラジン、プロピルパラベン）、安定剤（たとえば、クエン酸、クエン酸ソー
ダ、酢酸）、懸濁剤（たとえば、メチルセルロース、ポリビニル、ピロリクロン
、ステアリン酸アルミナム）、分散剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、希釈剤（たとえば、水）、ベースワックス（たとえば、ココアバタ
ー、白石油、ポリエチレングリコール）など従来型の有機付加物または無機付加
物を使用して一般的に使用されている方法によって生成することができる。医療
組成物中の活性原料の量は、所望の医療効果を実現するレベルでよく、たとえば
、経口投与でも非経口投与でも単位用量当たり約0.1mgから100mgである。
【００６２】 活性原料は通常、人間の患者では0.1mgから100mgまたは200mgの単位用量では
１日当たり１回から４回投与することができるが、上記の用量は、患者の年齢、
体重、および医療状態、ならびに投与の種類に応じて適切に変更することができ
る。好ましい用量は人間の患者では0.25mgから約60mgである。１日当たり１回の
投与が好ましい。
【００６３】 本発明の化合物は、エストラゲンアゴニストおよび拮抗剤、ならびに薬剤また
はその中間体として利用することができる。エストロゲンアゴニストである化合
物は、経口避妊、閉経期の症状の緩和、危険または習慣的な中絶の防止、月経困
難の解消、機能障害子宮内出血の緩和、子宮内膜炎の緩和、卵巣発育の補助、座
瘡の治療、女性の体毛の過度の成長（多毛症）の抑制、心臓血管疾患の防止およ
び治療、アテローマ硬化症の防止および治療、骨孔症の防止および治療、良性前
立腺肥大および前立腺ガンの治療、肥満症、ならびに分娩後授乳分泌の抑制に有
用である。これらの薬剤は、血漿脂質レベルに対する有益な効果も有し、したが
って、高コレテリン血症を治療し防止するうえで有用である。エストロゲン拮抗
剤である化合物は、たとえば、乳房および卵巣組織における抗エストロゲンとし
て有用であり、したがって、乳ガンおよび卵巣ガンの治療および防止に有用であ
る。
【００６４】 薬学者なら、入手可能なヒドロキシ群を有する薬学的に活性の化合物が、薬学
的に許容できるエステルの形で投与されることが多いことが容易に認識されよう
。エストラジオールなどのこのような化合物に関する文献は、このようなエステ
ルの多数の例を提示している。本発明の化合物は、この点に関して例外ではなく
、薬学の当業者に予期されるように、ヒドロキシ基上に形成されたエステルとし
て有効に投与することができる。エステルが体内で代謝によって分割され、この
ような形態が投与される実際の薬物がヒドロキシ化合物自体であることが考えら
れる。薬学分野でずっと前から知られているように、エステル基を適切に選択す
ることによって化合物の作用の速度または持続期間を調整することが可能である
。
【００６５】 本発明の化合物の薬学的に許容できる酸添加塩は、化合物自体またはそのエス
テルで形成することができ、薬学分野で使用されることの多い薬学的に許容でき
る塩を含む。たとえば、塩は、塩酸、臭化水素塩、ヨウ化水素酸や、ナフタリン
スルホン酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸を含むスルホン酸や
、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタ
ル酸、乳酸などの無機酸または有機酸で形成することができ、最も好ましくは塩
酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、トリフルオル酢酸、酢酸、およびプロピ
オル酸で形成することができる。通常、ピロリジン環などの基本基を保持する薬
剤を投与する際に通常行われているように、本発明の化合物を酸添加塩として投
与することが好ましい。
【００６６】 本発明の化合物は、上述のように、酸添加塩の形で投与されることが非常に多
い。塩は通常、有機化学分野で通常行われているように、本発明の化合物を上述
のような適切な酸と反応させることによって形成されるので好都合である。塩は
適度な温度で高速にかつ大量に形成され、単に最終合成ステップで化合物を適切
な酸性洗浄剤から分離するだけで生成されることが多い。塩形成酸は、適切な有
機溶剤、またはアルカノール、ケトン、エステルなどの水性有機溶剤に溶解する
。一方、本発明の化合物は、遊離基形態であることが好ましい場合には、通常の
慣習どおりに基本最終洗浄ステップから分離される。塩酸塩を生成するための典
型的な技法では、遊離基を適切な溶剤に溶解させ、分子ふるいによって溶液を全
体的に乾燥させ、その後溶液に塩化水素ガスを吹き付ける。
【００６７】 人間に投与すべき本発明の化合物の用量は、任意であり、担当医の判定に従っ
て決定される。化合物が、塩形成半分が適切な分子量を有するラウリン酸などの
塩の形で投与されるときは、化合物の用量を調整する必要があることに留意され
たい。化合物の有効な投与率の一般的な範囲は、約0.05mg/日から約200mg/日で
ある。好ましい率の範囲は約0.25mg/日から60mg/日である。もちろん、化合物の
１日の用量を分割して１日の様々な時間に投与するのが実際的であることが多い
。しかし、任意の所与の場合、投与される化合物の量は、活性成分の可溶性、使
用される組成物、投与経路などの因子に依存する。
【００６８】 本発明の化合物の投与経路は重大ではない。このような化合物は、消化管から
吸収されることが知られており、したがって、通常は都合上、化合物を経口投与
することが好ましい。しかし、このような化合物は、所与の例の必要に応じて、
経皮的にも有効に投与することができ、あるいは直腸で吸収できるように座薬と
して投与することもできる。
【００６９】 本発明の化合物は通常、それが存在するために本発明の重要で新規な実施形態
である薬学組成物として投与される。錠剤、チュアブルタブレット、カプセル、
溶液、非経口溶液、トローチ、座薬、懸濁液を含め、すべての通常の種類の組成
物を使用することができる。組成物は、１日の用量、またはある用量単位の、１
日の用量の好都合な画分、たとえば、単一の錠剤またはカプセルや、好都合な体
積の液体を含むように組成することができる。
【００７０】 どの化合物でも、錠剤、カプセルなどとして容易に組成することができ、塩酸
塩などの水溶性塩から溶液を生成することが好ましい。一般に、すべての組成物
は、薬学分野で通常使用されている方法に従って生成される。カプセルは、化合
物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することによっ
て生成される。通常の希釈剤には、多数の異なる種類のデンプン、粉末状セルロ
ース、特に結晶セルロースおよび顕微鏡的結晶セルロース、果糖やマンニトール
やショ糖などの糖、小麦粉、同様な食用粉末などの不活性粉末状物質が含まれる
。
【００７１】 錠剤は、直接圧縮、湿式顆粒形成、乾式顆粒形成によって生成される。錠剤の
組成物は通常、希釈剤、結合剤、滑剤、および分解剤、ならびに化合物を含む。
典型的な希釈剤には、たとえば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニト
ール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなど
の無機塩、粉末状砂糖が含まれる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型
的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、およびラクトースや果糖やグルコース
などの糖である。アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ジンなど、天然ゴムおよび合成ゴムも好都合である。ポエチレングリコール、エ
チルセルロース、およびロウも結合剤として働くことができる。
【００７２】 錠剤およびパンチがダイに付着するのを防止するために錠剤組成物には通常、
滑剤が必要である。滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化された野菜オイルなどの滑りやすい個体
から選択される。錠剤分解剤は、湿ったときに膨張して錠剤を破壊し化合物を放
出する物質である。このような分解剤には、デンプン、粘土、セルロース、アル
ギン、およびゴムが含まれる。特に、たとえば、トウモロコシおよびジャガイモ
のデンプン、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、カチ
オン交換樹脂、アルギン酸、クラスタマメガム、シトラスパルプ、カルボキシメ
チルセルロース、ならびにナトリウム硫酸ラウリルを使用することができる。錠
剤は、芳香剤およびシーラントとしての糖をコーティングされるか、あるいは錠
剤の溶解特性を修正するように膜形成保護剤をコーティングされることが多い。
この化合物は、現在、当技術分野で確立されているように、マンニトールなど味
のよい物質を大量に組成物内で使用することによってチュアブルタブレットとし
て組成することもできる。
【００７３】 化合物を座薬として投与する必要があるとき、典型的なベースを使用すること
ができる。ココアバターは従来型の座薬ベースであり、ロウを添加して融点をわ
ずかに高くすることによってこの座薬ベースを修正することができる。特に、様
々な分子量のポリエチレングリコールを含む水との相容性を有する座薬ベースが
広く使用されている。
【００７４】 適切に組成することによって、化合物の効果を遅延させるか、あるいば長引か
せることができる。たとえば、化合物のゆっくりと溶解するペレットを生成し、
錠剤またはカプセルに組み込むことができる。この技法は、いくつかの異なる溶
解速度のペレットを生成し、各ペレットの混合物をカプセルに充填することによ
って改良することができる。予測可能な期間の間溶解に抵抗する膜で錠剤または
カプセルをコーティングすることができる。化合物が血清中でゆっくりとしか分
散できないようにする油性賦活形薬または乳化賦形薬に化合物を溶解または懸濁
させることによって、場合によっては非経口製剤も長く作用させることができる
。
【００７５】 以下の例は、例示のために与えられており、制限のために与えられているもの
ではない。
【００７６】 実施例 実施例１ １-（４-ブロモベンジル）-６-メトキシ-２-フェニル-１，２，３，４-テトラヒ
ドロイソキノリンの合成 Ａ．２-（３-メトキシフェニル）-Ｎ-フェニルアセトアミド ３-メトキシフェニルアセチルクロライド（２．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした溶液へアニリン（１．１６ｇ、１２．５ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。３時間後に反応液を
水（５０ｍＬ）へそそぎ入れた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過
、および濃縮して標題化合物（２．６７ｇ、収率８９％）を得た。ＥＩ-ＭＳ（
ｍ／ｚ）２４１． Ｂ．｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝フェニルアミン ２-（３-メトキシフェニル）-Ｎ-フェニルアセトアミド（２．０ｇ、８．３ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に窒素中で水素
化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ，４２ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ
加えた。１６時間後、反応液を氷上にそそぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した
（２ｘ１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して標題
化合物（１．３ｇ、収率６９％）を得た。ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７． Ｃ．２-（４-ブロモフェニル）-Ｎ-｛２-３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-フ
ェニルアセトアミド ｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝フェニルアミド（１．０６ｇ、４．６
５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶かした溶液に窒素中で４-ブロモフ
ェニルアセチルクロライド（１．０６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２
０ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。このブロモフェニルアセチルクロライドは
対応するカルボン酸（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）とオキサリルクロライド（０．
６１ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液から調製した。
１時間後、反応液を水（５０ｍＬ）に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過、および濃縮して標題化合物（１．９２ｇ、収率９８％）を得た。ＥＩ-Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４２３。
【００７７】 Ｄ．１-（４-ブロモベンジル）-６-メトキシ-２-フェニルー１，２，３，４-テ
トラヒドロイソキノリン ２-（４-ブロモフェニル）-Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-フ
ェニルアセトアミド（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化燐（１０ｍＬ）
に溶解した溶液を窒素下で８０℃に加熱した。１５時間後反応液を室温まで冷却
し、ゆっくり氷上に注いだ。ヨウ化カリウム（０．７８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を
この混合物へと添加し、３０分後キノリニウム塩を酢酸エチルで抽出（２ｘ１０
０ｍＬ）した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣をメ
タノール（２５ｍＬ）中に溶解し、水素化硼素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２
ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、反応液を濃縮し酢酸エチルと水に
分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮して標題化合物（０
．２０ｇ、収率２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．６-７．４（ｍ
、１２Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２
Ｈ）、２．６-３．２（ｍ、４Ｈ）；ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７。
【００７８】 実施例２ １-（４-ブロモベンジル）-２-フェニルー１，２，３，４-テトラヒドロイソキ
ノリン-６-オールの合成 １-（４-ブロモベンジル）-６-メトキシ-２-フェニル-１，２，３，４-テトラ
ヒドロイソキノリン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍ
Ｌ）に溶かした溶液に０℃で窒素中三臭化硼素（１．４７ｍＬ，１．４７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応液を室温に戻した。８時間後、反応液を水（１０ｍＬ）に
注ぎ飽和重炭酸ナトリウムで中和した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加
し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過および濃縮した。残渣をついで
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題
化合物（０．０１０ｇ、収率１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３
３（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８８（
ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、２Ｈ）、６．６６（ｍ，
１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）
、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）；Ｅ
Ｓ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２［Ｍ-Ｈ］-。
【００７９】 実施例３ ２-フェニル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，
４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-フェニル-２-｛４-（フェニ
ルメトキシ）フェニル｝アセトアミド 対応するカルボン酸（２．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
Ｌ）に溶かしたオキサリルクロライド（５．２５ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）から
調製した４-ベンジルオキシフェニルアセチルクロライド（２．２８ｇ，８．２
７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｃに記載のように調製した（３
．３６ｇ、収率９０％）：ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】 Ｂ．１-｛４-（フェニルメトキシ）ベンジル｝-６-メトキシ-２-フェニル-１，
２，３，４-テトラヒドロイソキノリン Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-フェニル-２-｛４-（フェニル
メトキシ）フェニル｝アセトアミド（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、
標題化合物を実施例１．Ｄに記載のように調製した（０．１９ｇ、収率３９％）
。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】 Ｃ．１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-フェニル-１，２，３，４-
テトラヒドロイソキノリン エタノール（３０ｍＬ）に１-（４-（フェニルメトキシ）ベンジル）-６-メト
キシ-２-フェニル-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ、１
．３８ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭素担持：５重量パーセント％、０．０６
ｇ）および氷酢酸（３滴）を加えた溶液を水素下で１５時間攪拌した。反応液を
濾過し、濃縮して標題化合物（０．３０ｇ、収率６３％）を得た。ＥＳ-ＭＳ（
ｍ／ｚ）３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】 Ｄ．６-メトキシ-２-フェニル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジ
ル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン １-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-フェニル-１，２，３，４-テ
トラヒドロイソキノリン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２-クロロエチル
ピペリジン塩酸塩（０．３２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．
２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジメチルフルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし８０
℃に加熱した。６時間後、混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽
和塩化アンモニウム溶液を用いて中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ
７５ｍＬ）ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過および濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２、１０：１の酢酸エチル／エタノール）に付し、標題化合物を得た
（０．２０ｇ、収率４７％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】 Ｅ．２-フェニル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ６-ヒドロキシー２-フェニル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジ
ル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンを生じる、６-メトキシ-２-フ
ェニル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テ
トラヒドロ-イソキノリン（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２
に記載のように標題化合物を調製した（０．０３０ｇ、収率４２％）：１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ３ＯＤ）７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．９４（
ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、４Ｈ）、６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、
１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３-３６（ｍ、６Ｈ），３．１１（ｄｄ，
１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ
）、１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、２Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４
３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】 実施例４ ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキ
シ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンの合成 Ａ．Ｎ-（４-フルオロフェニル）-２-（３-メトキシフェニル）アセトアミド ３-メトキシフェニルアセチルクロライド（３．２９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）
および４-フルオロアニリン（１．９８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例
１．Ａに記載のように、標題化合物（４．５７ｇ、収率９８％）を調製した。Ｅ
Ｓ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９。
【００８５】 Ｂ．（４-フルオロフェニル）｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝アミン Ｎ-（４-フルオロフェニル）-２-（３-メトキシフェニル）アセトアミド（４
．５７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１．Ｂに記載のように標題化合物
を調製した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１のヘキサン／酢
酸エチル）に付し、標記化合物（３．８４ｇ、収率５２％）を得た。ＥＳ-ＭＳ
（ｍ／ｚ）２４５。
【００８６】 Ｃ．Ｎ-（４-フルオロフェニル）-Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-
２-｛４-（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド （４-フルオロフェニル）｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝アミン（１
４．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）および対応するカルボン酸（１４．０ｇ、５８ｍｍｏ
ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かしたオキサリルクロライド（６．５ｍ
Ｌ，７５ｍｍｏｌ）から調製した４-ベンジルオキシフェニルアセチルクロライ
ド（１５．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｃに記載の
ように調製した（１９．１ｇ、収率７０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【００８７】 Ｄ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-（フェニルメトキシ）
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン Ｎ-（４-フルオロフェニル）-Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-２-
｛４-（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド（６．０ｇ、１２．８ｍｍ
ｏｌ）をオキシ塩化燐（１３０ｍＬ）に溶解した溶液を窒素中で８０℃に加熱し
た。２０時間後、反応液を室温まで冷却し、きわめてゆっくりと氷上に注ぎつつ
激しく攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を続いて添加し、層分離した。有機
層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過および濃縮して標題化合物（４
．６１ｇ、収率８０％）を得た。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】 Ｅ．２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン 標題化合物を２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-（フェニル
メトキシ）フェニルメチレン｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（４
．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３．Ｃに記載のように調製した。ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により標題化合
物（１．０ｇ、収率３１％）が得られた。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【００８９】 Ｆ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エ
トキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を用
いて実施例３．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（１．２８ｇ、収率９８
％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】 実施例５ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル
｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンー６-オールの合成 ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エト
キシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（１．２８ｇ、２
．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３．Ｅに記載のように標題化合物を調製した（
０．４２ｇ、収率３４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．５-７．０（ｍ，１
１Ｈ），４．６８（ｔ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．４-３．５（ｍ，
３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５-２．９（ｍ、８Ｈ）、１．４６（ｍ、
４Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】 実施例６ ６-メトキシー２-｛５-（２-メトキシピリジン）｝-１-｛４-［（２-ピペリジル
）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンの合成 Ａ．２-（３-メトキシフェニル）-Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）｝アセトア
ミド ３-メトキシフェニルアセチルクロライド（４．８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）お
よび５-アミノ-２-メトキシピリジン（３．２３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を用い
て、標題化合物を実施例１．Ａに記載のように調製した（７．０ｇ、収率９９％
）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２。
【００９２】 Ｂ．｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）
｝アミン ２-（３-メトキシフェニル）-Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）｝アセトアミ
ド（７．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｂに記載
のように調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１のヘキサン／酢酸エ
チル）により標題化合物（３．９６ｇ、収率６０％）が得られた。ＥＳ-ＭＳ（
ｍ／ｚ）２５８。
【００９３】 Ｃ．Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）｝-Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エ
チル｝-２-｛４-（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド ｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）｝
アミン（３．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例３．Ａに
記載のように調製した（５．０ｇ、収率８１％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】 Ｄ．１-｛４-（フェニルメトキシ）ベンジル｝-６-メトキシ-２-｛５-（２-メト
キシピリジル）｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン Ｎ-｛２-メトキシ（５-ピリジル）｝-Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチ
ル｝-２-｛４-フェニルメトキシ｝フェニル｝アセトアミド（３．６７ｇ、７．
６１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｄに記載のように調製した（
２．７ｇ、収率７６％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】 Ｅ．１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-｛５-（２-メトキシピリジ
ル）｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン １-｛４-（フェニルメトキシ）ベンジル｝-６-メトキシ-２-｛５-（２-メトキ
シピリジル）｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．８７ｇ、１．
８６ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例３．Ｃに記載のように調製した（
０．６３ｇ、収率９０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】 Ｆ．６-メトキシー２-｛５-（２-メトキシピリジン）｝-１-｛４-［（２-ピペリ
ジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン １-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-｛５-（２-メトキシピリジル
）｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ
）を用いて、標題化合物を実施例３．Ｄに記載のように調製した（０．６１ｇ、
収率７８％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】 実施例７ ２-｛５-（２-メトキシピリジン）｝-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ６-メトキシー２-｛５-（２-メトキシピリジン）｝-１-｛４-［（２-ピペリジ
ル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例２に記載のように調製し
た（０．０１７ｇ、収率９％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】 実施例８ ２-フルオロフェニルー１｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１Ｈ
、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピン-７-イル Ａ．Ｎ-（４-フルオロフェニル）-３-（３-メトキシフェニル）プロパンアミド ３-メトキシフェニルプロピオニルクロライド（６．６２ｇ、３３．３ｍｍｏ
ｌ）と４-フルオロアニリン（３．７０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を用いて、標題
化合物を実施例１．Ａに記載のように調製した（８．８５ｇ、収率９７％）。Ｅ
Ｓ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３。
【００９９】 Ｂ．（４-フルオロフェニル）［３-（３-メトキシフェニル）プロピル］アミン Ｎ-（４-フルオロフェニル）-３-（３-メトキシフェニル）プロパンアミド（
２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｂに記載のよ
うに調製した（１．８５ｇ、収率９７％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９。
【０１００】 Ｃ．Ｎ-（４-フルオロフェニル）-２-（４-メトキシフェニル）-Ｎ-［３-（３-
メトキシフェニル）プロピル］アセトアミド （４-フルオロフェニル）［３-（３-メトキシフェニル）プロピル］アミン（
１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例１．Ｃに記載のよ
うに調製した（１．８４ｇ、収率９２％）：ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０１０１】 Ｄ．２-フルオロフェニルー７-メトキシー１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキ
シ］ベンジル｝-１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピン Ｎ-（４-フルオロフェニル）-２-（４-メトキシフェニル）-Ｎ-［３-（３-メ
トキシフェニル）プロピル］アセトアミド（０．８０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を
用いて、標題化合物を実施例４．Ｄに記載のように調製し、１-｛［２-（４-フ
ルオロフェニル）-７-メトキシ（３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピニリデ
ン）］メチル｝-４-（フェニルメトキシ）ベンゼンを得た（０．５０ｇ、収率６
５％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】 Ｅ．２-フルオロフェニルー１-（４-ヒドロキシベンジル）-１-｛４-［（２-ピ
ペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピ
ン １-｛［２-（４-フルオロフェニル）-７-メトキシ（３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ
［ｅ］アゼピニリデン）］メチル｝-４-（フェニルメトキシ）ベンゼン（０．３
０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例３．Ｃに記載のように
調製した（０．１６８ｇ、収率６９％）：ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０１０３】 Ｆ．２-フルオロフェニルー７-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ
］ベンジル｝-１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ［ｅ］アゼピン ２-フルオロフェニルー１-（４-ヒドロキシベンジル）-１-｛４-［（２-ピペ
リジル）エトキシ］ベンジル｝-１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピン
（０．１５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例３．Ｄに記
載のように調製した（０．１６４ｇ、収率８７％）。ＥＳ-ＭＳ４８９（ｍ／ｚ
）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】 Ｇ．２-フルオロフェニル-１｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-
１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ（ｅ）アゼピンー７-イル ２-フルオロフェニルー７-メトキシー１-｛４-［２-ピペリジル］エトキシ｝
ベンジル｝-１Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ-ベンゾ［ｅ］アゼピン（０．８ｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を実施例３．Ｅに記載のように調製した（０
．０３３ｇ、収率４２％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】 実施例９ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ジエチルアミノ）エトキシ］ベン
ジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ジエチルアミノ
）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）お
よび２-（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（０．０７４ｇ、０．４２
９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３．Ｄに記載のように、標題化合物を調製した（
０．１０１ｇ、収率６１％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ジエチルアミノ）エトキシ］
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ジエチルアミノ）
エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１０１
ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載のように、標題化合物を調
製した（０．０２１ｇ、収率２０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０１０７】 実施例１０ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ジイソプロピルアミノ）エトキシ
］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシー１-｛４-［（２-ジイソプロピ
ルアミノ）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）お
よび２-（ジイソプロピルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（０．０８６ｇ、０
．４２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３．Ｄ．に記載のように、標題化合物を調
製した（０．０９１ｇ、収率５２％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０１０８】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ジイソプロピルアミノ）エト
キシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシー１-｛４-［（２-ジイソプロピル
アミノ）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０
．０９１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載のように、標題化
合物を調製した（０．０３２ｇ、収率３６％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】 実施例１１ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-（１-メチルピロリジン-２-イル
））エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４，-テトラヒドロイソキノリン-６-オ
ールの合成 Ａ． ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-（１-メチル
ピロリジン-２-イル））エトキシ｝ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイ
ソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）お
よび２-（２-クロロエチル）-１-メチルピロリジン塩酸塩（０．０７９ｇ、０．
４２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３．Ｄ．に記載のように、標題化合物を調製
した（０．０７６ｇ、収率４５％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０１１０】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-（１-メチルピロリジンー２-
イル））エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-
オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-（１-メチルピロ
リジン-２-イル））エトキシ｝ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキ
ノリン（０．０７６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２に記載のよう
に、標題化合物を調製した（０．０１１ｇ、収率１５％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ
）４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】 実施例１２ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ピロリジニル）エトキシ］ベンジ
ル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピロリジニル）
エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）お
よび１-（２-クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．０７３ｇ、０．４２９ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例３．Ｄ．に記載のように標題化合物を調製した（０．１０
９ｇ、収率６６％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-ピロリジニル）エトキシ］ベ
ンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピロリジニル）エ
トキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１０９ｇ
、０．２３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２に記載のように標題化合物を調製した
（０．０３６ｇ、収率３４％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】 実施例１３ １-｛４-［（２-アザパーヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝-２-（４-フル
オロフェニル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール Ａ．１-｛４-［（２-アザパーヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝-２-（４-
フルオロフェニル）-６-メトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）お
よび２-（ヘキサメチルイミノ）エチルクロライド塩酸塩（０．０８５ｇ、０．
４２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例３．Ｄ．に記載のように標題化合物を調製した
（０．１０５ｇ、収率６０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】 Ｂ．１-｛４-［（２-アザパーヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝-２-（４-
フルオロフェニル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール １-｛４-［（２-アザパーヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝-２-（４-フ
ルオロフェニル）-６-メトキシー１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（
０．１０５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２に記載のように標題化合
物を調製した（０．０２０ｇ、収率２０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０１１５】 実施例１４ ２-（メチルエチル）-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，
２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテートの合
成 反応図式 実施例１４，１５，１６，１９および２０の図式 Ａ．Ｎ-］２-（３-メトキシフェニル）エチル］-２-［４-（フェニルメトキシ）
フェニル］アセトアミド ４-ベンジルオキシフェニル酢酸（４．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジメチルホ
ルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液へ窒素雰囲気中で１，３-ジイソプロピ
ルカルボジイミドを加えた。２時間後、この溶液に２-（３-メトキシフェニル）
エチルアミン（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間攪拌した
。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層
をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付
し（ＳｉＯ２、３０-７０％の酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た（５
．７４ｇ、収率７６％）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３８（ｍ，５Ｈ），７
．１４（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．７４
（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（
ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ，２
Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）；Ｅｓ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】 Ｂ．６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テ
トラヒドロイソキノリン Ｎ-［２-（３-メトキシフェニル）エチル］-２-［４-（フェニルメトキシ）フ
ェニル］アセトアミド（５．７３９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化燐
（１５ｍＬ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した溶液を窒素下８０℃で５
時間加熱し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを添加し蒸発させることを３回繰り
返した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素化硼素ナトリウム（２．
００ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつこの溶液に添加した。２時間後
反応液を水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０-１０％のメタ
ノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、標題化合物を得た（１．５４ｇ、収率
２８％）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，２
Ｈ），６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）
、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ，１Ｈ），３
．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８３
（ｍ、３Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】 Ｃ．６-メトキシ-２-（メチルエチル）-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル
］-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テト
ラヒドロイソキノリン（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）、アセトン（３ｍＬ）、およ
びリン酸二水素ナトリウム（０．４ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した混合
物にシアノ硼水素化ナトリウム（０．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後
、反応液を水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過および濃縮して標題化合物（０．３２１ｇ、収率８０％）を得た。ＥＳ
-ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】 Ｄ．６-メトキシ-２-（メチルエチル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-１２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-２-（メチルエチル）-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］
-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、
活性炭担持（１０重量パーセント）パラジウム（０．０６ｇ）および酢酸（５滴
）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、水素下で一晩攪拌した。反応液を濾過
し、濃縮して標題化合物（０．２１２ｇ、収率９１％）を得た。ＥＳ-ＭＳ（ｍ
／ｚ）３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】 Ｅ．６-メトキシー２-（メチルエチル）-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ
］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-２-（メチルエチル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２-ク
ロロエチルピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に
混合し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、混合物を水に注ぎＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をクロ
マトグライフィー（ＳｉＯ２、０-１５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製
し標題化合物を得た（０．２０１ｇ、収率７０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４２
３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】 Ｆ．２-（メチルエチル）-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンー６-オールトリフルオロアセテート ６-メトキシー２-（メチルエチル）-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した溶液に-１５℃で窒素下、三臭化
ホウ素１．０Ｍ溶液（１．４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。-１５℃で２時
間、ついで０℃で２時間攪拌した後、反応液を氷入り飽和重炭酸ナトリウム溶液
上にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して
濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ-１８カラム、０．１％のトリフルオロ酢酸添加
の１０-１００％のアセトニトリル／水）で精製し、標題化合物を得た（０．０
８４ｇ、収率４３％）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）９．６５（ｂｒ，２Ｈ）
，６．９３-７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、２
Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、３Ｈ）、３．９６-３．００（ｍ
、１２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６
Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】 実施例１５ ２-シクロペンチル-１-｛４［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテートの合成
Ａ．２-シクロペンチル-１-メトキシー１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル
］１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テト
ラヒドロイソキノリン（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン
（０．９５１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４．Ｃに記載の方法によ
り、標題化合物を調製した（０．４９５ｇ、収率８３％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ
）４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】 Ｂ．２-シクロペンチル-６-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-シクロペンチル-１-メトキシー１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．４９５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ
）を用いて実施例１４．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．３１１ｇ
、収率７９％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】 Ｃ．２-シクロペンチル-６-メトキシー１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（シクロペンチル）-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用い
て実施例１４Ｅに記載のように標題化合物を調製した（０．３１３ｇ、収率７６
％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】 Ｄ．２-シクロペンチル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテート ２-シクロペンチル-６-メトキシー１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベ
ンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３１ｇ、０．７ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例１４。Ｆに記載のように標題化合物を調製した（０．１６
ｇ、収率５３％）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）９．８７（ｂｒ，１Ｈ），９
．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．８７-７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ
）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｔ，１Ｈ）
、４．２９（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８-３．８（ｍ、１２Ｈ
）、１．９８-２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４-１．８（ｍ、１２Ｈ）；ＥＳ-Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】 実施例１６ １-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-２-（テトラヒドロピラン-
４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロ
アセテート Ａ．６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-２-（テトラヒドロ
ピラン-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシー１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テ
トラヒドロイソキノリン（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ-
４Ｈ-ピラン-４-オン（１．０８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４
Ｃに記載のように標題化合物を調製した（０．４７９ｇ、収率７８％）。ＥＳ-
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】 Ｂ．１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-（テトラヒドロピランー４
-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-２-（テトラヒドロピラ
ン-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．４７ｇ、０．１
ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．
３２４ｇ、収率８５％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】 Ｃ．６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-２-（テ
トラヒドロピラン-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン １-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-（テトラヒドロピラン-４-イ
ル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏ
ｌ）を用いて実施例１４．Ｅに記載のように標題化合物を調製した（０．３４２
ｇ、収率８０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】 Ｄ．１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-２-（テトラヒドロピ
ランー４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフ
ルオロアセテート ６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-２-（テト
ラヒドロピラン-４-イル）-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３
４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４．Ｆに記載のように標題化合物を
調製した（０．１５６ｇ、収率４７％）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）９．７
９（ｂｒ、１Ｈ）、９．６（ｂｒ、１Ｈ）、６．９１-７．０７（ｍ、４Ｈ）、
６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．０５-６．４３（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ
）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、２．９９-４．０（ｍ、１２Ｈ）、２．２（ｍ、１
Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．５-１．８６（ｍ、８Ｈ）、１．４１（ｍ、
２Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】 実施例１７ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-モルフォリニル）エトキシ］ベン
ジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシー１-｛４-［（２-モルフォリニ
ル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-ヒドロキシベンジル｝-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）お
よび４-（２-クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１２４ｇ、０．６７ｍｍｏ
ｌ）を用いて実施例３．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．２３ｇ、
収率８０％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛４-［（２-モルホリニル）エトキシ］ベ
ンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-［（２-モルフォリニル）
エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ
、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２に記載のように標題化合物を調製した（
０．１３０ｇ、収率４６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９（ｍ、４Ｈ）、
６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．６（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｔ、１Ｈ）、４．１（ｍ
、２Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、
２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、
４Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】 実施例１８ ２-（４-フルオロフェニル）-１-｛３-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル
｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-
２-｛３-ヒドロキシフェニル｝-アセトアミド ３-ヒドロキシフェニル酢酸（０．４５６ｇ、３ｍｍｏｌ）および４-フルオロ
フェニル-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝アミン（０．７３ｇ、３ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例３４．Ｂに記載のように標題化合物を調製した（０．７ｇ
、収率６２％）：ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】 Ｂ．２-（４-フルオロフェニル）-１-（３-ヒロドキシベンジル）-６-メトキシ-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン Ｎ-｛２-（３-メトキシフェニル）エチル｝-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-２-
｛３-ヒドロキシフェニル｝-アセトアミド（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用い
て実施例１．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．１５ｇ、収率２３％
）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】 Ｃ．２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛３-［（２-ピペリジル）エ
トキシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-（４-フルオロフェニル）-１-（３-ヒロドキシベンジル）-６-メトキシ-１
，２，３，４-テトラヒドロキノリン（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて
実施例３．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．１７ｇ、収率８９％）
。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】 Ｄ．２-（４-フルオロフェニル）-１-｛３-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベン
ジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛３-［（２-ピペリジル）エト
キシ］ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１７４ｇ、
０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２に記載のように標題化合物を調製した。カ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：エタノール、８：２）による
精製により標題化合物（０．０２７ｇ、収率１６％）を得た。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／
ｚ）４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】 実施例１９ ２-メチルー１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３，
４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテートの合成 Ａ．６-メトキシー２-メチル-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン 実施例１４．Ｂに記載のように標題化合物を調製した（０．８５４ｇ、収率０．
０１５％）。
【０１３６】 Ｂ．１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシー２-メチル-１，２，３，４-
テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-２-メチル-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．８４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を用いて
実施例１４．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．５３４ｇ、収率８４
％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】 Ｃ．６-メトキシー２-メチル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル
｝-６-メトキシ-２-メチル-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン１-（４-
ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-２-メチル-１，２，３，４-テトラヒドロイ
ソキノリン（０．５３４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４Ｅに記載の
ように標題化合物を調製した（０．２１６ｇ、収率２９％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／
ｚ）３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】 Ｄ．２-メチル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２，３
，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテート ６-メトキシ-２-メチル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２０ｇ，０．５０７ｍｍｏｌ
）を用いて実施例１４。Ｆに記載のように標題化合物を調製した（０．１０３ｇ
、収率５４％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】 実施例２０ ２-シクロヘキシル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテートの合成 Ａ．２-シクロヘキシル-６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］
-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-１，２，３，４-テト
ラヒドロイソキノリン（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン
（０．５８８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４．Ｃに記載のように標題
化合物を調製した（０．３２４ｇ、収率５３％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】 Ｂ．２-シクロヘキシル-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-メトキシ-１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-シクロヘキシルー６-メトキシ-１-［４-（フェニルメトキシ）ベンジル］-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．３２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）
を用いて実施例１４．Ｄに記載のように標題化合物を調製した（０．１２４ｇ、
収率４８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．８６（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄ
、２Ｈ）、６．５８（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ
）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２
．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９-１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）
、１．１３-１．２５（ｍ、５Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】 Ｃ．２-シクロヘキシル-６-メトキシ-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］
ベンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン ２-シクロヘキシル-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-ヒドロキシー１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．１２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い
て実施例１４Ｅに記載のように標題化合物を調製した（０．９５ｇ、収率５９％
）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】 Ｄ．２-シクロヘキシル-１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝-１
，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールトリフルオロアセテート ２-シクロヘキシル-６-メトキシー１-｛４-［（２-ピペリジル）エトキシ］ベ
ンジル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．９５ｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例１４Ｆに記載のように標題化合物を調製した（０．０５２
ｇ、収率５７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１１．６５（ｂｒ、１Ｈ）、１１
．２（ｂｒ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６７
（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，
１Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ），２．７１-３．０８（ｍ，６Ｈ）、１．８７-２
．１６（ｍ、９Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、
３Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】 実施例２１ 1-｛4-[(2-(N-ベンジル-N-エチル)アミノ)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 Ａ． 1-｛4-[(2-(N-ベンジル-N-エチル)アミノ)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-フ
ルオロフェニル) -6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例３.Ｄに記載したようにして、N-(2-クロロエチル)-N-
エチル-ベンジルアミン塩酸塩 (0.115 g, 0.5 mmol) を用いて製造し、表題の化
合物 (0.18 g, 収率 77%) を得た: ES-MS (m/z) 525 [M+H]+。
【０１４４】 Ｂ． 1-｛4-[(2-(N-ベンジル-N-エチル)アミノ)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-フ
ルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 表題の化合物を、実施例２に記載したようにして、1-｛4-[(2-(N-ベンジル-N-
エチル)アミノ)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-フルオロフェニル) -6-メトキシ-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.11 g, 0.2 mmol) を用いて製造した。プレ
パラティブ HPLC (C-18 カラム, 0.1% トリフルオロ酢酸を含む 10-100% アセト
ニトリル/水）で精製して、表題の化合物 (0.045 g, 収率 20%) を得た: 融点 4
7-47℃; ES-MS (m/z) 511 [M+H]+。
【０１４５】 実施例２２ 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-｛4-[(2-(ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-
フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオ
ロ酢酸エステルの合成 反応スキーム 実施例２２、２３、２４、２５および２７のためのスキーム Ａ． 2-(4-フルオロベンゾイル)-6-メトキシ-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例２４.Ａに記載したようにして、6-メトキシ-1-[4-フ
ェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.72 g, 2.0 m
mol) および 4-フルオロベンゾイルクロライド (0.475 g, 3.0 mmol) を用いて
製造し、表題の化合物 (0.786 g, 収率 82%) を得た: ES-MS (m/z) 482 [M+H]+
。
【０１４６】 Ｂ． 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｄに記載したようにして、2-(4-フルオロベンゾ
イル)-6-メトキシ-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル] -1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン (0.74 g, 1.54 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.563 g, 収
率 94%) を得た: Ｃ． 2-(4-フルオロベンゾイル)-6-メトキシ-1-｛4-[2-ピペリジル)エトキシ]
ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｅに記載したようにして、2-(4-フルオロベンゾ
イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン (0.51 g, 1.3 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.601 g, 収率 92%)
を得た: ES-MS (m/z) 503 [M+H]+ 。
【０１４７】 Ｄ． 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝- 2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフ ルオロ酢酸エステル 表題の化合物を、実施例１４.Ｆに記載したようにして、2-(4-フルオロベンゾ
イル)-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン (0.60 g, 1.19 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.2
79 g, 収率 48%) を得た: 実施例２３ 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-2-(4-
フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオ
ロ酢酸エステルの合成 Ａ． 6-メトキシ-2-(4-メトキシベンゾイル)-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例２４.Ａに記載したようにして、6-メトキシ-1-[4-(フ
ェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.72 g, 2.0 m
mol) および 4-メトキシベンゾイルクロライド (0.512 g, 3.0 mmol) を用いて
製造し、表題の化合物 (0.717 g, 収率 73%) を得た: ES-MS (m/z) 494 [M+H]+
。
【０１４８】 Ｂ． 1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-2-(4-メトキシベンゾイル)-1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｄに記載したようにして、6-メトキシ-2-(4-メ
トキシベンゾイル)-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン (0.717 g, 1.45 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.533 g,
収率 91%) を得た: Ｃ． 6-メトキシ-2-(4-メトキシベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ] ベンジル｝-2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｅに記載したようにして、1-(4-ヒドロキシベン
ジル)-6-メトキシ-2-(4-メトキシベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン (0.48 g, 1.19 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.541 g, 収率 88 を
得た: ES-MS (m/z) 515 [M+H]+ 。
【０１４９】 Ｄ． 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝- 2-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフ ルオロ酢酸エステル 表題の化合物を、実施例１４.Ｆに記載したようにして、6-メトキシ-2-(4-メ
トキシベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン (0.541 g, 1.05 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (
0.174 g, 収率 34%) を得た: 実施例２４ 2-ベンゾイル-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステルの合成 Ａ． 2-ベンゾイル-6-メトキシ-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル-1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン CH2Cl2 (8 mL) 中の 6-メトキシ-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン(0.72 g, 2.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.2
g) およびトリエチルアミン(1.5 mL)の溶液に、窒素中で室温において、生のベ
ンゾイルクロライド(0.42 g, 3.0 mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を止め、CH2Cl2 で抽出した。有機層を MgSO4
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2, 30-50% 酢
酸エチル/ヘキサン)で精製して表題の化合物を得た(0.835 g, 収率 90%)を得た: ES-MS (m/z) 464 [M+H]+ 。
【０１５０】 Ｂ． 2-ベンゾイル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｄに記載したようにして、2-ベンゾイル-6-メト
キシ-1-[4-フェニルメキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.8
g, 1.72 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.624 g, 収率 97%) を得た: Ｃ． 2-ベンゾイル-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｅに記載したようにして、2-ベンゾイル-1-(4-
ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.60 g,
1.6 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.521 g, 収率 67%) を得た。
【０１５１】 Ｄ． 2-ベンゾイル-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステル 表題の化合物を、実施例１４.Ｆに記載したようにして、2-ベンゾイル-6-メト
キシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン (0.50 g, 1.03 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.137 g, 収率 2
8%) を得た: 実施例２５ 2-(4-フルオロベンゾイル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステルの合成 表題の化合物を、実施例２７.Ａに記載したようにして、2-(4-フルオロベンゾ
イル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-6-オール (0.10 g, 0.205 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.0
54 g, 収率 56%) を得た: 実施例２６ 2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-ニトロベンジル｝-2-(4-フルオロフェニル)-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 反応スキーム 実施例２６、４６、４９（窒素含有側鎖類似体）のためのスキーム Ａ． N-｛4-フルオロフェニル｝-2-(4-ニトロフェニル)-N-｛2-[3-(フェニルメ トキシ)フェニル]エチル｝アセトアミド 表題の化合物を、実施例１２.Ｅに記載したようにして、4-ニトロフェニル酢
酸(5.1 g, 28 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (8.7 g, 収率 90%) を得た
: ES-MS (m/z) 485 [M+H]+ 。
【０１５２】 Ｂ． 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-(4-ニトロベンジル)-1,2 ,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１２.Ｅに記載したようにして、N-｛4-フルオロフェ
ニル｝-2-(4-ニトロフェニル)-N-｛2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル｝
アセトアミド (8.7 g, 18 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (3.5 g, 収率
41.5%) を得た：ES-MS (m/z) 469 [M+H]+ 。
【０１５３】 Ｃ． 2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-ニトロベンジル｝-2-(4-フルオロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 表題の化合物を、実施例３.Ｄに記載したようにして、2-(4-フルオロフェニル
)-6-フェニルメトキシ-1-(4-ニトロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン (0.11 g, 0.23 mmol) を用いて製造した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,
ヘキサン/酢酸エチル, 2:1)で精製して表題の化合物 (0.029 g, 収率 33%) を得
た：ES-MS (m/z) 379 [M+H]+ 。
【０１５４】 実施例２７ 2-ベンジル-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステルの合成 Ａ． 2-ベンジル-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステル テトラヒドロフラン(10 mL) 中の 2-ベンジル-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール(0.1 g, 0.21 mmol
)の溶液に、テトラヒドロフラン中の 1.0 M ボラン-テトラヒドロフラン複合体
の溶液(0.21 mL, 0.21 mmol)を加え、この反応物を 80℃で 3-4 時間加熱した。
室温に冷却した後、5% 塩酸溶液を加え、この混合物をさらに１時間撹拌した。
次いでこの反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、CH2Cl2 で抽出し
た。有機層を MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を HPLC (C-18 カ
ラム, 0.1% のトリフルオロ酢酸を含む 10-100% アセトニトリル/水)で精製して
表題の化合物を得た(0.047 g, 収率 48%)を得た: 実施例２８ 2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1
,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステルの合成 反応スキーム 実施例２８のためのスキーム Ａ． 2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エト キシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン エタノール(10 mL)中の 6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジ
ル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.72 g, 2.0 mmol)、2,4-ジクロロピ
リミジン(0.298 g, 2.0 mmol) および重炭酸ナトリウム(0.2 g, 2.4 mmol) の混
合物を 80℃で３時間加熱した。水で反応を止め、CH2Cl2 で抽出した。有機層を
MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (SiO2, 3
0-6% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題の化合物を得た(0.749 g, 収率 79%)
を得た: Ｂ． 2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｄに記載したようにして、2-(2-クロロピリミジ
ン-4-イル)-6-メトキシ-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン(0.70 g, 1.48 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.089 g,
収率 16%) を得た: Ｃ． 2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エト キシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｅに記載したようにして、2-(2-クロロピリミジ
ン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン(0.089 g, 0.23 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.11 g, 収率
97%) を得た: ES-MS (m/z) 382 [M+H]+ 。
【０１５５】 Ｄ． 2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジ ル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エステル 表題の化合物を、実施例１４.Ｆに記載したようにして、2-(2-クロロピリミジ
ン-4-イル)-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン(0.11 g, 0.22 mmol) を用いて製造し、表題の化合物
(0.84 g, 収率 76%) を得た: 実施例２９ 2-[(2-ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベ
ンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ酢酸エス
テルの合成 反応スキーム 実施例２９のためのスキーム Ａ． 2-[(2-ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-1-[4-(フェニル
メトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 密閉試験管に入れた、40% ジメチルアミン/水(15 mL)中の 2-(2-クロロピリミ
ジン-4-イル)-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン（実施例２８から）の溶液を、110℃で４時間加熱し
た。水で反応を止め、CH2Cl2 で抽出した。有機層を MgSO4 上で乾燥し、濾過し
、濃縮して表題の化合物を得た(0.683 g, 収率 96%)を得た: Ｂ． 2-[(2-ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6 -メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｄに記載したようにして、2-[(2-ジメチルアミ
ノ)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-1-[4-フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(0.68 g, 1.4 mmol) を用いて製造し、表題の化合物
(0.351 g, 収率 64%) を得た: Ｃ． 2-[(2-ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペ
リジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 表題の化合物を、実施例１４.Ｅに記載したようにして、2-[(2-ジメチルアミ
ノ)ピリミジン-4-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン(0.3 g, 0.77 mmol) を用いて製造し、表題の化合物 (0.298
g, 収率 77%) を得た: Ｄ． 2-[(2-ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-1-｛4-[(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールのトリフルオロ
酢酸エステル 表題の化合物を、実施例１４.Ｆに記載したようにして、2-[(2-ジメチルアミ
ノ)ピリミジン-4-イル]-6-メトキシ-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル
｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.295 g, 0.59 mmol) を用いて製造し、
表題の化合物 (0.121 g, 収率 42%) を得た: 実施例３０ 1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フ
ェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 Ａ． 6-メトキシ-2-(4-ニトロフェニル)-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 40 mL の DMSO 中の 6-メトキシ-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(2.10 g, 5.84 mmol) および 1-フルオロ-4-ニトロ
ベンゼン(1.65 g, 11.7 mm0l) の溶液を粉末状 K2CO3 (1.62 g, 11.7 mmol) で
処理し、反応混合物を 120℃で 12 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
300 mL の水を加えた。水層を CH2Cl2 で抽出し、一緒にした有機層を水洗し、M
gSO4 上で乾燥し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して表題の化合物を得た (2.50 g, 89%)。ES-MS (m/z) 481 [M+H]+
。
【０１５６】 Ｂ． 2-(4-アミノフェニル)-6-メトキシ-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 20 mL の THF/HOAc (1:1) および 3 mL の水中の 6-メトキシ-2-(4-ニトロフ
ェニル)-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン(0.70 g, 1.46 mmol) および SnCl2・H2O (1.35 g, 6.0 mmol) の懸濁液を 60
℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を飽和 NaHCO3
(50 mL) の添加により停止させた。水層を EtOAc (3 x 50 mL) で抽出し、次い
で一緒にした有機層を MgSO4 上で乾燥した後、濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た (0.63 g, 収率 95%)。ES-
MS (m/z) 451 [M+H]+ 。
【０１５７】 Ｃ． 6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フェニル]-1-[4-(フ
ェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン ３ mL の CH2Cl2 中の 2-(4-アミノフェニル)-6-メトキシ-1-[4-(フェニルメ
トキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.225 g, 0.50 mmol) お
よび TEA (0.061 g, 0.6 mmol) の溶液を０℃で、１ mL の CH2Cl2 中のブロモ
アセチルブロマイド(0.121 g, 0.60 mmol) で処理した。30分後、過剰のモルホ
リンを加え(0.20 mL)、反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。飽和 NaHCO3 (
0.5 mL) を加えて反応を止め、水層を CH2Cl2 (4 x 2 mL) で抽出した。一緒に
した有機層を MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して表題の化合物を得た (0.263 g, 収率 91%)。ES-MS (m/z) 57
8 [M+H]+ 。
【０１５８】 Ｄ． 1-[4-[(ヒドロキシフェニル)メチル]-6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-イ ルアセトアミド)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン ２ mL の EtOH/THF (1:1) 中の 6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-イルアセト
アミド)フェニル]-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(0.24 g, 0.42 mmol) の溶液を脱ガスし、H2 雰囲気中に置いた。0.5
mL の EtOH 中のパラジウム（活性炭上 10%, 0.050 g）を導入し、反応混合物
を一夜撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキを C
H2Cl2 ですすいだ。溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製
して表題の化合物を得た (0.18 g, 収率 89%)。ES-MS (m/z) 488 [M+H]+ 。
【０１５９】 Ｅ． 1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミ
ド)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール １ mL の CH2Cl2 中の 1-[4-[(ヒドロキシフェニル)メチル]-6-メトキシ-2-[4
-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン(0.060 g, 0.123 mmol) の溶液を０℃で、BBr3（CH2Cl2 中 1 M, 0.5 mL, 0.5
mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和 NaHCO3 水
溶液(2 mL) を加えて反応を止めた。水層を CH2Cl2 (4 x 2 mL) で抽出し、一緒
にした有機層を MgSO4 上で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して表題の化合物を得た (0.035 g, 収率 60%)。ES-MS (m/z
) 474 [M+H]+ 。
【０１６０】 実施例３１ 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-6-オール Ａ． 2-(4-アセトアミドフェニル)-6-メトキシ-1-[4-(フェニルメトキシ)ベン
ジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン １ mL の CH2Cl2 中の 2-(4-アミノフェニル)-6-メトキシ-1-[4-(フェニルメ
トキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.205 g, 0.46 mmol) お
よび TEA (0.060 g, 0.6 mmol) の溶液を０℃で、アセチルクロライド(0.043 g,
0.55 mmol) で処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。飽和 NaH
CO3 (0.5 mL) を加えて反応を止めた。有機層を分離し、水層を CH2Cl2 (3 x 2
mL) で抽出した。一緒にした有機層を MgSO4 上で乾燥し、次いで濃縮した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た (0.195 g,
収率 87%)。ES-MS (m/z) 493 [M+H]+ 。
【０１６１】 Ｂ． 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシ-1,2 ,3,4-テトラヒドロイソキノリン ２ mL の EtOH/THF (1:1) 中の 2-(4-アセトアミドフェニル)-6-メトキシ-1-[4-
(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.190 g, 0.
386 mmol) の溶液を、実施例３０.Ｆに記載したように H2 雰囲気中で 10% Pd/C
を用いて脱ベンジル化して表題の化合物を得た (0.148 g, 収率 95%)。ES-MS (m
/z) 403 [M+H]+ 。
【０１６２】 Ｃ． 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン-6-オール １ mL の CH2Cl2 中の 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジ
ル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.025 g, 0.062 mmol) の
溶液を、実施例３０.Ｇに記載したように BBr3 を用いて脱メチル化して表題の
化合物を得た (0.018 g, 収率 75%)。ES-MS (m/z) 389 [M+H]+ 。
【０１６３】 実施例３２ 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-｛[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]メチル
｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール Ａ． 2-(4-アセトアミドフェニル)-6-メトキシ-1-｛[4-(2-ピペリジルエトキシ )フェニル]メチル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン ２ mL の DMF 中の 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール(0.120 g, 0.298 mmol) の溶液を
、実施例３.Ｄに記載したように 1-(2-クロロエチル)ピペリジン・モノ塩酸塩お
よび K2CO3 を用いて O-アルキル化して表題の化合物を得た(0.102 g, 収率 67%
)。ES-MS (m/z) 514 [M+H]+ 。
【０１６４】 Ｂ． 2-(4-アセトアミドフェニル)-1-｛[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]
ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール N-[4-(6-メトキシ-1-｛[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]ベンジル｝-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)フェニル]アセトアミド(0.102 g, 0.199 mmol
) の溶液を、実施例３０.Ｇに記載したように CH2Cl2 中の BBr3 を用いて脱メ
チル化して表題の化合物を得た (0.062 g, 62%)。ES-MS (m/z) 389 [M+H]+ 。
【０１６５】 実施例３３ 2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フェニル]-1-｛[4-(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール Ａ． 6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フェニル]-1-｛[4-(2 -ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン １mL の DMF 中の N-(4-｛1-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-6-メトキシ-2-
(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリル)｝-フェニル)-2-モルホリン-4-イルアセ
トアミド(0.120 g, 0.246 mmol)、 K2CO3 (0.086 g, 0.62 mmol) および 1-(2-
クロロエチル)ピペリジン・モノ塩酸塩(0.052 g, 0.28 mmol) の懸濁液を 90℃
で８時間加熱した。溶剤を真空除去し、残留物を 10 mL の CH2Cl2/MeOH (5:1)
に懸濁させた。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た (0.121
g, 収率 82%)。ES-MS (m/z) 599 [M+H]+ 。
【０１６６】 Ｂ． 2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フェニル]-1-｛[4-(2-ピペリジル )エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール １ mL の CH2Cl2 中の 6-メトキシ-2-[4-(モルホリン-4-イルアセトアミド)フ
ェニル]-1-｛[4-(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(0.080 g, 0.134 mmol) の溶液を、実施例３０.Ｇに記載したように
BBr3 を用いて脱メチル化し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表
題の化合物を得た (0.038 g, 収率 48%)。ES-MS (m/z) 385 [M+H]+ 。
【０１６７】 実施例３４ 2-(ナフチル)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-6-オール 反応スキーム 実施例３４、３６、３８、３９および４３のためのスキーム Ａ． 2-｛[4-(2-ピペリジル)エトキシ]フェニル｝酢酸 ジメチルホルムアミド(30 mL) 中の 4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(4.985
g, 20 mmol)、2-クロロエチルピペリジン・塩酸塩(6.624 g, 36 mmol) および炭
酸カリウム(10.35 g, 75 mmol) の混合物を 80℃で一夜撹拌した。室温に冷却し
た後、この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し
、MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール(30 mL) および 5
N 水酸化ナトリウム(15 mL)に溶解し、次いで 90℃で 1.5 時間加熱した。メタ
ノールを蒸発させ、この塩基性溶液を 6 N 塩酸溶液で酸性にした。水を蒸発さ
せ、残留物をメタノールで抽出し、濃縮した。次いで残留物を CH2Cl2 で抽出し
、濃縮して表題の化合物を得た(6.002 g, 収率 76%)を得た: Ｂ． 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-ナフチルアセトアミド ジメチルホルムアミド(30 mL)中の 3-ヒドロキシフェニル酢酸(3.04 g, 20 mm
ol)の溶液および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.24 g, 24 mmol)に窒素中
で０℃において、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩
酸塩(4.60 g, 24 mmol)を加えた。30 分後、1-アミノナフチリン(2.86 g, 20 mm
ol)を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。５％塩酸で反応を止め、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を 10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、M
gSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た(5.239 g, 収率 94%)を
得た: Ｃ． N-ナフチル-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド アセトン(50 mL) 中の 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-ナフチルアセトアミド(5
.00 g, 18.03 mmol)、ベンジルブロマイド(3.76 g, 22.0 mmol) および炭酸カリ
ウム(4.14 g, 30.0 mmol) の混合物を一夜加熱還流した。水で反応を止め、酢酸
エチルで抽出した。有機層を MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の化合
物を得た(3.17 g, 収率 48%)を得た: Ｄ． ナフチル｛2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル｝アミン テトラヒドロフラン(25 mL) 中の N-ナフチル-2-[3-(フェニルメトキシ)フェ
ニル]アセトアミド(3.00 g, 8.16 mmol) の溶液に窒素中で、テトラヒドロフラ
ン中の 1.0 M ボラン-テトラヒドロフラン複合体の溶液(12.3 mL, 12.3 mmol)
を加え、５時間加熱還流した。５％塩酸溶液で反応を止めた。30分間撹拌した後
、この反応物を 10％炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、CH2Cl2 で抽出した。有
機層を MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た(2.724 g, 収
率 94%)を得た: Ｅ． 2-ナフチル-6-(フェニルメトキシ)-1-｛4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベン
ジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン クロロベンゼン(6 mL) 中のナフチル｛2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エ
チル｝アミン(0.42 g, 1.19 mmol) および 2-｛[4-(2-ピペリジル)エトキシ]フ
ェニル｝酢酸(0.316 g, 1.20 mmol) の溶液に窒素中で、CH2Cl2 中の 2.0 M 三
塩化リンの溶液(0.6 mL, 1.2 mmol)を加えた。この反応物を 140℃で 12 時間加
熱した。室温に冷却した後、溶剤を蒸発させた。メタノールおよび酢酸エチルを
加え、数回濃縮して残留物を得た(0.508 g)。
【０１６８】 この残留物をアセトニトリル(8 mL) およびオキシ塩化リン(2 mL) に溶解し、
次いで 80度で 16 時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を蒸発させた。酢酸
エチルを加え、数回蒸発させた。残留物をメタノール(10 mL) に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム(0.6 g, 15.8 mmol) を数回に分けて加えた。室温で一夜撹拌
した後、飽和水酸化ナトリウム溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機
層を MgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2 , 0-10% メタノール/ CH2Cl2) で精製して表題の化合物を得た(0.217 g, 収率 3
1%)を得た: Ｆ． 2-ナフチル-1-｛4-［(2-ピペリジル)エトキシ］ベンジル｝-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン-6-オール 表題の化合物は、2-ナフチル-6-(フェニルメトキシ)-1-｛4-［(2-ピペリジル)
エトキシ］ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.21g、0.36mmol)を
用いて、実施例14Dに記載の通りに調製し、表題の化合物(0.127g、収率72％)を
得た： 実施例３５ 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル} -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A.2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]アセトアミド 2-メチル-4-フルオロアニリン(2.5g、20mmol)を用いて、実施例34.Bに記載の
ようにして標題の化合物を得た(4.2g、収率81％)。：ES-MS(m/z)260[M+H]+ B.2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]-N-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]アセ トアミド 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]アセトアミド
(4g、15.4mmol)を用いて、実施例34.Cに記載のようにして標題の化合物を得た(4
.4g、収率82％)。：ES-MS(m/z)350 [M+H]+ C.{2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}[4-フルオロ-2-メチルフェニル]
アミン 2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]-N-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]アセ
トアミド(4.3g、12.3mmol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化合
物を得た(3.47g、収率84％)。：ES-MS(m/z)336 [M+H]+ D. N-{(4-フルオロ-2-メチル)フェニル}-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-{3-(
フェニルメトキシ)フェニル}エチル]アセトアミド {2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}[4-フルオロ-2-メチルフェニル]
アミン(1g、3mmol)を用いて、実施例34.Bに記載のようにして標題の化合物を得
た(0.7g、収率50％)。：ES-MS(m/z)470 [M+H]+ E. 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-6-フェニルメトキシ-1-(4-ヒドロキシ
ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-{(4-フルオロ-2-メチル)フェニル}-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-[2-{3-(フ
ェニルメトキシ)フェニル}エチル]アセトアミド(0.7g、1.5mmol)を用いて、実施
例1.Dに記載のようにして、標題の化合物を製造した。カラムクロマトグラフィ
ー（SiO2、酢酸エチル/ヘキサン、5:1）により精製して標題の化合物を得た(0.1
24g、収率18％)。：ES-MS(m/z)454 [M+H]+ F. 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-6-フェニルメトキシ-1-{4-[(2-ピペリ
ジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-6-フェニルメトキシ-1-(4-ヒドロキシベ
ンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.124g、0.27mmol)を用いて、実施
例3.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.12g、収率80％)。：ES-MS(m/
z)565 [M+H]+ G. 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジ ル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-[(4-フルオロ-2-メチル)フェニル]-6-フェニルメトキシ-1-{4-[(2-ピペリジ
ル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.12g、0.2mmol)を
用いて、実施例14.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.1g、収率77％)
。：ES-MS(m/z)475 [M+H]+ 実施例３６ 1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-2-[(4-トリフルオロメチル)フェニル ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A.2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミ
ド 4-トリフルオロメチルアニリン(1.61g、10mmol)を用いて、実施例34.Bに記載
のようにして標題の化合物を得た(2.67g、収率90％)。：ES-MS(m/z)296[M+H]+ B.2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
セトアミド 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミ
ド(2.10g、7.11mmol)を用いて、実施例34.Cに記載のようにして標題の化合物を
得た(2.104g、収率77％)。：1H NMR(CDCl3)7.52(s,5H),7.31-7.44(m,5H),7.23(
br,1H),6.95(m,3H),5.09(s,2H),3.73(s,2H);ES-MS(m/z)386 [M+H]+ C.{2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}[4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アミン 2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
セトアミド(2.0g、5.19mmol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化
合物を得た(1.745g、収率91％)。1H NMR(CDCl3) 7.33-7.45(m,6H),7.23-7.28(m
,1H),6.81-6.88(m,3H),6.59(d,2H),5.06(s,2H),4.00(t,1H),4.42(m,2H),2.89(t,
2H);ES-MS(m/z)372 [M+H]+ D. 6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-2-[4-(ト
リフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン {2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}[4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アミン(0.55g、1.48mmol)を用いて、実施例34.Eに記載のようにして標題の化
合物を得た(0.317g、収率36％)。：1H NMR(CDCl3) 7.40-7.45(m,6H),6.71-6.88
(m,9H),6.63(dd,1H),5.04(s,2H),4.83(t,1H),4.83(m,3H),3.60(m,1H),3.49(m,1H
),3.13(dd,1H),2.91(m,1H)、2.74(m 及び t,3H),2.51(m,4H),1.61(m,4H),1.45(m
,2H);ES-MS(m/z)601 [M+H]+ E. 1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-2-[4-(トリ
フルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.30g、0.5mmol
)を用いて、実施例14.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.231g、収率
91％)。：1H NMR(CDCl3) 7.45(d,2H),6.81(m,4H),6.51-6.73(m,6H),4.79(dd,1H
),4.08(t,2H),3.56(m,1H),3.43(m,1H),3.09(dd,1H),2.77-2.94(m,4H),2.66(m,1H
),2.61(m,4H),1.64(m,4H),1.46(m,2H);ES-MS(m/z)511 [M+H]+ 実施例３７ 2-(4-クロロフェニル)-1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オー
ルの合成 A.3-{2-[(4-クロロフェニル)アミノ]エチル}フェノール N-(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(2.0g、7.64mm
ol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(1.569g、収
率83％)。1H NMR(CDCl3) 7.19(dd,1H),7.10-7.14(m,2H),6.78(m,1H),6.69-6.73
(m,2H),6.50-6.55(m,2H),3.66(br,1H),3.36(t,2H),2.86(t,2H),2.05(s,1H);ES-M
S(m/z)248 [M+H]+ B.2-(4-クロロフェニル)-1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オ
ール 3-{2-[(4-クロロフェニル)アミノ]エチル}フェノール(2.0g、0.8mmol)及びフ
ェニルアセトアルデヒド(0.194g、1.6mmol)のジクロロメタン溶液(6ml)にトリフ
ルオロ酢酸(0.148g,1.6mmol)を加えた。終夜室温で撹拌後、反応を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過、及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、15-3
0％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して標題の化合物を得た(0.203g、収率72
％)。1H NMR(CDCl3) 7.19-7.24(m,4H),7.16(m,1H),7.14(m,1H),6.70(m,2H),6.7
1(m,2H),6.61(m,2H),6.54(dd,1H),4.77(t,1H),3.58(ddd,1H),3.47(ddd,1H),3.17
(dd,1H),2.86-2.99(m,2H),2.67(m,1H);ES-MS(m/z)350 [M+H]+ 実施例３８ 2-(3-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド 3-フルオロアニリン(1.11g、10.0mmol)を用いて、実施例34.Bに記載のように
して標題の化合物を得た(2.339g、収率95％)。：1H NMR(CDCl3)7.42(dt,１H),7
.30(d,1H),7.21(dd,1H),7.12(br,1H),7.02(dd,1H),6.89(d,1H),6.77-6.83(m,3H)
,5.09(s,1H),3.69(s,2H);ES-MS(m/z)246 [M+H]+ B. N-(3-フルオロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド N-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(2.20g、8.9
7mmol)を用いて、実施例34.Cに記載のようにして標題の化合物を得た(2.639g、
収率88％)。;ES-MS(m/z)336 [M+H]+ C. (3-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン N-(3-フルオロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(2.
50g、7.45mmol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(1
.441g、収率60％)。;ES-MS(m/z)322 [M+H]+ D. 2-(3-フルオロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (3-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(0.6
42g、2.0mmol)を用いて、実施例34.Eに記載のようにして標題の化合物を得た(0.
297g、収率27％)。;ES-MS(m/z)551 [M+H]+ E. 2-(3-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(3-フルオロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.29g、0.53mmol)を用いて、
実施例14.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.187g、収率77％)。：1H
NMR(CDCl3) 7.18(dd,1H),6.83(m,2H),6.72(d,2H),6.37-6.66(m,7H),4.72(dd,1
H),4.10(t,2H),3.56(m,1H),3.39-3.70(m,3H),3.11(dd,1H),2.80-2.92(m,4H),2.6
0-2.70(m,4H),1.66(m,4H),1.48(m,2H);ES-MS(m/z)461 [M+H]+ 実施例３９ 2-(4-メトキシフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド p-アニシジン(1.23g、10.0mmol)を用いて、実施例34.Bに記載のようにして標
題の化合物を得た(2.307g、収率90％)。：1H NMR(CDCl3)7.32(d,1H),7.30(s,1H
),6.98(br,1H),6.94(d,1H),6.81(m,5H),5.14(s,1H),3.71(s,3H),3.68(s,2H);ES-
MS(m/z)258 [M+H]+ B. N-(4-メトキシフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド 2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド(2.20g、8.5
5mmol)を用いて、実施例34.Cに記載のようにして標題の化合物を得た(2.485g、
収率84％)。;ES-MS(m/z)348 [M+H]+ C. (4-メトキシフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン N-(4-メトキシフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(2.
1g、6.04mmol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(1.
237g、収率61％)。;ES-MS(m/z)334 [M+H]+ D. 2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (4-メトキシフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(0.6
66g、2.0mmol)を用いて、実施例34.Eに記載のようにして標題の化合物を得た(0.
311g、収率28％)。;ES-MS(m/z)563 [M+H]+ E. 2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-メトキシフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.31g、0.55mmol)を用いて、
実施例14.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.238g、収率92％)。：1H
NMR(CDCl3) 6.81-6.89(m,6H),6.69(m,2H),6.61(m,2H),6.51(m,2H),4.64(t,1H)
,4.15(t,2H),3.75(s,3H),3.39-3.56(m,4H),3.01-3.13(t及びm,3H),2.81(m,4H),2
.62(m,1H),1.74(m,4H),1.52(m,2H);ES-MS(m/z)473 [M+H]+ 実施例４０ 2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-{3-メチル-4-[(2-ピペリジル)エトキシ] ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成 A. 4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル酢酸 3-メチル-4-メトキシフェニル酢酸(2.3g、12.8mmol)の無水ジクロロメタン溶
液を0℃に冷却し、シリンジで15mlのBBr3(1.0Mジクロロメタン溶液)を加えた。
すべて添加した後に、反応をそのまま室温まで放置し、その後5mlの水で停止さ
せた。ジクロロメタンを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過、及び濃縮することにより標題の化合物を得た(1.5
8g、収率75％)。;ES-MS(m/z)167 [M+H]+ B. N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-N-{2-[3-メト キシフェニル]エチル}アセトアミド 4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル酢酸(1.5g、9mmol)を用いて、実施例34.Bに記
載のようにして標題の化合物を得た(2g、収率84％)。;ES-MS(m/z)394 [M+H]+ C. 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-N-{2-[3-メト
キシフェニル]エチル}アセトアミド(2g、6mmol)を用いて、実施例34.Eに記載の
ようにして標題の化合物を得た(0.4g、収率18％)。;ES-MS(m/z)378 [M+H]+ D. 2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-{3-メチル-4-[(2-ピペリジル)エトキ シ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-6-メトキシ-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.4g、1mmol)を用いて、実施例3.Dに記載のよ
うにして、標題の化合物を得た(0.515g、収率99％)。;ES-MS(m/z)489 [M+H]+ 実施例４１ 2-(4-フルオロフェニル)-1-{3-メチル-4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-{3-メチル-4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.5g、1mmol)を用いて、実施
例2に記載のようにして、標題の化合物を得た(0.14g、収率30％)。;ES-MS(m/z)4
75 [M+H]+ 実施例４２ 2-(2-フェニルエチル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A.2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチルアミン 3-ベンジルオキシフェニルアセトニトリル(11.50g,51.50mmol)のTHF溶液100ml
を0℃でLiAlH4(3.90g,103mmol)で20分かけて数回に分けて処理した。反応混合物
を室温まで暖めて30分撹拌し、その後加熱して6時間還流した。その懸濁液を室
温まで冷却し、Na2SO4・10H2O(25g)をゆっくりと加えて反応を停止させた。得ら
れた混合物を200mlのジクロロメタンで希釈した。有機層を分取し、残留する塩
をさらに2×50mlのジクロロメタンでそそいだ。あわせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン/酢酸エチ
ル,2:1）で精製して標題の化合物を得た(5.85g、収率51％) ;ES-MS(m/z)228 [M+
H]+ B. 6-メトキシ-2-(2-フェニルエチル)-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチルアミン(6.4g、1.11mmol)を用いて、
実施例14.Cに記載のようにして標題の化合物を得た(0.39g、収率76％)。
【０１６９】C. 6-メトキシ-2-(2-フェニルエチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン 6-メトキシ-2-(2-フェニルエチル)-1-[4-(フェニルメトキシ)ベンジル]-1,2,3
,4-テトラヒドロイソキノリン(0.3g,0.67mol)の、THFとエタノールとの混合(1:1
)溶液を窒素雰囲気下に置いた。パラジウム(10重量％活性炭担持、0.100g)をフ
ラスコに加えた。フラスコを真空にし、該混合物を水素ガス雰囲気下に置いた。
5時間撹拌後、反応物をセライトで濾過し、濃縮して標題の化合物を得た(0.05g
、収率20％)。;ES-MS(m/z)374 [M+H]+ D. 2-(2-フェニルエチル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-6-オール 6-メトキシ-2-(2-フェニルエチル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン(0.05g,0.13mmol)を用いて、実施例14.Eに記載のようにし
て6-メトキシ-2-(2-フェニルエチル)-1-{[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]
メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを製造した。6-メトキシ-2-(2-フェ
ニルエチル)-1-{[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]メチル}-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン(0.068g,0.14mmol)を用いて、実施例14.Fに記載のようにし
て標題の化合物を得た(0.015g,収率22.8％)。：1H NMR(CDCl3) 6.4-7.3(m,12H)
,4-4.2(m,1H),2.7-2.9(m,10H),2.4-2.7(m,6H),1.5-1.7(m,1H)、1.4-1.5(m,2H),1
.2(m,2H)実施例４３ 2-(4-クロロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド 4-クロロアニリン(1.28g、10.0mmol)を用いて、実施例34.Bに記載のようにし
て標題の化合物を得た(2.361g、収率90％)。;ES-MS(m/z)262 [M+H]+ B. N-(4-クロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド N-(4-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(2.36g、9.0mm
ol)を用いて、実施例34.Cに記載のようにして標題の化合物を得た(2.517g、収率
80％)。1H NMR(CDCl3) 7.30-7.44(m,7H),7.24(m,3H),7.04(br,1H),6.93(m,3H),
5.09(s,2H),3.70(s,2H);ES-MS(m/z)352 [M+H]+ C. (4-クロロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン N-(4-クロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(1.8g
、5.1mmol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(1.251
g、収率73％)。;ES-MS(m/z)338 [M+H]+ D. 2-(4-クロロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (4-クロロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(0.60g
、1.78mmol)を用いて、実施例34.Eに記載のようにして標題の化合物を得た(0.28
3g、収率28％)。1H NMR(CDCl3) 7.32-7.44(m,5H),7.15(d,2H),6.87(d,2H),6.69
-6.77(m,7H),5.02(s,2H),4.73(t,1H),4.07(t,2H),3.56(m,1H),3.45(m,1H),3.10(
dd,1H),2.91(m,2H),2.76(t,2H),2.74(m,1H),2.51(m,4H),1.61(m,4H),1.46(m,2H)
;ES-MS(m/z)567 [M+H]+ E. 2-(4-クロロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-クロロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ
]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.27g、0.47mmol)を用いて、実
施例14.Dに記載のようにして、標題の化合物を得た(0.98g、収率41％)。：1H N
MR(CDCl3) 7.18(dd,1H),6.83(m,2H),6.72(d,2H),6.37-6.66(m,7H),4.72(t,1H),4
.32(t,2H),3.72(m,3H),3.42-3.60(m,2H),2.80-2.92(m,3H),2.77-2.87(m,3H),2.6
5(m,1H),1.87-2.05(m,6H);ES-MS(m/z)477 [M+H]+ 実施例４４ 2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド 3-ヒドロキシフェニル酢酸(5.0g、0.03mmol)のDMF(50ml)溶液に、1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(4.86g、0.03mol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロ
ピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.9g、0.036mol)を加えた。フラスコに3,
4-ジクロロアニリン(4.86g、0.03mol)を加えた。終夜撹拌して反応を行った。溶
媒を除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。その反応混合物を1N塩酸、10％炭
酸ナトリウム溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して濃縮することにより標題の化合物を得た(5.5g、収率62％)。;ES-MS
(m/z)296 [M+H]+ B. N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(5.5g、0.
019mol)のDMF(50ml)溶液に炭酸カリウム粉末(3.93g、0.028mol)を加えた。フラ
スコに臭化ベンジル(2.37ml、0.021mol)を加えた。終夜撹拌して反応を行った。
溶媒を除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をエーテル及びヘキサンを用いて析出させ
て標題の化合物を得た(4.65g、収率64％)。;ES-MS(m/z)386 [M+H]+ C. (3,4-ジクロロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(
4.5g、0.012mol)のTHF(20ml)溶液に氷上でボラン-テトラヒドロフラン錯体(15ml
、0.023mol)を加えた。80℃で6時間還流して反応を行った。還元反応物を氷上に
置き、4N塩酸で酸性にして20分間撹拌した。ついで、反応生成物を水酸化カリウ
ム水溶液で塩基性にした。反応生成物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮して標題の化
合物を得た(4.3g、収率99％)。;ES-MS(m/z)372 [M+H]+ D. N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメ トキシ)フェニル]エチル}アセトアミド (3,4-ジクロロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(4
.32g、0.011mol)のクロロベンゼン(40ml)溶液に4-ヒドロキシフェニル酢酸(2.43
g、0.014mol)を加え、続いて三塩化リン(5ml、0.005mol)を加えた。135℃で終夜
還流して反応を行った。溶媒を除去して、反応生成物を10％水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にした。反応生成物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮して標題の化合物を得た(5
.5g、収率99％) ;ES-MS(m/z)506 [M+H]+ E. 2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(フェニルメトキシ )-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメ
トキシ)フェニル]エチル}アセトアミド(7.6g、0.15mmol) のアセトニトリル(30m
l)溶液にオキシ塩化リン(4.19ml、0.045mol)を加えた。80℃で6時間還流して反
応を行った。溶媒を除去して反応系を氷上に移した。フラスコに氷及び水を加え
た。反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、次いでメタノールに溶解させた。フラスコに
少量の水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、0.027mol)を加えた。反応を終夜撹拌し
て行った。溶媒を除去して、反応生成物を水及びジクロロメタンで希釈した。有
機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過、濃縮して標題の化合物を
得た(0.5g、収率6.8％) ;ES-MS(m/z)490 [M+H]+ F. 2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{[4-(2-ピペリジル)エ
トキシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(フェニルメトキシ)
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.5g、0.001mmol) のDMF(3ml)溶液に炭酸
カリウム(0.2g、0.0015mol)を加えた。20分間撹拌して反応を行った。フラスコ
に1-(2-クロロエチル)ピペリジン 一塩酸塩(0.22g、0.0012mol)を加えた。反応
を80℃で終夜撹拌して行った。溶媒を除去した。反応生成物を水及び酢酸エチル
で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮して標題の化合物を得た(0.42g、収率
70％) ;ES-MS(m/z)601 [M+H]+ G. 2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(フェニルメトキシ)-1-{4-[(2-ピペリジル)エト
キシ]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.38g、0.63mmol)溶液を窒
素ガス雰囲気下に置き、酢酸エチル(5ml)に溶解した。フラスコを真空にし、窒
素ガスを吹き込んだ。フラスコにパラジウム(10重量％活性炭担持、0.019g)を加
えた。フラスコに窒素ガスを吹き込んで真空にし、次いで水素ガスを吹き込んだ
。反応を水素ガス雰囲気下で室温で5時間行った。反応混合物をセライトで濾過
し、濃縮した。生成物を分取HPLC(C-18カラム、10-100％アセトニトリル/水(0.1
％トリフルオロ酢酸を含む))で精製して標題の化合物を得た(0.010g、収率3％)
。1H NMR(CDCl3) 6.7-7.2(m,10H),4.7(t,1H),4.2-4.4(m,2H),3.6-4.0(m,4H),3.
3-3.6(m,3H),3.0-3.1(m,1H),2.7-2.9(m,3H),2.6-2.7(m,1H),1.8-2.1(m,4H),1.4(
m,2H);ES-MS(m/z)511 [M+H]+ 実施例４５ 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]フェネチル}-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメト キシ)フェニル]エチル}プロパンアミド (4-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(1.4
g、4.36mmol)及び3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(1.01g、6.11mmol)を用
いて、実施例44.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(1.82g、収率89％)。;
ES-MS(m/z)470 [M+H]+ B. 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルメトキシ-1, 2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメト
キシ)フェニル]エチル}プロパンアミド(1.81g、3.85mmol)を用いて、実施例14.B
に記載のようにして標題の化合物を得た(0.78g、収率45％)。;ES-MS(m/z)454 [M
+H]+ C. 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキ
シ]フェネチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルメトキシ-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.76g、1.67mmol)を用いて、実施例3.Dに記載
のようにして標題の化合物を得た(0.50g、収率53％)。;ES-MS(m/z)565 [M+H]+ D. 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]フェネチル}-1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ
]フェネチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.50g、0.89mmol)を用いて、
実施例14.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(0.172g、収率41％)。;ES-MS
(m/z)475 [M+H]+ 実施例４６ 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-(N-アセチル)ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイ ソキノリン-6-オールの合成 A. 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-アミノベンジル}-1,2,3, 4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-ニトロベンジル}-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(3g、6.4mmol)及びSnCl2(7.2g、32mmol)のDMF溶液を
室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200ml)及び水(200ml)で
処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題の化合物を
得た(2.8g、収率100％)。;ES-MS(m/z)439 [M+H]+ B. 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-(N-アセチル)ベンジル}- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-アミノベンジル}-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(0.56g、1.3mmol)、Ac2O(3ml)及びピリジン(2.6ml)
の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで処理
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー(SiO2、酢酸エチル：ヘキサン、2:3)で精製して標題の化合物を得た(0.39
g、収率62％)。;ES-MS(m/z)481 [M+H]+ C. 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-(N-アセチル)ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-6-オール 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-(N-アセチル)ベンジル}-1
,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.39g、0.8mmol)を用いて、実施例14.Dに記
載のようにして標題の化合物を得た(0.28g、収率88％)。;ES-MS(m/z)390 [M+H]+ 実施例４７ 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-[2-(1-メチル(2-ピペリジル))エトキシ]ベンジル )-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド 3-ヒドロキシフェニル酢酸(80g、0.52mol)及び4-フルオロアニリン(49.3ml、0
.52mol)を用いて、実施例44.Aに記載のようにして標題の化合物を得た(113g、収
率89％)。：ES-MS(m/z)246 [M+H]+ B. N-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド N-(4-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(335g、1.36
mol)を用いて、実施例44.Bに記載のようにして標題の化合物を得た(345g、収率7
5％)。;ES-MS(m/z)336 [M+H]+ C. (4-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン N-(4-フルオロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(73
.65g、0.22mol)を用いて、実施例34.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(7
0.38g、収率99％)。;ES-MS(m/z)322 [M+H]+ D. N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメト キシ)フェニル]エチル}アセトアミド (4-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン(62g
、0.19mol)を用いて、実施例44.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(86g、
収率99％)。;ES-MS(m/z)456 [M+H]+ E. 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-(フェニルメトキシ)- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-{2-[3-(フェニルメト
キシ)フェニル]エチル}アセトアミド(86.45g、0.19mol)を用いて、実施例44.Eに
記載のようにして、標題の化合物を得た(22g、収率26％)。;ES-MS(m/z)440 [M+H
]+ F. 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-[2-(1-メチル(2-ピペリジル))エトキシ]ベン
ジル)-6-(フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-(フェニルメトキシ)-1
,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.500g、1.14mmol)のDMF(5ml)溶液に炭酸カ
リウム(0.236g、1.7mmol)を加え、得られた混合物を20分間撹拌した。反応混合
物に2-(2-クロロエチル)-N-メチルピペリジン(0.271g、1.37mmol)を加えた。反
応を終夜撹拌して行った。反応生成物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過、濃縮した。生成
物をラジアル（radial）クロマトグラフィー(100％ジクロロメタン、次いでジク
ロロメタン／メタノール,95:5)で精製して標題の化合物を得た(0.043g、収率7％
)。;ES-MS(m/z)565 [M+H]+ G. 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-[2-(1-メチル(2-ピペリジル))エトキシ]-1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-[2-(1-メチル(2-ピペリジル))エトキシ]ベンジ
ル)-6-(フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.043g、0.076m
mol)を用いて、実施例44.Gに記載のようにして標題の化合物を製造した。生成物
をラジアルクロマトグラフィー(100％ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／
メタノール,95:5)で精製して標題の化合物を得た(0.005g、収率14％)。;ES-MS(m
/z)475 [M+H]+ 実施例４８ 2-(4-フルオロフェニル)-1-{2-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル)-1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A. N-{2-(3-メトキシフェニル)エチル}-N-(4-フルオロフェニル)-2-{2-(フェニ
ルメトキシ)フェニル}アセトアミド 2-ベンジルオキシフェニルアセチルクロリド(2.44g、10mmol)を用いて、実施
例3.Aに記載のようにして標題の化合物を得た(4.44g、収率94％)。：ES-MS(m/z)
470 [M+H]+ B. 1-[2-(フェニルメトキシ)ベンジル]-6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1,2,3, 4-テトラヒドロイソキノリン N-{2-(3-メトキシフェニル)エチル}-N-(4-フルオロフェニル)-2-{2-(フェニル
メトキシ)フェニル}アセトアミド(4.4g、9.4mmol)を用いて、実施例1.Dに記載の
ようにして標題の化合物を得た(1.8g、収率42％)。;ES-MS(m/z)454 [M+H]+ C. 6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1-(2-ヒドロキシベンジル)-1,2,3,4-テトラ ヒドロイソキノリン 1-[2-(フェニルメトキシ)ベンジル]-6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(1.8g、4mmol)を用いて、実施例3.Cに記載のように
して標題の化合物を得た(1.37g、収率95％)。;ES-MS(m/z)364 [M+H]+ D. 6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1-{2-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1-(2-ヒドロキシベンジル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン(1.37g、3.7mmol)を用いて、実施例3.Dに記載のようにして
標題の化合物を得た(1.7g、収率95％)。;ES-MS(m/z)475 [M+H]+ E. 2-(4-フルオロフェニル)-1-{2-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン-6-オール 6-メトキシ-2-フルオロフェニル-1-{2-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジル}-1
,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.5g、3.5mmol)を用いて、実施例2に記載の
ようにして、標題の化合物を得た(0.112g、収率7％)。;ES-MS(m/z)460 [M+H]+ 実施例４９ 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-(2-ピペリジルアセトアミド)ベンジル}-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 A.2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-(2-ブロモアセトアミド)
ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-アミノベンジル}-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(0.65g、1.5mmol)、ブロモアセチルブロミド(0.33g
、1.65mmol)及びトリエチルアミン(0.17g、1.65mmol)の無水THF溶液を室温で終
夜撹拌した。過剰の試薬を水を加えて失活化(quenched)し、反応生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題の化合
物を得た(0.83g、収率99％)。;ES-MS(m/z)559/561 [M+H]+ B.2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-[4-(2-ピペリジルアセトアミ ド)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-[4-(2-ブロモアセトアミド)
ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.83g、1.5mmol)、ピペリジン(0
.133g、1.6mmol)及び炭酸カリウム(0.25g、1.8mmol)のジクロロメタン混合物を
室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、
ジクロロメタン/メタノール、12:1)で精製して標題の化合物を得た(0.2g、収率2
4％)。;ES-MS(m/z)564 [M+H]+ C. 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-(2-ピペリジルアセトアミド)ベンジル}-1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 2-(4-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-{4-(2-ピペリジルアセトアミ
ド)ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.05g、0.09mmol)を用いて、
実施例3.Dに記載のようにして標題の化合物を得た(0.04g、収率95％)。;ES-MS(m
/z)474 [M+H]+ 実施例５０ 2-（4-フルオロフェニル)-1-[4-(1-メチルピロリジン-3- イルオキシ)-ベンジル ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6- オ−ルの合成 Ａ．2-（4-フルオロフェニル)-1-[4-(1-メチルピロリジン-3- イルオキシ)-ベン ジル]-6-( フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン THF (5 ml)中の2-（4-フルオロフェニル)-1-(4- ヒドロキシベンジル)-6-( フ
ェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.450 g, 1.02 mmol)の溶
液中にそれぞれ1-メチル-3- ピロリジノール(0.22 ml, 2.04 mmol)、トリ-n- ブ
チルホスフィン(0.5 ml, 2.04 mmol) および1,1'- アゾジカルボニルジピペリジ
ン(0.5 g, 2.04 mmol)を加えた。ジクロロメタン(4 ml)を加え、反応物を一夜攪
拌させた。反応物を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をMgSO４ で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生成物をラジアルクロマトグ
ラフィー（100% CH２Cl２,次にCH２Cl２/MeOH, 95:5)により精製して標記化合物
を得た(0.30 g,収率56%): ES-MS(m/z)523[M+H]＋ 。
【０１７０】 Ｂ．2-（4-フルオロフェニル)-1-[4-(1-メチルピロリジン-3- イルオキシ)-ベン ジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6- オール 標記化合物は2-（4-フルオロフェニル)-1-[4-(1-メチルピロリジン-3- イルオ
キシ)-ベンジル]-6-( フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0
.265 g, 0.5 mmol) を使用して、実施例４４Ｇに記載されるようにして調製し、
標記化合物を得た(0.005 g, 収率2%): １H NMR(CDCl３) 6.7-7.2(m, 11H), 5.1(
m, 1H), 4.9(m, 1H), 3.7(m, 2H), 3.0(m, 6H), 2.4(m, 2H), 1.4-1.7(m, 5H);
ES-MS(m/z)433[M+H] ＋。
【０１７１】実施例５１ 2-（4-フルオロフェニル)-1-[4-(2-ピペリジルエトキシ)-ベンジル]-6-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリル メチルスルホネートの合成 Ａ．2-（4-フルオロフェニル)-6-( フェニルメトキシ)-1-｛ 4-[(2 -ピペリジル ) エトキシ] ベンジル｝−1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 標記化合物は2-（4-フルオロフェニル)-1-(4- ヒドロキシベンジル)-6-( フェ
ニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(15.6 g, 0.036 mol) を使用
して、実施例４４Ｆに記載される操作を用いて調製し、標記化合物を得た(8.5 g
, 収率43%): ES-MS(m/z)551[M+H] ＋。
【０１７２】 Ｂ．2-（4-フルオロフェニル)-1-｛ 4-[(2 -ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝ −1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6- オール 標記化合物は2-（4-フルオロフェニル)-6-( フェニルメトキシ)-1-｛ 4-[(2 -
ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン(8.4 g
, 0.018 mol)を使用し、実施例４４Ｇに記載される操作を用いて調製し、標記化
合物を得た(6.0 g, 収率87%): ES-MS(m/z)461[M+H] ＋。
【０１７３】 Ｃ．2-（4-フルオロフェニル)-1-[4- (2 -ピペリジルエトキシ) ベンジル] -6- −1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル メチルスルホネート ピリジン(0.4 ml)中に2-（4-フルオロフェニル)-1-｛4-[(2-ピペリジル) エト
キシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オール(0.100 g, 0.
2 mmol) を含有する溶液中にメチルスルホニルクロライド(25 μl, 0.32 mmol)
を加えた。５時間攪拌後、溶媒を除去しそして反応物を重炭酸ナトリウム水溶液
を用いて塩基性となした。反応物をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。生成物
は半調製的HPLC(C-18 カラム、10-100% アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸
含有水) により精製した。所望の生成物を含有するHPLCフラクションからアセト
ニトリルを除去した。酢酸エチルを加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウムを用いて
中和した。有機層を食塩水で洗い、MgSO４ で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化
合物を得た(0.0135 g,収率13%): １H NMR(CDCl３) 6.7-7.1(m, 11H), 4.78(t,
1H), 4.1(t, 3H), 3.45-3.62(m, 2H), 2.62-3.18(m, 8H), 2.58(m, 4H), 1.63(m
, 4H), 1.43(m, 2H); ES-MS(m/z)539[M+H] ＋。
【０１７４】実施例５２ 2-(2,4- ジクロロフェニル)-1-｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2 ,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オールの合成 Ａ．フェニルメチル 2-[3-( フェニルメトキシ) フェニル] アセテート DMF (25 ml) 中の3-ヒドロキシフェニル酢酸(5.0 g, 0.03 mol) の溶液中に炭
酸カリウム(12.4 g, 0.09 mol)を加えた。反応物を20分間攪拌し、そこでベンジ
ルブロマイド(8.9 ml, 0.075 mol) をフラスコに加えた。反応物を一夜攪拌した
。溶媒を除去した。この反応物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗い、MgSO４ で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た(9.9
g, 収率99%): ES-MS(m/z)243[M+H] ＋。
【０１７５】 Ｂ． 2-[3-( フェニルメトキシ) フェニル] アセチルクロライド THF/水の5:1 混合物中のフェニルメチル 2-[3-( フェニルメトキシ) フェニル
] アセテート(9.97 g, 0.03 mol)の溶液中に水中の水酸化リチウムモノ水化物(2
.5 g, 0.06 mol) の溶液を加えた。この反応物を50℃で６時間次に室温で一夜攪
拌した。溶媒を除去し、反応物を氷上4N HCl溶液を用いて酸性化した。 2-[3-(
フェニルメトキシ) フェニル] 酢酸が溶液から沈殿しこれを濾取した。この 2-[
3-( フェニルメトキシ) フェニル] 酢酸(7.0 g, 0.03 mol) をジクロロメタン(1
00 ml)中に溶解させ、少量のDMF(４滴) を加えた。この反応物にオキサリルクロ
ライド(5.23 ml, 0.06 mol) を加えた。反応物を６時間攪拌せしめ、そして溶媒
を除去して標記化合物を得た(7.7 g, 収率99%): ES-MS(m/z)386[M+H] ＋。
【０１７６】 Ｃ．N-(2,4- ジクロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ) フェニル] アセトア ミド ジクロロメタン(20 ml) 中の2,4-ジクロロアニリン(2.67 g, 0.0165 mol)の溶
液中にジクロロメタン(10 ml) 中の2-[3-(フェニルメトキシ) フェニル] アセチ
ルクロライド(3.84 g, 0.015 mol) の溶液をゆっくりと加えた。３時間攪拌後、
トリエチルアミン(2 ml, 0.015 mol) を反応に加え、そしてこの反応物を一夜攪
拌した。この反応物に重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機層を食塩水で洗い、MgSO４ で乾燥し、濾過しそして濃
縮した。固形物をエーテルおよびヘキサンですりつぶし、次に濾過して標記化合
物を得た(4.0 g, 収率70%): ES-MS(m/z)372[M+H] ＋。
【０１７７】 Ｄ．(2,4- ジクロロフェニル)-2-(4- ヒドロキシフェニル)-N-2 ｛2-[3-(フェニ ルメトキシ) フェニル] エチル｝アセトアミド 標記化合物はN-(2,4- ジクロロフェニル)-2-[3-(フェニルメトキシ) フェニル
] アセトアミド(4.0 g, 0.01 mol) を使用して実施例４４Ｄに記載されるように
して調製し、標記化合物を得た(3.72 g,収率44%): ES-MS(m/z)506[M+H] ＋。
【０１７８】 Ｅ．2-(2,4- ジクロロフェニル)-1-(4- ヒドロキシベンジル)-6-（フェニルメト キシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 標記化合物は(2,4- ジクロロフェニル)-2-(4- ヒドロキシフェニル)-N-2 ｛2-
[3-(フェニルメトキシ) フェニル] エチル｝アセトアミド(3.5 g, 0.009 mol)を
使用し実施例４４Ｅに記載されるようにして調製し、標記化合物を得た(1.0 g,
収率22%): ES-MS(m/z)490[M+H] ＋。
【０１７９】 Ｆ．2-(2,4- ジクロロフェニル)-6- (フェニルメトキシ)-1-｛4-[( 2- ピペリジ ル) エトキシ] ベンジル｝- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 標記化合物は2-(2,4- ジクロロフェニル)-1-(4- ヒドロキシベンジル)-6-( フ
ェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.96 g, 0.002 mol) を使
用し実施例４４Ｆに記載されるようにして調製し、標記化合物を得た(1.2 g, 収
率50%): ES-MS(m/z)601[M+H] ＋。
【０１８０】 Ｇ．2-(2,4- ジクロロフェニル)-1-｛4-[( 2- ピペリジル) エトキシ] ベンジル ｝- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6- オール 標記化合物は2-(2,4- ジクロロフェニル)-6-( フェニルメトキシ)-1-｛4-[( 2
- ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン(0.6
0 g, 1 mmol)を使用し実施例４４Ｇに記載されるようにして調製し、標記化合物
を得た(0.0083 g,収率1.6%): 1H NMR(CDCl３) 6.7-7.0(m, 10H), 4.2(t, 1H), 4
.1(t, 2H), 3.4-3.7(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.4-2.9(m, 8H), 1.7(m, 4H), 1.5(
m, 2H); ES-MS(m/z)511[M+H] ＋ 。
【０１８１】実施例５３ 2-(4- フルオロフェニル)-1-｛[4-(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-6-1,2 ,3,4- テトラヒドロイソキノリル アミノスルホネートの合成 トルエン(2 ml)中のクロロスルホニル イソシアネート(100μl, 1.08 mmol)
のドライアイス／アセトン浴中で冷却した溶液中に蟻酸(40 μl, 1.08 mmol) を
加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。この反応でトルエン溶液中のN-( クロ
ロスルホニル) カルバモイル ホルメートが生成した。ピリジン中の2-(4- フル
オロフェニル)-1-｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラ
ヒドロイソキノリン-6- オール(0.100 g, 0.2 mmol) の溶液に、トルエン(1.5 m
l)中のN-( クロロスルホニル) カルバモイル ホルメート溶液を加えた。反応物
を３時間攪拌せしめた。この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理しジクロロ
メタンで抽出した。生成物をHPLCにより精製(C-18 カラム、10-100% アセトニト
リル／0.1%トリフルオロ酢酸含有水) して標記化合物を得た(0.0083 g,収率8%):
1H NMR(CDCl３) 6.6-7.2(m, 11H), 2.7-3.8(m, 12H), 5.4( 幅広s, 2H), 4.85(
t, 1H), 4.3(m, 2H), 3.4-3.8(m, 4H), 3.1(m, 1H), 2.7-3.0(m, 7H), 1.9(m, 4
H), 1.5(m, 2H); ES-MS(m/z)540[M+H] ＋ 。
【０１８２】実施例５４ 2-(2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-6-1 ,2,3,4- テトラヒドロイソキノリルオキシ）アセトアミドの合成 氷上のTHF(1 ml) およびDMF (5滴) 中の 2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-[(2-
ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オ
ール(0.100 g, 0.2 mmol) の溶液中に水素化ナトリウム(0.024 g, 0.6 mmol) を
加えた。このフラスコにブロモアセトアミド(0.083 g, 0.6 mmol) を加えた。室
温に加温しながらこの反応物を６時間攪拌せしめた。反応を重炭酸ナトリウムの
水溶液を用いて急冷しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO４ で乾
燥し、濾過しそして濃縮した。生成物を前記の様にしてHPLCにより精製して標記
化合物を得た(0.005 g, 収率4.8%): ES-MS(m/z)518[M+H] ＋ 。
【０１８３】実施例５５ N-（カルバモイルメチル)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝(6-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリルオキシ))アセトア ミドの合成 氷上のTHF(1 ml) およびDMF (5滴) 中の 2-(4-フルオロフェニル)-1-｛4-[(2-
ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オ
ール(0.100 g, 0.2 mmol) の溶液中に水素化ナトリウム(0.024 g, 0.6 mmol) を
加えた。このフラスコにブロモアセトアミド(0.083 g, 0.6 mmol) を加えた。室
温に加温しながらこの反応物を６時間放置せしめた。反応を重炭酸ナトリウムの
水溶液を用いて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO４ で乾燥し
、濾過しそして濃縮した。生成物を半調製的HPLCにより精製(C-18 カラム、10-1
00% アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸含有水) して標記化合物を得た(0.0
08 g, 収率7.0%): 1H NMR(CDCl３) 6.6-7.3(m, 11H), 6.0(幅広s, 2H), 5.55(
幅広s, 1H), 4.7(t, 1H), 4.5(s, 2H), 4.1(m, 4H), 3.5(m, 2H), 3.05(m, 1H),
2.9(m, 4H), 2.65(m, 1H), 2.55(m, 4H), 1.65(m, 4H), 1.5(m, 2H); ES-MS(m/
z)575[M+H] ＋。
【０１８４】実施例５６ 2-シクロプロパンカルボニル-1 -｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1 ,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オールの合成 Ａ．2-(4- ヒドロキシフェニル)-N-｛2-[3-(フェニルメトキシ) フェニル] エチ ル｝アセトアミド DMF20 ml中の 2-[3-( フェニルメトキシ) フェニル] エチルアミン(2.80 g, 1
2.3 mmol) 、4-ヒドロキシフェニル酢酸(2.25 g, 14.8 mmol) 、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(2.79 ml, 16 mmol)およびEDCI (3.07 g, 16 mmol)の溶液を室
温で10時間攪拌した。反応混合物を水100 ml中に注ぎ、水層をCH２Cl２で抽出し
た。有機層をMgSO４ で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（SiO２, ヘ
キサン／酢酸エチル 1:1）により精製して標記化合物を得た(2.50 g,収率56%):
ES-MS(m/z)362[M+H] ＋。
【０１８５】 Ｂ．1-(4- ヒドロキシベンジル)-(6- フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ イソキノリン 標記化合物は2-(4- ヒドロキシフェニル)-N-｛2-[3-(フェニルメトキシ) フェ
ニル] エチル｝アセトアミド(3.69 g, 0.01 mol)を用い、実施例４４Ｅに記載さ
れるようにして調製して、標記化合物を得た(0.57 g,収率17%): ES-MS(m/z)346[
M+H] ＋。
【０１８６】 Ｃ．2-シクロプロパンカルボニル- 1-(4- ヒドロキシベンジル)-(6- フェニルメ トキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン DMF(0.5 ml) 中のシクロプロパンカルボン酸(56 μl, 0.7 mmol)の溶液中に、
1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.0997 g, 0.5
2 mmol) 、続いてDMF(0.5 ml) 中の1-(4- ヒドロキシベンジル)-(6- フェニルメ
トキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.150 g, 0.43 mmol)の溶液を加え
た。反応物を一夜攪拌した。溶媒を除去した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N
HCl, 10% 炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗った。有機層をMgSO４ で乾燥
し、濾過し、濃縮して標記化合物を得た(0.15 g,収率84%): ES-MS(m/z)414[M+H]
＋。
【０１８７】 Ｄ．2-シクロプロパンカルボニル-1- ｛[4-(2-ピペリジルエトキシ）フェニル] メチル｝-(6-フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 標記化合物は2-シクロプロパンカルボニル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-フェ
ニルメトキシ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.15 g, 0.36 mmol) を用い
、実施例４４Ｆに記載されるようにして調製して、標記化合物を得た(0.050 g,
収率27%): ES-MS(m/z)525[M+H] ＋。
【０１８８】 Ｅ．2-シクロプロパンカルボニル-1- ｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル ｝ -1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6- オール 標記化合物は2-シクロプロパンカルボニル-1- ｛[4-(2-ピペリジルエトキシ）
フェニル] メチル｝-(6-フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
(0.050 g, 0.1 mmol) を用い、実施例４４Ｇに記載されるようにして調製して、
標記化合物を得た(0.01 g,収率22%): 1H NMR(CDCl３) 6.5-7.0(m, 7H), 5.5(m,
0.5H), 5.2(m, 0.5H)( アミド結合ロータマー), 4.5-4.6(m, 1H), 4.0-4.2(m, 2
H), 3.8-3.9(m, 0.5H), 3.6-3.7(m, 0.5H)(アミド結合ロータマー), 3.0-3.2(m,
2H), 2.5-2.9(m, 8H), 1.6-1.8(m, 4H), 1.1-1.4(m, 2H), 0.6-1.1(m, 4H), 0.5
-0.6(m, 0.5H), 0.3-0.4(m, 0.5H)(アミド結合ロータマー); ES-MS(m/z)435[M+H
] ＋ 。
【０１８９】実施例５７ 2-（2-メチルプロパノイル）-1 -｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル｝-1 ,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オールの合成 Ａ．2-（2-メチルプロパノイル）-1-(4-ヒドロキシベンジル)-(6- フェニルメト キシ) -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン 標記化合物はイソ酪酸(103μl, 1.12 mmol) およびジイソプロピルエチルアミ
ン(10 μl, 0.4 mol) を用い、実施例５６Ｃに記載されるようにして調製して、
標記化合物を得た(0.054 g, 収率36%): ES-MS(m/z)416[M+H] ＋。
【０１９０】 Ｂ．2-（2-メチルプロパノイル）-1−｛4-[(2-ピペリジル) エトキシ] ベンジル ｝-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6- オール 標記化合物は2-メチルプロパノイル-1-(4-ヒドロキシベンジル)-(6- フェニル
メトキシ) -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン(0.054 g, 0.13 mmol)から出発
して実施例４４Ｆおよび４４Ｇに記載されるようにして調製して、標記化合物を
得た(0.004 g, 収率7%): ES-MS(m/z)437[M+H] ＋ 。
【０１９１】 実施例５８ ２-シクロヘキサンカルボニル-１-｛［４-（２-ピペリジルエトキシ）フェニル
］メチル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールの合成 Ａ．２-シクロヘキサンカルボニル-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-フェニル
メトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン シクロヘキサンカルボン酸（０．１４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施
例５６．Ｃに記載のように標題化合物を調製した。粗生成物を円形クロマトグラ
フィーにより精製し標題化合物を得た（０．０５６ｇ、収率３３％）。ＥＳ-Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４５６：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】 Ｂ．２-シクロヘキサンカルボニル-１-｛［４-（２-ピペリジルエトキシ）フェ
ニル］メチル｝）-６-フェニルメトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノ
リン ２-シクロヘキサンカルボニル-１-（４-ヒドロキシベンジル）-６-フェニルメ
トキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．５６ｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例４４．Ｆに記載のように標題化合物を調製した。（０．０
５６ｇ、収率６８％）：ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】 Ｃ．２-シクロヘキサンカルボニル-１-｛［４-（２-ピペリジルエトキシ）フェ
ニル］メチル｝-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-シクロヘキサンカルボニル-１-｛［４-（２-ピペリジルエトキシ）フェニ
ル］メチル｝-６-フェニルメトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン
（０．０５６ｇ）を用いて実施例４４．Ｇに記載のように標題化合物を調製した
（０．００８ｇ、収率１７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．５-７．１（ｍ
，７Ｈ），５．６（ｔ，０．５Ｈ）、４．９（ｔ、０．５Ｈ）（アミド結合ｒｏ
ｔａｍｅｒｓ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、０．
５Ｈ）、３．５（ｍ、０．５Ｈ）、２．７-３．１（ｍ、１０Ｈ）、０．８-１．
９（ｍ、１６Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】 実施例５９ ２-（４-フルオロフェニル）-１-［（４-ヒドロキシフェニル）メチル］-１，２
，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール ２-（４-フルオロフェニル）-６-メトキシ-１-｛４-ヒドロキシベンジル｝-１
，２，３，４-テトラヒドイソキノリン（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて
実施例２に記載のように標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し標題化合物を得た（０．
４ｇ、収率５７％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】 実施例６０ １-［（４-フルオロフェニル）メチル］-２-（４-フルオロフェニル）-１，２，
３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール Ａ．Ｎ-｛２-［（３-フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝-Ｎ-（４-フルオ
ロフェニル）-２-［２-（４-フルオロフェニル）］アセトアミド （４-フルオロフェニル）-｛２-［３-（フェニルメトキシ）フェニル］エチル
｝アミン（６．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と４-フルオロフェニルアセチルクロラ
イド（３．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３Ａに記載のように標題化合
物を調製した（９ｇ、収率９９％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０１９６】 Ｂ．１-｛４-フルオロベンジル｝-６-フェニルメトキシ-２-フルオロフェニル-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン Ｎ-｛２-［（３-フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝-Ｎ-（４-フルオロフ
ェニル）-２-｛２-（４-フルオロフェニル）｝アセトアミド（９ｇ、１９．７ｍ
ｍｏｌ）を用いて実施例１．Ｄに記載のように標題化合物を調製した。カラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製し標
題化合物を得た（３．２ｇ、収率３６％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０１９７】 Ｃ．１-［（４-フルオロフェニル）メチル］-２-（４-フルオロフェニル）-１，
２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール １-［（４-フルオロフェニル）メチル］-６-フェニルメトキシー２-フルオロ
フェニル-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例１４．Ｄに記載のように標題化合物を調製した。カラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／酢酸エチル、２：１）により精製し標
題化合物を得た（０．１ｇ、収率６２％）。ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０１９８】 実施例６１-１３４ 組み合わせライブラリ用の実験手順 反応図式 組み合わせライブラリ用の図式（実施例６１-１３４） Ａ．４-（２-ブロモエトキシ）フェニルアセチルクロライド ４-ヒドロキシフェニル酢酸（１００ｇ、０．６ｍｏｌ）と炭酸セシウム（２
５０ｇ）を３００ｍＬの無水アセトニトリル中に懸濁し、１，２-ジブロモエタ
ン（３００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を機械式スタラーと還流冷却器付きの２
Ｌの三つ口丸底フラスコ中で２４時間還流し、室温まで冷却した。混合物をエチ
ルエーテルを加えて希釈し全量を２Ｌとし、懸濁液を濾過した。濾液を空胞中で
濃縮して得られた無色の油を減圧蒸留（０．２ｍｍＨｇ、１４０-１４５℃）で
精製し、無色油状の４-（２-ブロモエトキシ）-フェニル酢酸メチル（９３．１
４ｇ、収率６０％）を得た。この４-（２-ブロモエトキシ）-フェニル酢酸メチ
ルをメタノール（２５０ｍＬ）中に取り、得られた溶液を０℃に冷却した。最小
量の水に水酸化ナトリウム（２９ｇ）を取りこのメタノール溶液に少量づつ添加
し、混合物をさらに３０分間０℃で攪拌した。溶液を室温まで暖め濃縮して白色
固体を得た。残渣を水に取り溶液をエチルエーテルで一度洗浄した。水溶液に濃
塩酸を加えてｐＨ１とし、濃厚な懸濁液を得た。濾過および乾燥により無色固体
の４-（２-ブロモエトキシ）-フェニル酢酸（８６ｇ、収率９７％）を得た。４-
（２-ブロモエトキシ）-フェニル酢酸（５０ｇ）をチオニルクロライド（７０ｍ
Ｌ）に取り、窒素大気下で２時間還流した。分別真空蒸留（０．２ｍｍＨｇ，１
３９-１４０℃）により無色油状の４-（２-ブロモエトキシ）フェニルアセチル
クロライド（４６．０ｇ、収率８６％）が得られ、これは冷却すると速やかに結
晶化した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．９５，６．７６，６．６０（ｍ、１１
Ｈ、Ａｒ-Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ
、１Ｈ）、３．４１-３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８７
（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳ-ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０１９９】 Ｂ．１-［４-（２-ブロモエトキシ）ベンジル］-２-（４-フルオロフェニル）-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オール Ｎ-（４-フルオロフェニル）-４-ベンジルオキシフェネチルアミン塩酸塩（１
９．１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、ピ
リジン（１１ｍＬ，１３３．５ｍｍｏｌ）を加えて得られた溶液を０℃へ冷却し
た。４-（２-ブロモエトキシ）-フェニルアセチルクロライド（１６．３ｇ、５
８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したものをこのアミン溶
液へ３０分かけて滴下し、混合物を室温まで暖めた。溶液を１．０Ｎ塩酸溶液で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると黄色油が３４
．２ｇ得られた。この油を無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中に取り、オキシ
塩化燐（７５ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を１２時間窒素大気中で還流し、
室温まで冷却し濃縮して油を得た。残渣を酢酸エチルに取り、この溶液を０℃に
冷却してから同量の水をゆっくりと加えて注意深く急冷した。この有機層はさら
に水で洗浄してから飽和塩化ナトリウム水溶液でさらに洗浄した。有機層を濃縮
して油を得、ジクロロメタンとメタノール（１：１，２５０ｍＬ）の混合液に取
った。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化硼素ナトリウム（３．９ｇ）を少量
ずつ１５分かけて添加した。混合物を室温まで暖め、さらに１５分攪拌したが、
この間に水素ガスの発生が終了した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分
配した。有機層をさらに水で洗浄し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
て無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過と濃縮により黄色油が得られた。油を３０
％の臭化水素酢酸溶液（１７５ｍＬ）に取り、溶液を１５分間攪拌し酢酸エチル
（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。固体の炭酸水素ナトリウム（７
５ｇ）を少量ずつ添加し、有機層をさらに水で３回洗浄し、つづいて飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄して無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過と濃縮、さらにカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により黄色油状の１-［４-（２-ブロモエ
トキシ）ベンジル］-２-（４-フルオロフェニル）-１，２，３，４-テトラヒド
ロイソキノリン-６-オールを得た（８．７５ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６
．９５，６．７６，６．６０（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ-Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）
、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４１-３．６３（ｍ、３
Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）；
ＥＳ-ＭＳ ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】 Ｃ．１-［４-（２-ブロモエトキシ）ベンジル］-２-（４-フルオロフェニル）-
１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-６-オールのアルキル化のための一
般手順 １６ｍｍｘ１００ｍｍのねじ口付き管にブロミド（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍ
ｏｌ）とＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。適当な第二アミン（１．０ｍｍｏｌ、６．
１当量）を添加し、管を密封した。反応物は磁気攪拌しつつ７０℃で２４時間加
熱した。反応物を２３℃に冷却し、アセトニトリル／水（１：１，２ｍＬ）に取
り、分取ＨＰＬＣ（Ｃ-１８カラム、１０％-９０％アセトニトリル水溶液、０．
１％ＨＣｌ添加）により精製した。生成物を分離し、溶媒を凍結乾燥により除去
した。すべての最終生成物の特性決定はＥＳ-ＭＳにより行った。
【０２０１】 Ｄ．代表的化合物 上記の手順により、表２に掲げる化合物を調製した。
【０２０２】
【表４】 実施例135 2-(４-フルオロフェニル)-6-フェニルメトキシ-1-｛4-［(1-ピペリジル)プロパ- 2-エニル］ベンジル｝-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 反応スキーム 1-(4-ブロモベンジル)-6-フェニルメトキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン（0.502g, 1mmol）を含む乾燥アセトニトリル（10mL）の溶液に
、窒素雰囲気下で、Pd(dba)3（0.092g, 0.1mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（
0.122g, 0.4mmol）、TEA（3mL）およびピペリヂンアリル（0.25g, 2mmol）を加
えた。反応液を100℃にて一夜加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水
を用いてクエンチし、5% HCl溶液を加えた。粗生成物を、酢酸エチルを用いて抽
出し、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラ
フィー（SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5）により精製して、標題化合物（0.113g、21%
収率）を得た：ES-MS(m/z) 547 [M+H]＋。
【０２０３】 実施例136 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(1-ピペリジル)プロピル]ベン
ジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 標題化合物を、2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(1-ピペリジル)プロプ-2-エニ
ル]ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール（0.10g, 0.18mmol
）を使って実施例44.Gに記載のように調製し、標題化合物（0.009g、11%収率）
を得た：ES-MS(m/z) 459 [M+H]＋。
【０２０４】 実施例137 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1-{4-[(2-ピペリジル)エ
トキシ]ベンジル}イソインドリン 反応スキーム A．2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メトキシイソイ
ンドリン-1-オン トリフェニル(5-メトキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)
ホスホニウムブロミド(10.00g, 19.8mmol)(Sakamotoら， Chem. Pharm Bull. 31
, 2698-2707, 1983)および4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(10.074g, 24.0 m
mol)を含むCH2Cl2(100mL)を-10℃にて、トリエチルアミン(4mL)に加えた。室温
にて2時間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残留物にエチルエーテルを加え、(E)-お
よび（Z)-6-メトキシ-3-{[4-フェニルメトキシ)フェニル]メチレン}イソベンゾ
フラン-1-オンの混合物(4.56g, 64%)を得た：ES-MS(m/z) 359 [M+H]＋。(E)-お
よび（Z)-6-メトキシ-3-{[4-フェニルメトキシ)フェニル]メチレン}イソベンゾ
フラン-1-オン(2.00g, 5.58mmol)、4-フルオロアニリン(4mL)および酢酸(3mL)を
含む1,4-ジオキサン(30mL)を調製し、120℃にて一夜加熱した。反応液を酢酸エ
チルを用いてクエンチし、そして5%塩酸溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液
を用いて洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィー（SiO2、15-50%酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、(E)-
および（Z)-6-メトキシ-3-{[4-フェニルメトキシ)フェニル]メチレン}イソイン
ドリン-1-オンの混合物(1.529g、61%収率)を得た：ES-MS(m/z) 452 [M+H]＋。(E
)-および（Z)-6-メトキシ-3-{[4-フェニルメトキシ)フェニル]メチレン}イソイ
ンドリン-1-オンの混合物(1.40g, 3.1mmol)をメタノール(10mL)およびテトラヒ
ドロフラン(10mL)に溶解し、次いでパラジウム（活性炭上10重量%、0.20g）を加
え、そして反応液を水素下で一夜、攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し
、濃縮し、そして酢酸エチルおよびCH2Cl2を用いて洗浄して標題化合物（1.094g
、97%収率）を得た：1H NMR(CDCl3) 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (t, 2H
), 7.07 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.60-6.67 (m, 4H), 5.29(dd, 1H), 5.19(s,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.24(dd, 1H), 2.78(dd, 1H）；ES-MS(m/z) 364 [M+H]＋
。
【０２０５】 B．2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベ ンジル}イソインドリン-1-オン 標題化合物を、2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-ヒドロキシフェニル)メチル]-6
-メトキシイソインドリン-1-オン（1.05g, 2.89mmol）を使い、実施例3.Dに記載
したように調製して標題化合物（1.097g、80%収率）を得た：1H NMR(CDCl3) 7.5
6 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.70
(s, 4H), 5.30(dd, 1H), 4.04(t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.25(dd, 1H), 2.76(t
およびm, 3H）, 2.51 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H)；ES-MS(m/z) 475
[M+H]＋。
【０２０６】 C．2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベ ンジル}イソインドリン 2-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-3-{(4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジ
ル}イソインドリン-1-オン（0.50g, 1.05mmol）を含むテトラヒドロフラン（10m
L）の溶液に、窒素下で、ボラン-テトラヒドロフラン錯体の1.5Mテトラヒドロフ
ラン溶液（2mL, 3mmol）を加えた。還流で5時間加熱後、反応液を室温に冷却し
、6N HCl溶液（6mL）を加え、そして反応液を1時間、室温にて攪拌した。混合物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にしてCH2Cl2を用いて抽出した。有
機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。次いで残留物をクロマトグラフィー（SiO2
、20-30%酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物（0.297g、61%収率
）を得た：1H NMR(CDCl3) 7.05 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.61-
6.72 (m, 7H), 5.24 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.80 (s, 3
H), 3.17 (t, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.56 (m
, 2H)：ES-MS(m/z) 461 [M+H]＋。
【０２０７】 実施例138 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)イソインド
リン-5-オール 2-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンジ
ル}イソインドリン（0.14g, 0.3mmol）を含むCH2Cl2（8mL）の溶液に、窒素雰囲
気下で-10℃にて、三フッ化ホウ素の1.0M CH2Cl2溶液（0.6mL, 0.6mmol）を滴状
で加えた。-10℃にて1時間攪拌した後、反応液を氷と飽和重炭酸ナトリウムを用
いてクエンチし、次いで塩化メチレンを用いて抽出した。有機層をMgSO4上で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで残留物をHPLC（C-18カラム、0.1%トリフ
ルオロ酢酸を伴なう10-100%アセトニトリル／水）により精製して標題化合物（0
.084g、84%収率）を得た：1H NMR(DMSO-d6) 7.04 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69
(dd, 1H), 6.61-6.65 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.67 (s, 1H),
4.51 (s, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H)：ES-MS(m/z)
336 [M+H]＋。
【０２０８】 実施例139 2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベン
ゾイル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オールの合成 反応スキーム A．1-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]エタノン 1-(ヒドロキシフェニル)エタノン（2.72g, 20.0mmol）、1,2-ジブロモエタン
（7.676g, 40.0mmol）および炭酸カリウム（5.52g, 40mmol）を含む乾燥ジメチ
ルホルムアミド（40mL）を50℃にて一夜、加熱した。反応液を水でクエンチし、
酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そ
してカラムクロマトグラフィー（SiO2、20-70%酢酸エチル／ヘキサン）により精
製して標題化合物（1.91g、39%収率）を得た：1H NMR(CDCl3) 7.95 (t, 2H), 6.
95 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.57 (s, 3H)：ES-MS(m/z) 243 [M+
H]＋。
【０２０９】 B．[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]グリオキザール 二酸化セレン（0.821g, 7.4mmol）を含む1,4-ジオキサン（40mL）および水（3
mL）の懸濁液を55℃にて二酸化セレンが溶解するまで加熱した。溶液に1-[4-(2-
ブロモエトキシ)フェニル]エタノン（1.80g, 7.4mmol）を加え、反応液を還流で
4時間加熱した。反応液を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（S
iO2、50%酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物（1.853g、97%収率
）を得た：ES-MS(m/z) 257 [M+H]＋。
【０２１０】 C．1-[4-((2-ブロムエトキシ)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(フ
ェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (4-フルオロフェニル){2-[3-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル}アミン（0.
643g, 2.0mmol）および[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]グリオキザール（0.617
g, 2.4mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（0.342g, 3.0mmol）を加えた。反応
液を室温にて4時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムを用いてクエンチ
し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、そしてカラムクロマトグラフィー（SiO2、20%酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して標題化合物（0.879g、78%収率）を得た：1H NMR(CDCl3) 8.00 (d, 2H),
7.40 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.79-6.92 (m, 8H), 5.85 (s, 1
H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.47 (m, 1H)
, 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H); ES-MS(m/z) 560 [M+H]＋。
【０２１１】 D．2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンゾイル}-6 -(フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 1-[4-((2-ブロムエトキシ)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)-6-(フェニル
メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.80g, 1.43mmol）およびピペ
リジン（0.86g, 10.1mmol）を含むジメチルホルムアミドの溶液を室温で3時間攪
拌した。反応液をブラインでクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（SiO2、酢酸
エチルおよび3-5%メタノール／酢酸エチル）により精製して標題化合物（0.594g
、74%収率）を得た：1H NMR(CDCl3) 8.0 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 6.79-6.92 (m
, 10H), 5.87 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m,
1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 (tおよびm, 3H), 2.51 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.4
6 (m, 2H)；ES-MS(m/z) 565 [M+H]＋ E．2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベンゾイル}-1 ,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール 標題化合物を、2-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[(2-ピペリジル)エトキシ]ベン
ゾイル}-6-(フェニルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.35g, 0.
62mmol）を使い、実施例14.Dに記載したように調製して、標題化合物（0.039g、
13%収率）を得た：1H NMR(CCl3) 7.96 (d, 2H), 6.79-7.00 (m, 7H), 6.56-6.63
(m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.04 (
m, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.46 (m,
2H)；ES-MS(m/z) 475 [M+H]＋ 実施例140 U2OS骨肉腫細胞におけるER-選択性 ヒトU2OS骨肉腫細胞（ATCC）を、ヒト全長ER-αまたはER-βの発現ベクターを
それぞれ用い、標準分子生物学技術を使ってトランスフェクトした。高レベルの
ER-αまたはER-β mRNAを発現する安定なサブクローンが作製された。ER-αおよ
びER-βの発現をRNase保護分析を使って確認した。親U2OS細胞は、測定可能な量
のER-αまたはER-β mRNAのいずれも発現しなかった。
【０２１２】 細胞を、96ウエルプレート中に、1ウエル当たり8000細胞の密度で、木炭スト
リップしたウシ胎児血清の入ったフェノールレッドを含まない培地にまいた。24
時間後に、細胞をビヒクル（0.2% DMSO）または示した濃度（0.2% DMSO）の試験
化合物のいずれかを用いて処理した。30分後、細胞を10ng/ml IL-1βおよび10ng
/ml TNF-αを用いて刺激した。24時間後、培地上清のサイトカイン産生（IL-6）
を、市販ELISAキットを使用し製造者の指示に従って分析した。ビヒクル（0.2%
DMSO）の存在のもとでのサイトカイン産生を100%に設定した。
【０２１３】 複数の本発明の代表的化合物ならびに主な当技術の試験化合物に対するアッセ
イ結果を表4に掲げる。この表では、活性はDMSO対照（100%）と比較した50%抑制
により計算したIC50として表現されている。この実験において、主な当技術の試
験化合物は17-βエストラジオール、ラロキシフェン（Raloxifene）塩酸塩、4-
ヒドロキシル-タモキシフェン、およびPCT WO 96/21656に開示された次の化合物
（本明細書では「化合物A」と呼ぶ）を使った。
【０２１４】
【表５】 上記の表を参照すると、本発明の代表的化合物はER-βに対してER-αを超える
特異性を示すが、主な当技術の化合物（17-β-エストラジオールを除いて）はER
-αに対してER-βを超える選択性を有する。この点について、本発明の好ましい
化合物は1μM未満、さらに好ましくは500nM未満のIC50を有する。
【０２１５】 実施例141 乳癌細胞におけるER-選択性 タモキシフェン耐性乳癌細胞、この事例ではLCC1およびLCC2細胞（R. Clarke,
Georgetown University）を、96ウエルディッシュ中に、1ウエル当たり5000細
胞で、木炭ストリップした血清5%の入ったフェノールレッドを含まない培地にま
いた。3時間後、試験化合物を連続的希釈により調製して、0.2%DMSOの最終濃度
となるように細胞に加えた。化合物を新しく調製し、4日間、毎日加え、48時間
後に培地変更をした。第5日に、[3H]-チミジン（2.5μCi/ml）を96ウエルディッ
シュの各ウエルに加え、該プレートを37℃にて6時間インキュベートした。イン
キュベーションの終了時に細胞を溶解し、結合した[3H]-チミジンをシンチレー
ションカウンターを使って測定した。
【０２１６】 本発明の化合物102（実施例番号5）の実験の結果を、LCC1細胞について図１A
に、およびLCC2細胞について図1Bに記載する。この実験は、本発明の代表的化合
物がタモキシフェン耐性乳癌細胞系に有効であることを立証する。
【０２１７】 本明細書には説明の目的で本発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の精
神と範囲から逸脱することなく様々な改変が可能であることは認められるであろ
う。従って、本発明は、添付した請求の範囲によることを除けば、何ら限定され
るものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ及び図１Ｂは、本発明の代表的な化合物にさらされたときの、
抗TamoxifenのLCC1及びLCC2乳がん細胞の増殖線を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/00 5/00 9/00 9/00 9/14 9/14 13/02 13/02 13/08 13/08 15/00 15/00 15/12 15/12 17/00 17/00 17/02 17/02 19/00 19/00 25/00 25/00 25/28 25/28 27/12 27/12 35/00 35/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 217/18 Ｃ０７Ｄ 217/18 217/20 217/20 223/16 223/16 Ｚ 401/04 401/04 401/12 401/12 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーグワット、シャルパッド、エス． アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州、サンディエゴ、アシュレイ フォール ズ コート 5015 (72)発明者 ガヨ、リー−フン、エム． アメリカ合衆国 92129 カリフォルニア 州、サンディエゴ、マニックス ロード 12555 (72)発明者 シュタイン、ベルンド アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア 州、サンディエゴ、セダークレスト ウェ イ 11024 (72)発明者 チャオ、キ アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州、サンディエゴ、トレイ ブラフ ロー ド ナンバー396 12604 (72)発明者 ガングロフ、アンソニー アメリカ合衆国 94015 カリフォルニア 州、デイリー シティー、ノースリッジ ドライブ 51 (72)発明者 マッキー、ジェフリー アメリカ合衆国 92126 カリフォルニア 州、サンディエゴ、ベルシャイア レイン 11435 (72)発明者 ライス、ケン アメリカ合衆国 94941 カリフォルニア 州、ミル バレー、オータム レイン 802 Ｆターム(参考） 4C034 AK01 AK02 DQ10 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 CC17 CC19 CC34 CC54 CC78 DD03 DD10 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC21 BC30 BC32 BC42 BC50 BC73 BC88 CB22 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB26 ZC02 ZC33 ZC35 4C204 BB01 CB04 DB18 EB02 FB07 GB25

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物、ならびにその立体異性体および
    製剤学上許容され得る塩： ［式中、 aは０、１または２であり； A、BおよびCは独立してCH、CRまたはNであり； Dは-(CH2)r-または-(CH2)nC(=O)(CH2)m-であり； R1は、独立して-X-Yから選ばれる１個または２個の置換基を表わし； R2は、C1-8アルキル；C6-12アリール；C7-12アラルキル；-C(=O)R5；O、NRcお
    よびS(O)qから選ばれる２個以下のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環
    もしくは複素環アルキル；またはフェニルに融合した５員もしくは６員の複素環
    を含む二環系であり；但し、上記基の各々は場合により、独立して-X-YまたはR4 から選ばれる１〜３個の置換基で置換されており； R3は、水素、-R6、-(CH2)sC(O=)R6、-(CH2)sC(=O)OR6、-(CH2)sC(=O)NR6R7、-
    (CH2)sC(=O)NR6(CH2)nC(=O)R7R8、-(CH2)sNR6C(=O)R7、-(CH2)sNR6C(=O)NR7R8、
    -(CH2)sNR6R7、-(CH2)sOR6、-(CH2)sSOqR6または-(CH2)sSO2NR6R7であり； 上記式中において、 R4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルス
    ルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、（ヒドロキシ）C1-4アルキル、C6-12ア
    リール、C7-12アラルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)NHR、-C(=O)
    NRR、-C(=O)NHOR、-SO2NHR、-NHSO2R、-CN、-NO2、-NH2、C1-4アルキルアミノ、
    C1-4ジアルキルアミノ、-NHC(=O)R、NHC(=O)(CH2)s(５員もしくは６員の複素環)
    、５員もしくは６員の複素環、またはフェニルに融合した５員もしくは６員の複
    素環であり； R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C6-12アリー
    ル、C7-12アラルキル、またはO、NRcおよびS(O)qから選ばれる２個以下のヘテロ
    原子を含む５員もしくは６員の複素環もしくは複素環アルキルであり、但し、上
    記基の各々は場合により、独立してR1から選ばれる１〜３個の置換基で置換され
    ており； Xは、それぞれ独立して、 直接結合； -(CH2)nZ(CH2)m-； -O(CH2)nZ(CH2)m-； -S(CH2)nZ(CH2)m-； -NRc(CH2)nZ(CH2)m-； -O(CH2)nCRaRb-； -NRc(CH2)nCRaRb-； -CHRcCHRd-；または SCHRcCHRd-であり； Yはそれぞれ独立して、 水素； -Re； -NReRf； (但し、これは、場合により、隣接する炭素原子において１個または２個のフェ
    ニルまたはシクロアルキル環と融合されており、各炭素は場合により独立して、
    カルボニル、または独立してR4から選ばれる１個もしくは２個の置換基で置換さ
    れており、１個の炭素原子上の任意の２個のR4置換基は場合により共働して５員
    もしくは６員の複素環を形成し、各窒素原子は場合により独立してR4で置換され
    ており、そこにおいて、Wは-NRc-、-O-、-S-もしくは-CReRf-であるか；または
    架橋もしくは融合したC5-12二環アミンは場合により、独立してR4から選ばれる
    １〜３個の置換基で置換されている)であるか； あるいは、上記式中において-X-Yは であり； 但し、 Zは、CH2、CH=CH、C≡C、O、NRc、S(O)q、C(=O)、C(OH)Rc、C(=O)NRc、NRcC(=
    O)、C(=O)NRc、NRcC(=O)または であり； GはO、SまたはNReであり； nおよびmはそれぞれ独立して０、１、２または３であり； pはそれぞれ独立して１、２または３であり； qはそれぞれ独立して０、１または２であり； rはそれぞれ独立して１、２、３、４または５であり； sはそれぞれ独立して０、１、２、３または４であり； Rはそれぞれ独立してC1-6アルキルであり； RaおよびRbはそれぞれ独立してC1-8アルキルであるか、または共働してC3-8環
    状アルキルを形成し； RcおよびRdはそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり；そして ReおよびRfはそれぞれ独立して水素、C6-12アリール、C1-8アルキル、C7-12ア
    ラルキル、５員もしくは６員の複素環、またはフェニルに融合した５員もしくは
    ６員の複素環であるか；あるいはReまたはRfはRaまたはRbと共に３〜８員の窒素
    含有複素環アルキルを形成し；但し、それぞれのReおよびRfは場合により、独立
    してR4から選ばれる３個以下の置換基で置換されている。］。
  2. 【請求項２】 aが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 aが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 aが２である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 AおよびBがCHである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 AがCHであり、かつBがCRである、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 AがCHであり、かつBが窒素である、請求項１に記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 AおよびBが窒素である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Cが窒素である、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 CがCHまたはCRである、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Dが-(CH2)r-である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 rが１である、請求項11に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Dが-(CH2)nC(=O)(CH2)m-である、請求項１に記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 nおよびmが共に０である、請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 AおよびBがCHであり、CがNであり、かつDが-CH2-である、
    請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 aが１であり、かつ下記の構造を有する、請求項15に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 aが０であり、かつ下記の構造を有する、請求項15に記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】 aが２であり、かつ下記の構造を有する、請求項15に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 下記の構造を有する、請求項16に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 下記の構造を有する、請求項19に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 下記の構造を有する、請求項19に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R2がC1-8アルキルである、請求項19に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Aが窒素であり、BがCHであり、Cが窒素であり、かつDが-C
    H2-である、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 aが１であり、かつ下記の構造を有する、請求項23に記載
    の化合物。
  25. 【請求項２５】 下記の構造を有する、請求項24に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 AおよびBがNであり、CがNであり、かつDが-CH2-である、
    請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 A、BおよびCがCHであり、かつDが-CH2-である、請求項１
    に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R1が１個の-X-Y置換基を表わす、請求項１に記載の化合物
    。
  29. 【請求項２９】 Xが-(CH2)nZ(CH2)m-である、請求項28に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 nが０である、請求項29に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Zが酸素である、請求項30に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Xが直接結合であり、かつYが-Reまたは-NReRf-である、請
    求項28に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項１に記載の化合物と製剤学上許容され得る担体もし
    くは希釈剤とを含む医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 EB-βを発現する細胞においてEB-βをモジュレートする方
    法であって、該細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む
    、上記方法。
  35. 【請求項３５】 前記細胞がEB-αよりもEB-βを優先的に発現する、請求項
    32に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記細胞が骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上
    体、胃腸管、腎臓、乳房、眼、心臓、管壁、免疫系、肺、下垂体、海馬、または
    視床下部の細胞である、請求項35に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 EB-βを発現する組織においてEB-βをモジュレートする方
    法であって、該組織を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む
    、上記方法。
  38. 【請求項３８】 前記組織EB-αよりもEB-βを優先的に発現する、請求項37
    に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記組織が骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上
    体、胃腸（GI）管、腎臓、乳房、眼、心臓、管壁、免疫系、肺、下垂体、海馬、
    または視床下部の組織である、請求項38に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 エストロゲン関連症状の治療方法であって、それが必要な
    動物に、有効量の請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法
    。
  41. 【請求項４１】 前記エストロゲン関連症状が、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜
    症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌、肥満、のぼせ
    、表皮効果、気分変動、記憶喪失、前立腺癌、更年期症候群、II型糖尿病、アル
    ツハイマー病、尿失禁、GI管の症状、精子形成、損傷後の血管防護、子宮内膜症
    、学習と記憶、CNS効果、血漿中脂質レベル、挫瘡、多毛症、充実性癌、多発性
    骨髄腫、リンパ腫、脱毛、白内障、天然のホルモン不均衡、または環境化学物質
    への曝露に関連する有害な生殖作用である、請求項40に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 サイトカインの抑制が必要な動物におけるサイトカインの
    抑制方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを
    含む、上記方法。
  43. 【請求項４３】 前記サイトカインがIL-6である、請求項42に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記サイトカインがGM-CSFである、請求項42に記載の方法
    。
  45. 【請求項４５】 IL-6に関連する癌の治療が必要な動物における該癌の治療
    方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む
    、上記方法。
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