KR20110025915A - 오렉시닌 수용체 길항제로서 헤테로방향족 모노아마이드 - Google Patents

오렉시닌 수용체 길항제로서 헤테로방향족 모노아마이드 Download PDF

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헤너 너스트
마티아스 네테코벤
엠마누엘 피나드
올리비어 로슈
마크 로저스-에반스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 설폰아마이드에 관한 것이다. 이 화합물은 오렉신 수용체 길항제이며 오렉신 경로가 관여하는 장애의 치료에 유용할 수 있다:
화학식 I
Figure pct00247

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Ar, Ar1, Ar2, n, o 및 p는 명세서 및 청구 범위에 기재되어 있다.

Description

오렉시닌 수용체 길항제로서 헤테로방향족 모노아마이드{HETEROAROMATIC MONOAMIDES AS OREXININ RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) Ar1은 헤테로아릴이고, Ar2는 페닐이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
(ii) Ar1은 페닐이고, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
(iii) Ar1은 헤테로아릴이고, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 (i) Ar2가 페닐이고, o가 2인 경우, R3은 또한 R3 및 R3'로 분열될 수 있고, 이들은 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(O)2-CH2-, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-CH(OH)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-CH2-C(O)-N(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-(CH2)2- 또는 -O-C(CH3)2-O-의 기를 함유하는 비방향족 고리를 형성할 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 =O이고,
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
n은 1, 2 또는 3이고,
o는 1, 2 또는 3이고,
p는 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물이 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 두통, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 신경병성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군, 항정신병제에 의해 유도된 추체외로 증상, 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
시상하부 신경펩티드 계열인 오렉신(하이포크레틴)은 섭식 거동, 에너지 항상성 및 수면-각성 주기을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(문헌[Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004]). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33 아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28 아미노산)는 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질 가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(문헌[de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 오렉신 수준은 활동 주기 동안 가장 높은 주행 편차를 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)라 지칭되는 2종의 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 결합 및 기능성 분석으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 두 수용체 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 계열에 속하고, 이는 Gq/11을 통해 커플링되어 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시티드(PI) 가수분해 및 세포내 Ca2+ 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 또한 Gi/o를 통해 cAMP 경로에 커플링될 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성년 래트 조직의 노턴 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 오직 뇌에서만 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사물(transcript)도 오직 뇌에서만 검출된다는 것을 보여주었다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998)]). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노턴 블롯을 통해 얻어졌다. 동일계 하이브리드화 및 면역조직화학적 검사(immunohistochemistry)를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론들이 전체 CNS로의 돌출부를 갖고, 시상하부 외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(문헌[Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999]). 또한, OX1 및 OX2 수용체 둘 다 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
하기 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면증의 원인인 것이 시사되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스(knockout mouse)는 기면증과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(문헌[Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]), (b) OX2R 인코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(카나크(canarc)-1)가, 개의 기면증의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999]), (c) 인간 기면증 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰되었다(문헌[Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000]), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면증약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시키는 것으로 보여졌다(문헌[Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84% 까지 감소시킨다(문헌[Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000]). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 주기의 조절에서 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 시스템과의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안증에서 중요한 역할을 한다(문헌[Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004]). OX-A의 icv 주사는 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(문헌[Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000]). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘 다 혈장중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN)내의 c-Fos를 유도한다(문헌[Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000]). 또한, CRF 뉴론으로 돌출되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현한다(문헌[Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004]). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH에서 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-아이소퀴놀린일)카본일}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민에 대해 선택적인 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(문헌[Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006]). 최근의 임상전 보고(문헌[Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005])에서는 OX-A의 불안유발 효과가 시사되었다. OX-A의 icv 주사는 마우스에서 불안-유사 거동을 초래하였다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질 자극 호르몬-방출 인자(CRF)의 것과 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직중의 기능성 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(문헌[Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006]).
요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 반응 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 두통, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 신경병성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군, 항정신병제에 의해 유도된 추체외로 증상, 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌, 예를 들어 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646], 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559], 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765] 및 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258]이 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 신규하다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸등을 나타낸다. 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 잔기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환식 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 하나 이상의 융합 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 본래 방향족이고, 고리 내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황 중에서 선택됨)가 혼입된, 하나 이상의 고리를 갖는 탄소환식 기를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 티오페닐, 퓨란일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨일, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조피란일, 인다졸일, 인돌일, 아이소인돌일, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔, 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬은 플루오로로 치환된 저급 알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들면 CH2OH 또는 CH2CH2OH를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들면 CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로뷰틸, CH2-사이클로펜틸 또는 CH2-사이클로헥실을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 산소 원자를 통하여 부착되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 할로겐 잔기로 치환된 저급 알킬, 예를 들면 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시는 플루오로로 치환된 저급 알콕시이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
하기 화학식 IA, IB 및 IC의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 화학식 I에 포함된다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있거나, 또는 R3 및 R3'는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(O)2-CH2-, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-CH(OH)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-CH2-C(O)-N(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-(CH2)2- 또는 -O-C(CH3)2-O-의 기를 함유하는 비방향족 고리를 형성할 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 =O이고,
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
n은 1, 2 또는 3이고,
p는 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 다음과 같다:
[화학식 IB]
Figure pct00003
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -NRR'이거나, R4 및 R5는 함께 =O이고,
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
n은 1, 2 또는 3이고,
o는 1, 2 또는 3이고,
p는 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 다음과 같다:
[화학식 IC]
Figure pct00004
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, R4 및 R5는 =O를 형성하고,
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
n은 1, 2 또는 3이고,
o는 1, 2 또는 3이고,
p는 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
상기 정의된 바람직한 화합물은 R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 플루오로로 치환된 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로인 화합물들이다.
다른 바람직한 화합물은 R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물들이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, 사이아노 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, 또는 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, 또는 C(O)O-저급 알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, R3은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 하이드록시메틸, 다이플루오로메톡시 또는 C(O)OCH3이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R4가 수소 또는 저급 알킬이고, 특히 R4가 수소 또는 메틸인 화합물들이다.
바람직하게는, R5는 수소, NH2, 하이드록시, 저급 알킬, NHC(O)CH(NH2)-페닐, NH(옥세탄-3-일), NH(3-(CH2NH2)-옥세탄-3-일)2, NH-SO2-저급 알킬, NH-사이클로알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 CH2NH2이다. 보다 바람직하게는, R5는 수소, NH2, 하이드록시, CH3, NHC(O)CH(NH2)-페닐, NH(옥세탄-3-일), NH(3-(CH2NH2)-옥세탄-3-일) 또는 OC(O)-CH3이다. 추가로, R4 및 R5가 함께 =O인 것이 바람직하다.
Ar1이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딘일, 티아졸일, 티에닐 또는 아이속사졸일이다. 보다 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티아졸-2-일 또는 아이속사졸-5-일이다.
Ar2가 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딘일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 퀴놀린일, 벤조옥사졸일 또는 인돌일이다. 보다 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 피리딘-3-일, 티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 인다졸-5-일, 퀴놀린-3-일 또는 인돌-3-일이다.
Ar이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딘일 또는 벤조이미다졸일이다. 다른 바람직한 실시양태에서, Ar은 페닐이다.
또한, n은 바람직하게는 1이다. 또한, p는 바람직하게는 1이다. 더 나아가 o는 바람직하게는 1 또는 2이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸] 아세트아마이드,
(S)-2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드,
(S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-하이드록시-N-((S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
아세트산 (S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터,
(S)-N-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-클로로-3-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-2-클로로-5-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드, 또는
(R,S)-N-(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드.
화학식 IB의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(R,S)-2-아미노-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 또는
(R,S)-N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드.
화학식 IC의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(S)-N-(1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
((S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-3-일-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드, 또는
(S)-N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드.
본 발명의 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 커플링 시약(예를 들어, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)의 존재하에 하기 화학식 IIA, IIB 또는 IIC의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IIA]
Figure pct00005
[화학식 IIB]
Figure pct00006
[화학식 IIC]
Figure pct00007
[화학식 III]
Figure pct00008
화학식 IA
Figure pct00009
화학식 IB
Figure pct00010
화학식 IC
Figure pct00011
상기 식에서,
R1 내지 R5, n, o, p 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
하기 반응식은 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물을 제조 방법을 보다 상세하게 설명한다.
화학식 IA의 화합물의 제조
반응식 1에 따라(화학식 IV 내지 IX의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다), 화학식 IIA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00012
카복실산(IV) 및 아닐린(V)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 교반된다. 그 후, 반응 혼합물은 농축되고 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 중에서 보레인-테트라하이드로퓨란 착체와 함께 가열되어 화학식 IIA의 화합물이 제조된다. 다르게는, 아닐린(IIA)은 주변 또는 승온에서 아세트산암모늄 및 차콜상 팔라듐과 함께 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 나이트릴(VI) 및 아닐린(V)을 교반함으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 적합한 용매, 예를 들면 N-메틸피롤리딘 중에서 수산화세슘의 존재하에 아닐린(V)을 비닐-화합물(VII)과 함께 가열함으로써 목적하는 아닐린(IIA)이 제조된다. 다르게는, 화학식 IIA의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아마이드 중 구리(I) 요오다이드 및 2-아세틸사이클로헥산온의 존재하에 아민(VII) 및 아릴-할로겐화물(IX)을 가열함으로써 수득될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00013
반응식 2에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아닐린(IIA) 및 카복실산(III)을 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반한다.
[반응식 3]
Figure pct00014
반응식 3에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아닐린(IIA) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반된다. 최종 화합물(IA)은 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인에서 적합한 산, 예를 들면 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 처리함으로써 수득된다.
[반응식 4]
Figure pct00015
반응식 4에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아닐린(IIA) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반된다. 최종 화합물(IA)은 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 용매 혼합물, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 및 물에서 수산화리튬으로 처리함으로써 수득된다.
[반응식 5]
Figure pct00016
반응식 5에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아닐린(IIA) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반되어 케토-아마이드(IA-1)가 수득된다. 화합물(IA)은 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 메탄올에서 화학식 IA-1의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드로 처리하거나, 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 다이에틸에터에서 메틸마그네슘브로마이드와 같은 그리냐드(Grignard) 시약으로 처리함으로써 수득된다.
[반응식 6]
Figure pct00017
반응식 6에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아닐린(IIA) 및 브로모아세틸 클로라이드(X)는 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이에틸에터 중에서 교반되어 화합물(XI)이 수득된다. 최종 화합물(IA)은 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 아세토나이트릴 중 적합한 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에 화학식 XI의 화합물을 2-메틸벤즈이미다졸로 처리함으로써 수득된다.
[반응식 7]
Figure pct00018
반응식 7에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IA) 및 나이트로알켄(XII)은 주변 온도에서 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인에서 교반된다. 농축하고, 적합한 용매 혼합물, 예를 들면 메탄올 및 물에서 용해시킨 후, 최종 화합물(IA-2)은 주변 온도에서 포름산암모늄 및 차콜 상 팔라듐으로 처리하여 수득된다.
[반응식 8]
Figure pct00019
반응식 8에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IA)은 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 메테인설폰일 클로라이드와 함께 교반되어 최종 화합물(IA-3)이 수득된다.
[반응식 9]
Figure pct00020
반응식 9에 따라, 화학식 IA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IA)은 트라이에틸아민 및 4-N,N-다이메틸아미노-피리딘의 존재하에 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 메테인설폰산 무수물과 함께 교반되어 중간체로서 상응하는 메실레이트가 수득되고, 이는 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아마이드 중 테트라뷰틸암모늄 요오다이드의 존재하에 아민(XIII)으로 처리되어 화합물(IA-4)이 수득된다.
화학식 IB의 화합물의 제조
반응식 10에 따라(화학식 XIV 내지 XVII의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다), 화학식 IIA의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
[반응식 10]
Figure pct00021
카복실산(XIV) 및 아민(XV)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반된다. 그 후, 반응 혼합물은 농축되고 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 중 보레인-테트라하이드로퓨란 착체와 함께 가열되어 화학식 IIB의 화합물이 수득된다. 다르게는, 화학식 IIB의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 다이메틸설폭사이드 중 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에 아민(XII) 및 헤테로아릴-할로겐화물(XVII)을 가열함으로써 수득된다.
[반응식 11]
Figure pct00022
반응식 11에 따라, 화학식 IB의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IIB) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반된다. 최종 화합물(IB)은 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중 적합한 산, 예를 들면 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여 수득된다.
[반응식 12]
Figure pct00023
반응식 12에 따라, 화학식 IB의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IIB) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반되어 케토-아마이드(IB-1)가 수득된다. 화학식 IB의 화합물은 주변 온도에서 적합한 염기, 예를 들면 2,6-루티딘, 적합한 용매, 예를 들면 에탄올의 존재하에 화학식 IB-1의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 후 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중 적합한 산, 예를 들면 트라이플루오로아세트산의 존재하에 적합한 촉매, 예를 들면 차콜 상 팔라듐을 사용하여 수소화시킴으로써 수득된다.
[반응식 13]
Figure pct00024
반응식 13에 따라, 화학식 IB의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(XV) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반되어 케토-아마이드(XVIII)가 수득되고, 이는 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아마이드 중 적합한 염기, 예를 들면 KHMDS 및 아릴에틸아민(XIX)으로 처리하여 추가로 알킬화되어 케토-아마이드(IB-1)가 수득된다. 화합물(IB)은 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중 화학식 IB-1의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드로 처리함으로써 수득된다.
[반응식 14]
Figure pct00025
반응식 14에 따라, 화학식 IB의 화합물은 다음과 같이 수득될 수 있다:
아민(XV) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반되어 아마이드(XX)가 수득되고, 이는 주변 또는 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 N,N-다이메틸포름아마이드 중 적합한 염기, 예를 들면 탄산칼륨 및 아릴에틸아민(XIX)으로 처리하여 추가로 알킬화된 후 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트 중 적합한 산, 예를 들면 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호시킴으로써 화합물(IB)이 수득된다.
화학식 IC의 화합물의 제조
반응식 15에 따라(화학식 VI 내지 XV의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다), 화학식 IIC의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
[반응식 15]
Figure pct00026
아민(IIC)은 주변 또는 승온에서 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중 나이트릴(VI) 및 아민(XV)을 아세트산암모늄 및 차콜 상 팔라듐과 함께 교반함으로써 수득될 수 있다(반응식 15에 따름).
[반응식 16]
Figure pct00027
반응식 16에 따라, 화학식 IC의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
아민(IIC) 및 카복실산(III)은 주변 또는 승온에서 적합한 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이클로로메테인 중에서 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 함께 교반되어 케토-아마이드(IC-1)가 수득된다. 화학식 IC의 화합물은 낮은 또는 주변 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중 화학식 IC-1의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드로 처리함으로써 수득된다.
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
세포내 Ca 2+ 이동 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(GlutaMax; 상표명) 1, 4,500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 피루베이트(카탈로그 번호 31966-021; 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재 인비트로겐(Invitrogen)), 5% 투석된 소 태아 혈청(카탈로그 번호. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-리신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(카탈로그 번호 BD356640, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 5×104세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid))중의 4μM Flou-4 아세톡시메틸 에스터(카탈로그 번호 F-14202, 미국 오리건주 유진 소재 몰리큘러 프로브스(Molecular Probes))로 적재하였다. 행크스 평형 염 용액(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(카탈로그 번호 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 번호 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입하였다. 프로베네시드(250mM)(카탈로그 번호 P8761)는 스위스 부흐 소재 시그마(Sigma)에서 입수하였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포내 칼슘 이동 [Ca2+]i를, 전술한 대로 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재 몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices))로 측정하였다(문헌[Malherbe et al., Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003]). 오렉신 A(카탈로그 번호 1455, 영국 브리스톨 소재 토리스 쿡손 리미티드(Toris Cookson Ltd))를 작용제로서 사용하였다. 오렉신 A(DMSO중의 50mM 저장 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80 값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정하였다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물의 첨가 및 작용제로서 오렉신-A의 EC80 값(매일 측정된, 최대 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 곡선을 결정하였다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용하였다(37℃에서 배양). 응답은 형광 최고 증가치에서 기본값을 뺀 것으로서 측정하였고, 이는 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80 값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화하였다. 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH는 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다. Kb 값은 다음 등식: Kb = IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80 값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50 값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 곡선으로부터 각각 유도되었다.
바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 오렉신 수용체에 대한 인간의 Kb 값(μM)을 나타낸다:
Figure pct00028
Figure pct00029
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 추가로 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 대상이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 대상이다. 본 발명의 다른 목적은 하기 언급한 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의된 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 신경병성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군, 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다. 보다 바람직한 징후는 수면 장애, 특히 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군 및 신경학적 장애와 관련된 수면 장애이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 1일 당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 나누어진 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 지시가 있는 경우 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
Figure pct00030
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00031
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00032
a) 단계 1:
(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴
Figure pct00033
THF(50mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올(4.93g, 27.8mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(5.7mL, 33mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(17mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 티오닐 클로라이드(4.8mL, 56mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 얼음 욕을 물 욕으로 대체하고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 TBME(50mL)로 희석하고 0℃로 냉각시킨 후 수성 NaHCO3(1M, 100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 TBME(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaHCO3(1M, 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축시켰다. 생성된 오일(6.44g)을DMSO(15mL)에 용해시키고, 사이안화나트륨(1.36g, 27.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(50mL)로 희석하고, 얼음(30g) 및 물(50mL)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, TBME(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(30mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.59g, 59%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 185.3 [M-H]-.
b) 단계 2:
(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트산
Figure pct00034
다이옥세인(0.5mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(217mg, 1.17mmol)의 용액에 수성 염산(6M, 971μl, 5.83mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 농축하여 표제 화합물(267mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 206.0 [M+H]+.
c) 단계 3:
(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00035
다이클로로메테인(2mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트산(257mg, 1.25mmol), 3,4-다이메틸아닐린(167mg, 1.38mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸의 용액에 질소 대기하에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(264mg, 1.37mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(322μl, 1.88mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 5mL, 5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 5mL, 5mmol)의 추가량을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산(1M, 2mL) 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 환류하에 15분 동안 계속 교반하였다. 냉각한 후, 이를 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고, 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(218mg, 64%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 295.2 [M+H]+.
d) 단계 4:
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
CH2Cl2(3mL) 중 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(100mg, 0.34mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 t-BOC-L-페닐글리신(105mg, 0.70mmol), EDC(71mg, 0.374mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA(10 당량, 3.4mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL) 및 물(15mL)로 세척한 후, 합한 수성 층을 CH2Cl2(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg, 48%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 428.3 [M+H]+.
실시예 2
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00036
CH2Cl2(3mL) 중 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(800mg, 0.27mmol, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 벤조일포름산(61mg, 0.41mmol), EDC(130mg, 0.68mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, MeOH(3mL)에서 재용해시키고, NaBH4(206mg, 5.44mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이를 TBME(15mL) 및 수성 K2CO3(2M, 15mL)으로 희석하고, 추가로 20분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 유기 층을 물(15mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 라세미 화합물(78mg, 67%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 429.2 [M+H]+. 그 후, 이를 키랄 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. MS m/e: 429.2 [M+H]+.
실시예 3
(R)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00037
실시예 2로부터의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. MS m/e: 429.2 [M+H]+.
실시예 4
(S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)- N -(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐- N -[2(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00038
a) 단계 1:
(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00039
MeOH(10mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(186mg, 1.00mmol, 실시예 1, 단계 1에 따라 제조됨) 및 3,4-다이메톡시아닐린(306mg, 2.00mmol)의 용액을 NH4OAc(12.00mmol) 및 10% Pd/C(200mg)로 처리하고, 72시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(147mg, 45%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 327.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)- N -(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐- N -[2(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
CH2Cl2(2mL) 중 (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(147mg, 0.45mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 t-BOC-L-페닐글리신(226mg, 0.90mmol) 및 EDC(172mg, 0.901mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA(10 당량, 4.50mmol)로 처리하고 주변 온도에서 8시간 동안 계속 교반하였다. 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL) 및 물(15mL)로 세척한 후, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(31mg, 12%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 593.1 [M+H]+.
실시예 5
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00040
CH2Cl2(2mL) 중 (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(27mg, 0.083mmol, 실시예 4, 단계 1에서 제조됨)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 t-BOC-L-페닐글리신(28mg, 0.11mmol) 및 EDC(80mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA(10 당량, 0.83mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 8시간 동안 계속 교반하였다. 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL) 및 물(15mL)로 세척한 후, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(27mg, 71%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 460.1 [M+H]+.
실시예 6
(S)-2-아미노- N -(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조이미다졸-5-일)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00041
a) 단계 1:
1,3-다이메틸-5-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1,3-다이하이드로벤조이미다졸-2-온
Figure pct00042
MeOH(10mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(223mg, 1.21mmol, 실시예 1, 단계 1에 따라 제조됨) 및 1,3-다이메틸-5-나이트로-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(240mg, 2.41mmol, 시판됨)의 용액을 NH4OAc(13.00mmol) 및 10% Pd/C(200mg)로 처리하고, 72시간 동안 60℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(216mg, 25%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 351.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-2-아미노- N -(1,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조이미다졸-5-일)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 5, 단계 2와 유사하게, 1,3-다이메틸-5-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아미노]-1,3-다이하이드로벤조이미다졸-2-온(80mg, 0.228mmol)을 t-BOC-L-페닐글리신(80mg, 0.32mmol)과 커플링하여 표제 화합물(58mg, 53%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 484.2 [M+H]+.
실시예 7
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00043
a) 단계 1:
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00044
CH2Cl2(15mL) 중 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(500mg, 1.70mmol, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같음)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산(300mg, 1.78mmol, 시판됨) 및 EDC(342mg, 1.78mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL) 및 물(15mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(527mg, 70%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
b) 단계 2:
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(515mg, 1.16mmol)의 용액을 MeOH(8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4(88mg, 2.33mmol)로 처리하고 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 K2CO3(2M, 1mL)으로 켄칭시키고, 농축한 후 EtOAc(15mL)에 재용해시키고, 수성 K2CO3(2M, 3 x 15mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 라세미 화합물(501mg, 97%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의한 분리는 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS m/e: 447.2 [M+H]+. 이는 정치시 결정화되었다.
실시예 8
(S)-2-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일아미노)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸] 아세트아마이드
Figure pct00045
CH2Cl2(0.5mL) 중 (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(50mg, 0.11mmol, 실시예 1에서 제조됨) 및 3-나이트로메틸렌-옥세테인(12mg, 0.104mmol, [CAS No. 922500-95-6])의 용액을 0℃에서 Et3N(11mg, 0.11mmol)으로 처리하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, MeOH(1mL)에 용해하고, H2O(0.5mL) 중 HCO2NH4(300mg, 4.76mmol)의 용액, 10% Pd/C(100mg)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 1N Na2CO3(15mL)의 첨가 후에, 수성 층을 여과한 후 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(26mg, 46%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 513.5 [M+H]+.
실시예 9
(S)-2-아미노-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00046
a) 단계 1:
(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
MeOH(10mL) 중 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1.132g, 6.08mmol, 시판됨) 및 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(166-175℃/2mb에서 증류됨, 0.985g, 6.69mmol, 실시예 1, 단계 1에 따라 제조됨)의 용액을 HCO2NH4(2.301g, 36.5mmol) 및 10% Pd/C(250mg)로 처리하고, 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.333g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 321.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-2-아미노-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(150mg, 0.468mmol) 및 t-BOC-L-페닐글리신(141mg, 0.561mmol)을 실시예 5에서와 같이 함께 커플링하여 표제 화합물(81mg, 38%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 결정화되었다. MS m/e: 454.3 [M+H]+.
실시예 10
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00048
실시예 1과 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(250mg, 0.85mmol, 실시예 1, 단계 3에 따라 제조됨) 및 3급-뷰톡시카본일아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산(343mg, 1.27mmol, 시판됨)을 함께 커플링시키고 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분할하여 표제 화합물(48mg, 13%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 결정화되었다. MS m/e: 446.2 [M+H]+.
실시예 11
(R)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00049
실시예 10으로부터의 라세미 아민을 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분할하여 표제 화합물(51mg, 14%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 결정화되었다. MS m/e: 446.2 [M+H]+.
실시예 12
(S)-2-하이드록시-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00050
a) 단계 1:
2-옥소-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드:
Figure pct00051
실시예 7, 단계 1과 유사하게, (5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(250mg, 0.78mmol, 실시예 9, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 벤조일포름산(141mg, 0.939mmol)을 커플링시켜 표제 화합물(355mg, 100%)을 황색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 단계 2:
(S)-2-하이드록시-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00052
2-옥소-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(355mg, 0.79mmol)를 실시예 7, 단계 2와 유사하게 환원하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 제조하였고, 이는 정치시 결정화된다(63mg, 18%). MS m/e: 455.2 [M+H]+.
실시예 13
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-피리딘-3-일- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00053
실시예 7과 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(250mg, 0.85mmol) 및 옥소-피리딘-3-일-아세트산(343mg, 1.27mmol, CAS 39684-37-2)을 함께 커플링하여 표제 화합물(48mg, 27%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 430.2 [M+H]+.
실시예 14
(R)-2-하이드록시-2-페닐- N -p-톨릴- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00054
a) 단계 1:
p -톨릴-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민:
Figure pct00055
실시예 9, 단계 1과 유사하게, 4-메틸아닐린(298mg, 2.78mmol)을 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(750mg, 4.03mmol)과 커플링하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서(392mg, 35%) 제공하였다. MS m/e: 281.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R)-2-하이드록시-2-페닐- N -p-톨릴- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 7, 단계 1 및 2와 유사하게, p-톨릴-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(200mg, 0.714mmol)을 벤조일포름산(112mg, 0.746mmol)과 커플링하고, 환원시켜 표제 화합물(97mg, 32.2%)을 제조하였다. MS m/e: 415.1 [M+H]+. 이 후 키랄 컬럼 상에서 분리하였다.
실시예 15
(S)-2-하이드록시-2-페닐- N -p-톨릴- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00056
실시예 14, 단계 2로부터의 라세미 알콜을 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제조하였고, 이는 정치시 결정화되었다(95mg, 31.5%). MS m/e: 415.1 [M+H]+.
실시예 16
(S)-2-하이드록시-2-피리딘-3-일- N -p-톨릴- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00057
실시예 13과 유사하게, p-톨릴-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(95mg, 0.34mmol, 실시예 14, 단계 1에서 제조됨)을 옥소-피리딘-3-일-아세트산(54mg, 0.36mmol)과 커플링하고, 환원시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제조하였다(37mg, 25%). MS m/e: 416.1 [M+H]+.
실시예 17
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00058
실시예 1, 단계 4와 유사하게(TFA 첨가 없음), (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(실시예 1, 단계 3에서 제조됨)을 페닐아세트산과 커플링하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. MS m/e: 413.2 [M+H]+.
실시예 18
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-메테인설폰일아미노-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)에틸]아세트아마이드
Figure pct00059
무수 CH2Cl2(1.5mL) 중 (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(40mg, 0.086mmol, 실시예 1로부터 유도됨)의 용액을 아르곤하에 메테인설폰일 클로라이드(10mg, 0.087mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후 수성 Na2CO3(2M, 1mL)으로 켄칭하고, 농축한 후 EtOAc(15mL)에서 재용해시키고, 수성 Na2CO3(2M, 3 X 15mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(42mg, 96%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 506.1 [M+H]+.
실시예 19
(S)-2-하이드록시- N -(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00060
a) 단계 1:
(3-메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00061
실시예 6, 단계 1과 유사하게, 2-메톡시-1-메틸-4-나이트로-벤젠(988mg, 5.91mmol)을 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(1.0g, 5.37mmol, 실시예 1, 단계 1에서 제조됨)과 커플링하여 표제 화합물(521mg, 31%)을 오랜지색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 311.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
아세트산 (S)-{(3-메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터
Figure pct00062
3mL 다이클로로메테인 중 100mg(0.33mmol) (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 및 66mg(0.34mmol) (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산의 0℃ 용액에 65mg(0.34mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고 물로 1회 세척하였다. 세척물을 다이클로로메테인에 의해 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일(185mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 단계 3:
(S)-2-하이드록시- N -(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(2.0mL) 중 아세트산 (S)-{(3-메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터(155mg, 0.32mmol)의 용액에 1.0mL 물 및 20.0mg(0.84mmol) 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13mg(9%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 445.1 [M+H]+.
실시예 20
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00063
a) 단계 1:
(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴
Figure pct00064
THF(50mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올(4.93g, 27.8mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(5.7mL, 33mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(17mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 티오닐 클로라이드(4.8mL, 56mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 얼음 욕을 물 욕으로 교환하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, TBME(50mL)로 희석하고, 0℃로 냉각한 후, 수성 NaHCO3(1M, 100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 TBME(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaHCO3(1M, 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하였다. 생성된 오일(6.44g)을 DMSO(15mL)에 용해시키고, 사이안화나트륨(1.36g, 27.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 주변 온도에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(50mL)로 희석하고, 얼음(30g) 및 물(50mL)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고 TBME(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(30mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.59g, 59%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 185.3 [M-H]-.
b) 단계 2:
(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트산
Figure pct00065
다이옥세인(0.5mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(217mg, 1.17mmol)의 용액에 수성 염산(6M, 971μl, 5.83mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 농축하여 표제 화합물(267mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 206.0 [M+H]+.
c) 단계 3:
(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00066
다이클로로메테인(2mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트산(257mg, 1.25mmol), 3,4-다이메틸아닐린(167mg, 1.38mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸의 현탁액에 질소 대기하에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(264mg, 1.37mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(322μl, 1.88mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 5mL, 5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 5mL, 5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 수용액(1M, 2mL)을 조심스럽게 첨가하고, 환류하에 15분 동안 계속 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고, 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(218mg, 64%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 295.2 [M+H]+.
d) 단계 4:
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
DMF(4mL) 중 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(172mg, 0.58mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 벤조일포름산(105mg, 0.70mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(280mg, 0.88mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(299μl, 1.75mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(15mL)로 희석하고, 수성 염산(1M, 15mL), 물(15mL), 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(132mg, 53%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 427.2 [M+H]+.
실시예 21
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)- N -[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00067
a) 단계 1:
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-아세트아마이드
Figure pct00068
7.5mL 다이클로로메테인 중 400mg(2.12mmol) (5-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 하이드로클로라이드(CAS: 848093-05-0)의 0℃ 용액에 250mg(2.02mmol) 3,4-다이메틸아닐린 및 415.4mg(2.12mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액, NaOH 2N 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 고체를 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.40g(77%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. MS(m/e): 255.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00069
아르곤 하에 주변 온도에서 8mL THF 중 390mg(1.5mmol) N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일)-아세트아마이드의 용액에 3.1mL(3.1mmol) 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 용액을 적가하였다. 용액을 5시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각하고, 7mL 20% NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 용액을 HCl 5N으로 산성화시키고, 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.038g(10%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 241.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
((S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure pct00070
아르곤 하에 540μL 다이클로로메테인 중 35mg(0.15mmol) (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 및 40.4mg(0.16mmol) Boc-L-알파-페닐글리신의 0℃ 용액에 31.4mg(0.16mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액(3mL)으로 1회 세척하고, 물(3mL)로 1회 세척하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.052g(75%)의 표제 화합물을 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 474.3 [M+H]+.
d) 단계 4:
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)- N -[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드
0.2mL 다이옥세인 중 50mg(0.11mmol) ((S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 다이옥세인 중 265μL(1.06mmol) 4M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 서서히 교반하였다. 고체를 여과하고, 에터로 세정하고, 진공하에 건조하여 0.044g(94%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS(m/e): 374.3 [M+H]+.
실시예 22
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00071
a) 단계 1:
(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민
Figure pct00072
건조된 플라스크를 아르곤 하에 21mg(0.11mmol) CuI 및 1.4g(4.3mmol) 탄산세슘으로 충전하였다. 1mL 무수 DMF 중 0.31g(2.6mmol) 2-피리딘-2-일-에틸아민(CAS: 2706-56-1), 0.5g(2.1mmol) 4-요오도-0-자일렌 및 최종적으로 0.058mL(0.43mmol) 2-아세틸사이클로헥산온을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 7시간 동안 65℃ 오일 욕에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.15g(31%)의 표제 화합물을 밝은 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 227.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
{(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-2-일-에틸)-카바모일]-페닐-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure pct00073
실시예 21, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민 및 boc-L-알파-페닐글리신으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 460.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -(2-피리딘-2-일-에틸)-아세트아마이드; 다이하이드로클로라이드
실시예 21, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, {(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-2-일-에틸)-카바모일]-페닐-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 360.2 [M+H]+.
실시예 23
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00074
a) 단계 1:
(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
Figure pct00075
실시예 22, 단계 1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 4-요오도-o-자일렌 및 2-피리딘-3-일-에틸아민(CAS: 20173-24-4)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 227.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
{(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-3-일-에틸)-카바모일]-페닐-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure pct00076
실시예 21, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민 및 boc-L-알파-페닐글리신으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 460.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -(2-피리딘-3-일-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 21, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, {(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-피리딘-3-일-에틸)-카바모일]-페닐-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 360.4 [M+H]+.
실시예 24
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드
Figure pct00077
실시예 21, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(실시예 20, 단계 3) 및 S(+)-2-페닐프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 427.3 [M+H]+.
실시예 25
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00078
a) 단계 1:
(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00079
2mL NMP 중 200mg(0.92mmol) 5-트라이플루오로메틸-2-비닐-피리딘(CAS: 204569-89-1), 570mg(4.62mmol) 3,4-다이메틸아닐린 및 33mg(0.18mmol) 수산화세슘 일수화물의 혼합물을 22시간 동안 120℃ 오일 욕에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 물로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.17g(63%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 295.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
((S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure pct00080
실시예 21, 단계 3의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 및 boc-L-알파-페닐글리신으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 528.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 21, 단계 4의 합성에 기재된 절차와 유사하게, ((S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.1 [M+H]+.
실시예 26
(S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00081
a) 단계 1:
아세트산 (S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터
Figure pct00082
1.8mL 다이클로로메테인 중 90mg(0.31mmol) (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(실시예 25, 단계 1) 및 65mg(0.337mmol) (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산의 0℃ 용액에 66mg(0.34mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 세척물을 다이클로로메테인으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.12g(81%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 471.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
1.2mL 테트라하이드로퓨란 중 116mg(0.25mmol) 아세트산 (S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터의 용액에 0.6mL 물 및 11.4mg(0.27mmol) 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.098g(93%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 429.2 [M+H]+.
실시예 27
(R,S)- N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드
Figure pct00083
다이에틸에터(2mL) 중 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(실시예 20, 110mg, 0.26mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중 3M, 130μl, 0.39mmol)를 적가하였다. 얼음 욕을 치우고, 주변 온도에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. TBME(15mL)로 희석한 후, 수성 염화암모늄(20%(w/w), 5mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수(15mL)로 세척하였다. 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(111mg, 97%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 443.5 [M+H]+.
실시예 28
(R,S)-2-사이클로프로필아미노-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00084
a) 단계 1:
(R,S)-메테인설폰산 페닐-{(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터
Figure pct00085
12mg(0.093mmol) DMAP 및 0.19mL(1.4mmol) 트라이에틸아민을 함유하는 4.2mL 다이클로로메테인 중 420mg(0.92mmol) (R,S)-2-하이드록시-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(실시예 12, 단계 2)의 용액에 실온에서 1.43mL 다이클로로메테인 중 252mg(1.4mmol) 메테인설폰산 무수물의 용액을 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.43g(87%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 533.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-2-사이클로프로필아미노-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
1mL DMF 중 50mg(0.09mmol) (R,S)-메테인설폰산 페닐-{(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터의 용액에 7.1mg(0.019mmol) 테트라뷰틸암모늄 요오다이드 및 최종적으로 0.055mL(0.94mmol) 사이클로프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 MW 조사하에 15분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 9mg(19%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 494.2 [M+H]+.
실시예 29
(R,S)-2-사이클로뷰틸아미노-2-페닐- N -(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00086
실시예 28, 단계 2의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-메테인설폰산 페닐-{(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터 및 사이클로뷰틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 508.3 [M+H]+.
실시예 30
N -(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00087
a) 단계 1:
2-브로모- N -(3,4-다이메틸-페닐)- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00088
다이에틸에터(2mL) 중 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(220mg, 0.75mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(114μl, 0.82mmol) 및 브로모아세틸 클로라이드(81μl, 0.97mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 얼음 욕을 치우고, 현탁액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로, 브로모아세틸 클로라이드(16μl, 0.2mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(10mL)로 희석하고, 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물(134mg, 43%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 417.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
N -(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일)- N -[2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에틸]- 아세트아마이드
아세토나이트릴(1mL) 중 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(134mg, 0.32mmol), 2-메틸벤즈이미다졸(85mg, 0.65mmol) 및 탄산칼륨(67mg, 0.48mmol)의 현탁액을 140℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 TBME(15mL)로 희석하고, 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 수성 층을 3급-뷰틸메틸에터(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(86mg, 57%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 467.0 [M+H]+.
실시예 31
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(5-메틸-티아졸-2-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00089
a) 단계 1:
N -(5-메틸-티아졸-2-일)-2- p -톨릴-아세트아마이드
Figure pct00090
다이클로로메테인(10mL) 중 p-톨릴아세트산(1.00g, 6.66mmol) 및 2-아미노-5-메틸티아졸(0.760g, 6.66mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.40g, 7.32mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(90mg, 0.67mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.8mL, 10mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕을 치우고, 생성된 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(20mL)으로 희석하고, 수성 탄산나트륨(반 농축됨, 20mL) 및 물(20mL)로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(20mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 TBME(20mL)에 현탁시키고, 여과하였다. TBME(10mL)로 세척하여 표제 화합물(1.48g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 247.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(5-메틸-티아졸-2-일)-(2- p -톨릴-에틸)-아민
Figure pct00091
THF(11mL) 중 N-(5-메틸-티아졸-2-일)-2-p-톨릴-아세트아마이드(1.31g, 5.33mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 11mL, 11mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액에 수성 염산(1M, 10mL)을 매우 조심스럽게 첨가하고, 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 이를 TBME(25mL) 및 물(20mL)로 세척하고, Na2CO3을 첨가하여 염기성화하였다. 수성 층을 TBME(25mL)로 추출하고, 유기 층을 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 90:10:0 내지 40:50:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(630mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 233.0 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(5-메틸-티아졸-2-일)-(2- p -톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
Figure pct00092
THF(4mL) 중 (5-메틸-티아졸-2-일)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(370mg, 1.59mmol)의 용액에 질소 대기하에 N-BOC-(4'-클로로페닐)글리신(478mg, 1.67mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(545μl, 3.18mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(845mg, 1.91mmol)를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(20mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(반 농축됨, 20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 수성 층을 TBME(20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물(744mg, 93%)을 밝은 갈색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 500.0 [M+H]+.
d) 단계 4:
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(5-메틸-티아졸-2-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
TBME(5mL) 중 (R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(5-메틸-티아졸-2-일)-(2-p-톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(701mg, 1.40mmol)의 용액에 주변 온도에서 염산(다이옥세인 중 4M, 4.2mL, 17mmol)을 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, TBME(5mL)로 세척하여 표제 화합물(506mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 398.1 [M-H]-.
실시예 32
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드
Figure pct00093
a) 단계 1:
(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2- p -톨릴-에틸)-아민
Figure pct00094
DMSO(5mL) 중 5-브로모-2,4-다이메틸-1,3티아졸(1.00g, 5.21mmol)의 용액에 2-(p-톨릴)에틸아민(1.06g, 7.81mmol) 및 탄산칼륨(1.1g, 7.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 6일 동안 교반하고, 질소 대기하에 160℃에서 2일 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(포화됨, 20mL) 및 물(20mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(170mg, 13%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 247.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2- p -톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
Figure pct00095
THF(3mL) 중 N-BOC-(4'-클로로페닐)글리신(286mg, 0.87mmol)의 용액에 1,1'-카본일-다이이미다졸(136mg, 0.84mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. THF(1mL) 중 (2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(165mg, 0.67mmol)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(포화됨, 15mL), 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물(158mg, 46%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 514.0 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드
TBME(1.5mL) 중 (R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(150mg, 0.29mmol)의 용액에 염산(다이옥세인 중 4M, 875μl, 3.50mmol)을 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(포화됨, 15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(68mg, 56%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 414.4 [M+H]+.
실시예 33
(R,S)-2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)- N -(6-메톡시-피리딘-3-일)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00096
a) 단계 1:
(6-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
Figure pct00097
다이클로로메테인(2mL) 중 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(100mg, 시판됨), 6-메톡시-피리딘-3-일아민(1.1 당량, 시판됨) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.1 당량)의 현탁액에 질소 대기하에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.1 당량) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 3시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 중 1M, 3 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(THF 1M, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산(1M, 2mL) 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 환류하에 15분 동안 계속 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고, 수성 Na2CO3(포화됨, 15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 297.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)- N -(6-메톡시-피리딘-3-일)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
무수 DMF(2mL) 중 (6-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(50mg, 0.17mmol) 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(1.05 당량)의 용액을 3급-뷰톡시카본일아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산(1.05 당량, 시판됨)으로 처리하고, 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, CH2Cl2(2mL)에서 재용해시키고, TFA(10 당량)로 처리하고, 주변 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 수성 Na2CO3(포화됨, 1.5mL) 및 물(1.5mL)로 세척한 후, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 1.5mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미체로서 제공하였다. MS m/e: 460.2 [M+H]+.
실시예 34
2-(2-메톡시-페닐)- N -(6-메톡시-피리딘-3-일)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00098
실시예 33, 단계 2와 유사하게, TFA 첨가없이 (6-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 33, 단계 1에서 제조됨)을 (2-메톡시-페닐)-아세트산(시판됨)과 커플링하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 445.3 [M+H]+.
실시예 35
N -벤조티아졸-6-일-2-(2-메톡시-페닐)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00099
a) 단계 1:
벤조티아졸-6-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민:
Figure pct00100
실시예 33, 단계 1과 유사하게, (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(시판됨)을 벤조티아졸-6-일아민(시판됨)과 커플링하여 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2:
N - 벤조티아졸 -6-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )- N -[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 33, 단계 2와 유사하게, TFA 첨가없이, 벤조티아졸-6-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민을 (2-메톡시-페닐)-아세트산(시판됨)과 커플링하여 표제 화합물을 제공하였다. MS m/e: 471.0 [M+H]+.
실시예 36
(R,S)-2-아미노- N -(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00101
0℃에서 EtOAc(1mL) 중 (6-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(52mg, 0.18mmol)(실시예 33, 단계 1에 따라 제조됨) 및 3급-뷰톡시카본일아미노-페닐-아세트산(1 당량, 시판됨)의 용액을 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(1.1 당량) 및 N-메틸모르폴린(1.5 당량)으로 처리하였다. 주변 온도에서 15분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2mL) 중 TFA(15mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 EtOAc(15mL)로 희석한 후 포화 수성 NaHCO3(3 x 10mL), H20(2 x 15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후, 정제하여 라세미 표제 화합물을 제공하였다. MS m/e: 430.3 [M+H]+.
실시예 37
(R,S)-2-아미노-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- N -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00102
a) 단계 1:
[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure pct00103
실시예 33, 단계 1과 유사하게, (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(시판됨)을 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아민(시판됨)과 커플링하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e: 335.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- N -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00104
CH2Cl2(3mL) 중 [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민(50mg)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 벤조일 포름산(1.1 당량, 시판됨) 및 EDC(1.1 당량)를 첨가하였다. 주변 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 Na2CO3(포화됨, 2.5mL) 및 물(2.5mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 2.5mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(46mg, 66%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 467.2 [M+H]+.
c) 단계 3:
2-하이드록시이미노-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- N -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00105
EtOH(2mL) 중 2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(46mg, 0.1mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14mg, 0.2mmol) 및 2,6-루티딘(32mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 36시간 동안 교반한 후 농축하고, EtOAc(5mL)에서 재용해하고, 10% 수성 시트르산(3 x 5mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(22mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 480.3 [M+H]+.
d) 단계 4:
(R,S)-2-아미노-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- N -(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
EtOH(2mL) 중 2-하이드록시이미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(22mg, 0.046mmol)의 용액을 10% Pd/C(5mg) 및 TFA(10mg)로 처리하고, 혼합물을 수소 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 수소를 아르곤으로 교환한 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc(15mL)로 희석한 후 포화 수성 NaHCO3(3 x 10mL), H20(2 x 15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 5:95)에 의해 정제하여 표제 화합물(10mg, 47%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 468.3 [M+H]+.
실시예 38
(R,S)-2-아미노- N -(2-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00106
a) 단계 1:
(2-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
Figure pct00107
실시예 33, 단계 1과 유사하게, (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(시판됨)을 2-메톡시-피리딘-3-일아민(시판됨)과 커플링하여 표제 화합물을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-2-아미노- N -(2-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
EtOAc(3mL) 중 3급-뷰톡시카본일아미노-페닐-아세트산(251mg, 1mmol, 시판됨)의 용액을 주변 온도에서 (2-메톡시-피리딘-3-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(296mg, 1mmol), 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(184mg, 1.1mmol) 및 N-메틸모르폴린(152mg, 1.5mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2mL) 중 TFA(15mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 EtOAc(15mL)로 희석한 후 포화 수성 NaHCO3(3 x 10mL), H20(2 x 15mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(33mg, 77%)을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. MS m/e: 430.3 [M+H]+.
실시예 39
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00108
a) 단계 1:
(R,S)-[(4-클로로-페닐)-(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일카바모일)-메틸]-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
Figure pct00109
다이클로로메테인(3mL) 중 5-아미노-1,3-다이메틸피라졸(300mg, 2.70mmol)의 용액에 질소 대기하에 주변 온도에서 N-BOC-(4'-클로로페닐)글리신(771mg, 2.70mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(569mg, 2.97mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(36mg, 0.27mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(693μl, 4.05mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(반 포화됨, 20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(656mg, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 379.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
DMF(4mL) 중 (R,S)-[(4-클로로-페닐)-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일카바모일)-메틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(600mg, 1.58mmol) 및 탄산칼륨(1.09g, 7.91mmol)의 현탁액에 90℃에서 격렬하게 교반하면서 1시간에 걸쳐 DMF(2mL) 중 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(국제 특허 출원 공개 제 WO 2005123748 호에 따라 제조될 수 있음, 600mg, 2.38mmol)의 용액을 첨가하고, 90℃에서 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 추가로, 1시간에 걸쳐 DMF(2mL) 중 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(600mg, 2.38mmol)을 첨가하고, 90℃에서 추가로 18시간 동안 계속 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(반 포화됨, 20mL)으로 세척하고, 염수(20mL)로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축된 여과물을 TFA(1mL, 13mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올 = 90:10:0 내지 50:45:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(43mg, 6%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 451.0 [M+H]+.
실시예 40
(R)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드
Figure pct00110
a) 단계 1:
(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2- p -톨릴-에틸)-아민
Figure pct00111
실시예 32(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 5-브로모-2,4-다이메틸-1,3 티아졸 및 2-(p-톨릴)에틸아민으로부터 표제 화합물 (2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(MS m/e: 247.0 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2- p -톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
Figure pct00112
실시예 32(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 및 N-BOC-(4'-클로로페닐)글리신으로부터 표제 화합물 (R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(MS m/e: 514.0 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드
Figure pct00113
실시예 32(단계 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-{(4-클로로-페닐)-[(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-(2-p-톨릴-에틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물 (R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(MS m/e: 414.4 [M+H]+)를 제조하였다.
d) 단계 4:
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)- N -(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)- N -(2- p -톨릴-에틸)-아세트아마이드
(R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼) 상에서 분리하여 표제 화합물 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(MS m/e: 414.2 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 41
N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00114
a) 단계 1:
N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00115
주변 온도에서 THF(20mL) 중 5-아미노-1,3-다이메틸피라졸(2.00g, 18.0mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(4.62mL, 27.0mmol) 및 5분에 걸쳐 벤조일포름산 클로라이드(문헌[Synlett(11) 1763-1765, 1999]에 따라 제조될 수 있음, 3.64g, 21.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(50mL)로 희석하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.11g, 48%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 244.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
DMF(2mL) 중 N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(200mg, 0.82mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 0.91M, 1.1mL, 0.99mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 얼음 욕을 치우고, 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(국제 특허 출원 공개 제 WO 2005123748호에 따라 제조될 수 있음, 250mg, 0.99mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산세슘(1.40g, 4.11mmol) 및 추가의 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(996mg, 3.95mmol)을 첨가한 후, 이를 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 TBME(15mL)로 희석하고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(113mg, 33%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 416.3 [M+H]+.
실시예 42
(R,S)- N -(2,5-다이메틸-2 H -피라졸-3-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00116
메탄올(1mL) 중 N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 43, 85mg, 0.21mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(12mg, 0.31mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(59mg, 69%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 418.3 [M+H]+.
실시예 43
(R,S)-2-하이드록시- N -(5-메틸-피리딘-2-일)-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00117
a) 단계 1:
N -(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00118
실시예 41(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-클로로-피리딘-3-일아민 및 벤조일포름산 클로라이드로부터 표제 화합물 N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(MS m/e: 241.2 [M+H]+)를 제조하였다.
b) 단계 2:
N -(5-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00119
THF(5mL) 중 N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(0.39g, 1.64mmol) 및 탄산세슘(2.6g, 8.2mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 3시간에 걸쳐 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(국제 특허 출원 공개 제 WO 2005123748 호에 따라 제조될 수 있음, 1.20g, 4.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물(120mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 413.1 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R,S)-2-하이드록시- N -(5-메틸-피리딘-2-일)-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
실시예 42의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드로부터 표제 화합물 (R,S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 415.3 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 44
(R,S)-2-하이드록시- N -(6-메틸-피리딘-3-일)-2-페닐 - N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00120
a) 단계 1:
N -(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00121
실시예 41(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-메틸-피리딘-3-일아민 및 벤조일포름산 클로라이드로부터 표제 화합물 N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(MS m/e: 241.2 [M+H]+)를 제조하였다.
b) 단계 2:
N -(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00122
실시예 43(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물 N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 413.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-하이드록시- N -(6-메틸-피리딘-3-일)-2-페닐 - N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
실시예 42의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드로부터 표제 화합물 (R,S)-2-하이드록시-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 415.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 45
(R,S)- N -(6-클로로-피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00123
a) 단계 1:
N -(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00124
실시예 41(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-클로로-피리딘-3-일아민 및 벤조일포름산 클로라이드로부터 표제 화합물 N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(MS m/e: 261.0 [M+H]+)를 제조하였다.
b) 단계 2:
N -(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00125
실시예 43(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물 N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 433.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)- N -(6-클로로-피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
실시예 42의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 435.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 46
(R,S)-2-하이드록시- N -(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐 - N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00126
a) 단계 1:
N -(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00127
실시예 41(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 4-아미노-2-피콜린 및 벤조일포름산 클로라이드로부터 표제 화합물 N-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(MS m/e: 241.2 [M+H]+)를 제조하였다.
b) 단계 2:
N -(2- 메틸 -피리딘-4-일)-2-옥소-2- 페닐 - N -[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00128
실시예 43(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드 및 1-(2-브로모-에틸)-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물 N-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 413.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-하이드록시- N -(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐 - N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
실시예 42의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드로부터 표제 화합물 (R,S)-2-하이드록시-N-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 415.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 47
(S)- N -(1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00129
a) 단계 1:
(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴
Figure pct00130
THF(50mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올(4.93g, 27.8mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(5.7mL, 33mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(17mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 티오닐 클로라이드(4.8mL, 56mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 얼음 욕을 물 욕으로 교환하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, TBME(50mL)로 희석하고, 0℃로 냉각한 후 수성 NaHCO3(1M, 100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 TBME(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaHCO3(1M, 50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하였다. 생성된 오일(6.44g)을 DMSO(15mL)에 용해시키고, 사이안화나트륨(1.36g, 27.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 암색 반응 혼합물을 질소 대기하에 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 TBME(50mL)로 희석하고, 얼음(30g) 및 물(50mL)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, TBME(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(30mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.59g, 59%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 185.3 [M-H]-.
b) 단계 2:
(1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00131
MeOH(10mL) 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일아민(1.345g , 10.75mmol, 시판됨) 및 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(166 내지 175℃/2 mb로 증류됨, 1.0g, 5.4mmol)의 용액을 HCO2NH4(1.694g, 26.86mmol) 및 10%Pd/C(200mg)로 처리하고, 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.213g, 13%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 299.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
N -(1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-옥소-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00132
CH2Cl2(5mL) 중 (1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(100mg)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 벤조일 포름산(1.1 당량, 시판됨) 및 EDC(1.1 당량)를 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 수성 Na2CO3(포화됨, 2.5mL) 및 물(2.5mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 CH2Cl2(3 x 2.5mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하여 표제 화합물(161mg, >100%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS m/e: 431.2 [M+H]+.
d) 단계 4:
(S)- N -(1-에틸-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
N-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(145mg, 0.34mmol)의 용액을 MeOH(4mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, NaBH4(38mg, 1mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 K2CO3(2M, 1mL)으로 켄칭하고, 농축한 후, EtOAc(15mL)에서 재용해시키고, 수성 K2CO3(2M, 3 x 15mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(3 X 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하여 라세미 화합물(170mg, >100%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 무색 오일로서(38mg, 26%) 제공하였다. MS m/e: 433.2 [M+H]+. 이는 정치시 결정화되었다.
실시예 48
(S)- N -(1-에틸-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00133
a) 단계 1:
1-에틸-3-메틸-5-나이트로-1 H -인다졸
Figure pct00134
아르곤하에 무수 DMF(30mL) 중 3-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(1.50g, 8.44mmol, 시판됨)의 용액에 NaH(0.43g, 17.79mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 30분 후에, 에틸 요오다이드(1.98g, 1.03mL, 12.7mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후 H2O(2mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 농축하고, EtOAc(30mL)에서 재용해시킨 후, H2O(3 x 15mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(3 x 15mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.17g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 206.0 [M+H]-.
b) 단계 2:
(1-에틸-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00135
MeOH(10mL) 중 (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(849mg, 4.14mmol, 실시예 47, 단계 1에 따라 제조됨) 및 1-에틸-3-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(700mg, 3.76mmol)의 용액을 포름산암모늄(5 당량) 및 10% Pd/C(140mg)로 처리하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(794mg, 61%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 349.1 [M+H]+.
c) 단계 3:
아세트산 (S)-{(1-에틸-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터
Figure pct00136
실시예 47, 단계 3과 유사하게, (1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민(100mg, 0.287mmol)을 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산(59mg, 0.304mmol)과 커플링하여 표제 화합물(179mg, >100%)을 제조하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
d) 단계 4:
(S)- N -(1-에틸-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2-하이드록시-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(2.0mL) 중 아세트산 (S)-{(1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터(150mg, 0.286mmol)의 용액에 1.0mL 물 및 20.0mg(0.84mmol) 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 89mg(65%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS(m/e): 483.1 [M+H]+.
실시예 49
((S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-3-일-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00137
실시예 47(단계 2) 및 실시예 48(단계 3 및 4)과 유사하게, 퀴놀린-3-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 452.1 [M+H]+.
실시예 50
(S)-2-하이드록시-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00138
실시예 49와 유사하게, 6-메틸-피리딘-3-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 416.1 [M+H]+.
실시예 51
(S)-2-하이드록시-N-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00139
실시예 49와 유사하게, 2-메틸-벤조옥사졸-5-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 456.1 [M+H]+.
실시예 52
(S)-2-하이드록시-N-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00140
실시예 49와 유사하게, 2-메틸-벤조옥사졸-6-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 456.1 [M+H]+.
실시예 53
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(6-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00141
실시예 47, 단계 2, 3 및 4와 유사하게, 6-메틸-피리딘-3-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링하고, 환원시켜 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피(+ve 회전)에 의해 분리한 후 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 434.1 [M+H]+.
실시예 54
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(1-메틸-1 H -인돌-6-일)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00142
a) 단계 1:
(1-메틸-1 H -인돌-6-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00143
2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민(200mg, 1.05mmol)에 아르곤 대기하에 6-브로모-1-메틸-1H-인돌(685mg, 2.10mmol), 요오드화구리(10mg, 0.05mmol) 및 탄산세슘(685mg, 2.1mmol)을 첨가하였다. 그 후, DMF(400μl) 및 2-아세틸사이클로헥산온(28μl, 0.21mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3급-뷰틸메틸에터(2x 20ml)와 물(15ml)로 분리하였다. 합한 유기 층을 염수(15ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물(114mg, 34%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 320.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(1-메틸-1 H -인돌-6-일)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
다이클로로메테인(2.1ml) 중 (1-메틸-1H-인돌-6-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(105mg, 0.33mmol) 및 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산(77mg, 0.36mmol)의 용액에 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(69mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨(포화됨, 20ml) 및 물(20ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 다이클로로메테인(2x30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 모으고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성된 잔여물을 수산화리튬 일수화물(15mg, 0.36mmol), THF(1.56ml) 및 물(780μl)로 처리하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 물(20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 25:75)에 의해 정제하여 표제 화합물(124mg, 80%)을 밝은 황색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 472.2 [M+H]+.
실시예 55
(S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00144
a) 단계 1:
(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00145
MeOH(20mL) 중 5mmol (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴(실시예 47, 단계 1에 따라 제조됨) 및 1.1 당량 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일아민의 용액을 포름산암모늄(5 당량) 및 10% Pd/C(200mg)로 처리하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(24%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 325.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
아세트산 (S)-{(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터
Figure pct00146
4mL 다이클로로메테인 중 100mg ((2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 및 63mg (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산의 0℃ 용액에 62mg 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 세척물을 다이클로로메테인으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일(139mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 단계 3:
(S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(3.0mL) 중 아세트산 139mg 아세트산 (S)-{(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터의 용액에 1.0mL 물 및 13mg 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 459.1 [M+H]+.
실시예 56
(S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00147
실시예 55와 유사하게, 3-메톡시-페닐아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 431.1 [M+H]+.
실시예 57
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00148
밀봉된 관에서 아르곤 대기하에 1.5ml 무수 CH2Cl2 중 25mg (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(실시예 1)의 용액에 1.1 당량의 옥세탄-3-온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, 3.0 당량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10ml CH2Cl2로 희석하고, 2M 수성 Na2CO3 2M로 세척하고, 건조하고, 농축시킨 후 실리카 겔 상의 크로마토그래피(EtOAc/헵테인, 구배 용리)에 의해 목적하는 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 484.2 [M+H]+.
실시예 58
(S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00149
실시예 55와 유사하게, 6-아미노-크로만-4-올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2005037830 호에 기재됨), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 59
(S)-N-(2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00150
실시예 55와 유사하게, 2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 60
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00151
실시예 47(단계 3 및 4)과 유사하게, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링한 후 환원시키고, 키랄 크로마토그래피(+ve 회전) 후에 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 61
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00152
실시예 47(단계 3 및 4)과 유사하게, 3-메톡시-4-메틸-페닐아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링한 후 환원시켜 키랄 크로마토그래피(+ve 회전) 후에 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 463.1 [M+H]+.
실시예 62
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00153
실시예 55와 유사하게, 크로만-6-일아민(국제 특허 출원 공개 제 WO 2000000489 호에 기재됨), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 457.1 [M+H]+.
실시예 63
(S)-2-하이드록시-N-((S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00154
실시예 55와 유사하게, 6-아미노-크로만-4-올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2003063794 호에 기재됨), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 실리카 겔 크로마토그래피 후 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 64
(S)-2-하이드록시-N-((R)-4-하이드록시-크로만-6-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00155
실시예 55와 유사하게, 6-아미노-크로만-4-올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2003063794 호에 기재됨), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 실리카 겔 크로마토그래피 후 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 65
아세트산 (S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터
Figure pct00156
실시예 26, 단계 1의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(실시예 25, 단계 1) 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 471.2 [M+H]+.
실시예 66
(S)-N-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00157
실시예 25 단계 1 및 실시예 26 단계 1 내지 2와 유사하게, 5-클로로-2-비닐-피리딘(CAS: 223445-06-5)을 3,4-다이메틸아닐린과 반응시켜 수득된 [2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민을 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산과 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 395.1 [M+H]+.
실시예 67
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00158
실시예 21 단계 1 내지 4와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 4-메틸티아졸-2-일)-아세트산(시판됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 380.3 [M+H]+.
실시예 68
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00159
실시예 25 단계 1 및 실시예 26 단계 1 내지 2와 유사하게, 5-플루오로-2-비닐-피리딘(CAS: 869108-71-4)과 3,4-다이메틸아닐린을 반응시켜 수득된 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산과 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 379.3 [M+H]+.
실시예 69
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-(2-티오펜-3-일-에틸)-아세트아마이드
Figure pct00160
실시예 22 단계 1 및 실시예 26 단계 1 내지 2와 유사하게, 2-티오펜-3-일-에틸아민(시판됨)과 4-요오도-o-자일렌(시판됨)을 반응시켜 수득된 (3,4-다이메틸-페닐)-(2-티오펜-3-일-에틸)-아민을 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산과 커플링하고, 그 후 가수분해하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 366.2 [M+H]+.
실시예 70
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드
Figure pct00161
실시예 21 단계 1 내지 2 및 실시예 26 단계 1 내지 2와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 3-메틸-5-아이속사졸 아세트산(시판됨)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 365.2 [M+H]+.
실시예 71
(R,S)- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00162
a) 단계 1:
(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure pct00163
2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민(955mg, 5.0mmol)에 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란(1.00g, 5.0mmol), 요오드화구리(48mg, 0.25mmol) 및 탄산세슘(3.27g, 10.0mmol)을 Ar 대기하에 첨가하였다. 그 후, DMF(2.0ml) 및 2-아세틸사이클로헥산온(133μl, 0.10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 주변 온도로 냉각하고, TBME(40ml)와 물(15ml)로 분리하였다. 유기 층을 염수(15ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물(803mg, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 309.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오르-페닐)-2-옥소- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00164
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오르-페닐)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 459.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 7(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오르-페닐)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 461.3 [M+H]+)를 제조하고, 이를 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
실시예 72
(R,S)-3-아미노- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00165
a) 단계 1:
(R,S)-(2-{(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-2-페닐-에틸)-카밤산 3급 -뷰틸 에스터
Figure pct00166
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-3-3급-뷰톡시카본일아미노-2-페닐-프로피온산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-(2-{(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-2-페닐-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(MS m/e: 456.2 [M+H-BOC]+)를 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-3-아미노- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-2-페닐- N -[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드 하이드로클로라이드
(R,S)-(2-{(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-카바모일}-2-페닐-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(47mg, 0.09mmol)를 염화수소 용액(다이옥세인 중 4M, 1.5ml, 6.0mmol)에서 취하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하여 표제 화합물(46mg, 99%)을 밝은 갈색 반고체로서 수득하였다. MS m/e: 456.2 [M+H-HCl]+.
실시예 73
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -인단-5-일- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00167
a) 단계 1:
인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00168
실시예 25(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 대신 5-아미노-인단 및 5-트라이플루오로메틸-2-비닐-피리딘을 사용하여 표제 화합물 인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 307.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터
Figure pct00169
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터(MS m/e: 501.1 [M+H]+)를 제조하였다.
b) 단계 3:
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -인단-5-일- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
(R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터(150mg, 0.30mmol)를 THF(1.5mL) 및 물(0.8mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(14mg, 0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물(8mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(91mg, 66%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 459.2 [M+H]+.
실시예 74
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(4-아이소프로필-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00170
a) 단계 1:
(4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00171
실시예 25(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 대신에 4-아이소프로필아닐린 및 5-트라이플루오로메틸-2-비닐-피리딘을 사용하여 표제 화합물 (4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 309.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터
Figure pct00172
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터(MS m/e: 503.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(4-아이소프로필-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 73(단계 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터 대신에 (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(4-아이소프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터로부터 표제 화합물 (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(4-아이소프로필-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 461.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 75
(R,S)- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00173
a) 단계 1:
(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00174
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 309.0 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-아세트산 {(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터
Figure pct00175
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-아세트산 {(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터(MS m/e: 503.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)- N -(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 73(단계 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터 대신에 (R,S)-아세트산 {(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 461.3 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 76
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(3-메톡시-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00176
a) 단계 1:
(3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00177
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 3-브로모-아니솔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 297.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터
Figure pct00178
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터(MS m/e: 491.2 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(3-메톡시-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 73(단계 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{인단-5-일-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터 대신에 (R,S)-아세트산 (4-플루오로-페닐)-{(3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터로부터 표제 화합물 (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 449.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 77
(R,S)- N -(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00179
a) 단계 1:
(4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00180
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 5-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 299.3 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
다이클로로메테인(4mL) 중 (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(193mg, 0.65mmol) 및 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산(151mg, 0.71mmol)의 용액에 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(136mg, 0.71mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨(포화됨, 20ml) 및 물(20ml)로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메테인(30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다. 이 중간체를 수산화리튬 일수화물(30mg, 0.71mmol), THF(3.0ml) 및 물(1.5ml)로 처리하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 물(20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물(268mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 451.2 [M+H]+.
실시예 78
(R,S)- N -(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00181
a) 단계 1:
(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00182
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 4-브로모-2-플루오로톨루엔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (3-플루오로-4-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 299.3 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (3-플루오로-4-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 451.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 79
(R,S)- N -(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00183
a) 단계 1:
(4-클로로-3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00184
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 5-브로모-2-클로로-아니솔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-클로로-3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 331.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - N -[2-(5-트 라이플루오로메 틸-피리딘-2-일)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-클로로-3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 483.1 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 80
(S)- N -(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00185
(R,S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 451.2 [M+H]+)를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 81
(S)- N -(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00186
(R,S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 451.2 [M+H]+)를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 82
(R,S)- N -(4-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00187
a) 단계 1:
(4-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00188
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 1-브로모-4-에틸-벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 295.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(4-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 447.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 83
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-6-일)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00189
a) 단계 1:
4- 메틸 -6-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)- 에틸아미노 ]-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure pct00190
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 6-브로모-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 4-메틸-6-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(MS m/e: 352.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - N -(4- 메틸 -3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- N -[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 4-메틸-6-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 504.1 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 84
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00191
a) 단계 1:
1-메틸-6-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00192
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 6-브로모-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 1-메틸-6-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(MS m/e: 350.3 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - N -(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)- N -[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]- 아세트아 마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 1-메틸-6-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 표제 화합물 (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 502.1 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 85
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(3-메톡시-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00193
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 449.2 [M+H]+)를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 86
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -인단-5-일- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00194
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 459.2 [M+H]+)를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 87
(S)- N -(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - N -[2-(5-트 라이플루 오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00195
(R,S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 461.1 [M+H]+)를 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 88
(R,S)- N -(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00196
a) 단계 1:
(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00197
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 5-브로모-2-플루오로-아니솔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-플루오로-3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 315.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-플루오로-3-메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 467.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 89
(R,S)- N -(4-사이클로프로필-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00198
a) 단계 1:
(4- 사이클로프로필 - 페닐 )-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00199
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 1-브로모-4-사이클로프로필-벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여, 표제 화합물 (4-사이클로프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 307.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4- 사이클로프로필 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - N -[2-(5-트 라이플루오로메 틸-피리딘-2-일)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-사이클로프로필-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-N-(4-사이클로프로필-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 459.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 90
(R,S)- N -(4-플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00200
a) 단계 1:
{2-플루오로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-페닐}-메탄올
Figure pct00201
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 (5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 {2-플루오로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-페닐}-메탄올(MS m/e: 315.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4-플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 ({2-플루오로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-페닐}-메탄올을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-N-(4-플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 467.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 91
(R,S)- N -(4-사이아노-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00202
a) 단계 1:
(4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00203
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 1-브로모-4-요오도-벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 347.0 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-아세트산 {(4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터
Figure pct00204
실시예 7(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아민 대신에 (4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 사용하고, (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산 대신에 (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산을 사용하여 표제 화합물 (R,S)-아세트산 {(4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터(MS m/e: 541.1 [M+H]+)를 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)- N -(4-사이아노-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
질소 대기하에 NMP(2mL) 구리(I) 사이아나이드(38mg, 0.42mmol) 중 (R,S)-아세트산 {(4-브로모-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터(190mg, 0.352mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가로, 구리(I) 사이아나이드(88mg, 0.989mmol)를 첨가하고, 150℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(1mL) 및 수산화리튬 일수화물(30mg, 0.70mmol)로 처리하고, 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다.
생성된 암갈색 혼합물을 TBME(15mL)로 희석하고, 물(15mL) 및 수성 탄산나트륨(포화됨, 15mL)으로 세척하였다. 수성 층을 TBME(15mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(33mg, 21%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 444.2 [M+H]+.
실시예 92
(S)- N -(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00205
(R,S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드를 키랄 상 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물 (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 461.1 [M+H]+)를 무색 점성질 오일로서 제공하였다.
실시예 93
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(4-메톡시-3-메틸-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00206
a) 단계 1:
(4-메톡시-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00207
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 4-브로모-2-메틸-아니솔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 311.3 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -(4-메톡시-3-메틸-페닐)- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 463.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 94
(R,S)- N -(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1 H -2람다(6)-벤조[ c ]티오펜-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00208
a) 단계 1:
(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1 H -2람다(6)-벤조[ c ]티오펜-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00209
실시예 25(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 대신에 5-아미노-2,3-다이하이드로-1H-2람다(6)-벤조[c]티오펜-2,2-다이온 및 5-트라이플루오로메틸-2-비닐-피리딘으로부터 표제 화합물 (2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2람다(6)-벤조[c]티오펜-5-일)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 357.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1 H -2람다(6)-벤조[ c ]티오펜-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(2,2-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-2람다(6)-벤조[c]티오펜-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 509.1 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 95
(R,S)- N -(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00210
a) 단계 1:
(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00211
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 4-요오도-2-다이플루오로메톡시-톨루엔을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 347.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 499.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 96
(R,S)- N -(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00212
a) 단계 1:
(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00213
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 1,2-비스-다이플루오로메톡시-4-요오도-벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 399.1 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 551.2 [M+H]+)를 제조하였다.
실시예 97
(R,S)- N -(4-클로로-3-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00214
a) 단계 1:
(4-클로로-3-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00215
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 4-브로모-1-클로로-2-에틸벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-클로로-3-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 329.2 [M+H]+)을 제조하였다.
b) 단계 2:
(R,S)- N -(4-클로로-3-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-클로로-3-에틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(4-클로로-3-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 481.2[M+H]+)를 제조하였다.
실시예 98
(R,S)- N -(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00216
a) 단계 1:
(5-브로모-2-클로로-벤질옥시)- 3급 -뷰틸-다이메틸-실레인
Figure pct00217
DMF(10ml) 중 5-브로모-2-클로로벤질 알콜(3.00g, 13.6mmol)의 용액을 질소 대기하에 이미다졸(2.89g, 42.0mmol)에 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 3급-뷰틸다이메틸클로르실란(3.37g, 22.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 해동 얼음 욕에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 물(20ml)로 희석하고, EtOAc(20ml)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 유기 층을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.35g, 96%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 279.0 [M-tBu]+.
b) 단계 2:
[3-( 3급 -뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-클로로-페닐]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00218
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 (5-브로모-2-클로로-벤질옥시)-3급-뷰틸-다이메틸-실레인을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 [3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-클로로-페닐]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 445.3 [M+H]+)을 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)-아세트산 {(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터
Figure pct00219
다이클로로메테인(4ml) 중 [3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-4-클로로-페닐]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(400mg, 0.894mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산(209mg, 0.984mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(189mg, 0.984mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 주변 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 염산(다이옥세인 중 4M, 2.2ml, 8.9mmol)으로 처리하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 갈색 용액을 TBME(10ml)로 희석하고, 수성 탄산나트륨(포화됨, 15ml)을 첨가하여 염기성화하였다. 수성 층을 TBME(15ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물(452mg, 96%)을 백색 반고체로서 수득하였다. MS m/e: 525.3 [M+H]+.
d) 단계 4:
(R,S)- N -(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
THF(1ml) 및 물(0.5ml) 중 (R,S)-아세트산 {(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터(137mg, 0.261mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(12mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 밝은 갈색 용액을 TBME(10ml)로 희석하고, 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물(72mg, 57%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 483.1 [M+H]+.
실시예 99
(R,S)-2-클로로-5-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00220
a) 단계 1:
2-클로로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00221
플라스크에서 위치(witch)를 알루미늄 호일로 보호하고, (R,S)-아세트산 {(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터(337mg, 0.642mmol), 차아염소산칼슘(459mg, 3.21mmol), 아세트산(367μl, 6.42mmol), 메탄올(859μl, 21.2mmol) 및 미분된 분자체(900mg)를 두었다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 오수화물(500mg)의 첨가 후, 이를 주변 온도에서 15분 동안 교반한 후 TBME(15ml)로 희석하고, 물(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하였다. 수성 층을 TBME(15ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축한 후, 잔여물을 메탄올(3ml)에 용해시키고, 사이안화나트륨(115mg, 2.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 사이안화나트륨이 용액이 될 때까지 15분 동안 교반하였다. 산화마그네슘(IV)(611mg, 7.03mmol)의 첨가 후, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 하이플로(Hyflo, 등록상표명) 상에서 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물(61mg, 27%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 359.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-2-클로로-5-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스터
다이클로로메테인(1ml) 중 2-클로로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-벤조산 메틸 에스터(61mg, 0.170mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산(40mg, 0.19mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(36mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 주변 온도에서 2시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸아민(물 중 41% 용액, 287μl, 3.40mmol)으로 처리하고, 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 밝은 갈색 용액을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 염수(15ml)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(34mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 511.2 [M+H]+.
실시예 100
2-클로로-5-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-아세틸]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미노}- N -메틸-벤즈아마이드
Figure pct00222
다이클로로메테인(1ml) 중 2-클로로-5-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아미노]-벤조산 메틸 에스터(61mg, 0.170mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, (R,S)-아세톡시-(4-플루오로-페닐)-아세트산(40mg, 0.19mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(36mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 주변 온도에서 2시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸아민(물 중 41% 용액, 287μl, 3.40mmol)으로 처리하고, 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 밝은 갈색 용액을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 염수(15ml)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(18mg, 21%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 508.0 [M+H]+.
실시예 101
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00223
실시예 7(단계 1 및 2)과 유사하게, 6-아미노-크로만-4-올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2003063794 호), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링한 후 환원시켜 실리카 겔 및 키랄 크로마토그래피 후 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 491.1 [M+H]+.
실시예 102
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00224
실시예 7(단계 1 및 2)과 유사하게, 6-아미노-크로만-4-올(국제 특허 출원 공개 제 WO 2003063794 호), (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링한 후 환원시켜 실리카 겔 및 키랄 크로마토그래피 후 표적 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 491.1 [M+H]+.
실시예 103
(R,S)- N -(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00225
a) 단계 1:
4- 브로모 -1- 클로로 -2- 사이클로프로폭시 -벤젠
Figure pct00226
N,N-다이메틸아세트아마이드(7.5ml) 중 5-브로모-2-클로로페놀(543mg, 2.62mmol), 브로모사이클로프로페인(836μl, 10.47mmol)과 탄산세슘(1.701g, 5.24mmol)의 혼합물을 150℃에서 47시간 동안 교반하였다. 25시간 후, 추가로 브로모사이클로프로페인(836μl, 10.47mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음물(40ml)에 붓고, 수성 HCl(1N, 9.5ml)을 사용하여 pH를 2로 설정하였다. 이 혼합물을 TBME(2회 50ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수(40ml)로 세척하고, 합하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)에 의해 정제하여 표제 화합물(570mg, 87%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 248.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민
Figure pct00227
실시예 71(단계 1)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란 대신에 (4-브로모-1-클로로-2-사이클로프로폭시-벤젠을 사용하고, 2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 대신에 2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 표제 화합물 (4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민(MS m/e: 357.1 [M+H]+)을 제조하였다.
c) 단계 3:
(R,S)- N -(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시- N -[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 77(단계 2)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민 대신에 (4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물 (R,S)-N-(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 509.1[M+H]+)를 제조하였다.
실시예 104
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-3-일-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00228
a) 단계 1:
퀴놀린-3-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
Figure pct00229
MeOH(10mL) 중 10.4mmol 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세토나이트릴(시판됨) 및 3.5 당량의 아미노퀴놀린의 용액을 포름산암모늄(5 당량) 및 10% Pd/C(100mg)로 처리하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(73%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 317.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
아세트산 (S)- 페닐 -{퀴놀린-3-일-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카바모일 }- 메틸 에스터
Figure pct00230
무수 CH2Cl2 중 0.32mmol 퀴놀린-3-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 용액에 0.35mmol (+)-O-아세틸-L-만델산, 0.35mmol 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 및 0.63mmol Et3N을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 세척물을 다이클로로메테인으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일(155mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 단계 3:
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-3-일-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
테트라하이드로퓨란(6.0mL) 중 155mg 아세트산 (S)-페닐-{퀴놀린-3-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카바모일}-메틸 에스터의 용액에 3.0mL 물 및 20mg 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸아세테이트로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS(m/e): 451.1 [M+H]+.
실시예 105
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-6-일-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00231
실시예 104와 유사하게, 퀴놀린-6-일아민, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세토나이트릴 및 (+)-O-아세틸-L-만델산을 연속적으로 커플링하고, 그 후 가수분해하여 실리카 겔 크로마토그래피 후 표적 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 451.1 [M+H]+.
실시예 106
(S)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -N-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00232
실시예 47과 유사하게, 3-메틸-1H-인다졸-5-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링한 후 환원시켜 실리카 겔 및 키랄 크로마토그래피 후 표적 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 473.1 [M+H]+.
실시예 107
(S)-N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00233
a) 단계 1:
2-(4-플루오로-페닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00234
실시예 47(단계 1 내지 3)과 유사하게, 3-메틸-1H-인다졸-5-일아민, (6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아세토나이트릴 및 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산을 연속적으로 커플링하고 실리카 겔 크로마토그래피 후 표적 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 471.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00235
5ml 무수 DMF 중 0.32mmol 2-(4-플루오로-페닐)-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드(단계 1)의 용액에 1.1 당량 NaH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5 당량의 MeI를 첨가하고 5시간 동안 계속 교반하였다. 5ml H2O의 첨가 후, 농축하고, EtOAc와 H2O 사이에 재분배하여 층의 분리 및 농축 후 표적 화합물(157mg)을 수득하였다. MS(m/e) :485.1 [M+H]+. 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
c) 단계 3:
(S)-N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
실시예 47(단계 4)과 유사하게, N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드를 환원하여 실리카 겔 및 키랄 크로마토그래피 후 표적 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 487.1 [M+H]+.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00236

    상기 식에서,
    (i) Ar1은 헤테로아릴이고, Ar2는 페닐이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
    (ii) Ar1은 페닐이고, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이거나,
    (iii) Ar1은 헤테로아릴이고, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
    R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 (i) Ar2가 페닐이고, o가 2인 경우, R3은 또한 R3 및 R3'로 분열될 수 있고, 이들은 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(O)2-CH2-, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-CH(OH)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-CH2-C(O)-N(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-(CH2)2- 또는 -O-C(CH3)2-O-의 기를 함유하는 비방향족 고리를 형성할 수 있고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 =O이고,
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1, 2 또는 3이고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 IA
    Figure pct00237

    상기 식에서,
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
    R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있거나, 또는 R3 및 R3'는 상응하는 탄소 원자와 함께 -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(O)2-CH2-, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-CH(OH)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-CH2-C(O)-N(CH3)-, -N(CH3)-C(O)-(CH2)2- 또는 -O-C(CH3)2-O-의 기를 함유하는 비방향족 고리를 형성할 수 있고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 =O이고,
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 IB
    Figure pct00238

    상기 식에서,
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
    R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -NRR'이거나, R4 및 R5는 함께 =O이고,
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1, 2 또는 3이고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 IC
    Figure pct00239

    상기 식에서,
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고,
    R3은 독립적으로 o, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, CH2NH2, O-C(O)-저급 알킬 또는 -NRR'이거나, R4 및 R5는 =O를 형성하고,
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, -C(O)CH(NH2)-페닐, 또는 CH2NH2로 선택적으로 치환된 옥세탄-3-일이거나, -S(O)2-저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에도 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    o는 1, 2 또는 3이고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 플루오로로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 플루오로로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, 또는 사이클로알킬인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로로 치환된 저급 알콕시, 또는 C(O)O-저급 알킬인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 하이드록시메틸, 다이플루오로메톡시 또는 C(O)OCH3인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, NH2, 하이드록시, 저급 알킬, NHC(O)CH(NH2)-페닐, NH(옥세탄-3-일), NH(3-(CH2NH2)-옥세탄-3-일), NH-SO2-저급 알킬, NH-사이클로알킬, OC(O)-저급 알킬 또는 CH2NH2인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, NH2, 하이드록시, CH3, NHC(O)CH(NH2)-페닐, NH(옥세탄-3-일), NH(3-(CH2NH2)-옥세탄-3-일) 또는 OC(O)-CH3인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께 =O인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴이 피리딘일, 티아졸일, 티에닐 또는 아이속사졸일인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴이 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티아졸-2-일 또는 아이속사졸-5-일인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2가 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴이 피리딘일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 퀴놀린일, 벤조옥사졸일 또는 인돌일인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2가 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴이 피리딘-3-일, 티아졸-5-일, 피라졸-3-일, 인다졸-5-일, 퀴놀린-3-일 또는 인돌-3-일인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴이 피리딘일 또는 벤조이미다졸일인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 페닐인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 1인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 1 또는 2인 화합물.
  26. 제 2 항에 있어서,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸] 아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-프로피온아마이드,
    (S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-하이드록시-N-((S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    아세트산 (S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-카바모일}-페닐-메틸 에스터,
    (S)-N-[2-(5-클로로-피리딘-2-일)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-에틸]-2-하이드록시-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-인단-5-일-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-플루오로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(3-다이플루오로메톡시-4-메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-클로로-3-에틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-2-클로로-5-{[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미노}-벤조산 메틸 에스터,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((R 또는 S)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-((S 또는 R)-4-하이드록시-크로만-6-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드, 및
    (R,S)-N-(4-클로로-3-사이클로프로폭시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 IA의 화합물.
  27. 제 3 항에 있어서,
    (R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,4-다이메틸-티아졸-5-일)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (R,S)-2-아미노-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 및
    (R,S)-N-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 IB의 화합물.
  28. 제 4 항에 있어서,
    (S)-N-(1-에틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    ((S)-2-하이드록시-2-페닐-N-퀴놀린-3-일-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-N-[2-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드, 및
    (S)-N-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아세트아마이드
    로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 IC의 화합물.
  29. 커플링 시약(예를 들어, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)의 존재하에 하기 화학식 IIA, IIB 또는 IIC의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IIA
    Figure pct00240

    화학식 IIB
    Figure pct00241

    화학식 IIC
    Figure pct00242

    화학식 III
    Figure pct00243

    화학식 IA
    Figure pct00244

    화학식 IB
    Figure pct00245

    화학식 IC
    Figure pct00246

    상기 식에서,
    R1 내지 R5, n, o 및 p는 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같다.
  30. 제 1 항에 있어서,
    제 29 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  32. 제 31 항에 있어서,
    수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 탐닉; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 게걸증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경병성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 항정신병제에 의해 유도된 추체외로 증상; 또는 과민성 대장 증후군의 치료용 약제.
  33. 제 32 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군 또는 신경학적 질병과 관련된 수면 장애인 수면 장애의 치료용 약제.
  34. 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불편 증후군을 비롯한 수면 장애; 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 비롯한 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동이상증; 탐닉; 약물 남용과 관련된 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 식욕 부진 및 게걸증을 비롯한 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경병성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 항정신병제에 의해 유도된 추체외로 증상; 또는 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 신경학적 질병과 관련된 수면 장애인 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 본원에 기재된 본 발명.
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