WO2019205147A1 - 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 Download PDF

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benzo
dioxol
propanamide
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王友鑫
曲振林
张玲玲
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上海璃道医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacotherapeutics, and more particularly to aminoacetamides comprising benzooxy-containing fatty ring structures and uses thereof.
  • Epilepsy is a disease caused by paroxysmal abnormal discharge of brain neuron caused by various causes, such as paroxysmal movement, sensory, consciousness, mental and autonomic dysfunction. Its clinical symptoms include myoclonus and sudden onset. Sexual psychosocial disruption, loss of consciousness, paresthesia, and emotional and psychomotor disorders, sudden loss of sudden consciousness, severe suffocation, screaming, bruising, foaming, dilated pupils, etc. If the episode continues, it is often life-threatening. It is one of the most common diseases in neurology. The risk of death in this patient is 2 to 3 times that of the general population. As the second largest disease in neurology after cerebrovascular disease, it is a serious threat to human health. According to statistics from the World Health Organization (WHO), about 50 million people worldwide are suffering from epilepsy, 80% of whom are in developing countries, and another 2 million people suffer from epilepsy every year.
  • WHO World Health Organization
  • epilepsy is the international classification scheme of the International League against Epilepsy (ILAE) in 1981 and 1989.
  • the epilepsy is divided into partial (localized, limited) according to the clinical manifestations and electroencephalographic features of the episode.
  • Sexual attacks general (systemic) seizures, and unclassified seizures (such as certain neonatal seizures).
  • Partial seizures are divided into simple partial, complex partial and partial secondary generalized seizures according to the presence or absence of conscious disturbance.
  • GABAergic neurotransmission enhance GABA-mediated inhibitory synaptic transmission and increase presynaptic or post-synaptic inhibition by increasing the bioavailability of GABA or enhancing the action of GABA on its receptor.
  • 3 acts on Ca 2+ channels: treatment of epilepsy, especially absence of seizures, by inhibiting Ca 2+ channels, especially T-type Ca 2+ channels.
  • Most antiepileptic drugs have one or more of the above effects, and some drugs have other effects, such as by altering the metabolism of glutamate or directly blocking their receptors, thereby reducing the activity of glutamatergic neurotransmitters.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above compounds in the preparation of an anti-epileptic drug.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I or an enantiomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 straight or branched alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted benzene base;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted one or three selected from oxygen atoms, a C 4 -C 6 heteroaryl ring group of a hetero atom of a sulfur atom and a nitrogen atom, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted hetero atom containing 1 to 4 selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom a C 7 -C 14 bicyclic or tricyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted naphthyl group;
  • X and Y are respectively CH 2 , an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom;
  • n are integers from 1 to 3;
  • the two side chains on the benzene ring may be located anywhere on the benzene ring;
  • substitution is substituted with one to four substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 straight or branched alkyl, C 2 -C 6 straight or branched alkenyl, C 3 ⁇ C 7 cycloalkyl, fluoro C 1 -C 6 straight or branched alkyl, halogen (F, Cl, Br or I), nitro, cyano, hydroxy, carboxy, ester, amide, phosphoric acid a sulfonic acid group, a sulfonamide group, an acetyl group, a C 1 -C 6 linear or branched alkoxy group, a fluorinated C 1 -C 6 straight or branched alkoxy group, a phenyl group, a naphthyl group, a C a 4 -C 6 heteroaryl group, a C 1 -C 5 aliphatic ring containing 1-2 oxygen atoms or a nitrogen atom, -O-CH 2 -
  • R 1 is hydrogen or a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted naphthyl group; said substitution is substituted with one to four substituents selected from the group consisting of C 1 - C 6 straight or branched alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 3 linear or branched perfluoroalkyl, halogen (F, Cl, Br or I), nitro, cyano, a hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, an amide group, a C 1 -C 6 linear or branched alkoxy group, a difluoromethoxy group, a phenyl group, a naphthyl group, a C 5 -C 6 heteroaryl group, and 1-2 A C 1 to C 5 aliphatic ring of an oxygen atom.
  • R 2 is a substituted phenyl or substituted naphthyl group; said substitution is substituted with one to three substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl Ethyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl, cyano, nitro, C 1 -C 5 aliphatic ring containing 2 oxygen atoms.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group having 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom; Substituted from one to four substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 straight or branched alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 3 straight or branched perfluoroalkyl , halogen (F, Cl, Br or I), nitro, cyano, hydroxy, carboxy, ester, amide, C 1 -C 6 straight or branched alkoxy, difluoromethoxy, phenyl , naphthyl, C 5 -C 6 heteroaryl, C 1 -C 5 aliphatic ring containing 1-2 oxygen atoms.
  • substituents selected from the group consisting of C 1 -C 6 straight or branched alkyl, C 3 -C 7 cycloalky
  • R 2 is a substituted C 5 -C 6 heteroaryl ring group having 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom; Substituted by a group of substituents: fluorine, C 1 -C 4 straight or branched alkyl, C 1 -C 3 straight or branched alkoxy.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 linear or branched alkyl group or a substituted or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl group;
  • the substituents of the lower group are substituted: a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group, a C 1 -C 3 linear or branched alkoxy group.
  • R 2 is a C 5 linear alkyl group or a C 6 cycloalkyl group.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted n-pentyl group, a substituted or unsubstituted cyclohexyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group.
  • a substituted or unsubstituted phenyl group comprising of 1-3 substituents: fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl Base, nitro, cyano, phenyl, difluoromethoxy.
  • R 3 and R 4 are hydrogen or a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group.
  • R 3 and R 4 are hydrogen.
  • X is CH 2 or an oxygen atom
  • Y is an oxygen atom
  • the compound or its enantiomer or diastereomer is as follows:
  • R 1 , R 2 , A, X and n have the same meanings as defined above.
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • a second aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I as described in the first aspect of the invention, or an enantiomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutical thereof An acceptable salt; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a third aspect of the invention provides a compound of formula I according to the first aspect of the invention, or an enantiomer or diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a second aspect of the invention Use of a pharmaceutical composition for the preparation of an anti-epileptic drug.
  • a fourth aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, or an enantiomer or diastereomer thereof, of the first aspect of the invention
  • the method comprises the steps of:
  • R 1 , R 2 and A are as defined above;
  • R 1 , R 2 and A are as defined above;
  • the method includes the steps of:
  • R 1 , R 2 , and A are as defined above; wherein, when X is O or CH 2 , n is 2 or 3;
  • Figure 1 shows the dose-effect curves of compounds I A -2, I A -4, I A -43 and I A -51 in the MES model.
  • the inventors have unexpectedly discovered a new aminoacetamide compound containing a benzooxy-containing aliphatic ring structure through extensive and intensive research.
  • the inventors used a mouse maximal electroshock (MES) model to observe this class.
  • the compound has anti-mouse MES effect.
  • the test results show that most of the compounds of the present invention have better anticonvulsant effect on MES-induced epilepsy mice, and lay a structural foundation for further design and development of new anti-epileptic drugs.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • C 1 -C 6 straight or branched alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 3 -C 7 straight or branched alkyl means having 3 A linear or branched alkyl group of -7 carbon atoms; for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or the like.
  • C 2 -C 6 straight or branched alkenyl refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms; for example, ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, or the like. .
  • C 1 -C 3 linear alkylene means an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methylene group or an ethylene group or a propylene group.
  • C 1 -C 6 straight or branched alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Base, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or the like.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, or the like.
  • C 4 -C 6 heteroaryl ring group means an aromatic group having 4 to 6 ring carbon atoms and containing 1 to 2 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, for example, Pyrrole, thiophene, pyridine, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furan, imidazole, thiazole, oxazole, triazole or the like.
  • C 1 -C 5 aliphatic ring containing 1-2 oxygen atoms or nitrogen atoms means a cyclic structure having 1 to 5 carbon atoms having 1 to 2 oxygen atoms or nitrogen atoms, and the ring may be It is a saturated or unsaturated ring.
  • substituted or unsubstituted C 7 -C 14 bicyclic or tricyclic heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom means having 1 to 4 selected from oxygen atoms.
  • An aromatic group having 7-14 ring carbon atoms of a hetero atom of a sulfur atom and a nitrogen atom For example, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, azaindole and the like.
  • halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • halo refers to fluoro (which may be monofluoro, difluoro, trifluoro or perfluoro), chloro, bromo or iodo.
  • a compound of the invention As used herein, "a compound of the invention”, “an aminoacetamide compound of the benzooxy-containing fatty ring structure of the invention", or “a compound of formula I” are used interchangeably and mean a compound of formula I, or An enantiomer or diastereomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It should be understood that the term also includes mixtures of the above components.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the compound of the present invention which is formed with an acid or a base and which is suitable for use as a medicament.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with acids.
  • Suitable acids for forming salts include, but are not limited to, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, and benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid,
  • Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid,
  • the chiral carbon atom may be in the R configuration, in the S configuration, or a mixture of the two.
  • the compounds of the invention may be selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a process for the preparation of the benzo-alicyclic aminoamide compounds I A to I F represented by the structure of the formula I of the present invention.
  • the present invention also provides a process for the preparation of intermediates II to XXIX for the preparation of the above compounds.
  • the method includes the steps of:
  • R 1 , R 2 and A are as defined above;
  • the preparation method of the compound VI includes the steps:
  • the method for preparing I A comprises the steps of:
  • the method includes the steps of:
  • R 1 , R 2 and A are as defined above;
  • the preparation method of the compound XIV includes the steps of:
  • the preparation method of I B comprises the steps of:
  • n 2 or 3.
  • R 1 , R 2 and A are as defined above; wherein, when X is O or CH 2 , n is 2 or 3.
  • EtOAc EtOAc Hydroxy-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-5-carbaldehyde, intermediate 9-hydroxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1,4]dioxepane-6-formaldehyde, intermediate 8-hydroxychroman-5-carbaldehyde and intermediate 9-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ b] oxepanene-6-formaldehyde (XXVIII).
  • Method 1 The intermediate XXVIII was dissolved in N,N-dimethylformamide, and potassium carbonate and R 2 -A-Br were added in place to replace the alkyl halide, and the reaction was carried out at room temperature overnight. After the reaction, an appropriate amount of water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the compound of the present invention has excellent anti-epileptic activity, and thus the compound of the present invention or a pharmaceutical composition comprising the same can be used for the preparation of a pharmaceutical composition for anti-epilepsy.
  • compositions of the present invention comprise a safe and effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 5 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity.
  • compatibil it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween), wetting Agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, and the like.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween
  • wetting Agents such as sodium lauryl sulfate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen, sorbitol, etc
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 5 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the present invention provides a class of compounds which are novel in structure and have excellent anti-epileptic activity.
  • Example 7 The same starting materials, reagents and preparation methods were used in the same manner as in Example 7 except that the intermediate VII-1 was replaced by XVI-1 to give 256 mg of the title compound as a white solid.
  • Animal Screening Electrical convulsions were induced in KM mice using the YLS-9A physiological pharmacological electronic stimulator (parameter: configuration 8, stimulation voltage 160V). At the time of experiment, the mouse ear tip was fully wetted with physiological saline, and the ear clip electrode was given to the animal for electrical stimulation once. Animals were screened one day before the experiment, and the animals that died and did not develop body tonic were eliminated. The animals that meet the requirements were randomly caged and freely drinked. Animals were fasted for 8 hours before the official trial.
  • each test compound was freshly prepared, first fully dissolved in 5% dimethyl sulfoxide (DMSO), and then added to the required volume of 1% Tween 80 (Tween80) The suspension was fully suspended and formulated into a suspension of a certain drug concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Tween80 1% Tween 80
  • the mice were orally administered with each dose of the drug to be tested and the vehicle (5% DMSO + 95% (1% Tween 80)) (0.2 mL/10 g), 1 h later. Perform MES testing.
  • the anticonvulsant effect of the compound of the present invention was observed.
  • the tonicity of the hind limb of the animal was used as an indicator of convulsion, and the body of the test animal did not have systemic rigidity, indicating that the drug had a protective effect on it.
  • the compounds of the present invention exhibited very good anticonvulsant protection, and the experimental results are shown in Tables 1-3.
  • the protection ratio of 5 compounds at 100 mg/kg is 100%, which is I A -1, I A -2, I A -4, I A -6 and I A -8
  • the positive control drug safinamide product of the Italian New Zealand company, whose anti-epileptic indication is currently in clinical phase 2).
  • Example 84 we selected four compounds I A -2, I A -4, I A -43 and I A -51 for further ED 50 determination.
  • the experimental procedure was the same as in Example 84, and the four compounds were administered at doses ranging from 1.25 to 15 mg/kg.
  • the protection rate of each dose of compound to MES-induced convulsive mice was calculated according to the recorded number of animals with tonic convulsions.
  • the dose-response curves of each compound were plotted by nonlinear fitting using Graphpad Prism 5 software.
  • the anticonvulsant effects of the compounds I A -2, I A -4, I A -43 and I A -51 were orally administered in a dose-dependent manner, and their calculations were calculated.
  • the ED 50 values were: Compound I A -2 was 7.671 mg/kg, I A -4 was 7.949 mg/kg, I A -43 was 5.894 mg/kg, and I A -51 was 6.102 mg/kg.
  • the aminoacetamide-based partial compound containing a benzooxy-containing aliphatic ring structure provided by the present invention has an antiepileptic effect comparable to that of the positive drug, indicating that the structural compound is expected to be further developed into a novel anti-epileptic active drug.
  • the aminoacetamide compound comprising the benzooxy-containing aliphatic ring structure provided by the invention has simple molecular structure, simple preparation process and low production cost, and exhibits strong anti-epileptic activity in the MES-induced mouse convulsion model. Therefore, it is expected to develop an anti-epileptic active drug.

Abstract

本发明涉及包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途。具体地，本发明公开了式I所示化合物或其与药学上可接受的盐，式中各基团的定义详见说明书。本发明化合物在小鼠最大电休克(MES)模型中显示出较强的保护活性，这表明本发明化合物有望开发成新的抗癫痫治疗药物。

Description

包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途。
背景技术
癫痫是一种由多种原因引起的脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的疾病，其临床症状有肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感和精神运动障碍，严重时有突发性意识丧失、先强直后阵挛性痉挛、伴有尖叫、面色青紫、口吐白沫、瞳孔扩散等，若发作持续不断，常常会危及生命。其是神经内科最常见的疾病之一，该病患者的死亡危险性为一般人群的2～3倍，作为神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，它严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(WHO)统计的数据显示，目前全球共有约5000万人正遭受着癫痫的侵袭，其中80％的患者在发展中国家，与此同时，每年另有200万人罹患癫痫。
目前通用的癫痫分类是国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)1981年及1989年的国际分类方案，按发作的临床表现和脑电图特征将癫痫分为部分性(局灶性、局限性)发作、全面性(全身性)发作和不能分类的癫痫发作(如某些新生儿发作)。部分性发作根据有无意识障碍分为单纯部分性、复杂部分性和部分性继发全面性发作。全面性发作按有无惊厥及惊厥的不同类型分为失神、不典型失神、肌阵挛、阵挛、强直、强直阵挛和失张力发作；按病因将癫痫分为特发性(原发性)、症状性(继发性)和隐原性癫痫；按癫痫患者的发病年龄、脑电图改变、发作类型、病因等将癫痫分为不同的综合征，如青少年肌阵挛癫痫、Lennox-Gastaurt综合征、West综合征等。
近些年来，脑功能基础研究的飞速进展促进了抗癫痫药物的快速诞生，但以现在的医疗水平还是不能将该病完全治愈，大多以控制为主。尽管科研工作者在探讨癫痫发病机制方面做了大量的研究，但由于其发病机制的复杂性迄今尚未完全阐明。近年来的研究表明，这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。明确癫痫发病机制，将有利于癫痫的诊断、预防与治疗。
癫痫的主要治疗手段有以下三种：癫痫外科手术法，迷走神经刺激法，药物治疗法。药物治疗是目前最主要的治疗手段，约有70％的患者通过药物治疗痊愈，但仍有30％左右的患者的病情无法得到解决。现阶段即使是药物治疗癫 痫都需要2种或者3种抗癫痫药物同时治疗，使用外科手术或者是迷走神经刺激术也都需要合理的抗癫痫药物进行辅佐治疗，其重要性不言而喻。当前抗癫痫药物根据其作用机制的不同大致可分为3类：①作用于Na +通道：通过选择性稳定非活性状态的Na +通道，降低神经元迅速发动动作电位的能力。②影响GABA能神经传递：通过提高GABA的生物利用率，或增强GABA对其受体的作用，从而增强GABA介导的抑制性突触传递功能，提高突触前或突触后抑制。③作用于Ca 2+通道：通过抑制Ca 2+通道，尤其是T型Ca 2+通道，治疗癫痫，特别是失神发作。多数抗癫痫药具有以上一种或数种作用，有些药物还具备其他作用，如有的通过改变谷氨酸的代谢或直接阻断其受体，使谷氨酸能神经递质活性降低。
尽管对癫痫进行了持续深入的研究，我们对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物对发展性部分性癫痫的病人只有50％的有效率，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％。也就是说，至少有30％的病人对现有的药物无效，这就需要开发新的药物来治疗癫痫。在过去的20年间，随着人类卫生保健意识的增强以及对癫痫疾病认知的不断提升，开发出的抗癫痫药物无论是数量还是种类都有了大幅增加。然而，由于部分类型癫痫发病机制尚未完全明确，因此抗癫痫治疗领域至今仍有着尚未满足的需求期待填补。
虽然已经有一个世纪的药物治疗学和神经学的研究，但由于对癫痫发病机制上认识的不足，新型抗癫痫药物的合理设计仍然处于起始阶段。当前常用治疗癫痫的药物有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和苯巴比妥等，但都有着严重的副反应，而且不能有效地控制癫痫的发作，所以研究新的副反应低的抗癫痫药物势在必行。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类结构新颖的可作为抗癫痫药物的化合物。
本发明另一个目的是提供上述化合物在制备抗癫痫药物中的用途。
本发明第一方面提供了一种式I所示的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018085111-appb-000001
式I中：
R 1、R 3和R 4分别为氢、取代或未取代的C 1～C 6直链或支链烷基、取代或未取代的C 3～C 7环烷基或取代或未取代的苯基；
R 2为取代或未取代的C 3～C 7直链或支链烷基、取代或未取代的C 3～C 7环烷基、取代或未取代的含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 4～C 6杂芳环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 7-C 14双环或三环杂芳香基，或取代或未取代的萘基；
A为C 1～C 3直链亚烷基或酮羰基(-(C＝O)-)；
X和Y分别为CH 2、氧原子、氮原子或硫原子；
m、n为1-3的整数；
*符号指示的手性碳原子绝对构型选自R或S型；
苯环上的两侧链可位于苯环上任意位置；
其中，所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 2～C 6直链或支链烯基、C 3～C 7环烷基、氟代C 1～C 6直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基、氰基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、磷酸基、磺酸基、磺酰胺基、乙酰基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、氟代C 1～C 6直链或支链烷氧基、苯基、萘基、C 4～C 6杂芳基、含1-2个氧原子或氮原子的C 1～C 5脂肪环、-O-CH 2-O-、-O-CH 2CH 2-O-。
在另一优选例中，R 1为氢或C 1～C 3直链或支链烷基。
在另一优选例中，R 1为氢、甲基或乙基。
在另一优选例中，R 2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 3～C 7环烷基、C 1～C 3直链或支链全氟烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基、氰基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、二氟甲氧基、苯基、萘基、C 5～C 6杂芳基、含1-2个氧原子的C 1～C 5脂肪环。
在另一优选例中，R 2为取代的苯基或取代的萘基；所述取代是指被选自下组的一个至三个取代基所取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、苯基、氰基、硝基、含2个氧原子的C 1～C 5脂肪环。
在另一优选例中，R 2为取代或未取代的含有1～2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 5～C 6杂芳环基；所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 3～C 7环烷基、C 1～C 3直链或支链全氟烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基、氰基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、二氟甲氧基、苯基、萘基、C 5～C 6杂芳基，含1-2个氧原子的C 1～C 5脂肪环。
在另一优选例中，R 2为取代的含有1～2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂 原子的C 5～C 6杂芳环基；所述取代是指被选自下组的取代基所取代：氟、C 1～C 4直链或支链烷基、C 1～C 3直链或支链烷氧基。
在另一优选例中，R 2为取代或未取代的C 3～C 7直链或支链烷基或取代或未取代的C 3～C 7环烷基；所述取代是指被选自下组的取代基取代：C 1～C 4直链或支链烷基、C 1～C 3直链或支链烷氧基。
在另一优选例中，R 2为C 5直链烷基或C 6环烷基。
在另一优选例中，R 2为取代或未取代的正戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、或取代或未取代的苯基；所述取代是指被选自下组1-3个取代基所取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、苯基、二氟甲氧基。
在另一优选例中，R 3和R 4为氢或C 1～C 3直链或支链烷基。
在另一优选例中，R 3和R 4为氢。
在另一优选例中，X为CH 2或者氧原子，Y为氧原子，
在另一优选例中，所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体如下所示：
Figure PCTCN2018085111-appb-000002
其中，R 1、R 2、A、X和n的定义同前。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)苯并二氢吡喃-5-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(4-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰 胺；
(S)-2-{[7-(2-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(4-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-苯基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-二氟甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-碘苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3,4-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2,3,5-三氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}乙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丁酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(环己基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(己氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2,3-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(萘-1-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟苯甲酰氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(噻吩-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-乙基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氟吡啶-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(3-氟吡啶-4-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2-氯-6-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
(S)-2-{[7-(2,6-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗癫痫药物。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体的制备方法，
(1)所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000003
式中，R 1、R 2和A定义同前；
(a-1)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Br进行反应，形成中间体VII；或
(a-2)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Cl进行反应，形成中间体VII；和
(b)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体VII与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I A；
(2)所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000004
式中，R 1、R 2和A定义同前；
(a-1)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Br进行反应，形成中间体XV；或
(a-2)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Cl进行反应，形成中间体XV；
(b)在惰性溶剂中，将中间体XV与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，形成中间体XVI；和
(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体XVI与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I B；
或
所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000005
式中，R 1、R 2、A定义同前；其中，当X为O或CH 2时，n为2或3；
(a)在惰性溶剂中，将中间体XVII或XXI或XXVII进行醛基化反应，形成中间体XXVIII；
(b-1)在惰性溶剂中，将中间体XXVIII溶和R 2-A-Br进行反应，形成中间体XXIX；或
(b-2)在惰性溶剂中，将中间体XXVIII和R 2-A-Cl进行反应，形成中间体XXIX；
(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体XXIX和(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I F。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了化合物I A-2、I A-4、I A-43和I A-51在MES模型中的剂量-效应曲线。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现全新的包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物，发明人利用小鼠最大电休克(maximal electroshock，MES)模型，观察该类化合物抗小鼠MES作用，测试结果显示，本发明大部分化合物对MES诱导的癫痫小鼠具有较好的抗惊厥效果，为今后进一步设计开发新型抗癫痫药物奠定了结构基础。在此基础上完成了本发明。
术语
术语“C 1～C 6直链或支链烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，“C 3～C 7直链或支链烷基”是指具有3-7个碳原子的直链或支链烷基；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C 2～C 6直链或支链烯基”指具有2～6个碳原子的直链或支链烯基；例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、或类似基团。
术语“C 1～C 3直链亚烷基”是指具有1-3个碳原子的亚烷基，例如亚甲基或亚乙基或亚丙基。
术语“C 1～C 6直链或支链烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C 3～C 7环烷基”指具有3～7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁 基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C 4～C 6杂芳环基”是指具有4-6个环碳原子的含有1-2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的具有芳香性的基团，例如吡咯、噻吩、吡啶、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃、咪唑、噻唑、恶唑、三氮唑或类似基团。
术语“含1-2个氧原子或氮原子的C 1～C 5脂肪环”指具有1-2个氧原子或氮原子的具有1-5个碳原子的环状结构，所述的环可以是饱和或不饱和的环。例如，四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉等类似基团。
术语“取代或未取代的含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 7-C 14双环或三环杂芳香基”是指具有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的具有7-14个环碳原子的具有芳香性的基团。例如喹啉、异喹啉、喹喔啉、氮杂蒽等类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“卤代”指氟代(可以是一氟代、二氟代、三氟代或全氟代)、氯代、溴代或碘代。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物”、或“式I化合物”可互换使用，指式I所示的化合物、或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
本发明化合物可以选自下组：
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-1)
Figure PCTCN2018085111-appb-000006
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I B)
Figure PCTCN2018085111-appb-000007
(S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I C)
Figure PCTCN2018085111-appb-000008
(S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I D)
Figure PCTCN2018085111-appb-000009
(S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)苯并二氢吡喃-5-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I E)
Figure PCTCN2018085111-appb-000010
(S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I F)
Figure PCTCN2018085111-appb-000011
(S)-2-{[7-(2-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-2)
Figure PCTCN2018085111-appb-000012
(S)-2-{[7-(4-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-3)
Figure PCTCN2018085111-appb-000013
(S)-2-{[7-(苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-4)
Figure PCTCN2018085111-appb-000014
(S)-2-{[7-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-5)
Figure PCTCN2018085111-appb-000015
(S)-2-{[7-(2-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-6)
Figure PCTCN2018085111-appb-000016
(S)-2-{[7-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-7)
Figure PCTCN2018085111-appb-000017
(S)-2-{[7-(2-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-8)
Figure PCTCN2018085111-appb-000018
(S)-2-{[7-(3-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化 合物I A-9)
Figure PCTCN2018085111-appb-000019
(S)-2-{[7-(4-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-10)
Figure PCTCN2018085111-appb-000020
(S)-2-{[7-(3-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-11)
Figure PCTCN2018085111-appb-000021
(S)-2-{[7-(3-苯基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-12)
Figure PCTCN2018085111-appb-000022
(S)-2-{[7-(3-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-13)
Figure PCTCN2018085111-appb-000023
(S)-2-{[7-(3-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-14)
Figure PCTCN2018085111-appb-000024
(S)-2-{[7-(3,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-15)
Figure PCTCN2018085111-appb-000025
(S)-2-{[7-(3-二氟甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-16)
Figure PCTCN2018085111-appb-000026
(S)-2-{[7-(3-碘苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-17)
Figure PCTCN2018085111-appb-000027
(S)-2-{[7-(3-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-18)
Figure PCTCN2018085111-appb-000028
(S)-2-{[7-(3,4-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-19)
Figure PCTCN2018085111-appb-000029
(S)-2-{[7-(2,3,5-三氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-20)
Figure PCTCN2018085111-appb-000030
(S)-2-{[7-(2,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺 (化合物I A-21)
Figure PCTCN2018085111-appb-000031
(S)-2-{[7-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-22)
Figure PCTCN2018085111-appb-000032
2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}乙酰胺(化合物I A-23)
Figure PCTCN2018085111-appb-000033
(S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丁酰胺(化合物I A-24)
Figure PCTCN2018085111-appb-000034
(S)-2-{[7-(3-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-25)
Figure PCTCN2018085111-appb-000035
(S)-2-{[7-(环己基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-26)
Figure PCTCN2018085111-appb-000036
(S)-2-{[7-(己氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-27)
Figure PCTCN2018085111-appb-000037
(S)-2-{[7-(3-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-28)
Figure PCTCN2018085111-appb-000038
(S)-2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-29)
Figure PCTCN2018085111-appb-000039
(S)-2-{[7-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-30)
Figure PCTCN2018085111-appb-000040
(S)-2-{[7-(2,3-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-31)
Figure PCTCN2018085111-appb-000041
(S)-2-{[7-(萘-1-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-32)
Figure PCTCN2018085111-appb-000042
(S)-2-{[7-(3-氟苯甲酰氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-33)
Figure PCTCN2018085111-appb-000043
(S)-2-{[7-(2-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-34)
Figure PCTCN2018085111-appb-000044
(S)-2-{[7-(2-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-35)
Figure PCTCN2018085111-appb-000045
(S)-2-{[7-(2-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-36)
Figure PCTCN2018085111-appb-000046
(S)-2-{[7-(2-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-37)
Figure PCTCN2018085111-appb-000047
(S)-2-{[7-(2-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-38)
Figure PCTCN2018085111-appb-000048
(S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-39)
Figure PCTCN2018085111-appb-000049
(S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-40)
Figure PCTCN2018085111-appb-000050
(S)-2-{[7-(噻吩-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-41)
Figure PCTCN2018085111-appb-000051
(S)-2-{[7-(2-乙基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-42)
Figure PCTCN2018085111-appb-000052
(S)-2-{[7-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-43)
Figure PCTCN2018085111-appb-000053
(S)-2-{[7-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-44)
Figure PCTCN2018085111-appb-000054
(S)-2-{[7-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-45)
Figure PCTCN2018085111-appb-000055
(S)-2-{[7-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-46)
Figure PCTCN2018085111-appb-000056
(S)-2-{[7-(2-氟吡啶-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-47)
Figure PCTCN2018085111-appb-000057
(S)-2-{[7-(3-氟吡啶-4-基甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-48)
Figure PCTCN2018085111-appb-000058
(S)-2-{[7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-49)
Figure PCTCN2018085111-appb-000059
(S)-2-{[7-(2-氯-6-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-50)
Figure PCTCN2018085111-appb-000060
(S)-2-{[7-(2,6-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-51)
Figure PCTCN2018085111-appb-000061
制备方法
本发明还提供了本发明通式I结构所示的苯并脂肪环氨基酰胺类化合物I A～I F的制备方法。
本发明还提供了用于制备上述化合物的中间体II～XXIX的制备方法。
具体合成策略分别如下：
I A的合成：
所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000062
式中，R 1、R 2和A定义同前；
(a-1)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Br进行反应，形成中间体VII；或
(a-2)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Cl进行反应，形成中间体VII；和
(b)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体VII与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I A。
化合物VI的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000063
优选地，I A的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000064
式中，R 1、R 2和A的含义与前文所述相同。
具体包括如下步骤：
1)将邻香草醛溶于甲醇中，冰浴下加入硫酸氢钾和30％的双氧水，然后缓慢升至室温搅拌反应48小时。反应完全后，加入10％硫代硫酸钠溶液充分搅拌，然后浓缩除去体系中甲醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相用亚硫酸氢钠溶液充分洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体3-甲氧基苯-1,2-二醇(中间体II)。
2)将中间体II溶于乙腈中，加入乙酸铵，体系冷却至0℃，再分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，然后恢复至室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液倒入10％硫代硫酸钠溶液中，搅拌10分钟，浓缩除去体系中乙腈，剩余水相用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体3-溴-6-甲氧基苯-1,2-二醇(中间体III)。
3)将中间体III溶于N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯和二碘甲烷，然后将反应于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，将反应液倒入水中，用放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，收集滤液用石油醚萃取2次，不分层直接用硅藻土过滤，分液，有机相用水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体4-溴-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(中间体IV)。
4)将中间体IV溶于二氯甲烷中，氮气保护，体系冷却至-5℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌反应10分钟，然后将反应体系升至 室温反应2小时。反应完全后，将反应体系冷却至0℃，滴加5％氢氧化钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液洗涤，分液得到水相，用稀盐酸调节PH至中性，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到中间体7-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(中间体V)。
5)将中间体V溶于无水四氢呋喃中，氮气保护，冷却至-78℃，加入异丙基氯化镁，搅拌反应10分钟后，加入正丁基锂，继续反应5分钟后，升温至0℃继续搅拌反应1小时后，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，随后升至室温反应1小时。反应结束后，加入适量水淬灭反应，用稀盐酸调节PH至5～6，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到中间体7-羟基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体VI)。
6)
方法一：将中间体VI，R 2-A-Br取代卤代烷和碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应过夜。反应完后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，收集有机层，饱和氯化钠溶液洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体7-(R 2-A-氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体VII)。
方法二：将中间体VI溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，逐滴滴加R 2-A-Cl，室温下搅拌反应8小时。反应结束后，向体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体7-(R 2-A-氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体VII)。
7)将中间体VII溶于无水甲醇中，依次加入(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐和氰基硼氢化钠,加热至40℃搅拌反应12小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到化合物(S)-2-{[7-(R 2-A-氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I A)。
I B的合成：
所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000065
式中，R 1、R 2和A定义同前；
(a-1)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Br进行反应，形成中间体XV；或
(a-2)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Cl进行反应，形成中间体XV；
(b)在惰性溶剂中，将中间体XV与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，形成中间体XVI；和
(c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体XVI与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I B；
化合物XIV的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000066
优选地，I B的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2018085111-appb-000067
式中，R 1、R 2和A的含义与前文所述相同。
具体包括如下步骤：
1)将邻香草醛和碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯乙酸乙酯，反应体系于80℃下搅拌反应4小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中间体VIII)。
2)将中间体VIII溶于四氢呋喃溶液中，加入氢氧化锂水溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，加入适量水，并用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(中间体IX)。
3)将中间体IX和铜粉加入喹啉中，然后回流反应2小时。反应结束后，减 压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体7-甲氧基苯并呋喃(中间体X)。
4)将中间体X加入三乙基硅烷和三氟乙酸中，体系加热至60℃反应3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(中间体XI)。
5)将中间体XI加入氢溴酸的醋酸溶液中，回流反应过夜，反应结束后，分批次加入碳酸氢钠溶液，直至无气泡产生，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体3-(2-溴乙基)苯-1,2-醇(中间体XII)。
6)将中间体XII溶于乙腈中，加入碳酸钾，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(中间体XIII)。
7)将中间体XIII溶于二氯甲烷中，加入三溴化吡啶鎓，室温下搅拌反应3小时。待反应完全后，加入水洗3次，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，分别得到中间体4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(中间体XIV)。
8)
方法一：将中间体XIV溶于N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾和R 2-A-Br取代卤代烷，室温下反应过夜。反应完后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，收集有机层，饱和氯化钠溶液洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体7-(R 2-A-氧基)-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃(中间体XV)。
方法二：将中间体XIV溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，逐滴滴加R 2-A-Cl，室温下搅拌反应8小时。反应结束后，向体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体7-(R 2-A-氧基)-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃(中间体XV)。
9)将中间体XV溶于无水四氢呋喃中，氮气保护，体系冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂，于-78℃下反应1小时后，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后，恢复至室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体7-(R 2-A-氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(中间体XVI)。
10)将中间体XVI溶于无水甲醇中，依次加入(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐和氰基硼氢化钠,加热至40℃搅拌反应12小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到化合物(S)-2-{[7-(R 2-A-氧基)-2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I B)。
中间体XVII的合成：
Figure PCTCN2018085111-appb-000068
式中，n为2或3。
具体包括如下步骤：
1)将邻苯三酚和碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，再分别加入1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-醇或中间体3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-醇(中间体XVII)。
中间体XXI的合成：
Figure PCTCN2018085111-appb-000069
具体包括如下步骤：
1)将氢化钠加入N,N-二甲基甲酰胺中，反应液用氮气保护，冰浴下滴加邻甲氧基苯酚的N,N-二甲基甲酰胺溶液，置于室温下搅拌反应15分钟后，向反应体系中加入3-溴丙酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入适量水，用稀盐酸调节pH至5～6左右，然后用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸(中间体XVIII)。
2)将中间体XVIII加入伊顿试剂中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入适量冰水，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(中间体XIX)。
3)将中间体XIX、三乙基硅烷和三氟乙酸的混合物置于70～80℃下搅拌反应过夜，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体 8-甲氧基色满(中间体XX)。
4)将中间体XX加入氢溴酸的醋酸溶液中，然后回流反应过夜，反应结束后，分批次加入碳酸氢钠水溶液，直至无气泡产生，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体色满-8-醇(中间体XXI)。
中间体XXVII的合成：
Figure PCTCN2018085111-appb-000070
具体包括如下步骤：
1)将邻苯二酚和碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴化苄，反应体系置于室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体2-(苄氧基)苯酚(中间体XXII)。
2)将中间体XXII溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和烯丙基溴，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体1-(烯丙氧基)-2-(苄氧基)苯(中间体XXIII)。
3)将中间体XXIII加入十氢萘中，置于190℃下加热反应10小时。反应结束后，冷却至室温，真空下蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体2-烯丙基-6-(苄氧基)苯酚(中间体XXIV)。
4)将中间体XXIV和碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入烯丙基溴，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体1-烯丙基-2-(烯丙氧基)-3-(苄氧基)苯(中间体XXV)。
5)将中间体XXV溶于二氯甲烷中，加入Grubbs二代催化剂，于室温下搅拌反应1小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到中间体9-苄氧基-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚烯(中间体XXVI)。
6)将中间体XXVI溶于甲醇中，加入10％钯/碳，通入氢气，于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，用放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，滤液浓缩得到中间体2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-9-醇(中间体XXVII)。
I C～I F的合成：
Figure PCTCN2018085111-appb-000071
中，R 1、R 2、A定义同前；其中，当X为O或CH 2时，n为2或3。
具体包括如下步骤：
1)将中间体XVII、XXI或XXVII分别溶于二氯甲烷中，氮气保护，体系冷却至0℃，滴加四氯化锡，然后于0℃下反应5分钟后，滴加1,1-二氯甲醚，滴加完毕后，继续于0℃下反应4小时，然后移至室温反应1小时。反应结束后，用适量冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，分别得到中间体8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲醛、中间体9-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲醛、中间体8-羟基苯并二氢吡喃-5-甲醛和中间体9-羟基-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-甲醛(XXVIII)。
2)
方法一：将中间体XXVIII溶于N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾和R 2-A-Br取代卤代烷，室温下反应过夜。反应完后，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三遍，收集有机层，饱和氯化钠溶液洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，分别得到中间体8-(R 2-A-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲醛、中间体9-(R 2-A-氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲醛、中间体8-(R 2-A-氧基)苯并二氢吡喃-5-甲醛和中间体9-(R 2-A-氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-甲醛(XXIX)。
方法二：将中间体XXVIII分别溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，逐滴滴加R 2-A-Cl，室温下搅拌反应8小时。反应结束后，向体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，分别得到中间体8-(R 2-A-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲醛、中间体9-(R 2-A-氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲醛、中间体8-(R 2-A-氧基)苯并二氢吡喃-5-甲醛和中间体9-(R 2-A-氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-甲醛(XXIX)。
3)将中间体XXIX分别溶于无水甲醇中，依次加入(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐和氰基硼氢化钠,加热至40℃搅拌反应12小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，得到化合物(S)-2-{[8-(R 2-A-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I C)、化合物 (S)-2-{[9-(R 2-A-氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I D)、化合物(S)-2-{[8-(R 2-A-氧基)苯并二氢吡喃-5-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I E)和(S)-2-{[9-(R 2-A-氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}-2-R 1基-乙酰胺(化合物I F)。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I A-I F所包含的所有化合物。
用途
本发明化合物具有优异的抗癫痫活性，因此本发明化合物或包含该化合物的药物组合物可用于制备用于抗癫痫的药物组合物。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药理上可以接受的赋形剂或载体。
所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
所述的“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、 和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一类结构新颖且具有优异抗癫痫活性的化合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
实施例1 3-甲氧基苯-1,2-二醇(中间体II)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000072
将40克邻香草醛溶于720毫升甲醇中，冰浴下加入5.37克硫酸氢钾和38毫升30％的双氧水，然后缓慢升至室温搅拌反应48小时。反应完全后，加入600毫升10％硫代硫酸钠溶液充分搅拌，然后浓缩除去体系中甲醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相用亚硫酸氢钠溶液充分洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，27克淡黄色油状物，收率73％。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.74(t,J＝8.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.64(s,2H),3.85(s,3H).
实施例2 3-溴-6-甲氧基苯-1,2-二醇(中间体III)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000073
将27克中间体II溶于400乙腈中，加入2.23克乙酸铵，体系冷却至0℃，再分批次加入37.77克N-溴代丁二酰亚胺，然后恢复至室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液倒入400毫升10％硫代硫酸钠溶液中，搅拌10分钟，浓缩除去体系中乙腈，剩余水相用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，38克淡黄色油状物，收率90％。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.42(d,J＝8.9Hz,1H),5.59(s,1H),5.53(s,1H),3.88(s,3H).
实施例3 4-溴-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(中间体IV)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000074
将38克中间体III溶于400毫升N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入113.05克碳酸铯和15.4毫升二碘甲烷，然后将反应于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，将反应液倒入1.6升水中，用放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，收集滤液用石油醚萃取2次，不分层直接用硅藻土过滤，分液，有机相用水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，34克白色固体，收率85％。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.06(s,2H),3.89(s,3H).
实施例4 7-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(中间体V)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000075
将3.7克中间体IV溶于40毫升二氯甲烷中，氮气保护，体系冷却至-5℃，滴 加4.2克三溴化硼的20毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌反应10分钟，然后将反应体系升至室温反应2小时。反应完全后，将反应体系冷却至0℃，滴加80毫升5％氢氧化钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液洗涤，分液得到水相，用稀盐酸调节PH至中性，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，1.8克褐色固体，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.41(d,J＝8.9Hz,1H),6.01(s,2H).
实施例5 7-羟基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体VI)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000076
将3.5克中间体V溶于50毫升无水四氢呋喃中，氮气保护，冷却至-78℃，加入8.06毫升异丙基氯化镁，搅拌反应10分钟后，加入7.1毫升正丁基锂，继续反应5分钟后，升温至0℃继续搅拌反应1小时后，加入3.73毫升无水N,N-二甲基甲酰胺，随后升至室温反应1小时。反应结束后，加入适量水淬灭反应，用稀盐酸调节PH至5～6，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，1.02克白色固体，收率38％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.87(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,2H).
实施例6 7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(中间体VII-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000077
将200毫克中间体VI溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入499毫克碳酸钾和177微升3-氟溴苄，室温下反应过夜。反应完后，加入80毫升水，用乙酸乙酯萃取三遍，收集有机层，饱和氯化钠溶液洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到标题化合物，297毫克白色固体，收率89％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),7.46(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,4.0Hz,3H),7.24-7.17(m,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.21(s,2H),5.33(s,2H).
实施例7 (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000078
将280毫克中间体VII-1溶于15毫升无水甲醇中，依次加入152毫克L-丙氨酰胺盐酸盐和83毫克氰基硼氢化钠,加热至40℃搅拌反应12小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，184毫克白色固体，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.29(m,1H),7.21-7.11(m,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(d,J＝9.7Hz,2H),5.32(s,1H),5.16(s,2H),3.70(dd,J＝33.3,13.1Hz,2H),3.23(q,J＝7.0Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 346.8[M+H] +。
实施例8 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中间体VIII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000079
将4克邻香草醛和10.9克碳酸钾加入50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.4毫升氯乙酸乙酯，反应体系于80℃下搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，并用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，4.57克无色油状物，收率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.93(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例9 7-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(中间体IX)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000080
将5.06克中间体VIII溶于40毫升四氢呋喃溶液中，加入1.65克氢氧化锂的15毫升水溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，加入适量水，并用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到标题化合物，4.15克无色油状物，收率94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.59(s,1H),7.65(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H).
实施例10 7-甲氧基苯并呋喃(中间体X)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000081
将4.15克中间体IX和200毫克铜粉加入20毫升喹啉中，然后回流反应2小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，2.18克无色油状物，收率68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(s,1H),7.25-7.12(m,2H),6.99-6.89(m,2H),3.93(s,3H).
实施例11 7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃(中间体XI)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000082
将3.12克中间体X加入5.04毫升三乙基硅烷和7.8毫升三氟乙酸中，体系加热至60℃搅拌反应3小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，2.2克淡黄色油状物，收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.86-6.78(m,2H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例12 3-(2-溴乙基)苯-1,2-醇(中间体XII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000083
将9.5克中间体XI加入150毫升氢溴酸的醋酸溶液中，回流反应过夜，反应结束后，分批次加入碳酸氢钠溶液，直至无气泡产生，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，9.06克淡黄色油状物，收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.80-6.70(m,3H),5.71(s,1H),5.60(s,1H),3.63(t,J＝7.5Hz,2H),3.20(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例13 2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(中间体XIII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000084
将9.06克中间体XII溶于100毫升乙腈中，加入17.3克碳酸钾，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，5.3克黄色油状物，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.83-6.69(m,3H),4.87(s,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),3.25(t,J＝8.7Hz,2H).
实施例14 4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇(中间体XIV)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000085
将1.1克中间体XIII溶于50毫升二氯甲烷中，加入1.72克三溴化吡啶鎓，室温下搅拌3小时。待反应完全后，加入水洗3次，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，1.38克淡黄色油状物，收率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(s,1H),4.66(t,J＝8.6Hz,2H),3.25(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例15 4-溴-7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃(中间体XV-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000086
将1.38克中间体XIV溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2.65克碳酸钾和0.94毫升3-氟溴苄，室温下反应过夜。反应完后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取3遍，收集有机层，饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到标题化合物，1.1克无色油状物，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37-7.29(m,1H),7.21-7.10(m,2H),7.00(td,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.68(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H).
实施例16 7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(中间体XVI-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000087
将1.04克中间体XV-1溶于30毫升无水四氢呋喃中，氮气保护，体系冷却至-78℃，然后缓慢滴加1.54毫升2.5mol/L的正丁基锂，于-78℃下反应1小时后，加入1毫升无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后，恢复至室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入40毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，436毫克白色固体，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.91(s,1H),7.35(dd,J＝13.8,7.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.4Hz,1H),7.02(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),5.23(s,2H),4.74(t,J＝9.0Hz,2H),3.59(t,J＝9.0Hz,2H).
实施例17 (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I B)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000088
除了将中间体VII-1换成XVI-1外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得到256毫克白色固体标题化合物，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.48(dd,J＝50.2,13.1Hz,2H),3.24-3.08(m,2H),2.99(q,J＝6.7Hz,1H),2.19(s,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 345.8[M+H] +。
实施例18 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-醇(中间体XVII-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000089
将1克邻苯三酚和1.02克碳酸钾加入30毫升N,N-二甲基甲酰胺中，再加入0.34毫升1,2-二溴乙烷，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，向反应液中加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，187毫克黄色油状物，收率31％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.73(t,J＝8.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),4.36-4.26(m,5H).
实施例19 3-(2-甲氧基苯氧基)丙酸(中间体XVIII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000090
将8.4克氢化钠加入80毫升N,N-二甲基甲酰胺中，反应液用氮气保护，冰浴下滴加10克邻甲氧基苯酚的20毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液，置于室温下搅拌反应15分钟后，向反应体系中加入14.8克3-溴丙酸的30毫升N,N-二甲基甲酰胺溶 液，室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入15毫升水，用稀盐酸调节PH至5～6左右，然后用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，6.5克白色固体，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04-6.82(m,4H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例20 8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(中间体XIX)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000091
将6.5克中间体XVIII加入90毫升伊顿试剂中，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入适量冰水，然后用二氯甲烷萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，5.5克白色固体，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),4.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例21 8-甲氧基色满(中间体XX)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000092
将5.5克中间体XX、10.8毫升三乙基硅烷和30毫升三氟乙酸的混合物置于70～80℃下搅拌反应过夜，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，4克黄色油状物，收率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.80(t,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.07-1.95(m,2H).
实施例22 色满-8-醇(中间体XXI)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000093
将4克中间体XXI加入80毫升氢溴酸的醋酸溶液中，然后回流反应过夜，反应结束后，分批次加入碳酸氢钠水溶液，直至无气泡产生，然后用乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，3.2克白色固 体，收率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.79-6.70(m,2H),6.64-6.54(m,1H),5.47(s,1H),4.25(t,J＝5.2Hz,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.09-1.96(m,2H).
实施例23 2-(苄氧基)苯酚(中间体XXII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000094
将5克邻苯二酚和12.55克碳酸钾加入50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.39毫升溴化苄，反应体系置于室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，5.49克无色油状物，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47-7.33(m,5H),6.99-6.80(m,4H),5.67(s,1H),5.11(s,2H).
实施例24 1-(烯丙氧基)-2-(苄氧基)苯(中间体XXIII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000095
将2.49克中间体XXII溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.44克碳酸钾和1.61毫升烯丙基溴，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，2.89克无色油状物，收率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.99-6.82(m,4H),6.09(ddd,J＝22.2,10.5,5.3Hz,1H),5.42(d,J＝17.3Hz,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(d,J＝5.2Hz,2H).
实施例25 2-烯丙基-6-(苄氧基)苯酚(中间体XXIV)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000096
将2.39克中间体XXIII加入50毫升十氢萘中，置于190℃下加热反应10小时。反应完全后，冷却至室温，真空下蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，1.47克无色油状物，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.32(m,5H),6.89-6.73(m,3H),6.09- 5.94(m,1H),5.76(s,1H),5.18-5.00(m,4H),3.42(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例26 1-烯丙基-2-(烯丙氧基)-3-(苄氧基)苯(中间体XXV)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000097
将1.45克中间体XXIV和2.51克碳酸钾加入20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.63毫升烯丙基溴，室温下搅拌反应过夜。反应完全后，向反应液中加入适量乙酸乙酯稀释，用水洗3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，1.57克无色油状物，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.1Hz,1H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.14-5.90(m,2H),5.34(d,J＝17.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.3Hz,1H),5.14-5.00(m,4H),4.54(d,J＝5.7Hz,2H),3.44(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例27 9-苄氧基-2,5-二氢苯并[b]氧杂环庚烯(中间体XXVI)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000098
将2.48克中间体XXV溶于200毫升二氯甲烷中，加入709毫克Grubbs二代催化剂，于室温下搅拌反应1小时。反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，2.11克无色油状物，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),5.90-5.79(m,1H),5.53-5.40(m,1H),5.16(s,2H),4.66-4.58(m,2H),3.48(d,J＝2.8Hz,2H).
实施例28 2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-9-醇(中间体XXVII)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000099
将2.11克中间体XXVI溶于40毫升甲醇中，加入400毫克10％钯/碳，通入氢气，于室温下搅拌反应过夜。反应完全后，用放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，滤液浓缩得到标题化合物，1.35克白色固体，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.91-6.77(m,2H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H),5.91(s,1H),4.09-3.99(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.80- 1.68(m,2H).
实施例29 8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-甲醛(中间体XXVIII-1)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000100
将500毫克中间体XVII-1溶于20毫升二氯甲烷中，氮气保护，体系冷却至0℃，滴加0.69毫升四氯化锡，然后于0℃下反应5分钟后，滴加0.33毫升1,1-二氯甲醚，滴加完毕后，继续于0℃下反应4小时，然后移至室温反应1小时。反应结束后，用60毫升冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物，200毫克白色固体，收率34％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.16(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.89(s,1H),4.41(dd,J＝11.4,5.2Hz,4H).
实施例30(S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I C)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000101
除了将中间体VI替换为中间体XXVIII-1外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到121毫克白色固体标题化合物，收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44(dd,J＝14.7,7.5Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.40-4.13(m,4H),3.50(dd,J＝40.5,13.6Hz,2H),2.99(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 360.8[M+H] +。
实施例31 (S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I D)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000102
除了将1,2-二溴乙烷替换为1,3-二溴丙烷外，其余所需原料、试剂及制备方 法同实施例18、实施例29～30，得到105毫克白色固体标题化合物，收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.18-3.98(m,4H),3.51(dd,J＝46.1,13.3Hz,2H),3.04-2.92(m,1H),2.13-2.04(m,2H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H).ESI-MS m/z 374.8[M+H] +。
实施例32 (S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)苯并二氢吡喃-5-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I E)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000103
除了将中间体XVII-1替换为中间体XXI外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例29～30，得到202毫克白色固体标题化合物，收率36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43(dd,J＝14.3,7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(dd,J＝18.9,8.3Hz,2H),5.04(s,2H),4.18-4.01(m,2H),3.45(dd,J＝41.0,9.5Hz,2H),3.03(dd,J＝12.2,5.7Hz,1H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.04(s,1H),1.97-1.84(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS m/z 358.8[M+H] +。
实施例33 (S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I F)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000104
除了将中间体XVII-1替换为中间体XXVII外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例29～30，得到110毫克白色固体标题化合物，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43(dd,J＝14.1,7.8Hz,1H),7.33-7.20(m,3H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.97-3.83(m,2H),3.50(dd,J＝49.5,12.5Hz,2H),3.01(q,J＝6.6Hz,1H),2.85-2.72(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 372.9[M+H] +。
实施例34 (S)-2-{[7-(2-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-2)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000105
除了将3-氟溴苄替换为2-氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到156毫克白色固体标题化合物，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(t,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),5.93(dd,J＝11.4,1.3Hz,2H),5.25(s,1H),5.16(s,2H),3.64(dd,J＝32.3,13.1Hz,2H),3.18(q,J＝7.0Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z346.8[M+H] +。
实施例35 (S)-2-{[7-(4-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-3)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000106
除了将3-氟溴苄替换为4-氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到100毫克白色固体标题化合物，收率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.30(m,2H),7.20(s,2H),6.99(dd,J＝12.0,5.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),5.93(dd,J＝11.5,1.4Hz,2H),5.32(s,1H),5.05(s,2H),3.63(dd,J＝33.7,13.0Hz,2H),3.16(q,J＝7.0Hz,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 346.8[M+H] +。
实施例36 (S)-2-{[7-(苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-4)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000107
除了将3-氟溴苄替换为溴化苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到143毫克白色固体标题化合物，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43(d,J＝7.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.32(dd,J＝6.3,3.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(dd,J＝11.5,1.3Hz,2H),5.34(s,1H),5.17(s,2H),3.70(dd,J＝34.0,13.0Hz,2H),3.23(q,J＝7.0Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 328.8 [M+H] +。
实施例37 (S)-2-{[7-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-5)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000108
除了将3-氟溴苄替换为3-(三氟甲基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到178毫克白色固体标题化合物，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(s,1H),7.60(dd,J＝13.9,7.8Hz,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(s,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(dd,J＝11.2,1.4Hz,2H),5.30(s,1H),5.21(s,2H),3.72(dd,J＝32.4,13.1Hz,2H),3.26(q,J＝7.0Hz,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 398.8[M+H] +。
实施例38 (S)-2-{[7-(2-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-6)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000109
除了将3-氟溴苄替换为2-(三氟基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到196毫克白色固体标题化合物，收率47％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),6.02(dd,J＝10.9,1.4Hz,2H),5.37(s,3H),3.71(dd,J＝31.9,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝7.0Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 398.8[M+H] +。
实施例39 (S)-2-{[7-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-7)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000110
除了将3-氟溴苄替换为4-(三氟甲基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到114毫克白色固体标题化合物，收率51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.71(dd,J＝46.3,6.9Hz,4H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.00(dd,J＝6.2,2.2Hz,2H),5.77(d,J＝3.2Hz,1H),5.27(s,2H),3.56(d,J＝13.0Hz,1H),3.46(d,J＝13.4Hz,1H),3.04-2.93(m,1H),1.11(dd,J＝6.7,2.7Hz,3H).ESI-MS m/z 398.8[M+H] +。
实施例40 (S)-2-{[7-(2-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-8)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000111
除了将3-氟溴苄替换为2-甲基苄溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到183毫克白色固体标题化合物，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(d,J＝7.1Hz,2H),7.23-7.18(m,2H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),6.00(dd,J＝11.0,1.4Hz,2H),5.30(s,1H),5.14(s,2H),3.74(dd,J＝30.2,13.0Hz,2H),3.32(q,J＝6.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 342.8[M+H] +。
实施例41 (S)-2-{[7-(3-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-9)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000112
除了将3-氟溴苄替换为3-甲基苄溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到142毫克白色固体标题化合物，收率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.01(dd,J＝10.7,1.4Hz,2H),5.12(s,2H),3.76(q,J＝13.1Hz,2H),3.43-3.31(m,1H),2.36(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 342.8[M+H] +。
实施例42 (S)-2-{[7-(4-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-10)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000113
除了将3-氟溴苄替换为4-甲基苄溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到139毫克白色固体标题化合物，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(dd,J＝11.6,1.5Hz,2H),5.30(s,1H),5.13(s,2H),3.69(dd,J＝33.9,13.0Hz,2H),3.23(q,J＝7.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.33(d,J＝5.9Hz,3H).ESI-MS m/z 342.8[M+H] +。
实施例43 (S)-2-{[7-(3-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-11)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000114
除了将3-氟溴苄替换为3-氯苄溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到175毫克白色固体标题化合物，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43(s,1H),7.30(d,J＝1.1Hz,3H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(dd,J＝11.5,1.4Hz,2H),5.31(s,1H),5.13(s,2H),3.70(dd,J＝33.4,13.1Hz,2H),3.23(q,J＝7.0Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 362.7[M+H] +。
实施例44 (S)-2-{[7-(3-苯基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-12)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000115
除了将3-氟溴苄替换为3-苯基苄基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到167毫克白色固体标题化合物，收率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.72(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.52-7.45(m,3H),7.45-7.35(m,2H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.4,0.9Hz,2H),5.23(s,2H),3.49(dt,J＝20.1,10.1Hz,2H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z404.9[M+H] +。
实施例45 (S)-2-{[7-(3-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-13)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000116
除了将3-氟溴苄替换为3-氰基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到192毫克白色固体标题化合物，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.89(s,1H),7.80(dd,J＝14.9,7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(d,J＝5.4Hz,2H),5.21(s,2H),3.51(dd,J＝40.8,13.4Hz,2H),2.99(q,J＝6.8Hz,1H),2.29(s,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z353.8[M+H] +。
实施例46 (S)-2-{[7-(3-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-14)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000117
除了将3-氟溴苄替换为3-硝基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到177毫克白色固体标题化合物，收率44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30(s,1H),8.24-8.17(m,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(dd,J＝6.2,0.8Hz,2H),5.31(s,2H),3.51(dd,J＝41.0,13.4Hz,2H),2.99(d,J＝6.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 373.8[M+H] +。
实施例47 (S)-2-{[7-(3,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-15)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000118
除了将3-氟溴苄替换为3,5-二氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到122毫克白色固体标题化合物，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.55-7.41(m,2H),7.35(d,J＝12.4Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.03(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(dd,J＝10.0,5.8Hz,1H),5.99(dd,J＝6.4,0.8Hz,2H),5.14(s,2H),3.54(dd,J＝39.2,13.4Hz, 2H),3.03(q,J＝6.8Hz,1H),1.24(s,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z364.8[M+H] +。
实施例48 (S)-2-{[7-(3-二氟甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-16)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000119
除了将3-氟溴苄替换为3-(二氟甲氧基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到134毫克白色固体标题化合物，收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45(dd,J＝9.6,6.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,2H),7.24(s,1H),7.14(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.3,0.9Hz,2H),5.17(s,2H),3.51(dd,J＝40.9,13.4Hz,2H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),2.26(s,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 394.8[M+H] +。
实施例49 (S)-2-{[7-(3-碘苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-17)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000120
除了将3-氟溴苄替换为3-碘溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到123毫克白色固体标题化合物，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.50(s,1H),7.44-7.37(m,3H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.4,0.9Hz,2H),5.17(s,2H),3.51(dd,J＝41.8,13.8Hz,2H),3.04-2.93(m,1H),2.24(s,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 454.7[M+H] +。
实施例50 (S)-2-{[7-(3-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-18)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000121
除了将3-氟溴苄替换为3-溴溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到201毫克白色固体标题化合物，收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.02(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 406.7[M+H] +。
实施例51 (S)-2-{[7-(3,4-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-19)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000122
除了将3-氟溴苄替换为3,4-二氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到188毫克白色固体标题化合物，收率57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.57-7.40(m,2H),7.36-7.24(m,2H),7.00(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.3,1.0Hz,2H),5.13(s,2H),3.51(dd,J＝40.7,13.4Hz,2H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 364.8[M+H] +。
实施例52 (S)-2-{[7-(2,3,5-三氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-20)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000123
除了将3-氟溴苄替换为2,3,5-三氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到135毫克白色固体标题化合物，收率54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.63-7.51(m,1H),7.31(s,1H),7.29-7.23(m,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.2,0.9Hz,2H),5.24(s,2H),3.52(dd,J＝41.1,13.4Hz,2H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),2.26(s,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 382.8[M+H] +。
实施例53 (S)-2-{[7-(2,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-21)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000124
除了将3-氟溴苄替换为2,5-二氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到102毫克白色固体标题化合物，收率58％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(s,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.98(dd,J＝6.3,1.1Hz,2H),5.26(s,2H),3.64(dd,J＝34.2,13.1Hz,2H),3.24-3.13(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 364.8[M+H] +。
实施例54 (S)-2-{[7-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-22)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000125
除了将3-氟溴苄替换为3-氟-5-(三氟甲基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到110毫克白色固体标题化合物，收率43％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(s,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.98(dd,J＝6.3,1.1Hz,2H),5.26(s,2H),3.73-3.54(m,2H),3.26-3.13(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 414.8[M+H] +。
实施例55 2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}乙酰胺(化合物I A-23)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000126
除了将L-丙氨酰胺盐酸盐替换为甘氨酰胺盐酸盐外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到112毫克白色固体标题化合物，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.33-7.21(m,3H),7.16(td,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(s,2H),5.18(s,2H),4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.58(s,2H),3.02(s,2H).ESI-MS m/z 332.8[M+H] +。
实施例56 (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丁酰胺(化合物I A-24)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000127
除了将L-丙氨酰胺盐酸盐替换为L-2-氨基丁酰胺盐酸盐外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到174毫克白色固体标题化合物，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),7.03(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(d,J＝3.1Hz,2H),5.17(s,2H),3.52(dd,J＝55.1,10.5Hz,2H),2.85(s,1H),2.03-1.94(m,1H),1.55-1.44(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z 360.8[M+H] +。
实施例57 (S)-2-{[7-(3-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-25)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000128
除了将3-氟溴苄替换为3-氟溴乙基苯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到138毫克白色固体标题化合物，收率42％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(td,J＝7.9,6.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),6.93(td,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(dd,J＝6.3,1.2Hz,2H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.71-3.56(m,2H),3.20(q,J＝6.9Hz,1H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 360.8[M+H] +。
实施例58 (S)-2-{[7-(环己基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-26)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000129
除了将3-氟溴苄替换为溴甲基环己烷外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到110毫克白色固体标题化合物，收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.72(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),5.93(dd,J＝8.4,3.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.7Hz,2H),3.63(ddd,J＝34.1,13.1,5.1Hz,2H),3.20(dd,J＝12.4,6.5Hz,1H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H), 1.79-1.63(m,4H),1.34-1.22(m,6H),1.05(dd,J＝23.8,12.1Hz,2H).ESI-MS m/z 334.8[M+H] +。
实施例59 (S)-2-{[7-(己氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-27)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000130
除了将3-氟溴苄替换为1-溴己烷外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到96毫克白色固体标题化合物，收率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.72(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),5.93(dd,J＝8.4,3.0Hz,2H),3.85(t,J＝5.7Hz,2H),3.63(ddd,J＝34.1,13.1,5.1Hz,2H),3.20(dd,J＝12.4,6.5Hz,1H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H),1.80-1.64(m,4H),1.37-1.22(m,6H),1.05(dd,J＝23.8,12.1Hz,2H).ESI-MS m/z 322.8[M+H] +。
实施例60 (S)-2-{[7-(3-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-28)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000131
除了将3-氟溴苄替换为3-甲氧基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到167毫克白色固体标题化合物，收率49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26(dd,J＝10.0,6.0Hz,2H),7.00-6.92(m,3H),6.90-6.82(m,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(d,J＝6.4Hz,2H),5.08(s,2H),3.71(s,3H),3.47(dd,J＝40.8,13.4Hz,2H),2.95(q,J＝6.9Hz,1H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 358.8[M+H] +。
实施例61 (S)-2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-29)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000132
除了将3-氟溴苄替换为2-溴甲基吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到152毫克白色固体标题化合物，收率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz, 1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27(s,1H),6.95(s,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.96(d,J＝6.4Hz,2H),5.18(s,2H),3.47(dd,J＝40.7,13.4Hz,2H),2.95(q,J＝6.9Hz,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 329.8[M+H] +。
实施例62 (S)-2-{[7-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-30)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000133
除了将3-氟溴苄替换为2-溴甲基-6-氟吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到173毫克白色固体标题化合物，收率43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.04(dd,J＝15.8,8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.15(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.01(dd,J＝6.7,0.9Hz,2H),5.18(s,2H),3.53(dd,J＝39.7,13.3Hz,2H),3.09-2.93(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 347.8[M+H] +。
实施例63 (S)-2-{[7-(2,3-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-31)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000134
除了将3-氟溴苄替换为2,3-二氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到158毫克白色固体标题化合物，收率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45(dd,J＝16.9,8.3Hz,1H),7.36(t,J＝6.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.28-7.21(m,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),5.98(dd,J＝6.2,0.9Hz,2H),5.24(s,2H),3.61-3.41(m,2H),2.99(d,J＝7.1Hz,1H),2.23(s,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z364.8[M+H] +。
实施例64 (S)-2-{[7-(萘-1-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-32)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000135
除了将3-氟溴苄替换为1-溴甲基萘外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到143毫克白色固体标题化合物，收率46％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.79(m,2H),7.63-7.47(m,3H),7.43(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.96(dd,J＝6.2,1.1Hz,2H),5.60(s,2H),3.64(dd,J＝34.2,13.1Hz,2H),3.20(q,J＝6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 378.8[M+H] +。
实施例65 (S)-2-{[7-(3-氟苯甲酰氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-33)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000136
除了将3-氟溴苄替换为3-氟苯甲酰氯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到105毫克白色固体标题化合物，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.80-7.56(m,2H),7.36(s,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.07(d,J＝5.7Hz,2H),3.61(dd,J＝41.6,13.7Hz,2H),3.05(q,J＝6.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 360.8[M+H] +。
实施例66 (S)-2-{[7-(2-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-34)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000137
除了将3-氟溴苄替换为2-氟苯乙基溴外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到109毫克白色固体标题化合物，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33-7.28(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.12-6.97(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝9.5Hz,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(dd,J＝33.1,13.1Hz,2H),3.23(q,J＝6.9Hz,1H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 360.8[M+H] +。
实施例67 (S)-2-{[7-(2-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基} 丙酰胺(化合物I A-35)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000138
除了将3-氟溴苄替换为2-氯溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到160毫克白色固体标题化合物，收率47％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.01(d,J＝11.0Hz,2H),5.28(s,2H),3.71(dd,J＝31.8,13.1Hz,2H),3.35-3.15(m,1H),1.32(t,J＝12.4Hz,3H).ESI-MS m/z 362.8[M+H] +。
实施例68 (S)-2-{[7-(2-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-36)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000139
除了将3-氟溴苄替换为2-溴溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到137毫克白色固体标题化合物，收率42％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(t,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝6.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝10.7Hz,2H),5.84(s,1H),5.23(s,2H),3.71(dd,J＝31.2,13.1Hz,2H),3.32-3.17(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 406.7[M+H] +。
实施例69 (S)-2-{[7-(2-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-37)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000140
除了将3-氟溴苄替换为2-硝基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到204毫克白色固体标题化合物，收率49％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝10.1Hz,2H),5.74(s,1H),5.36(s,2H),3.71(dd,J＝30.2,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝6.9Hz,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 373.8 [M+H] +。
实施例70 (S)-2-{[7-(2-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-38)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000141
除了将3-氟溴苄替换为2-氰基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到99毫克白色固体标题化合物，收率44％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝10.1Hz,2H),5.74(s,1H),5.36(s,2H),3.71(dd,J＝30.2,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝6.9Hz,1H),1.32(t,J＝11.8Hz,3H).ESI-MS m/z 353.8[M+H] +。
实施例71 (S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-39)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000142
除了将3-氟溴苄替换为2-氟-3-(三氟甲基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到154毫克白色固体标题化合物，收率41％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(t,J＝7.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(dd,J＝10.8,1.3Hz,2H),5.57(s,1H),5.28(s,2H),3.71(dd,J＝31.7,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝7.0Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 414.8[M+H] +。
实施例72 (S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-40)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000143
除了将3-氟溴苄替换为2,3,6-三氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到165毫克白色固体标题化合物，收率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(s,2H),7.23-7.10(m,1H),6.95-6.82(m, 1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝11.0Hz,2H),5.73(s,1H),5.23(s,2H),3.71(dd,J＝32.5,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝7.0Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS m/z 382.8[M+H] +。
实施例73 (S)-2-{[7-(噻吩-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-41)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000144
除了将3-氟溴苄替换为3-溴甲基噻吩外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到184毫克白色固体标题化合物，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39-7.27(m,3H),7.15(s,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(d,J＝10.4Hz,2H),5.42(s,1H),5.17(s,2H),3.70(dd,J＝32.6,13.3Hz,2H),3.24(d,J＝5.1Hz,1H),1.35-1.28(m,3H).ESI-MS m/z 334.8[M+H] +。
实施例74 (S)-2-{[7-(2-乙基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-42)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000145
除了将3-氟溴苄替换为2-乙基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到122毫克白色固体标题化合物，收率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J＝12.7,4.8Hz,2H),7.21(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝9.8Hz,2H),5.17(s,2H),3.71(dd,J＝32.4,13.0Hz,2H),3.24(q,J＝7.0Hz,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS m/z 356.8[M+H] +。
实施例75 (S)-2-{[7-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-43)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000146
除了将3-氟溴苄替换为2-氟-6-(三氟甲基)溴苄外，其余所需原料、试剂及制 备方法同实施例6～7，得到134毫克白色固体标题化合物，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58-7.42(m,2H),7.38-7.27(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(d,J＝10.0Hz,2H),5.44(s,1H),5.29(s,2H),3.72(dd,J＝31.5,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝6.9Hz,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 414.8[M+H] +。
实施例76 (S)-2-{[7-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-44)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000147
除了将3-氟溴苄替换为2-氟-6-甲基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到188毫克白色固体标题化合物，收率57％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.24(td,J＝7.9,5.9Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝9.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(dd,J＝7.4,1.1Hz,2H),5.22(d,J＝1.6Hz,2H),3.65(dd,J＝40.2,13.1Hz,2H),3.21(q,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z360.8[M+H] +。
实施例77 (S)-2-{[7-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-45)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000148
除了将3-氟溴苄替换为2-氟-6-甲氧基溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到171毫克白色固体标题化合物，收率55％。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.34(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),5.93(dd,J＝7.5,1.2Hz,2H),5.18(d,J＝1.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.65(dd,J＝40.2,13.1Hz,2H),3.21(q,J＝6.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 376.8[M+H] +。
实施例78 (S)-2-{[7-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-46)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000149
除了将3-氟溴苄替换为2-溴甲基-3-氟吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到150毫克白色固体标题化合物，收率43％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.45(dt,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.79(ddd,J＝9.9,8.4,1.2Hz,1H),7.53(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.98(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,1H),5.96(dd,J＝7.8,1.0Hz,2H),5.26(d,J＝1.9Hz,2H),3.56(d,J＝13.4Hz,1H),3.47(d,1H),3.00(q,J＝6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 347.8[M+H] +。
实施例79 (S)-2-{[7-(2-氟吡啶-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-47)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000150
除了将3-氟溴苄替换为3-溴甲基-2-氟吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到154毫克白色固体标题化合物，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.24(d,J＝4.6Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.41(ddd,J＝7.1,4.9,1.9Hz,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝6.1,0.9Hz,2H),5.20(s,2H),3.57(d,J＝13.4Hz,1H),3.46(d,J＝13.4Hz,1H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 347.8[M+H] +。
实施例80 (S)-2-{[7-(3-氟吡啶-4-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-48)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000151
除了将3-氟溴苄替换为4-溴甲基-3-氟吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到148毫克白色固体标题化合物，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.00(dd,J＝6.2,0.8Hz,2H),5.31(s,2H),3.57(d,J＝13.4Hz, 1H),3.46(d,J＝13.2Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 347.8[M+H] +。
实施例81 (S)-2-{[7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-49)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000152
除了将3-氟溴苄替换为5-(溴甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到170毫克白色固体标题化合物，收率54％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.30(s,1H),6.98(s,2H),6.91(s,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),6.01(s,2H),5.97(d,J＝7.6Hz,2H),5.03(s,2H),3.56(d,J＝13.4Hz,1H),3.46(d,J＝13.4Hz,1H),2.99(q,J＝6.9Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 372.8[M+H] +。
实施例82 (S)-2-{[7-(2-氯-6-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-50)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000153
除了将3-氟溴苄替换为2-氯-6-氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6～7，得到121毫克白色固体标题化合物，收率46％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.51(td,J＝8.2,6.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.98(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(dd,J＝7.6,1.0Hz,2H),5.21(d,J＝1.7Hz,2H),3.58(d,J＝13.4Hz,1H),3.50-3.47(m,1H),3.01(q,J＝6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 380.8[M+H] +。
实施例83 (S)-2-{[7-(2,6-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物I A-51)的制备
Figure PCTCN2018085111-appb-000154
除了将3-氟溴苄替换为2,6-二氟溴苄外，其余所需原料、试剂及制备方法同 实施例6～7，得到171毫克白色固体标题化合物，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84-7.58(m,3H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝10.1Hz,2H),5.74(s,1H),5.36(s,2H),3.71(dd,J＝30.2,13.1Hz,2H),3.24(q,J＝6.9Hz,1H),1.32(t,J＝11.5Hz,3H).ESI-MS m/z 364.8[M+H] +。
实施例84
本发明化合物对MES诱导的小鼠癫痫模型的抗惊厥作用实验方法及实验结果
动物筛选：利用YLS-9A型生理药理电子刺激仪诱导KM小鼠发生电惊厥(参数：配置8，刺激电压160V)。实验时用生理盐水充分润湿小鼠耳尖位置，耳夹电极给予动物电刺激1次，实验前一天进行动物筛选，淘汰死亡及不发生全身强直动物，将符合要求的动物随机装笼，自由饮水，正式试验前动物禁食8h。
药物处理和给药方式：试验当天，各待测化合物均新鲜配制，先用终体积5％的二甲基亚砜(DMSO)充分溶解，再加入所需体积的1％吐温80(Tween80)充分混悬，配制成一定药物浓度的混悬液，小鼠经口灌胃给予各剂量待测药物和溶媒(5％DMSO+95％(1％Tween80))(0.2mL/10g)，1h后进行MES检测。
利用小鼠MES模型，观察本发明化合物的抗惊厥作用，结果以动物后肢强直性伸直为惊厥指标，受试动物未发生全身强直则表示药物对其有保护作用。
本发明的化合物表现出非常好的抗惊厥保护作用，实验结果见表1～3。
由表1可知，在25mg/kg这个剂量下有5个化合物的保护率达到100％，为I A-1、I A-2、I A-4、I A-6和I A-8，达到阳性对照药物沙芬酰胺(意大利纽朗公司产品，其抗癫痫适应症目前处于临床2期)的水平。
表1.化合物I A-1～I A-9、I B～I F和阳性对照沙芬酰胺在25mg/kg给药剂量下在小鼠MES模型中的抗惊厥作用
Figure PCTCN2018085111-appb-000155
Figure PCTCN2018085111-appb-000156
由表2可知，当降低给药剂量至20mg/kg时，本发明的部分化合物中有3个化合物的保护率达到100％，为I A-4、I A-6和I A-31，达到沙芬酰胺的水平。有6个化合物的保护率达到60％以上，为I A-1、I A-2、I A-8、I A-21、I A-25和I A-32。
表2.化合物I A-1～I A-2、I A-4、I A-6、I A-8、I A-10～I A-33和阳性对照沙芬酰胺在20mg/kg给药剂量下在小鼠MES模型中的抗惊厥作用
Figure PCTCN2018085111-appb-000157
由表3可知，当在10mg/kg剂量下测试I A-34～I A-51的对小鼠的保护作用时，有5个化合物的保护率达到100％，表现出优于阳性对照药物沙芬酰胺的体内活性，这5个化合物为I A-44、I A-43、I A-46、I A-50和I A-51。
表3.化合物I A-34～I A-51和阳性对照沙芬酰胺在10mg/kg给药剂量下在小鼠MES模型中的抗惊厥作用
Figure PCTCN2018085111-appb-000158
Figure PCTCN2018085111-appb-000159
实施例85
本发明的部分化合物在小鼠MES模型中的半数有效剂量(ED 50)值测定实验结果
在本发明的化合物中，我们挑选I A-2、I A-4、I A-43和I A-51四个化合物进行进一步ED 50值的测定。实验方法同实施例84，四个化合物的给药剂量范围为1.25～15mg/kg。根据记录的各组发生强直性惊厥的动物数量，计算化合物各剂量对MES诱导的惊厥小鼠的保护率，利用Graphpad Prism 5软件进行非线性拟合，绘制各化合物的剂量-效应曲线。
如图1所示，在MES模型中，经口灌胃给予化合物I A-2、I A-4、I A-43和I A-51的抗惊厥作用均具有剂量依赖性，计算得到它们的ED 50值分别为：化合物I A-2为7.671mg/kg，I A-4为7.949mg/kg，I A-43为5.894mg/kg，I A-51为6.102mg/kg。
以上结果表明，本发明提供的包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类部分化合物具有与阳性药相当的抗癫痫作用效果，说明该结构化合物有望进一步开发成为新型的抗癫痫活性药物。
本发明提供的包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在MES诱导的小鼠惊厥模型中，显示出较强的抗癫痫活性，因此有望开发出抗癫痫活性药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种式I所示的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2018085111-appb-100001
    式I中：
    R 1、R 3和R 4分别为氢、取代或未取代的C 1～C 6直链或支链烷基、取代或未取代的C 3～C 7环烷基或取代或未取代的苯基；
    R 2为取代或未取代的C 3～C 7直链或支链烷基、取代或未取代的C 3～C 7环烷基、取代或未取代的含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 4～C 6杂芳环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 7-C 14双环或三环杂芳香基，或取代或未取代的萘基；
    A为C 1～C 3直链亚烷基或酮羰基(-(C＝O)-)；
    X和Y分别为CH 2、氧原子、氮原子或硫原子；
    m、n为1-3的整数；
    *符号指示的手性碳原子绝对构型选自R或S型；
    苯环上的两侧链可位于苯环上任意位置；
    其中，所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 2～C 6直链或支链烯基、C 3～C 7环烷基、氟代C 1～C 6直链或支链烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、磷酸基、磺酸基、磺酰胺基、乙酰基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、氟代C 1～C 6直链或支链烷氧基、苯基、萘基、C 4～C 6杂芳基、含1-2个氧原子或氮原子的C 1～C 5脂肪环、-O-CH 2-O-、-O-CH 2CH 2-O-。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为氢或C 1～C 3直链或支链烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 3～C 7环烷基、C 1～C 3直链或支链全氟烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、 酯基、酰胺基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、二氟甲氧基、苯基、萘基、C 5～C 6杂芳基、含1-2个氧原子的C 1～C 5脂肪环。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 2为取代或未取代的含有1～2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的C 5～C 6杂芳环基；所述取代是指被选自下组的一个至四个取代基所取代：C 1～C 6直链或支链烷基、C 3～C 7环烷基、C 1～C 3直链或支链全氟烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、酯基、酰胺基、C 1～C 6直链或支链烷氧基、二氟甲氧基、苯基、萘基、C 5～C 6杂芳基，含1-2个氧原子的C 1～C 5脂肪环。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 2为取代或未取代的C 3～C 7直链或支链烷基或取代或未取代的C 3～C 7环烷基；所述取代是指被选自下组的取代基取代：C 1～C 4直链或支链烷基、C 1～C 3直链或支链烷氧基。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3和R 4为氢或C 1～C 3直链或支链烷基。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物或其对映异构体或非对映异构体如下所示：
    Figure PCTCN2018085111-appb-100002
    其中，R 1、R 2、A、X和n的定义同前。
  8. 如权利要求1所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
    (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[8-(3-氟苄氧基)苯并二氢吡喃-5-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[9-(3-氟苄氧基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂环庚烯-6-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(4-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(4-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(4-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-苯基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-二氟甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-碘苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3,4-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2,3,5-三氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2,5-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}乙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丁酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(环己基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(己氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰 胺；
    (S)-2-{[7-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2,3-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(萘-1-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟苯甲酰氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟苯乙氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氯苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-溴苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-硝基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氰基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟-3-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(噻吩-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-乙基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟-6-甲基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟-6-甲氧基苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氟吡啶-3-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(3-氟吡啶-4-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2-氯-6-氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺；
    (S)-2-{[7-(2,6-二氟苄氧基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]甲胺基}丙酰胺。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1～8中任意一项所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
  10. 如权利要求1～8中任意一项所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抗癫痫药物。
  11. 如权利要求1～8中任意一项所述的式I所示化合物或其对映异构体或非对映异构体的制备方法，其特征在于，
    (1)所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2018085111-appb-100003
    式中，R 1、R 2和A定义同前；
    (a-1)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Br进行反应，形成中间体VII；或(a-2)在惰性溶剂中，将中间体VI和R 2-A-Cl进行反应，形成中间体VII；和(b)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体VII与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I A；
    (2)所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2018085111-appb-100004
    式中，R 1、R 2和A定义同前；
    (a-1)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Br进行反应，形成中间体XV；或
    (a-2)在惰性溶剂中，将中间体XIV与R 2-A-Cl进行反应，形成中间体XV；
    (b)在惰性溶剂中，将中间体XV与N,N-二甲基甲酰胺进行反应，形成中间体XVI；和
    (c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体XVI与(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I B；
    或
    所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2018085111-appb-100005
    式中，R 1、R 2、A定义同前；其中，当X为O或CH 2时，n为2或3；
    (a)在惰性溶剂中，将中间体XVII或XXI或XXVII进行醛基化反应，形成中间体XXVIII；
    (b-1)在惰性溶剂中，将中间体XXVIII溶和R 2-A-Br进行反应，形成中间体XXIX；或
    (b-2)在惰性溶剂中，将中间体XXVIII和R 2-A-Cl进行反应，形成中间体XXIX；
    (c)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将中间体XXIX和(S)-2-氨基-2-R 1基乙酰胺盐酸盐进行反应，形成化合物I F。
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