KR101132534B1 - 오렉신 길항제로서의 아미노아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 오렉신 수용체 길항제이며 관련 화합물은 수면 장애와 같은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I
Figure 112009054217743-pct00440
상기 식에서,
Ar1, Ar2 및 Ar3은 서로 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이 드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.

Description

오렉신 길항제로서의 아미노아마이드{AMINOAMIDES AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009054217743-pct00001
상기 식에서,
Ar1, Ar2 및 Ar3은 서로 독립적으로 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 오렉신(orexin) 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 상기 장애는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행시차증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지불편증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동신경증, 우울신경증, 불안신경증, 기분장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열병, 정신병, 인지장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛증후군과 같은 운동이상증; 마약중독; 약물남용 관련 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등통증; 복합국소동통증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍후 통증; 수술후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 과민성 대장 증후군; 항정신병약제에 의해 유도되는 추체외로 증상뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병들이다.
시상하부 신경펩티드의 일종인 오렉신(하이포크레틴)은 급식 행동, 에너지 항상성 및 수면-각성 사이클을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(Siegel, Annu. Rev. Psychol, 55, 125-148, 2004). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28아미노산)은 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(de Lecea et al, Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al, Cell, 92, 573-585, 1998). 오렉신 수준은 활동성 사이클 동안 가장 높은 주간 편차를 나타 낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)라 칭해지는 2종의 수용체 아형(亞形; subtype)이 동정되었다. 결합(binding) 및 작용기(functional) 어세이로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘 다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(Sakurai T. et al, Cell, 92, 573-585, 1998). 두 수용체 모두 G-프로틴-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 부류에 속하고, Gq/11을 통해 결합하여 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시타이드(PI) 가수분해 및 세포내 Ca2+ 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 Gi/o를 통해 cAMP 경로에 결합할 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성년 래트의 조직의 노던 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 뇌에서 독점적으로 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사(transcript)도 뇌에서 독점적으로 검출된다는 것을 보여주었다(Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노던 블롯을 통해 얻어졌다. 동일반응계 혼성화 및 면역조직화학적검사(immunohistochemistry)를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론들이 전체 CNS에 대한 그들의 투영을 갖는 시상하부외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(Peyron et al, J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al, Brain Res., 827, 243-60, 1999). 게다가, OX1 및 OX2 수용체 둘 모두 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
다음의 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면발작의 원인이라고 제안되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스(knockout mouce)는 기면발작과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(Chemelli et al, Cell, 98, 437-451, 1999), (b) OX2R 인코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(canarc-1)는, 개의 기면발작의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(Lin et al, Cell, 98, 365-376, 1999), (c) 인간 기면발작 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰된다(Nishino et al, Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al, Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면발작약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시킨다(Mignot et al, Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al, Cell, 98, 437-451, 1999). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84% 감소시킨다(Piper et al, Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 사이클의 조절에서 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질호르몬 방출 인자(CRF)와의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안에 중요한 역할을 한다(Sakamoto et al, Regul Pept., 118, 183-91, 2004). OX-A의 icv 주입은 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(Ida et al, Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘 모두 혈장 중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN) 내의 c-Fox를 유도한다(Kuru et al, Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000). 게다가, CRF 뉴론으로 투영되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현시킨다(Winsky-Sommerer et al, J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH의 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R (N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-아이소퀴놀린일)카보닐}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸} 아민에 대한 선택성 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(Chang et ah, Neurosci Res., 21 Dec 2006). 최근의 임상전 보고(Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005)에서는 OX-A의 불안유발 효과가 제안되었다. OX-A의 icv 주입은 마우스에서 불안-유사 행동을 초래했다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질자극호르몬-방출 인자(CRF)와 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직 중의 기능적 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(Digby et al., J. Endocrinol, 191, 129-36, 2006). 요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 반응 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행시차증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지불편증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동신경증, 우울신경증, 불안신경증, 기분장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열병, 정신병, 인지장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛증후군과 같은 운동이상증; 마약중독; 약물남용 관련 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등통증; 복합국소동통증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍후 통증; 수술후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 과민성 대장 증후군; 및 항정신병약제에 의해 유도되는 추체외로 증상뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌, 예를 들어 문헌(Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646), 문헌(Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559), 문헌(J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765) 및 문헌(Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258)이 있다:
화학식 I의 화합물은 신규 화합물이다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 문제의 용어가 단독으로 나타나거나 조합되어 나타나거나에 상관없이 적용된다.
본원에서, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등이다. "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는 상기 정의와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다.
"할로젠"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소환기를 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 1 또는 그 이상의 융합 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소기를 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 탄소환식 기로서, 하나 이상의 고리가 본래 방향족이고, 고리 내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 탄소환식기를 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔, 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는, "할로젠으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 가리키며, 예컨대 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기산과의 염을 포괄한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다:
Figure 112009054217743-pct00002
상기 식에서,
Ar1은 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ia로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하 나가 저급 알킬인 것으로, 예를 들어
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
2-[1-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-N-메틸-2-[(S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노] -N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드 또는
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다:
Figure 112009054217743-pct00003
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ib로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하 나가 저급 알킬인 것으로, 예를 들어
(R)-2-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-에틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐) -프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
(S)-2-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프 로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 또는
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드이다.
또한, 화학식 Ib로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (CH2)p-사이클로알킬인 것으로, 예를 들어
(R)-N-사이클로프로필메틸-2-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다:
Figure 112009054217743-pct00004
상기 식에서,
Ar2는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ic로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인 것으로, 예를 들어
(R)-2-[(S)-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리 딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘- 3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진- 2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
(R,S)-N-에틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 또는
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드이다.
또한, 화학식 Ic으로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시로 치환된 저급 알킬인 것으로, 예를 들어 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다:
Figure 112009054217743-pct00005
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소 또는 사이아노이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Id로부터의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인 것으로, 예를 들어
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드 또는
(R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다:
Figure 112009054217743-pct00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬, (CH2)p-헤테로사이클로알킬, (CH2)p-아릴, (CH2)p-헤테로아릴이거나(상기 고리들은 R로 치환될 수 있음), 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 N-원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠 또는 할로젠으로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
Ar1 및 Ar2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-저급 알킬 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R4는 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 나이트로, 사이아노, SO2-저급 알킬 및 -NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
L은 -(CR7R8)n-이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기에 설명되는 방법으로 제조될 수 있고, 그 방법은 수성 염기성 조건하에 하기 화학식 VI의 화합물에서 에스터기를 절단(cleave off)하고, 상응하는 산을 커플링 조건하에 화학식 NHR4R5의 아민으로 화학식 I의 아미노아마이드로 전환시키고, 필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다:
Figure 112009054217743-pct00007
화학식 I
Figure 112009054217743-pct00008
상기 식에서,
Ra는 저급 알킬이고;
나머지 치환체는 상기한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 결과적인 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에 사용된 치환체 및 색인은 달리 지시되지 않은 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시 된 것에 한정되지 않으며, 출발 물질 및 그들 각각의 반응성에 의존하여 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112009054217743-pct00009
Ra는 저급 알킬이고, R6은 수소이고 나머지 치환체는 상기한 바와 같다.
단계 a)
아세토페논 유도체(II) 및 알데하이드 유도체(III)는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다. 아세토페논 유도체(II)와 알데하이드 유도체(III)의 반응은 문헌에 기재된 다양한 방법으로 달성될 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어 다음을 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 그러나, 아세토페논 유도체(II)를 염기 및 용매의 존재하에 알데하이드 유도체(III)와 반응시키는 것이 편리하다. 본 발명자는 반응을 메탄올과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 다른 적합한 용매의 예는 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 채용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 수산화칼륨 및 수산화나트륨 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류(reflux)로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 불포화 케톤 유도체(IV)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
단계 b)
화합물(IV)와 같은 불포화 케톤은 문헌에 기재된 몇몇 방법에 의해 각각의 하이드록시 유도체(V)로 변형될 수 있다. 이러한 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어 다음을 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999. 그러나, 불포화 케 톤을 적합한 촉매와 함께 용매의 존재하에 수소로 환원시키는 것이 편리하다. 본 발명자는 상기 반응을 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 다른 적합한 용매의 예는 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 촉매의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 촉매를 여기서 동등하게 채용할 수 있다. 이러한 촉매의 예는 PtO2 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 수소 압력에 걸쳐 일어날 수 있고 그 압력은 본 발명에서 중요하지는 않으나, 대기압으로부터 수 bar 범위의 압력이 통상 채용된다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류(reflux)로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 하이드록시 유도체(V)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
단계 c)
하이드록시 유도체(V)는 문헌에 설명된 몇몇 방법에 의해 각각의 아미노산 에스터 유도체(VI)로 변형될 수 있다. 그러나, 본 발명자는 (V) 중의 자유 하이드록시기를 이탈기로 변형시킨 후 그 중간체를 아미노산 에스터와 반응시킴으로써 자 유 하이드록시기를 활성화시키는 것이 편리함을 알았다. 그러나, 하이드록시 유도체(V)를 용매 중에서 염기의 존재하에 메테인설폰일클로라이드와 반응시켜, 아미노산 에스터(상업적으로 입수가능하거나 적절히 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된)와 편리하게 반응할 수 있는 각각의 중간 형성된 메실레이트로 하는 것이 편리함을 알았다. 본 발명자는 다이에틸 에터 또는 THF와 같은 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 다른 적합한 용매의 예는 다이옥세인 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기서 동등하게 채용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 NEt3 및 DIPEA 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아미노산 에스터 유도체(VI)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
단계 d)
아미노산 에스터 유도체(VI)를 최종 아미노아마이드 유도체(I)로 변형하는 것은 문헌에 기재된 절차에 따라 행해질 수 있다. 그러나, 본 발명자는 2단계 반 응 순서를 채용하여, (VI) 중의 에스터 작용기를 수성 염기성 조건하에 절단하고 자유로워진 산 작용기를 커플링 조건하에 각각의 아민으로 아미노아마이드 유도체(I)로 전환시키는 것이 편리함을 알아냈다. 카복실산의 아민과의 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있으며 그 절차는 당업자에게 공지되어 있다(이러한 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어 다음을 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 중간 형성된 산은 커플링제의 사용을 채용함으로써 아민(적절히 상업적으로 구입가능하거나 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법으로 입수가능한)과의 커플링을 통해 각각의 아마이드로 편리하게 변형될 수 있다. 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 채용될 수 있다. 본 발명자는 상기 반응을 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 용매 중에서 염기 존재하에 수행하는 것이 필리하다는 것을 알아냈다. 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다 이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기서 동등하게 채용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아미노아마이드 유도체(I)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
그러나, 일반 화학식 I의 화합물의 합성은 상기 합성 경로로 한정되지 않는다. 다른 경로를 반응식 2 내지 7에 나타낸다.
반응식 2
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 가능한 방법은 엘만(Ellmann)-알킬화 또는 환원성 아민화에 따른 것이다:
Figure 112009054217743-pct00010
반응식 2에서 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
반응식 3
반응식 3은 알돌(aldol)-환원성 아민화를 통한 화학식 I의 화합물의 다른 제조방법을 기술한다.
Figure 112009054217743-pct00011
반응식 3에서 R7 및 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
반응식 4
또한, 화학식 I의 화합물은 포스포네이트 환원성 아민화에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009054217743-pct00012
반응식 4에서 R7 및 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
반응식 5
또한, 화학식 I의 화합물은 보론산 환원성 아민화에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009054217743-pct00013
반응식 5에서 R7 및 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
반응식 6
화학식 I의 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같이 와인렙(Weinreb) 환원성 아민화에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009054217743-pct00014
반응식 5에서 R7 및 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
반응식 7
또한, 화학식 I의 화합물은 트랜스이민화-환원에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009054217743-pct00015
반응식 5에서 R7 및 R8은 수소이고, 다른 치환체는 상기한 바와 같다.
화합물은 이하에 주어지는 시험방법에 따라 조사했다.
세포내 Ca 2+ 이동상화(mobilazation) 어세이
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니스 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포 라인을, 글루타맥스(등록상표)(GlutaMax™)1, 4500mg/ℓ D-글루코스 및 소듐 피루베이트(Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), 5% 투석된 태아 송아지 혈청(Catalog No. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 변경된 이글 매질(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-라이신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)에 5×104세포/웰로 살포(seeding)했다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM Probenecid) 중의 4μM Flou-4 아세톡시메틸 에스터(Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)로 적재했다. 행크스 밸런스트 솔트 솔루션(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(catalog No. 14065-049) 및 HEPES(1M)(catalog No. 15630-056)을 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입했다. 프로브네시드(Probenecid)(250mM)(catalog No. P8761)는 스위스 부흐 소재 시그마사제였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포내 칼슘 이동상화 [Ca2+]i를, 전술한 대로(Malherbe et ah, Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003) 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, molecular Devices, Menlo Park, CA)로 측정했다. 오렉신 A(catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK)를 작용제로서 사용했다. 오렉신 A(DMSO 중의 50mM 스톡 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포 라인에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정했다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 억제성 화합물의 11개 농도(0.0001 내지 10μM)로의 첨가 및 작용제로서의 오렉신-A의 EC80값(매일 측정된, 최고 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 커브를 결정했다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용했다(37℃에서 항온처리(incubation)). 응답은 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80값에 의해 유도된 최대 자극자 효과로 정규화된 기초 마이너스 형광에서의 피크 증가로서 측정된다. 억제 커브를 힐(Hill) 공식: y=100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH=엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다.
Kb값은 다음 식 Kb=IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 커브로부터 각각 유도되었다.
바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 오렉신 수용체에 대한 인간의 Kb값(μM)을 나타낸다.
Figure 112009054217743-pct00016
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 장관외 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐에서는 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 더욱 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 대상이고, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및, 원하는 경우, 1종 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 1종 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 본초학적 투여 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법도 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행시차증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지불편증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동신경증, 우울신경증, 불안신경증, 기분장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열병, 정신병, 인지장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛증후군과 같은 운동이상증; 마약중독; 약물남용 관련 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등통증; 복합국소동통증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍후 통증; 수술후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 항정신병약제에 의해 유도되는 추체외로 증상; 및 과민성 대장 증후군뿐만 아니라, 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg/1일 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 대응하는 양으로 변화할 수 있다. 1일 투약량은 단일 복용량으로서 또는 나누어진 복용량으로 투여될 수 있고, 또한, 적응된 것으로 밝혀지면 상한은 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2. 락토즈 무수 DTG 125 105 30 150
3. Sta-RX 1500 6 6 6 30
4. 미세결정 셀룰로스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
전체 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정화된 물과 함께 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 부가하여 3분 동안 혼합하고; 적당한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2. 함수 락토즈 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
전체 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 부가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
(S)-2-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00017
a) 단계 1:
(E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00018
100㎖ 메탄올 중의 4g(22mmol) 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-에탄온, 3.86g(22mmol) 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드 및 1.37g(24mmol) 수산화칼륨의 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열했다. 증발 건조시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 분류(分溜)를 함유하는 생성물을 증발시켜 5.89g(79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
b) 단계 2:
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure 112009054217743-pct00019
5.65g(16.8mmol) (E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온을 50㎖ 에틸 아세테이트 중에서 PtO2(수화물) 위에서 대기압의 수소로 16시간 동안 실온에서 수소화했다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS(m/e): 323.3 (MH+-(H2O)).
c) 단계 3:
(S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터
및
(S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터
Figure 112009054217743-pct00020
60㎖ 다이에틸 에터 중의 2.74g(80mmol) 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올, 1.1g(9.6mmol) 메테인설폰일 클로라이드 및 2.44g(24mmol) NEt3의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 3.25g(16mmol) (S)-2-페닐글라이신 메틸 에스터 하이드로클로라이드, 및 2.44g(24mmol) NEt3 및 30㎖ THF를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 분류를 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발 건조시켜 0.97g (S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(MS(m/e): 488.0 (MH+))를 황색 오일로서, 0.91g (S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(MS(m/e): 488.0 (MH+))를 황색 오일로서 수득했다.
d) 단계 4:
(S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산, 하이드로클로라이드(중간체 1)
Figure 112009054217743-pct00021
2㎖ 메탄올 및 4㎖ THF 중의 0.97g(2mmol) (S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터, 1.2㎖ 5N 수성 KOH의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 4N 수성 HCl을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 상을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발 건조하여 0.94g의 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사 용했다. MS(m/e): 496.0 (M-HCl+Na+).
e) 단계 5:
1㎖ DMF 중의 37.8mg(0.074mmol) (S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산, 하이드로클로라이드(중간체 1), 9mg(0.12mmol) 2-메톡시-에틸아민, 33.4mg(0.104mmol) TBTU 및 31mg(0.24mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 폼산을 첨가하고 혼합물에 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC 정제를 행했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 8.5mg(22%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 530.8 (MH+).
중간체 2
(S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산, 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00022
중간체 1의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터로부터 KOH 중개된 에스터 절단 및 산성 워크업을 통해 제 조했다. MS(m/e): 496.0 (M-HCl+Na+).
중간체 3
(R)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산, 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00023
중간체 1의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (R)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 및 (R)-2-페닐글라이신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 입수됨)로부터 KOH 중개된 에스터 절단 및 산성 워크업을 통해 제조했다. MS(m/e): 496.1 (M-HCl+Na+).
중간체 4
(R)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산, 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00024
중간체 1의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (R)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 및 (R)-2-페닐글라이신 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 입수됨)로부터 KOH 중개된 에스터 절단 및 산성 워크업을 통해 제조했다. MS(m/e): 474.1 (MH+).
실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표 1에 언급된 각각의 출발 물질로부터 추가로 유도체를 합성했다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 20을 포함한다.
Figure 112009054217743-pct00025
Figure 112009054217743-pct00026
Figure 112009054217743-pct00027
Figure 112009054217743-pct00028
실시예 21
(R)-2-[(S 또는 R)1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
및
실시예 22
(R)-2-[(R 또는 S)1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00029
a) 단계 1:
(E)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00030
(E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-메톡시아세토페논 (상업적으로 입수가능) 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조했다.
b) 단계 2:
1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure 112009054217743-pct00031
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 NaBH4 및 NiCl2?6H2O를 사용한 환원을 통해 제조했다. MS(m/e): 293.1 (M-OH)+
c) 단계 3:
(S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 (S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올로부터 트라이플루오로메틸설폰일 클로라이드를 사용한 메실화 및 후속되는 (R)-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드와의 반응 및 후속되는 실리카 상의 분리를 통해 제조했다.
실시예 21: (R)-2-[(S 또는 R) 1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드, MS(m/e): 457.5 및 실시예 22: (R)-2-[(R 또는 S) 1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드, MS(m/e): 457.3.
실시예 23
(R)-2-[(S 또는 R)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
및
실시예 24
(R)-2-[(R 또는 S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00032
a) 단계 1:
(E)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00033
(E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조했다.
b) 단계 2:
1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure 112009054217743-pct00034
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 NaBH4 및 NiCl2?6H2O를 사용한 환원을 통해 제조했다. MS(m/e): 387.1 (M+OAc)+
c) 단계 3:
(S)-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 (S)-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올로부터 트라이플루오로메틸설폰일 클로라이드를 사용한 메실화 및 후속되는 (R)-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드와의 반응 및 후속되는 실리카 상의 분리를 통해 제조했다. 실시예 23: (R)-2-[(S 또는 R)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드, MS(m/e): 475.0 및 실시예 24 (R)-2-[(R 또는 S)-1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드, MS(m/e): 475.3.
실시예 25
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00035
a) 단계 1:
(E)-3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00036
(E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온(실시예 1, 단계 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-에탄온(상업적으로 입수가능) 및 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 제조했다. MS(m/e): 303.0 (MH+).
b) 단계 2:
3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00037
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로펜온으로부터 PtO2 상의 H2를 이용한 환원을 통해 제조했다.
c) 단계 3:
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-이미노-프로필]-4-플루오로-페놀
Figure 112009054217743-pct00038
메탄올 중의 1.72g(5.6mmol) 3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온 및 24㎖ NH3(7N)의 혼합물을 밀봉관에서 16시간 동안 60℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상에서 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.693g(32%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 304.1 (MH+).
d) 단계 4:
[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터
Figure 112009054217743-pct00039
8㎖ DCM 중의 0.28g(0.92mmol) 2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-이미노-프로필]-4-플루오로-페놀, 0.2g(1mmol) R-페닐글라이신 메틸 에스터, 하이드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 20㎖ THF에 녹이고 0.35g(1.6mmol) 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl로 희석시키고, DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC로 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.182g(48%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 454.2 (MH+).
e) 단계 5:
36mg (0.08mmol) [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터의 혼합물을 수성 NH3에 현탁시키고 밀봉관에서 2시간 동안 50℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC로 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.3mg(1%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e) : 440.1 (MH+) .
실시예 26
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00040
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 25)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아민으로부터 제조했다. MS(m/e): 452.2 (MH+).
실시예 27
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N,N-다이메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00041
에탄올 중의 36.2mg(0.8mmol) [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 0.32mmol 수성 NaOH의 혼합물을 증발 건조시키고 DMF에 용해시켰다. TBTU(0.24mmol) 및 다이메틸아민(0.24mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC로 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 9.8mg(26%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 467.2 (MH+).
실시예 28
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-1-피롤리딘-1-일-에탄온
Figure 112009054217743-pct00042
2-[3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N,N-다이메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 27)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 [3-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-(5-플루오로-2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스터 및 피롤리딘으로부터 제조했다. MS(m/e): 493.2 (MH+).
실시예 29
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)
Figure 112009054217743-pct00043
및
실시예 30
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)
a) 단계 1:
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00044
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 Pd/C 상의 H2를 사용한 환원을 통해 제조했다. MS(m/e): 339.1 (MH+).
b) 단계 2:
3㎖ 톨루엔 중의 0.3g(0.887mmol) 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온, 0.158g(0.887mmol) 2-아미노-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(2-아미노-2-페닐-프로피온산 메틸 에스터 및 메틸아민(둘 다 상업적으로 입수가능)으로부터 제조됨) 및 0.21g(0.887mmol) Ti(OEt)4의 혼합물을 6시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 3㎖ DCM에 녹이고 0.05㎖ 아세트산 및 0.28g(1.3mmol) 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. DCM을 첨가하고 혼합물을 수성 NaHCO3 및 물로 세척했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조했다. 잔사를 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC로 정제하고 그 후에 실리카 상의 예비 TLC로 정제하여 6.4mg의 부분입체이성질체 1, MS(m/e): 501.1 (MH+)(실시예 29) 및 1.6mg의 부분입체이성질체 2, MS(m/e): 501.3(MH+)(실시예 30)를 수득했다.
실시예 31
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드
Figure 112009054217743-pct00045
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1) (실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 2-아미노-N-메틸-3-페닐-프로피온아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 535.3 (MH+).
실시예 32
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00046
및
실시예 33
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00047
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 32: MS(m/e): 521.3 (MH+) 및 실시예 33: MS(m/e): 521.3 (MH+).
실시예 34
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00048
및
실시예 35
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00049
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 34: MS(m/e): 505.3 (MH+) 및 실시예 35: MS(m/e): 505.3 (MH+).
실시예 36
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00050
및
실시예 37
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00051
a) 단계 1:
1H-인돌-5-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
Figure 112009054217743-pct00052
15㎖ DMF 중의 0.483g(3mmol) 1H-인돌-5-카복실산, 0.351mg(3.6mmol) N,O-다이메틸하이드록실아민, 1.155g(3.6mmol) TBTU 및 1.163g(9mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시키고 표제 화합물을 후속 반응에서 조질로 사용했다.
b) 단계 2:
3-(4-클로로-페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00053
5㎖ THF 중의 0.6g(3mmol) 1H-인돌-5-카복실산 메톡시-메틸-아마이드의 용액에 THF(0.5M) 중의 15㎖(7.5mmol) 3-(4-클로로-페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-프로판-1-온을 첨가하고 45℃에서 16시간 동안 교반했다. 차가운 1N 수성 HCl을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기 층을 아이솔루트(Isolute) 상에 흡수시키고 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 분류를 함유하는 생성물을 증발시킨 후 0.64g(75%)의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 284.0 (MH+).
c) 단계 3:
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-프로판-1-온으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 36: MS(m/e): 432.4 (MH+) 및 실시예 37: MS(m/e): 432.4 (MH+).
실시예 38
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00054
실시예 39
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00055
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-카복실산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-클로로페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 38: MS(m/e): 435.3 (MH+) 및 실시예 39: MS(m/e): 435.3 (MH+).
실시예 40
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00056
및
실시예 41
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00057
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 2-클로로-3,4-다이메톡시-벤조산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-클로로페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 40: MS(m/e): 487.3 (MH+) 및 실시예 41: MS(m/e): 487.3 (MH+).
실시예 42
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00058
및
실시예 43
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00059
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-다이클로로-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 2,4-다이클로로-벤조산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-클로로페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 42: MS(m/e): 461.1 (MH+) 및 실시예 43: MS(m/e): 461.2 (MH+).
실시예 44
2-[1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00060
a) 단계 1:
(E)-1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00061
8㎖ 톨루엔 중의 531mg(2.855mmol) 1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온, 499mg(2.855mmol) 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드 및 920mg 건조 MgO의 혼합물을 16시간 동안 135℃로 가열했다. 혼합물을 여과하고, MgO를 톨루엔으로 세척하고 합쳐진 유기 층을 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배액으로 용출되는 역상 예비 HPLC로 정제하여 571mg의 표제 화합물을 수득했다.
b) 단계 2:
1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00062
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 PtO2상의 H2를 사용한 환원을 통해 제조했다.
c) 단계 3:
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온 및 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드로부터 제조했다. MS(m/e): 494.3 (MH+).
실시예 45
(S,R)-2-[(R,S)-(4-사이아노-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00063
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 4-아세틸-벤조나이트릴, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 453 (MH+).
실시예 46
2-[1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00064
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 494.3 (MH+).
실시예 47
2-[1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00065
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 481.3 (MH+).
실시예 48
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00066
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 494.6 (MH+).
실시예 49
2-(4-플루오로-페닐)-2-[1-인단-5-일-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00067
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-인단-5-일-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-인단-5-일-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 486.1 (MH+).
실시예 50
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-사이아노-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00068
및
실시예 51
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-사이아노-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00069
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-[3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온일]-벤조나이트릴(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 3-아세틸-벤조나이트릴, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 50: MS(m/e): 471.0 (MH+). 실시예 51: MS(m/e): 471.0 (MH+).
실시예 52
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00070
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 488.4 (MH+).
실시예 53
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00071
및
실시예 54
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00072
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 53: MS(m/e): 514.3 (MH+). 실시예 54: MS(m/e): 514.3 (MH+).
실시예 55
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00073
및
실시예 56
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00074
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 55: MS(m/e): 518.4 (MH+). 실시예 56: MS(m/e): 518.4 (MH+).
실시예 57
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00075
및
실시예 58
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00076
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5, 6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 57: MS(m/e): 500.4 (MH+). 실시예 58: MS(m/e): 500.4 (MH+).
실시예 59
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00077
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 556.5 (MH+).
실시예 60
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(3-플루오로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00078
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3-플루오로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(3-플루오로-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 464.3 (MH+).
실시예 61
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00079
및
실시예 62
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00080
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 61: MS (m/e): 548.4 (MH+). 실시예 62: MS(m/e): 548.4 (MH+).
실시예 63
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00081
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 530.3 (MH+).
실시예 64
2-[1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00082
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조한 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 510.4 (MH+).
실시예 65
2-[3-(4-클로로-페닐)-1-(5-메톡시-피리다진-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00083
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(4-클로로-페닐)-1-(5-메톡시-피리다진-3-일)-프로판-1-온(실시예 37/38 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 5-메톡시-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(WO 2003097637) 및 4-클로로페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 425.3 (MH+).
실시예 66
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피리미딘-5-일-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00084
a) 단계 1:
(E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피리미딘-5-일-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00085
150㎖ THF중의 19.2g(155mmol) 다이메틸 메틸포스포네이트의 혼합물에 -70℃에서 97㎖(155mmol) 헥세인 중 1.6M n-BuLi을 첨가했다. 혼합물을 45분 동안 교반하고 15㎖ THF중의 11.8g(70mmol) 4-플루오로-3-메틸-벤조산 메틸 에스터의 용액을 첨가했다. -70℃에서 15분 후 혼합물을 0℃까지 가온시키고 다이옥세인 중의 4N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 500㎖ THF로 희석하여 [2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터를 수득했다. THF 중의 6mmol [2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터를 0.5g(4.6mmol) 피리미딘-5-카복스알데하이드 및 1.65g Cs2CO3와 함께 16시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 계속되는 단계에서 조질로 사용했다.
b) 단계 2:
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피리미딘-5-일-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00086
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (실시예 1, 단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피리미딘-5-일-프로펜온으로부터 PtO2 상의 H2를 사용한 환원을 통해 제조했다. MS(m/e): 245.2 (MH+).
c) 단계 3:
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피리미딘-5-일-프로판-1-온으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 393.3 (MH+).
실시예 67
2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00087
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 478.1 (MH+).
실시예 68
2-[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00088
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 494.0 (MH+).
실시예 69
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00089
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 480.5 (MH+).
실시예 70
2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00090
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 450.3 (MH+).
실시예 71
2-[3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00091
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-온([2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 5-클로로피라진-2-카브알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 합성 후 PtO2 상에서 H2를 사용한 환원(실시예 66의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게))으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 427.3 (MH+).
실시예 72
2-[1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00092
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 494.0 (MH+).
실시예 73
2-[1-(4,5-다이메틸-싸이아졸-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00093
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4,5-다이메틸-싸이아졸-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4,5-다이메틸-싸이아졸-2-일)-에탄온, 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 481.1 (MH+).
실시예 74
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00094
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로판-1-온([2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 1-메틸-IH-피라졸-3-카브알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 합성 후 PtO2 상의 H2를 사용한 환원(실시예 66의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게))으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 395.4 (MH+).
실시예 75
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00095
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-프로판-1-온([2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 1-메틸-1H-피롤-3-카브알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 합성 후 PtO2 상의 H2를 사용한 환원(실시예 66의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게))으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 395.4 (MH+).
실시예 76
(S,R)-2-[(R,S)-1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00096
및
실시예 77
(S,R)-2-[(S,R)-1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00097
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(크로만-6-카복실산 메틸 에스터, 다이메틸 메틸포스포네이트, 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 합성 후 Pd/C 상의 H2를 사용한 환원(실시예 66의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 76: MS(m/e): 483.1 (MH+). 실시예 77: MS(m/e): 483.1 (MH+).
실시예 78
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00098
및
실시예 79
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00099
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카복실산 메틸 에스터, 다이메틸 메틸포스포네이트, 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능)로부터 합성 후 Pd/C 상의 H2를 사용한 환원(실시예 66의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게))으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 78: MS(m/e): 498.5 (MH+). 실시예 79: MS(m/e): 498.4 (MH+).
실시예 80
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00100
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-에탄온 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 480.1 (MH+).
실시예 81
(S,R)-2-[(R,S)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00101
및
실시예 82
(S,R)-2-[(S,R)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00102
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에탄온 및 5-클로로-피라진-2-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 81: MS(m/e): 497.3 (MH+). 실시예 82: MS(m/e): 497.3 (MH+).
실시예 83
N-메틸-2-페닐-2-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00103
및
실시예 84
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00104
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 1 단계 1 & 실시예 44 단계 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-에탄온 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 83: MS(m/e): 481.1 (MH+). 실시예 84: MS(m/e): 481.1 (MH+).
실시예 85
2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00105
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 1 단계 1 & 실시예 44 단계 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에탄온 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 459.4 (MH+).
실시예 86
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00106
및
실시예 87
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00107
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 1 단계 1 & 실시예 44 단계 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-에탄온 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. 실시예 86: MS(m/e): 477.1 (MH+) 및 실시예 87: MS(m/e): 477.1 (MH+).
실시예 88
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00108
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에탄온 및 5-메틸-피라진-2-카브알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 407.3 (MH+).
실시예 89
N-메틸-2-페닐-2-[1-싸이아졸-2-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00109
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-싸이아졸-2-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 싸이아졸-2-카복실산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-트라이플루오로메틸페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 434.3 (MH+).
실시예 90
2-[1-아이속사졸-3-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00110
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-아이속사졸-3-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 아이속사졸-3-카복실산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-트라이플루오로메틸페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 418.4 (MH+).
실시예 91
2-[1-아이속사졸-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00111
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-아이속사졸-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 아이속사졸-5-카복실산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-트라이플루오로메틸페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 418.3 (MH+).
실시예 92
2-[1-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00112
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 37 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 3-아이소프로필-아이속사졸-5-카복실산, N,O-다이메틸하이드록실아민 및 4-트라이플루오로메틸페네틸마그네슘 브로마이드로부터 제조)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 460.4 (MH+).
실시예 93
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00113
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1)(실시예 29) 및 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 2)(실시예 30)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 44 단계 1 & 2에 기재된 절차와 유사하게 1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-에탄온 및 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드로부터 제조 후 환원)으로부터 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용한 환원성 아민화를 통해 제조했다. MS(m/e): 462.1 (MH+).
실시예 94
(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00114
시스-2-(4-클로로-페닐)-2-[1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 32)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 521.3 (MH+).
실시예 95
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00115
시스-2-[1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 34)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 527.3 (MH+).
실시예 96
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00116
및
실시예 97
(S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00117
시스-2-[3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 38)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 96: (MS(m/e): 435.3 (MH+) 및 실시예 97: (MS(m/e): 435.3 (MH+).
실시예 98
(R)-2-[(S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00118
및
실시예 99
(S)-2-[(R)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00119
시스-2-[1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 40)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 98:(MS(m/e): 487.3 (MH+) 및 실시예 99:(MS(m/e): 487.3 (MH+).
실시예 100
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00120
및
실시예 101
(S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00121
2-[1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 46)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 100: (MS(m/e): 494.3 (MH+) 및 실시예 101: (MS(m/e): 494.3 (MH+).
실시예 102
(R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00122
시스-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 57)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 101: (MS(m/e): 494.3 (MH+) 및 실시예 102: (MS(m/e): 500.5 (MH+).
실시예 103
(S)-2-[(R)-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00123
및
실시예 104
(R)-2-[(S)-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00124
2-[1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 64)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 103: (MS(m/e): 510.1 (MH+) 및 실시예 104: (MS(m/e): 510.4 (MH+).
실시예 105
(S)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00125
및
실시예 106
(S)-2-[(R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00126
및
실시예 107
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00127
2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 67)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 105:(MS(m/e): 478.0 (MH+) 및 실시예 106:(MS(m/e): 478.0 (MH+) 및 실시예 107:(MS(m/e): 478.0 (MH+).
실시예 108
(R)-2-[(S)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00128
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 69)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 481.0 (MH+).
실시예 109
(R)-2-[(R)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00129
및
실시예 110
(S)-2-[(R)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00130
및
실시예 111
(S)-2-[(S)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00131
및
실시예 112
(R)-2-[(S)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00132
2-[3-(5-클로로-피라진-2-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 71)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 109:(MS(m/e): 427.3 (MH+) 및 실시예 110:(MS(m/e): 427.3 (MH+) 및 실시예 111:(MS(m/e): 427.3 (MH+) 및 실시예 112:(MS(m/e): 427.3 (MH+).
실시예 113
(R)-2-[(S)-1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00133
시스-2-[1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 76)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 483.3 (MH+).
실시예 114
(S)-N-메틸-2-[(R)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00134
및
실시예 115
(R)-N-메틸-2-[(S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00135
시스-N-메틸-2-[1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 78)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 114 (MS(m/e): 497.9 (MH+) 및 실시예 115 (MS(m/e): 498.0 (MH+).
실시예 116
(R)-2-[(S)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00136
및
실시예 117
(R)-2-[(R)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] 2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00137
및
실시예 118
(S)-2-[(R)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] 2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00138
및
실시예 119
(S)-2-[(S)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00139
2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 80)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 116 (MS(m/e): 480.1 (MH+) 및 실시예 117 (MS(m/e): 480.1 (MH+) 및 실시예 118 (MS(m/e): 480.1 (MH+) 및 실시예 119 (MS(m/e): 480.1 (MH+).
실시예 120
(R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00140
및
실시예 121
(R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00141
N-메틸-2-페닐-2-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 83) 및 트랜스-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 84)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼) 상에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 120 (MS(m/e): 481.0 (MH+) 및 실시예 121 (MS(m/e): 481.0 (MH+).
실시예 122
(R)-2-[(R)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00142
및
실시예 123
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00143
2-[1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 85)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: 실시예 122 (MS(m/e): 459.3 (MH+) 및 실시예 123 (MS(m/e): 459.4 (MH+).
실시예 124
(R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00144
시스-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 86)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 477.0 (MH+).
실시예 125
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00145
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 88)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 제공했다: (MS(m/e): 407.3 (MH+).
실시예 126
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00146
및
실시예 127
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00147
a) 단계 1:
2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드
Figure 112009054217743-pct00148
THF(1.5㎖) 중의 100mg(0.8mmol) 2-메틸-2-프로페인설핀아마이드의 용액에 0.35㎖(1.6mmol) Ti(OEt)4 및 122mg(0.85mmol) 4-클로로벤즈알데하이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 염수(1.5㎖)를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2SO4를 첨가했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 여액을 진공 중에서 농축하여 200mg의 백색 고체를 제공했다. 고체를 아르곤 하에 다이클로로메테인(2.0㎖)에 용해시켰다. 용액을 -50℃로 냉각했다. THF 중의 2.3㎖(1.6mmol)의 0.71M 4-트라이플루오로메틸페네틸 마그네슘 브로마이드 용액을 적가했다. 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 20% NH4Cl 용액(1㎖)으로 급랭했다. 에틸 아세테이트 및 Na2SO4를 첨가했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.21g(65 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 418.2 (MH+).
b) 단계 2:
rac-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00149
메탄올(0.5㎖) 중의 210mg(0.5mmol) 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드의 용액에 다이옥세인(0.5㎖) 중의 4M HCl 용액을 실온에서 아르곤 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 용매를 에터 중에서 교반하고, 여과하고 건조시켜 138mg(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공했다. MS(m/e): 313.9 (MH+).
c) 단계 3:
아세토나이트릴(4㎖) 중의 120mg(0.34mmol) 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드의 현탁액에 0.23㎖(1.37mmol) N-에틸다이아이소프로필아민, 101mg(0.446mmol) rac-2-브로모-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 51685-62-2) 및 52mg(0.34mmol) 소듐 아이오다이드를 첨가했다. 혼합물을 65℃ 오일욕에서 23시간 동안 가열했다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 물로 1회 세척하고 2M Na2CO3 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.046g(29%)의 (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 1 용출 화합물)를 밝은 갈색 오일로서 제공하고(MS(m/e): 461.2 (MH+)), 0.042g(27%)의 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 2 용출 화합물)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 461.2 (MH+).
실시예 128
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00150
및
실시예 129
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00151
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 423.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 423.2 (MH+))를 rac-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 130
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00152
및
실시예 131
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00153
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.2 (MH+))를 rac-3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [3-(4-메톡시-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 132
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00154
및
실시예 133
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00155
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 427.2 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 427.2 (MH+))를 rac-1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-페닐-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 134
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00156
및
실시예 135
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00157
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 420.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 420.2 (MH+))를 3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [3-(4-메톡시페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 136
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00158
및
실시예 137
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00159
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.3 (MH+))를 rac-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 138
(R)-2-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00160
실시예 126 및 127(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 423.3 (MH+))를 (S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민; 하이드로클로라이드(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [(S)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 139
(S,R)-2-[(S,R-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00161
및
실시예 140
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00162
a) 단계 1:
rac-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아민
Figure 112009054217743-pct00163
실시예 126 및 127(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: rac-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아민을 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필]-아마이드로부터 제조했다.
a) 단계 2:
톨루엔(4㎖) 중의 375mg(1.23mmol) rac-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아민, 200mg(1.23mmol) N-메틸-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 83490-71-5), 200mg(1.23mmol) N-메틸-2-옥소-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 83490-71-5) 및 11mg(0.06mol) 4-톨루엔설폰산의 혼합물을 딘 스타크 장치로 22시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 혼합물을 메탄올(2.0㎖)에 용해시켰다. 35mg(4.9mmol) NaBH4를 분량으로(portionwise) 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각했다. 다시 35mg(4.9mmol) NaBH4를 분량으로 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 20% NH4Cl 용액(5㎖)으로 급랭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 다이클로로메테인 및 메탄올로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.11g(20%)의 (S,R)-2-[(S,R-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 1 용출 화합물)를 무색 오일로서 제공하고(MS(m/e): 453.4 (MH+)), 0.083g(15%)의 (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 2 용출 화합물)를 무색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 453.4 (MH+).
실시예 141
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00164
및
실시예 142
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00165
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 487.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 487.3 (MH+))를 rac-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 143
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00166
및
실시예 144
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00167
a) 단계 1:
(E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)프로펜온
Figure 112009054217743-pct00168
40㎖ 메탄올 중의 1.84g(10mmol) 3,4-다이메톡시아세토페논의 용액에 아르곤 하에 실온에서 1.08㎖(10mmol) 4-플루오로벤즈알데하이드를 첨가한 후, 0.65g(10mmol) 수산화칼륨을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 0℃로 냉각했다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켜(HV, 40℃) 1.93g(67%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공했다. MS(m/e): 287.1 (MH+).
b) 단계 2:
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00169
12㎖ 에틸 아세테이트 및 6㎖ 다이클로로메테인 중의 1g(3.5mmol) (E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)프로펜온의 용액에 16mg PtO2를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 하에 대기압에서 1시간 동안 교반했다. 촉매를 여과하고 여액을 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.82g(81%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공했다. MS(m/e) : 289.0 (MH+).
c) 단계 3:
톨루엔(4㎖) 중의 0.2g(0.69mmol) 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온, 0.14g(0.69mmol) rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 0.15㎖(0.69mmol) 타이타늄(IV) 에톡사이드의 혼합물을 64시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거했다. 반응 혼합물을 1,2-다이클로로에테인(2㎖)으로 용해시켰다. 0.02㎖ 아세트산 및 0.23g(1.0mmol) NaBH(OAc)3를 첨가했다. 실온에서 3시간 교반한 후 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급랭했다. 다이클로로메테인을 첨가했다. 혼합물을 데칼라이트의 플러그를 통해 여과했다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출했다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.034g(11%)의 (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 1 용출 화합물)를 무색 오일로서 제공하고(MS(m/e): 437.5 (MH+)), 0.74g(22%)의 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 2 용출 화합물)를 무색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 437.5 (MH+).
실시예 145
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00170
및
실시예 146
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00171
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 449.7 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 449.7 (MH+))를 rac-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 147
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00172
및
실시예 148
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00173
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.5 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.5 (MH+))를 rac-3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [3-(4-메톡시-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 149
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00174
및
실시예 150
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00175
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.5 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.5 (MH+))를 rac-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 151
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00176
및
실시예 152
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00177
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 461.7 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 461.7 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 153
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00178
및
실시예 154
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00179
a) 단계 1:
1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00180
10㎖ 톨루엔 중의 522mg(2.5mmol) 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산의 용액에 아르곤 하에 실온에서 29.7mg(0.04mmol) Pd(PPh3)2Cl, 776.5mg(3.2mmol) K3PO4-H2O 및 500mg(2.1mmol) 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드(CAS: 539855-79-3)를 잇따라 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 잇따라 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.44g(58%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 363.0 (MH+).
b) 단계 2:
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 511.7 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 511.7 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 제조했다.
실시예 155
(S,R)-2-[(S,R)-1-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00181
및
실시예 156
(S,R)-2-[(R,S)-1-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00182
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 471.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-벤조[1,3] 다이옥솔-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 471.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-벤조[l,3]다이옥솔-5-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 153 및 154, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 3,4-(메틸렌다이옥시)페닐보론산으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 157
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00183
및
실시예 158
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00184
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.3 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.3 (MH+))를 rac-1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-p-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 159
(S,R)-2-[(S,R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00185
및
실시예 160
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00186
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+))를 rac-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 161
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00187
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 407.5 (MH+))를 rac-1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 162
(S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00188
및
실시예 163
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00189
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 140)를 키랄 상 HPLC(chialpack AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공했다: (S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 453.1 (MH+)) 및 (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 453.1 (MH+)).
실시예 164
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00190
및
실시예 165
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00191
a) 단계 1:
N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
Figure 112009054217743-pct00192
55㎖ 클로로폼 중의 3.034g(13mmol) 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드(CAS: 539855-79-3) 및 1.4g(14.1mmol) N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 혼합물에 아르곤 하에 2.28㎖(28mmol) 피리딘을 0℃에서 적가했다. 용액을 실온까지 가온되게 하고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl(50㎖)로 세척했다. 유기 층을 1N NaOH로 1회 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거했다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.1g(63%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 262.0 (MH+).
b) 단계 2:
1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00193
7㎖ THF 중의 0.4g(1.5mmol) N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드의 용액에 아르곤 하에 0℃에서, 3.062㎖(3.1mmol) m-톨릴 마그네슘 브로마이드(THF 중 1M)를 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 50분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고 1N HCl로 pH 1-2까지 산성화했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 물 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거했다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.36g(81%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공했다. MS(m/e): 293.0 (MH+).
c) 단계 3
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.1 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 제조했다.
실시예 166
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00194
및
실시예 167
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00195
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 463.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 463.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 3,4-다이플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 168
(S,R)-2-[(S,R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00196
및
실시예 169
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00197
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 462.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 462.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 170
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00198
및
실시예 171
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00199
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 488.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 488.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 172
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-o-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00200
및
실시예 173
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-o-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00201
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-o-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.0 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-o-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 441.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-o-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 o-톨릴 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 174
(R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00202
및
실시예 175
(S)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00203
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 154)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하고 각각의 수득된 거울상이성질체를 HCl 메탄올로 처리하고 증발시킨 후 표제 화합물: (R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 511.0 (MH+)) 및 (S)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 511.0 (MH+))를 백색 고체로서 제공했다.
실시예 176
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00204
및
실시예 177
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00205
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 491.4 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 491.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 4-클로로-3-메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 178
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00206
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 457.3 (MH+))을 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 2-메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 179
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00207
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2,N-다이메톡시-N-메틸-니코틴아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 180
(R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00208
및
실시예 181
(S)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00209
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 153)를 키랄 상 HPLC(Chiralcel OD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 511.3 (MH+)) 및 (S)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 511.3 (MH+))를 무색 오일로서 제공했다.
실시예 182
(R)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00210
및
실시예 183
(S)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00211
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 139)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 453.1 (MH+)) 및 (S)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 453.2 (MH+))를 무색 오일로서 제공했다.
실시예 184
(R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00212
및
실시예 185
(S)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00213
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(실시예 165)를 키랄 상 HPLC(Chiralcel OD 컬럼)에서 분리하고 각각의 수득된 거울상이성질체를 HCl 메탄올로 처리하고 증발시킨 후 표제 화합물: (R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 441.2 (MH+)) 및 (S)-N-메틸-2-페닐-2-[(R)-1-m-톨릴-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 441.2 (MH+))를 백색 고체로서 제공했다.
실시예 186
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00214
및
실시예 187
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00215
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 445.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 445.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 153 및 154, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 2-플루오로벤젠보론산으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 188
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00216
및
실시예 189
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00217
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 479.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 479.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 153 및 154, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 3-클로로-4 플루오로벤젠 보론산으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 190
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00218
및
실시예 191
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00219
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 475.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 474.9 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 153 및 154, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 으로부터 입수됨 4-클로로-m-톨루엔 보론산)으로부터 제조했다.
실시예 192
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00220
및
실시예 193
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00221
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-메톡시-피리딘-4-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2,N-다이메톡시-N-메틸-아이소니코틴아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 194
(R)-2-[(S)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00222
및
실시예 195
(S)-2-[(R)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00223
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 178)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+)) 및 (S)-2-[(R)-1-(2-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+))을 무색 오일로서 제공했다.
실시예 196
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00224
및
실시예 197
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00225
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 459.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 459.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 153 및 154, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 4-플루오로-m-톨루엔 보론산으로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 198
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00226
및
실시예 199
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00227
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 455.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 455.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 3,4-다이메틸페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨 )으로부터 제조했다.
실시예 200
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00228
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 171)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하고 메탄올 중의 HCl로 처리한 후 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 488.0 (MH+))를 백색 고체로서 제공했다.
실시예 201
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00229
및
실시예 202
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00230
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 475.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 475.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 3-클로로-4-메틸페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 203
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00231
및
실시예 204
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00232
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 495.1 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 495.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드 및 3-트라이플루오로메틸페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 205
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00233
및
실시예 206
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00234
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 461.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 461.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드 및 p-트라이플루오로메틸-페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 207
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00235
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 442.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 6-메틸-피리딘-2-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 208
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00236
및
실시예 209
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00237
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 433.4 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 433.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 210
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00238
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메톡시-피리딘-2-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 211
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00239
및
실시예 212
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00240
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 462.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 462.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-클로로-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 213
(R)-N-메틸-2-[(S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00241
및
실시예 214
(S)-N-메틸-2-[(R)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00242
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 207)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-N-메틸-2-[(S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 442.3 (MH+)) 및 (S)-N-메틸-2-[(R)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 442.3 (MH+))를 무색 오일로서 제공했다.
실시예 215
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00243
및
실시예 216
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00244
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 492.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 492.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드 및 3-메톡시-4-클로로로페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 217
(R)-2-[(S)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00245
및
실시예 218
(S)-2-[(S)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00246
실시예 139 및 140(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+)) 및 (S)-2-[(S)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 458.3 (MH+))를 rac-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨)으로부터 제조한후 키랄 상 HPLC(chiralpak AD 컬럼)로 분리했다.
실시예 219
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00247
및
실시예 220
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00248
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 526.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 526.3 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드 및 3-메톡시-4-클로로로페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 221
(R)-2-[(S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00249
및
실시예 222
(S)-2-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00250
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 150)를 키랄 상 HPLC(Chiralcel OD 컬럼)에서 분리하고 각각의 수득된 거울상이성질체를 HCl 메탄올로 처리하고 증발시킨 후에 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드 (MS(m/e): 457.3 (MH+)) 및 (S)-2-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 457.3 (MH+))를 백색 고체로서 제조했다.
실시예 223
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00251
및
실시예 224
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00252
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 510.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 510.0 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 로부터 입수됨 N-메톡시-N-메틸-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드 및 3-메톡시-4-클로로ro페닐 마그네슘 브로마이드)으로부터 제조했다 .
실시예 225
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00253
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 494.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 226
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00254
및
실시예 227
(S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00255
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 512.0 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(R,S)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드(MS(m/e): 512.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 228
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00256
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 460.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 229
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00257
및
실시예 230
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00258
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 510.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 510.0 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 231
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00259
및
실시예 232
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00260
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.0 (MH+)) 및 (S)R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 233
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00261
및
실시예 234
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00262
a) 단계 1:
(E)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온
Figure 112009054217743-pct00263
THF(15㎖) 중의 0.82㎖(7.5mmol) 다이메틸 메틸포스포네이트의 용액에 4.6㎖(7.5mmol) n-Buli(헥세인 중 1.6M)을 온도를 -65℃ 밑으로 유지하면서 첨가했다. 30분 동안 계속 교반했다. THF(3.0㎖) 중의 0.9g(3.7mmol) 4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(CAS: 77387-12-7)의 용액을 온도를 -70℃ 밑으로 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후 0℃까지 가온되게 했다. 혼합물을 HCl/다이옥세인 4N(1.9㎖)로 중화시키고 실온까지 가온되게 했다. 1.2g(3.7mmol) Cs2CO3 및 THF(3.0㎖) 중의 0.6g(3.4mmol) 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스알데하이드의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 20% NH4Cl 용액(20㎖) 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축했다. 조질 오일을 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용출되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.05g(83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공했다. MS(m/e): 374.2 (MH+).
b) 단계 2:
1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00264
실시예 143 및 144(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(MS(m/e): 376.3 (MH+))을 (E)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 제조했다.
c) 단계 3
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 557.7 (MH+)) 및 (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 557.5 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온)으로부터 제조했다.
실시예 235
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00265
및
실시예 236
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00266
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 541.8 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 541.8 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 237
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00267
및
실시예 238
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00268
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 N-메톡시-N-메틸-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로피온아마이드 및 4-메틸-3-클로로로페닐 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 239
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00269
및
실시예 240
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00270
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 494.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 494.0 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 241
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00271
및
실시예 242
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00272
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 410.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 410.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 243
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00273
및
실시예 244
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00274
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 476.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 245
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-메테인설폰일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00275
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-메테인설폰일-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 469.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-메테인설폰일-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-메테인설폰일-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 246
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00276
및
실시예 247
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00277
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 409.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 409.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 248
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00278
및
실시예 249
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00279
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 528.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 528.0 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 250
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00280
및
실시예 251
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00281
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 456.4 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 456.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 252
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00282
및
실시예 253
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00283
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 472.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 472.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 254
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00284
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 443.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 255
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00285
및
실시예 256
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00286
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 460.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 460.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 257
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00287
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 463.2(MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 258
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00288
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서) (MS(m/e): 406.5(MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 259
(S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00289
및
실시예 260
(R)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00290
및
실시예 261
(S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00291
및
실시예 262
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00292
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 258)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 406.5 (MH+)) 및 (R)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 406.5 (MH+)) 및 (S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 406.5 (MH+)) 및 (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 406.5 (MH+))를 무색 오일로서 제공했다.
실시예 263
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00293
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서) (MS(m/e): 559.7 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 264
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피라진-2-일-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00294
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피라진-2-일-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서) (MS(m/e): 393.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피라진-2-일-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-피라진-2-일-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 265
(S,R)-2-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00295
및
실시예 266
(S,R)-2-[(R,S)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00296
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 426.4 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 426.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 267
(S,R)-2-[(S,R)-3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00297
및
실시예 268
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00298
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 416.4 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 416.5 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 4-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-프로필]-벤조나이트릴(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-[(E)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-프로펜일]-벤조나이트릴로부터 입수됨)로부터 제조했다.
실시예 269
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00299
및
실시예 270
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00300
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 445.5 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 445.3 (MH+))를 rac-2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 700-63-0) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 271
(S,R)-2-[(S,R)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00301
및
실시예 272
(S,R)-2-[(R,S)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00302
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 485.0 (MH+)) 및 (S)R)-2-[(R,S)-1-(2)3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 485.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 273
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00303
및
실시예 274
(S,R)-2-[(R,S)-1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00304
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-아이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 275
2-[1-(2,2-다이플루오로-벤조[l,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00305
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(2,2-다이플루오로-벤조[l,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 507.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2,2-다이플루오로-벤조[l,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(2,2-다이플루오로-벤조[l,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 276
(S,R)-2-[(R,S)-1-벤조싸이아졸-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00306
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-벤조싸이아졸-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 484.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-벤조싸이아졸-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-벤조싸이아졸-6-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 277
2-(4-클로로-페닐)-2-[3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00307
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-(4-클로로-페닐)-2-[3-(4-사이아노-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 450.3 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 4-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-프로필]-벤조나이트릴(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-[(E)-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-옥소-프로펜일]-벤조나이트릴로부터 입수됨)로부터 제조했다 .
실시예 278
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00308
및
실시예 279
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00309
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-다이에톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 280
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00310
및
실시예 281
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00311
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.1 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.1 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3-아이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 282
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00312
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서) (MS(m/e): 407.3 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리다진-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 283
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(2-메틸-벤조싸이아졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00313
및
실시예 284
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(2-메틸-벤조싸이아졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00314
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(2-메틸-벤조싸이아졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 498.4 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(2-메틸-벤조싸이아졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 498.4 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-메틸-벤조싸이아졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-벤조싸이아졸-6-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 285
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이아이소프로폭시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00315
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이아이소프로폭시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 543.5 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이아이소프로폭시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-다이아이소프로폭시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 286
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00316
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 462.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 287
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] 2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00317
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 448.2 (MH+))를 rac-2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 700-63-0) 및 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 288
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00318
및
실시예 289
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00319
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 482.2 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 482.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(2-메틸-벤조옥사졸-6-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-벤조옥사졸-6-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 290
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00320
및
실시예 291
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00321
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 559.3 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 559.3(MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 292
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00322
및
실시예 293
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00323
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 545.2 (MH+)) 및 (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 545.2(MH+))를 rac-2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 700-63-0) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 294
(S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00324
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.1 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 295
(S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00325
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 (S,R)-2-[(R,S)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 476.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드 및 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 296
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00326
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 526.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 297
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00327
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 527.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 298
(S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00328
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 446.0 (MH+))를 rac-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 3-(4-클로로-페닐)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-3-(4-클로로-페닐)-1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 299
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00329
및
실시예 300
(S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00330
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 516.9 (MH+)) 및 (S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 516.8(MH+))를 -2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드 및 1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 301
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00331
및
실시예 302
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00332
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 432.2 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 432.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 303
(S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00333
및
실시예 304
(S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00334
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 432.2 (MH+)) 및 (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 432.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 164 및 165, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 3-메틸-아이속사졸-5-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 및 p-트라이플루오로메틸페닐 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 305
(S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00335
및
실시예 306
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00336
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 526.0 (MH+)) 및 (S)R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 526.0 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 307
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00337
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 512.3 (MH+))를 rac-2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 700-63-0) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 308
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00338
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 507.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 309
(S)-2-[(R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00339
및
실시예 310
(R)-2-[(S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112009054217743-pct00340
(S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 293)를 키랄 상 HPLC(Chiralpack AD 컬럼)에서 분리하고 각각의 수득된 거울상이성질체를 HCl 메탄올로 처리하고 증발시킨 후에 표제 화합물: (S)-2-[(R)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 545.3 (MH+)) 및 (R)-2-[(S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드(MS(m/e): 545.3 (MH+))를 백색 고체로서 제공했다.
실시예 311
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00341
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 546.1 (MH+))를 rac-2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 700-63-0) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 312
2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00342
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: 2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(4개의 입체이성질체의 혼합물로서)(MS(m/e): 560.2 (MH+))를 rac-2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-온(실시예 233 및 234, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 313
(R)-2-[(R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00343
및
실시예 314
(R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00344
THF(5㎖) 중의 2-페닐에틸마그네슘 클로라이드(THF 중 1M, 3.0㎖, 3.00mmol)의 용액에 THF(5㎖) 중의 3,4-다이메톡시벤조나이트릴(326mg, 2.00mmol)의 용액을 적가했다. 23시간 환류 후에, 건조 메탄올(2.5㎖) 및 건조 메탄올(2.5㎖) 중의 (R)-2-아미노-N-메틸-2-페닐 아세트아마이드(J. Org. Chem. 2005, 70, 10792-10802를 통해 입수가능, 672mg, 4.00mmol)의 용액을 잇따라 0℃에서 첨가했다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 소듐 보로하이드라이드(158mg, 4.00mmol)를 작은 분량으로 첨가했다. 5.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수성 염화암모늄(sat.)을 첨가하고 tert-뷰틸메틸에터로 추출했다. 유기 층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:메탄올=3:1:0으로부터 0:9:1) 표제 화합물 (R)-2-[(R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 1 용출 화합물, 175mg, 21%)를 밝은 황색 오일로서(MS: m/e = 419.3 [M+H]+), (R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(제 2 용출 화합물, 175mg, 21%)를 밝은 황색 오일로서(MS: m/e = 419.3 [M+H]+) 수득했다.
실시예 315
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00345
및
실시예 316
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00346
a) 단계 1:
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올
Figure 112009054217743-pct00347
THF(50㎖) 중의 3,4-다이메톡시벤즈알데하이드(5.30g, 31.9mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 30분의 시간에 걸쳐 바이닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 32㎖, 32mmol)를 적가하고 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 추가로 바이닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 32㎖, 32mmol)를 0℃에서 첨가하고 용액을 1시간 동안 이 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 얼음(50g)과 수성 염화암모늄(포화, 50㎖)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 tert-뷰틸메틸에터로 추출하고 유기 층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 50:50) 표제 화합물(5.18g, 84%)을 밝은 황색 오일로서 수득했다.
b) 단계 2:
1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온
Figure 112009054217743-pct00348
THF(2㎖) 중의 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올(236mg, 1.22mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 2-아이오도페놀(267mg, 1.22mmol), 탄산세슘(158mg, 0.47mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8mg, 0.04mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각한 후 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석하고 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하고 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 90:10으로부터 60:40) 표제 화합물(155mg, 45%)을 무색 오일로서 수득했다. MS m/e: 285.0 [M-H]-
c) 단계 3:
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 433.2 [M-H]- 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 433.1 [M-H]-를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-페닐)-프로판-1-온으로부터 제조했다.
실시예 317
2-[1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-피리딘-3-일-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00349
THF(2㎖) 중의 rac 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아민(실시예 126 및 127, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-프로페인-2-설핀산 [1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필]-아마이드로부터 입수됨, 213mg, 0.63mmol)의 용액에 3-피리딘카복스알데하이드(71μl, 0.75mmol), 트라이메틸실릴 사이아나이드(118μl, 0.94mmol) 및 촉매량의 요오드화 아연을 첨가했다. 용액을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고 DMSO(0.5㎖)로 희석하고 탄산칼륨(35mg, 0.25mmol) 및 과산화수소(물 중 35%, 82μl, 0.94mmol)를 첨가했다. 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 추가로 과산화수소(물 중 35%, 41μl, 0.47mmol)를 첨가하고 3시간 동안 계속 교반했다. 메탄올(0.5㎖)로 희석하고 목탄 상 팔라듐 10%(5mg) 및 아세트산(50μl)을 첨가했다. 수소 분위기 하에서 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 소듐 보로하이드라이드(50mg)를 첨가하고 1시간 동안 계속 교반했다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:(에틸 아세테이트:트라이에틸아민=95:5)=50:50으로부터 0:100) 표제 화합물을 부분입체이성질체(127mg, 43%)의 라세미성 혼합물(1:1)로서 백색 고체로서 수득했다. MS m/e: 472.5 [M-H]-
실시예 318
(R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00350
및
실시예 319
(R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00351
실시예 313 및 314의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물 (R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 487.3/489.2 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 487.3/489.2 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-클로로-페닐)-아세트아마이드(J. Org. Chem. 2005, 70, 10792-10802에 대응하여 입수가능) 및 4-클로로페네틸-마그네슘 브로마이드로부터 제조했다.
실시예 320
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00352
및
실시예 321
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00353
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 485.5 [M-H]-) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 485.5 [M-H]-)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 315 및 316, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 3-아이오도벤조트라이플루오라이드로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 322
2-[1-사이아노-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00354
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨, 203mg, 0.60mmol) 및 요오드화 아연(2mg, 0.01mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고 트라이메틸실릴 사이아나이드(94μL, 0.75mmol)를 첨가했다. 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1, 82mg, 0.50mmol)를 첨가했다. 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 소듐 바이설파이트(0.5㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=60:40으로부터 20:80) 표제 화합물을 부분입체이성질체(11mg, 3%)의 라세미성 혼합물(1:1)로서 밝은 갈색 오일로서 수득했다. MS m/e: 485.4 [M-CN-]+
실시예 323
(R,S)-2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00355
및
실시예 324
(R,S)-2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00356
a) 단계 1:
rac 3,4-다이플루오로페닐글라이신 메틸 에스터
Figure 112009054217743-pct00357
메탄올(100㎖) 중의 3,4-다이플루오로페닐글라이신(2.00g, 10.7mmol)의 현탁액을 통하여 기체상 염산을 얼음욕으로 주위 온도로 유지시키면서 통과시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 5℃에서 교반하고 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 질소를 반응 혼합물에 120분 동안 통과시켰다. 농축하여 표제 화합물(2.52g, 99%)을 백색 고체로서 수득했다. MS m/e: 202.2 [M-HCl+H]+).
b) 단계 2:
rac 2-아미노-N-메틸-2-(3,4-다이플루오로페닐)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00358
물(5㎖) 중의 rac 3,4-다이플루오로페닐글라이신 메틸 에스터(2.52g, 10.6mmol)의 현탁액에 메틸아민 용액(물 중 41%, 2.5㎖, 72.2mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 염수와 EtOAc/THF 1:1 사이에서 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 합치고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 농축하여 표제 화합물(1.62g, 76%)을 밝은 황색 오일로서 수득했다. MS m/e: 202.2 [M-HCl+H]+).
c) 단계 3:
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.4 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(3)4-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(3,4-다이플루오로페닐)-아세트아마이드 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 325
(R,S)-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00359
실시예 323 및 324(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(3,5-다이플루오로페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-다이플루오로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 326
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00360
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드(MS(m/e): 461.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-피리딘-3-일-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2-아미노-2-피리딘-3-일-아세트산으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 327
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00361
및
실시예 328
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00362
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 446.2 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 446.2 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(상업적으로 입수가능) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 329
(R,S)-2-(3-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00363
및
실시예 330
(R,S)-2-(3-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00364
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(3-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 494.2/494.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(3-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 494.3/494.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 3-클로로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 331
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00365
및
실시예 332
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00366
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 478.2 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(3-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 478.2 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(3-플루오로페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 3-플루오로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 333
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00367
및
실시예 334
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00368
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 474.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 474.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 335
(R,S)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00369
및
실시예 336
(R,S)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00370
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(2)3-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2,3-다이플루오로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 337
(R,S)-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00371
및
실시예 338
(R,S)-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00372
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2,4-다이플루오로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 339
(R,S)-N-에틸-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00373
및
실시예 340
(R,S)-N-에틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00374
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-N-에틸-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 474.1 [M+H]+) 및 (R,S)-N-에틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 474.1 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-에틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 rac 페닐글라이신 메틸 에스터 및 에틸아민으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 341
(R,S)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00375
및
실시예 342
(R,S)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00376
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(2)5-다이플루오로-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 496.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 2,5-다이플루오로페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 343
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00377
및
실시예 344
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00378
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(MS(m/e): 528.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(MS(m/e): 528.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-트라이플루오로메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 345
(R,S)-N-사이클로프로필메틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00379
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-N-사이클로프로필메틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 500.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-사이클로프로필메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 rac 페닐글라이신 메틸 에스터 및 사이클로프로필메틸아민으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 346
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00380
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(MS(m/e): 475.1 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(실시예 350, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-2-메틸피리딘으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 347
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00381
및
실시예 348
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00382
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 504.2 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 504.2 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 rac 페닐글라이신 메틸 에스터 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 349
(S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-싸이오펜-2-일-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00383
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-싸이오펜-2-일-아세트아마이드(MS(m/e): 466.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-싸이오펜-2-일-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 rac 2-아미노-2-싸이오펜-2-일-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아민으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 350
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00384
a) 단계 1:
rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00385
톨루엔(15㎖) 중의 4-브로모아니솔(1.00㎖, 8.0mmol), N-(다이페닐메틸렌) 글라이신 에틸 에스터(2.14g, 8.0mmol) 및 제3인산칼륨(5.11g, 24.1mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 트라이-tert-뷰틸포스핀(79μl, 0.32mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(147mg, 0.16mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반했다. HyfloR 상에서 여과하고 톨루엔으로 세척했다. 여액을 농축하고 메탄올(5㎖)로 희석시켰다. 5℃에서 수성 메틸아민(물 중 41%, 4.74㎖, 56.1mmol)을 적가하고 22시간 동안 주위 온도에서 계속 교반했다. 생성된 현탁액을 농축하고 잔사를 THF(5㎖)에 녹인 후, 수성 HCl(1M, 40㎖, 40mmol)을 첨가했다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 tert-뷰틸메틸에터로 추출하고, 유기 층을 수성 HCl(1M)로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 THF와 수성 NaOH(1M) 사이에서 분리시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(943mg, 61%)을 밝은 갈색 오일로서 수득했다. MS m/e: 150.2 [M-Me-NHMe+H]+).
b) 단계 2:
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 490.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 351
(R,S)-2-(4-사이아노-페닐)-2-[(S,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00386
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(4-사이아노-페닐)-2-[(S,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 485.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-사이아노-페닐)-아세트아마이드(실시예 350, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-벤조나이트릴로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다 .
실시예 352
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00387
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아세트아마이드(MS(m/e): 527.8 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 rac 페닐글라이신 메틸 에스터 및 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 353
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00388
및
실시예 354
(S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00389
및
실시예 355
(S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00390
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 327 및 328)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 446.2 [M+H]+) 및 (S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 446.2 [M+H]+) 및 (S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 446.2 [M+H]+)를 회색이 도는 흰색의 반고체로서 제공했다.
실시예 356
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00391
a) 단계 1:
(R,S)-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 에틸 에스터
Figure 112009054217743-pct00392
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 에틸 에스터(MS(m/e): 475.1 [M+H]+)를 rac 페닐글라이신 tert-뷰틸 에스터(상업적으로 입수가능) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
b) 단계 2:
(R,S)-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 에틸 에스터(113mg, 0.238mmol) 및 에탄올아민(571μl, 9.53mmol)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 수성 탄산나트륨(포화) 및 염수로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트=50:50으로부터 20:80) 표제 화합물(90mg, 77%)을 밝은 갈색 오일로서 수득했다. MS m/e: 490.0 [M+H]+
실시예 357
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-아이소뷰틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00393
실시예 356(단계 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-아이소뷰틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 502.0 [M+H]+)를 (R,S)-[(S,R)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-페닐-아세트산 에틸 에스터 및 아이소뷰틸아민으로부터 제조했다.
실시예 358
(R,S)-2-(4-에틸-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00394
및
실시예 359
(R,S)-2-(4-에틸-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00395
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(4-에틸-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 488.4 [M+H]+) 및 (R,S)-2-(4-에틸-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 488.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-에틸-페닐)-아세트아마이드(실시예 350, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 1-에틸-4-브로모-벤젠으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 360
(R,S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00396
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드(MS(m/e): 501.5 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-(4-다이메틸아미노-페닐)-아세트아마이드(실시예 350, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-N,N-다이메틸아닐린으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(실시예 143 및 144, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 (E)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로펜온으로부터 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 361
(S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00397
및
실시예 362
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00398
및
실시예 363
(S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00399
2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(실시예 346)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (S)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(MS(m/e): 475.3 [M+H]+) 및 (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(MS(m/e): 475.3 [M+H]+) 및 (S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-아세트아마이드(MS(m/e): 475.3 [M+H]+)를 밝은 갈색 발포체로서 제공했다.
실시예 364
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00400
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 419.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 p-톨릴알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 365
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S5R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 405.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 p-톨릴알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 366
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00402
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 391.5 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(상업적으로 입수가능) 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 p-톨릴알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 367
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00403
및
실시예 368
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00404
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 528.8 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 528.8 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 369
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00405
및
실시예 370
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00406
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 542.7 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 542.7 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 371
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00407
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 439.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 4-클로로벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 372
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00408
및
실시예 373
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00409
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 425.1 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 425.1 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 4-클로로벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 374
(R,S)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00410
및
실시예 375
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00411
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 411.2 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 411.2 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(상업적으로 입수가능) 및 3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 4-클로로벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 376
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00412
및
실시예 377
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00413
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R5S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 515.0 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-페닐-아세트아마이드(상업적으로 입수가능) 및 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 378
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00414
및
실시예 379
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00415
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 507.0 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 507.0 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 323 및 324, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸페닐글라이신으로부터 출발하여 입수됨) 및 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 3-다이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 380
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00416
및
실시예 381
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00417
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 493.3 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 493.3 [M+H]+)를 rac 2-아미노-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(CAS: 93782-07-1) 및 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 3-다이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 382
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00418
a) 단계 1:
rac 2-아미노-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00419
p-톨릴알데하이드(15.0g, 125mmol), 암모니아(메탄올 중 7M, 142㎖, 1.00mol) 및 테트라아이소프로필 오쏘타이타네이트(42.6g, 150mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 트라이메틸실릴 사이아나이드(12.8g, 125mmol)를 첨가한 후 교반을 56시간 동안 계속했다. 생성된 혼합물을 얼음/물(1.5L)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 폼산(100㎖)에 용해시키고 HCl(100㎖)로 포화된 폼산을 얼음욕으로 냉각하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 농축하고, 아세톤에 현탁시키고 여과하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드염(14.5g, 61%)으로서 오렌지색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 165.4 [M+H]+)
b) 단계 2:
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 405.4 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-p-톨릴-아세트아마이드 및 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 4-플루오로-3-메틸-벤조에이트 및 p-톨릴알데하이드으로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 383
(R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00420
및
실시예 384
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00421
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 493.0 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 493.0 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 382, 단계 1) 및 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 3-다이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 385
(R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00422
및
실시예 386
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00423
실시예 143 및 144(단계 3)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물: (R,S)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 528.8 [M+H]+) 및 (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-p-톨릴-아세트아마이드(MS(m/e): 528.8 [M+H]+)를 rac 2-아미노-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 382, 단계 1) 및 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온(실시예 234, 단계 1 및 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤조에이트 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드로부터 출발하여 입수됨)으로부터 제조했다.
실시예 387
(R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00424
및
실시예 388
(S)-2-[(R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00425
2-[1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 381)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 493.0 [M+H]+) 및 (S)-2-[(R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 493.0 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다.
실시예 389
(R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노] N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00426
(R,S)-2-[(S,R)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드(실시예 379)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 506.9 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다.
실시예 392
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00427
및
실시예 393
(S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00428
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 373)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 425.1 [M+H]+) 및 (S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 425.1 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다.
실시예 394
(S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00429
및
실시예 395
(R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00430
(R,S)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(실시예 375)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (S)-2-[(R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 411.2 [M+H]+) 및 (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 411.2 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다.
실시예 396
(S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00431
및
실시예 397
(R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드
Figure 112009054217743-pct00432
(R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(실시예 365)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에서 분리하여 표제 화합물: (S)-2-[(R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 405.3 [M+H]+) 및 (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드(MS(m/e): 405.3 [M+H]+)를 밝은 갈색 오일로서 제공했다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112011045600719-pct00433
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 사이아노이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    이때, 아릴은 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일 및 안트라퀴놀릴로부터 선택되고, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔 및 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물인, 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    Ar1은 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬아미노이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 사이아노이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    이때, 아릴은 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일 및 안트라퀴놀릴로부터 선택되고, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔 및 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일로부터 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드,
    2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    2-[1-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    2-[1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-크로만-6-일-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸- 2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-N-메틸-2-[(S)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(2,4-다이메틸-싸이아졸-5-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-메톡시-페닐)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-N-메틸-2-[(S,R)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드, 및
    (S,R)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물인, 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112011045600719-pct00435
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 사이아노이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    이때, 아릴은 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일 및 안트라퀴놀릴로부터 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (R)-2-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-에틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-프로피온아마이드(부분입체이성질체 1),
    (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로 메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(2-클로로-3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아 미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    (S)-2-[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메 틸-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-페닐-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(S,R)-3-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드,
    (R,S)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-[(S,R)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드, 및
    (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-p-톨릴-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아 세트아마이드.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 (CH2)p-사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (R)-N-사이클로프로필메틸-2-[(R 또는 S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물인, 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112011045600719-pct00436
    상기 식에서,
    Ar2는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 사이아노이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    이때, 아릴은 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일 및 안트라퀴놀릴로부터 선택되고, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔 및 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (R)-2-[(S)-1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3- 일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-N-메틸-2-페닐-2-[(S,R)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-(4-클로로-페닐)-2-[(R,S)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)- 프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-다이메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(S,R)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    2-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    2-[1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피라진-2-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S,R)-2-[(R,S)-1-(3,4-비스-다이플루오로메톡시-페닐)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)- 프로필아미노]-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-메틸-2-p-톨릴-아세트아마이드,
    (R,S)-N-에틸-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드,
    (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아마이드, 및
    (R)-2-[(S)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-2-페닐-아세트아마이드.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록시로 치환된 저급 알킬인, 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (R,S)-2-[(S,R)-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-2-페닐-아세트아마이드인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물인, 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112011045600719-pct00437
    상기 식에서,
    Ar1 및 Ar2는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 하이드록시, 할로젠, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, SO2-저급 알킬 또는 다이-저급 알킬 아미노이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)o-O-저급 알킬, -(CH2)o-N-(저급 알킬)2, (CH2)p-사이클로알킬 또는 (CH2)p-아릴이고, 이때 상기 아릴 고리는 할로젠으로 치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 고리-헤테로원자를 갖거나 갖지 않은 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 수소 또는 사이아노이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    이때, 아릴은 페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 바이페닐, 인단일 및 안트라퀴놀릴로부터 선택되고, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 크로만일, 나프티리딘일, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1.4]다이옥세핀일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1.4]옥사진일, 인단일, 벤조[1.3]다이옥솔 및 2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신일로부터 선택된다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 하나가 저급 알킬인, 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    (S,R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(R,S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드, 또는 (R)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-2-[(S)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로필아미노]-아세트아마이드인, 화합물.
  18. 하기 화학식 VI의 화합물의 에스터기를 수성 염기성 조건하에 절단(cleave off)하고, 상응하는 산을 커플링 조건하에 화학식 NHR4R5의 아민을 사용하여 하기 화학식 I의 아미노아마이드로 전환시키고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112011045600719-pct00438
    화학식 I
    Figure 112011045600719-pct00439
    상기 식에서,
    Ra는 저급 알킬이고;
    R1 내지 R8, Ar1 내지 Ar3, 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제 1 항에 있어서,
    제 18 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  20. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제로서, 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행시차증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지불편증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동신경증, 우울신경증, 불안신경증, 기분장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열병, 정신병, 인지장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신지체를 포함하는 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애; 헌팅턴병 및 튜렛증후군과 같은 운동이상증; 마약중독; 약물남용 관련 갈망; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 식욕부진 및 거식증과 같은 섭식 장애; 천식; 편두통; 두통; 신경성 통증; 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애; 통각과민, 작열통 및 무해자극통증과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 감수성; 급성 통증; 화상통; 등통증; 복합국소동통증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍후 통증; 수술후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 항정신병약제에 의해 유도되는 추체외로 증상; 또는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 약제.
  21. 삭제
  22. 제 20 항에 있어서,
    수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행시차증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애인, 약제.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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