PL190960B1

PL190960B1 - Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu

Info

Publication number: PL190960B1
Application number: PL328575A
Authority: PL
Inventors: Pilar Gil-Lopetegui; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Theo Franz Meert
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2006-02-28
Also published as: AU712154B2; TR199801164T2; SK283400B6; EE9800326A; PL328575A1; CZ288865B6; DK0892793T3; ES2196328T3; EE03612B1; CA2232141C; NZ329953A; CN1205006A; NO981076L; BG63083B1; IL123655A0; TW504506B; BR9706639A; US6057441A; CA2232141A1; MY119321A

Abstract

1. Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu o wzorze (I) w którym: n oznacza liczbe 1; R 1 oznacza grupe (C 1-C 4)alkilowa; R 2 oznacza grupe (C 1-C 4)alkilowa; lub R 1 i R 2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien morfolinylowy lub grupe o wzorze (c) lub (e): w którym: m oznacza 2; R 13 oznacza atom wodoru; R 14 oznacza grupe fenylowa lub 4-fluorofenylokarbonylowa; R 17 oznacza grupe hydroksy (C 1-C 4)alkilowa; grupe (C 1-C 4)alkilowa lub grupe 3-chlorofenylowa …….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej tetrahydrofuranu. Związki według wynalazku wykazują aktywność antypsychotyczną oraz działanie na układ sercowonaczyniowy i układ pokarmowy. W związku z powyższym znajdują one zastosowanie w medycynie.

W publikacji Monkovic'a i jego współpracowników (J.Med.Chem., (1973),16(4),403-407) przedstawiono syntezę soli (±)-3,3-a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoaminy z kwasem szczawiowym. Wymieniony związek wytwarza się jako potencjalny środek przeciwko depresji; stwierdzono jednak, że pochodna tetrahydrofurfuryloaminowa jest nieaktywna jako środek przeciwko depresji w dawce 300 mg/kg.

Związki o podobnej budowie zastrzeżono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4145434, opublikowanym 20 marca 1979 i obejmującym pochodne dibenzo(cyklohepta-, oksepino-, tiepino-)pirolidynowe, jak również pochodne dibenzopirolidynoazepiny o właściwościach depresyjnych wobec centralnego układu nerwowego, oraz przeciwhistaminowych i przeciwserotoninowych. Związki według niniejszego wynalazku różnią się od wymienionych powyżej, obecnością pierścienia tetrahydrofuranowego zamiast pierścienia pirolidynowego oraz ich cennymi farmakologicznymi właściwościami, a szczególnie zdolnością zmniejszania skutków działania mCPP (metachlorofenylopiperazyny) na organizmy szczurów.

Przedmiotem wynalazku jest tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu o wzorze (I)

w którym: n oznacza liczbę 1;

R¹ oznacza grupę (C_rC4)alkilową R² oznacza grupę (CrC4)alkilową lub R1 i r2 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (c) lub (e):

w którym m oznacza 2;

R oznacza atom wodoru;

R1⁴ oznacza grupę fenylową lub 4-fluorofenylokarbonylową;

R1⁷ oznacza grupę hydroksy(C1-C4)alkilową; grupę (C_rC4)alkilową lub grupę 3-chlorofenylową;

X oznacza atom tlenu lub grupę -CH2-;

lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku;

PL 190 960 B1 z tym, że wyłączona jest sól (±)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoaminy z kwasem szczawiowym oraz 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]-furano-2-metanoamina.

Szczególnie korzystna jest tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu o wzorze (I) będąca chlorowodorkiem 3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta-[1,2-b]furano-2-metanoaminy.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu o wzorze (I).

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu o wzorze (I) do stosowania jako lek.

Sposób wytwarzania wyżej określonej tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu o wzorze (1) według wynalazku polega na tym, że

a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji N-alkilowania za pomocą związku o wzorze (III)

przy czym w związkach pośrednich (II) i (III) podstawniki R¹, R² i n mają wyżej określone znaczenie, a W oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie metanolu, ketonie metylowoizobutylowym, N,N-dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku i ewentualnie w obecności zasady i przy podwyższonej temperaturze;

b) pochodną o wzorze (I) picekształca się w terapeutycznie aktywne. nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, za pomocą działania kwasem, lub w terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, za pomocą działania zasadą, lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem przekształca się w wolną zasadę, za pomocą działania zasadami, lub sól addycyjną z zasadą przekształca się w wolny kwas za pomocą działania kwasem.

W powyższych definicjach określenie grupa (C1-C4)-alkilowa oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, o 1 do 4 atomach węgla, taką jak, na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, 1-metylopropylowa, 1,1-dimetyloetylowa.

Wymienione powyżej określenie „sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji”, oznacza terapeutycznie aktywną, nietoksyczną sól addycyjna z zasadą lub kwasem, którą mogą utworzyć związki o wzorze (I). Sól addycyjna związku o wzorze (I) z kwasem powstaje w przypadku gdy związek o wzorze (I) w postaci wolnej zasady poddaje się działaniu odpowiedniego kwasu nieorganicznego, takiego jak, na przykład, kwas chlorowcowodorowy, taki jak, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne; lub działaniu odpowiedniego kwasu organicznego, takiego jak, na przykład, kwas octowy, hydroksyoctowy, propionowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy i tym podobne.

Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można przekształcać w ich terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole z zasadami, na przykład, z metalami lub aminami, za pomocą działania na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład, litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład, z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak, argininą, lizyną i tym podobne.

PL 190 960 B1

Odwrotnie, wymienione sole można przekształcać w wolne postacie, za pomocą działania odpowiednim kwasem lub zasadą.

Numerowanie atomów w izoksazolidynowych układzie pierścieni występującym w związkach o wzorze (I) jest zgodne z nomenklaturą stosowaną w Chemical Abstracts i przedstawia się we wzorze (I').

Związki o wzorze (I) posiadają przynajmniej trzy centra asymetryczne, na atomie węgla 2, na atomie węgla 3a i na atomie węgla 12b. Wymienione centra asymetryczne i jakiekolwiek inne centra asymetryczne, które mogą wystąpić, oznacza się jako R i S.

Ponadto, określenie „związki o wzorze (I)” oznacza również sole addycyjne z kwasami lub zasadami, dopuszczone do stosowania w farmacji.

Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I), które są inne niż 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoamina.

Innymi interesującymi związkami są związki o wzorze (I), w którym R i R łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinowy; grupę o wzorze (c), w szczególności grupę o wzorze (c), w której m oznacza liczbę 2, R¹³ oznacza atom wodoru, zaś R¹⁴ oznacza grupę fenylową lub 4-fluorofenylokarbonylową; lub grupę o wzorze (e), w szczególności grupę o wzorze (e), w której Rⁿ oznacza grupę 3-chlorofenylową, (C_rC4)alkilową lub hydroksy(C1-C4)alkilową.

Jeszcze inną interesującą grupę związków są związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu.

Szczególnymi związkami są związki o wzorze (I), w którym R1 i R² oznaczają grupę metylową.

Korzystnymi związkami są te szczególne związki, w których atomy wodoru przy atomach węgla 3a i 12b występują w konfiguracji trans.

Najkorzystniejszym jest związek będący chlorowodorkiem 2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimetylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoaminy.

Zwykle związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (II) związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taka jak atom chlorowca. W związkach pośrednich o wzorze (II) i (III), R1 r2 i X posiadają znaczenia podane powyżej dla związku o wzorze (I).

Wymienione N-alkilowanie można zwykle przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak, na przykład, metanol, keton metylo-izobutylowy, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady. Reakcję można przyspieszyć za pomocą mieszania, podwyższania temperatury, na przykład do temperatury wrzenia. Sposobem alternatywnym wymienione N-alkilowanie można przeprowadzać sposobem opisanym przez Monkovic'a i jego współpracowników (J.Med.Chem. (1973), 16(4), 403-407) obejmującym zastosowanie ciśnieniowego reaktora.

Czyste stereochemiczne postacie izomerycznych form związków o wzorze (I) można otrzymywać za pomocą stosowania znanych metod. Diastereomery można rozdzielać fizycznymi sposobami, takimi jak, selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przykład, rozkład przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne.

Związki o wzorze (I) wytwarzane za pomocą opisanych powyżej metod, zwykle są racemicznymi mieszaninami enantiomerów, które rozdziela się znanymi metodami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są dostatecznie kwasowe lub zasadowe można przekształcać w odpowiednie sole diastereomeryczne za pomocą reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem względnie z odpowiednią chiralną zasadą. Wymienione diastereomeryczne sole następnie rozdziela się, na przykład, za pomocą

PL 190 960 B1 selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą zasady lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I), obejmuje chromatografię cieczową, przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste stereochemiczne postacie izomeryczne można również otrzymywać z odpowiednich czystych postaci izomerycznych odpowiednich wyjściowych substancji, pod warunkiem, że reakcje prowadzi się stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, wymieniony związek wytwarza się stereospecyficznymi metodami syntezy. Takie metody korzystnie wykorzystują enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Związki pośrednie wymienione powyżej, są produktami handlowymi lub można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów, Na przykład, związki pośrednie o wzorze (III) można wytwarzać sposobem opisanym przez Monkovic'a i jego współpracowników (J.Med.Chem.(1973), 16(4), 403-407).

Sposobem alternatywnym związki pośrednie o wzorze (III) można również wytwarzać za pomocą reakcji pochodnej epoksydowej o wzorze (IV) ze związkiem Grignarda o wzorze (V), w którym X oznacza atom chlorowca, po czym uzyskaną pochodną pośrednią o wzorze (VI), można następnie cyklizować znanym sposobem, na przykład, opisanym przez Monkovic'a i jego współpracowników.

(III-a)

Epoksydy o wzorze (IV) można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak, działanie na pochodne o wzorze (VII) odpowiednimi nadtlenkami, takimi jak, kwas m-chloronadbenzoesowy.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT2, zwłaszcza do receptorów 5-HT2A i 5-HT2C (nomenklatura według D.Hoyera w „Serotonin (5-HT) in neurologie and psychiatrie disorders” wydanie M.D.Ferrari, z 1994 przez Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistyczne właściwości serotoninowe związków według niniejszego wynalazku można wykazać, demonstrując ich hamujące działanie w „5-hydroksytryptofanowym teście na szczurach” opisanym w Drug Dev.Res., 13, 237-244(1988). Ponadto, związki według niniejszego wynalazku wykazują interesujące działanie farmakologiczne w badaniach in vivo w „Teście mCPP na szczurach”,

PL 190 960 B1 który opisuje się poniżej w „Połączonym apomorfinowo, tryptaminowo, norepinefrynowym (ATN) teście na szczurach”, który opisano w Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).

Związki według niniejszego wynalazku posiadają pożądane właściwości fizykochemiczne. Przykładowo, są związkami trwałymi chemicznie.

Ze względu na ich właściwości farmakologiczne i fizykochemiczne związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki terapeutyczne do zwalczania lub zapobiegania chorobom centralnego układu nerwowego, typu nerwicy lękowej, depresji i łagodnej depresji, chorób dwubiegunowych, zaburzeń snu i zaburzeń seksualnych, psychoz, zaburzenia snu i seksualne, psychozy, przypadki z pogranicza psychoz, schizofrenia, migreny, zaburzenia osobowości lub natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie lub ataki paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe u dzieci, agresje, zaburzenia pamięci i zaburzenia postaw u ludzi starszych, uzależnienia, otyłość, bulimia i podobne choroby. W szczególności, związki według niniejszego wynalazku można stosować jako czynniki przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmigrenowe i jako potencjalne czynniki posiadające zdolności przeciwdziałania nadużywaniu leków.

Związki o wzorze (I) można również stosować jako środki terapeutyczne do zwalczania chorób motorycznych. Korzystnie związki według niniejszego wynalazku można stosować w kombinacji z klasycznymi środkami terapeutycznymi, stosowanymi do zwalczania wymienionych chorób.

Związki o wzorze (I) można stosować do zwalczania i zapobiegania uszkodzeniom układu nerwowego wywołanym przez uraz, udar, choroby degenerujące nerwy i tym podobne; chorobom sercowo-naczyniowym, takim jak, wysokie ciśnienie krwi, zakrzepica, udar, i tym podobnym; chorobom układu pokarmowego, takim jak, zaburzenia w ruchliwości układu pokarmowego i tym podobnym.

W związku z opisanym powyżej stosowaniem związków o wzorze (I), związki według wynalazku znajdą zastosowanie w zwalczaniu takich chorób u ciepłokrwistych zwierząt, cierpiących na te choroby, przy czym wymieniona metoda obejmuje ogólnoustrojowe podawanie terapeutycznej ilości związku o wzorze (I), skutecznej do zwalczenia wymienionych chorób, w szczególności, do zwalczania stanów lękowych, psychoz, depresji, migreny i narkotycznego uzależnienia od leków.

Specjaliści leczący takie choroby mogą określić terapeutycznie skuteczne dzienne dawki na podstawie prezentowanych wyników. Skuteczna terapeutycznie dawka waha się od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała, korzystniej od około 0,05 mg/kg do około 1 mg/kg wagi ciała.

Dla ułatwienia podawania, związki według niniejszego wynalazku można formować w różne postacie farmaceutyczne. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość szczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako aktywny składnik dokładnie miesza się z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, po czym przygotowuje w postaci różnych form dostosowanych do pożądanego podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje są pożądane z postaci dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania, korzystnie doustnie, doodbytniczo, podskórnie lub w pozajelitowej iniekcji. Na przykład, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnie, można stosować jakiekolwiek użyteczne farmaceutyczne nośniki, takie jak, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów, takich jak, zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak, skrobia, cukry, kaolin, środki poślizgowe, wiążące, środki rozpadowe i tym podobne, w przypadku wytwarzania, proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ponieważ ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnymi, dlatego stałe nośniki farmaceutyczne są najczęściej stosowane.

Dla kompozycji pozajelitowych, jako nośnik stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w przeważającej części, łącznie z innymi rozpuszczalnikami, na przykład, zapewniającymi rozpuszczalność. Roztwory do iniekcji, na przykład, można wytwarzać przy użyciu jako nośnika, roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. W celu zapewnienia przedłużonego działania, iniekcyjne roztwory zawierające związki o wzorze (I) można wytwarzać w postaci roztworów w oleju. Odpowiednie oleje stosowane w tym celu, obejmują na przykład, olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długich łańcuchach i ich mieszaniny z innymi olejami. Można również wytwarzać zawiesiny do iniekcji, zawierające odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i tym podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnie, nośnik zawiera ewentualnie czynnik ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego przeznaczenia dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie powodują znaczniejszych szkodliwych skutków na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie na

PL 190 960 B1 skórę i/lub pomagać w wytwarzaniu pożądanej kompozycji. Takie kompozycje można podawać różnymi sposobami, na przykład, metodami transdermalnymi, takimi jak, przylepce lub maść. Kwasowe lub zasadowe sole addycyjne związków o wzorze (I) powodujące zwiększenie rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiednimi postaciami zasadowymi i kwasowymi, są tym samym bardziej odpowiednimi dla wytwarzania wodnych kompozycji.

W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) w farmaceutycznych kompozycjach, korzystnie stosuje się do nich a-, b- i g-cyklodekstryny i ich pochodne, w szczególności hydroksyalkilowe pochodne cyklodekstryn, na przykład, 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstrynę. Także, współrozpuszczalniki, takie jak, alkohole mogą poprawić rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w farmaceutycznych kompozycjach.

Szczególnie korzystne jest formowanie wymienionych powyżej farmaceutycznych kompozycji w postaci dawek jednostkowych, ułatwiających podawanie i zapewniających jego jednorodność. Określenie „dawki jednostkowe” stosowane w niniejszym opisie oraz z zastrzeżeniach oznacza fizycznie podzielone jednostki, odpowiednie do oddzielnego podawania, przy czym każda z nich zawiera wstępnie określoną ilość aktywnego składnika, obliczoną dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich dawek jednostkowych obejmują tabletki (w tym tabletki podzielone i powlekane), kapsułki, pigułki, paczkowany proszek, opłatki, iniekcyjne roztwory lub zawiesiny, postacie do podawania łyżeczką i tym podobne, oraz podzielone ich wielokrotności.

Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania zakresu niniejszego wynalazku.

Część doświadczalna.

A. Wytwarzanie związków pośrednich.

P r z y k ł a d A.1.

a) 3-bromopropen (0,054 mola) wkrapla się do mieszaniny dibenzo[bf]oksepin-10(11H)-onu (0,054 mola), uzyskanego sposobem opisanym w C.R.Acad.Sc.Paris,Serie C 1976, 283(15), 683-6 i Illrz.butanolanu potasowego (0,054 mola) w Illrz.butanolu (100 ml) w przepływie azotu, w temperaturze pokojowej w czasie mieszania. Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze 80°C i następnie oziębia do temperatury pokojowej. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza z wodą i octanem etylu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy użyciu kolumny LiChroprep (eluuje mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 98:2). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, uzyskując 4,5 g (32%) (±)11-(2-propenylo)dibenz[bf]oksepin-10(11H)-onu (związek pośredni 1).

b) Związek pośredni (1) (0,007 mola) i borowodorek sodowy (0,0033 mola) rozpuszcza się w etanolu (40 ml). Całość miesza się w temperaturze 60°C w czasie 4 godzin, następnie oziębia do temperatury pokojowej. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oziębia w łaźni z lodem. Reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i ekstrahuje octanem etylu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy, sączy i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy użyciu kolumny LiChroprep (eluuje mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 90:10). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, uzyskując 0,85 g (50%) (±)-10,11-dihydro-11-(2-propenylo)dibenz[bf]-oksepin-10-olu (związek pośredni 2).

c) Związek pośredni 2 (0,0047 mola) i pirydynę (0,047 mola) rozpuszcza się w czterochlorku węgla (10 ml) i otrzymany roztwór oziębia do temperatury 0°C. Dodaje się brom (0,0047 mola) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Mieszaninę przemywa się wodą, organiczną warstwę suszy, sączy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość zestala się za pomocą przemywania eterem diizopropylowym, po czym suszy i uzyskuje 0,4 g (25%) (±)-2-(bromometylo)-2,3,3a,12b-tetrahydrodibenz[bf]furo[2,3-d]oksepiny (związek pośredni 3).

P r z y k ł a d A.2.

a) 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]oksyren (1 g) rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu i oziębia do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Do tej mieszaniny wkrapla się bromek 2-propenylomagnezowy (5,2 ml, 1 molowy roztwór w tetrahydrofuranie) i całość miesza w temperaturze pokojowej i następnie w temperaturze 60°C w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje 10% roztwór chlorku amonowego i wodę, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje, uzyskując 0,5 g (48%) 10,11-dihydro-11-(2-propenylo)-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-olu (związek pośredni 4).

b) Tribromek pirydyniowy (0,63 mola) porcjami dodaje się do roztworu związku pośredniego (4) (0,5 mola) w chloroformie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -10°C w czasie jednej

PL 190 960 B1 godziny i następnie pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Miesza się w czasie kolejnej godziny, przemywa wodą, ekstrahuje, suszy, oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje 0,42 g (65%) (±)-2-(bromometylo)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furanu (związek pośredni 5).

B. Wytwarzanie związków o wzorze (I).

P r z y k ł a d B.1.

Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0012 mola) w dimetylosulfotlenku (60 ml) i chloroformie (30 ml) miesza się w temperaturze ± 0°C. Dimetyloaminę (gazowa) przepuszcza się przez mieszaninę w czasie 15 minut. Całość miesza się w czasie 24 godzin w temperaturze 65°C w ciśnieniowym naczyniu Parra. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik, przemywa wodą i ekstrahuje eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się, sączy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy użyciu kolumny LiChroprep (eluuje mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 95:5). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, uzyskując 0,14 g (39%) (±)-2,3,3a,12b-tetrahydro-N,N-dimetylodibenzo-[bf]-furo[2,3-d]oksepino-2-metanoaminy (związek 1).

P r z y k ł a d B.2.

Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,0045 mola) i 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny (0,0090 mola) miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze 120°C. Całość oziębia się do temperatury pokojowej, następnie dodaje chlorek metylenu, sączy i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy użyciu kolumny LiChroprep (eluuje mieszaniną chlorku metylenu i metanolu nasyconego amoniakiem, w stosunku 96:4). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość przekształca się w chlorowodorek (1:2). Osad sączy się i uzyskuje 0,73 g (37%) dichlorowodorku (±)-4-[(3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan-2-ylo)metylo]-1-piperazynoetanolu (związek 3).

P r z y k ł a d B.3.

a) Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,030 mola) i dimetyloaminy (2 molowy roztwór w tetrahydrofuranie; 150 ml) rozcieńcza się tetrahydrofuranem (100 ml) i miesza w czasie nocy w temperaturze 65°C w ciśnieniowym naczyniu Parra. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC przy użyciu kolumny LiChroprep (eluuje mieszaniną chlorku metylenu i metanolu nasyconego gazowym amoniakiem, w stosunku 98:2). Zbiera się czyste frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość przekształca się w chlorowodorek, uzyskując 0,8 g (8%) chlorowodorku (±)-3,3a,8,12btetrahydro-N,N-dimetylo-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]-furano-2-metanoaminy (1:1) (związek 4) o temperaturze topnienia 237°C. Po rozdziale związku 4 uzyskuje się cztery czyste enantiomery, to znaczy związki [2R(2a, 3aa, 12bb)], [2R(2a, 3ab,12ba)], [2S (2a, 3aa, 12bb)] i [2S (2a, 3ab, 12ba)].

W tabeli 1 zamieszcza się listę związków o wzorze (I), które można wytwarzać zgodnie z jednym z powyższych przykładów.

T a b e l a 1

Numer związku	Numer przykładu	X	R	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
1	B.1	CH2	-N(CH3)2	(±)
2	B.1	0	-N(CH3)2	(±)
3	B. 2	CH2	/“Λ — /N-CHj-CHj—OH	±; HCl (1:1) temperatura topnienia 258°C

PL 190 960 B1

c.d. tabeli 1

1	2	3	4	5
4	B.3	CH2	-N(CH3)2	(±); HCl (1:1) temperatura topnienia 237°C
5	B.2	CH2	—N \j-CH, ³	(±); HCl (1:1) H2O (1:2); temperatura topnienia 276°C
6	B.2	CH2	/C1 -oo	(±); HCl (1:1)
7	B.2	CH2	-CIHD	(±); HBr (1:1) temperatura topnienia 208°C
8	B.2	CH2	ORF	(±); HCl (1:1) H2O (1:1) temperatura topnienia 253°C
9	B.2			(±); HCl (1:1) temperatura topnienia 284°C

C. Przykłady farmakologiczne.

P r z y k ł a d C.1. Test mCPT na szczurach.

Szczury leczono związkiem badanym w zróżnicowanych dawkach pomiędzy 0,0025 mg/kg i 40 mg/kg masy ciała w czasie T równym 1 godzinie w próbie wstępnej i 1mg/kg mCPP (metachlorofenylpiperazyny), wstrzykiwanym dożylnie 15 minut przed próbą. Po upłynięciu czasu T próby wstępnej, leczone szczury poddawano „Open Field Test on Rats jak opisano w Drug Dev. Res. tom 18, str. 119-144 (1989), ale stosując źródło światła podczerwonego zamiast źródła światła Kleverlux® (12V/20W). Dawkę, w której 40% badanych szczurów wykazywało zatrzymanie indukowanego efektu mCPP, to jest antagonizmu mCPP, definiowano jako dawkę aktywną. Związki numer 1, 2, 4 i 9 były aktywne w dawce 2,5 mg/kg lub mniejszej.

P r z y k ł a d C.2: Badanie powinowactwo do receptorów 5-HT2A i 5-HT2C w próbie in vitro.

Wzajemne oddziaływanie związków o wzorze (I) z receptorami 5-HT2A i 5-HT2C ustalono w doświadczeniach in vitro wiązania radioligandów.

Ogólnie, przy niskim stężeniu radioligandów o wysokim powinowactwie wiązania do receptora, inkubowano z próbką preparatu tkankowego wzbogaconego w dany receptor (1 do 5 mg tkanki) w roztworze bufora (0,2 do 5 ml). Podczas inkubacji radioligandy łączyły się z receptorem. Kiedy równowaga łączenia była osiągnięta, radioaktywność związanego receptora oddzielano od radioaktywności niezwiązanej i mierzono aktywność związanego receptora. Wzajemne oddziaływanie badanych związków z receptorami ustalono w doświadczeniach wiązania kompetytywnego. Różne stężenia badanych związków dodawano do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat tkankowy i radioligandy. Wiązanie radioliganda hamowane było związkiem badanym, proporcjonalnie do aktywności jego wiązania i jego stężenia.

Jako radioligand do wiązaniowego powinowactwa 5-HT2A stosowano ³H-ketanserynę i jako tkankę stosowano czołową korę szczura. W badanym stężeniu 10'⁷ M, związki o numerach 3, 4, 5, 8 i 9 wywoływały hamowanie receptora 5-HT2A w więcej niż 40%, oraz inne związki wywoływały hamowanie w mniej niż 40%.

Jako radioligand do wiązaniowego powinowactwa 5-HT2C stosowano ³H-mezulerginę i jako tkankę stosowano naczyniówkę oka świni. W badanym stężeniu 10'7 M, związki o numerach 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9 wywoływały hamowanie receptora 5-HT2C w więcej niż 40%, oraz związek o numerze 2 wywoływał hamowanie w mniej niż 40%.

PL 190 960 B1

D. P r z y k ł a d y kompozycji.

Określenie „składnik aktywny (A.I.) stosowane w poniższych przykładach oznacza związek o wzorze (I), jego sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji, jego stereochemicznie izomeryczną postać lub jego N-tlenek.

P r z y k ł a d D.1 : Roztwór do podawania doustnie.

4-Hydroksybenzoesan metylu (9 g) i 4-hydroksybenzoesan propylu (1 g) rozpuszcza się we wrzącej oczyszczonej wodzie (4 litry). W trzech litrach tego roztworu rozpuszcza się w pierwszej kolejności kwas 2,3-dihydroksybutanodiowy (10 g) i następnie związek A.I (20 g). Ten ostatni roztwór łączy się z pozostałą częścią pierwotnie uzyskanego roztworu i dodaje glicerynę (12 litrów) i 70% roztwór sorbitolu (3 litry). Sacharynę sodową (40 g) rozpuszcza się w wodzie (500 ml) i do roztworu dodaje esencję malinową (2 ml) i esencję agrestową (2 ml). Ten ostatni roztwór łączy się z roztworem uprzednio przygotowanym, po czym, dodaje się wodę w ilości uzupełniającej do 20 litrów, uzyskując roztwór do podawania doustnie, zawierający 5 mg aktywnego składnika w łyżeczce do herbaty (5 ml). Otrzymany roztwór rozdziela się do odpowiednich pojemników.

P r z y k ł a d D.2. Tabletki powlekane.

Wytwarzanie rdzenia tabletek.

Mieszaninę związku A.I. (100 g), laktozy (570 g), skrobi (200 g) miesza się dokładnie i następnie zwilża roztworem siarczanu sodowo-dodecylowego (5 g) i poliwinylopirolidonu (10 g) w wodzie (200 ml). Wilgotną mieszaninę przesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie dodaje się celulozę mikrokrystaliczną (100 g) i uwodorniony olej roślinny (15 g). Całość miesza się, wytłacza w tabletki, uzyskując 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.

Powlekanie.

Do roztworu metylocelulozy (10 g) w denaturowanym etanolu (75 ml) dodaje się roztwór etylocelulozy (5 g) w chlorku metylenu (150 ml). Następnie dodaje się chlorek metylenu (75 ml) i glicerynę (2,5 ml). Glikol polietylenowy (10 g) poddaje się stopieniu i rozpuszcza w chlorku metylenu (75 ml). Ten ostatni roztwór dodaje się do uprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodaje oktadekanonian magnezowy (2,5 g), poliwinylopirolidon (5 g), stężoną zawiesinę barwnika (30 ml) i całość homogenizuje. Uzyskaną mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

P r z y k ł a d D.3. Roztwór do iniekcji.

4-Hydroksybenzoesan metylu (1,8 g) i 4-hydroksybenzoesan propylu (0,2 g) rozpuszcza się we wrzącej wodzie do iniekcji (500 ml). Po oziębieniu do temperatury 50°C do roztworu w czasie mieszania dodaje się kwas mlekowy (4 g), glikol propylenowy (0,05 g) i związek A.I. (4 g). Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej, jego objętość uzupełnia do 1 litra za pomocą wody do iniekcji i otrzymuje roztwór zawierający 4 mg/ml związku A.I. Roztwór wyjaławia się za pomocą sączenia i zamyka w wyjałowionych pojemnikach.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tetracyyiiccnapochodnatetrahhdrofuranno wzorze( l( w którym:

n oznacza liczbę 1;

R¹ oznacza grupę (C1-C4)alkilową

PL 190 960 B1

R² oznacza grupę (Ci-C4)alkilową;

lub R1 i r2 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (c) lub (e):

w którym: m oznacza 2;

R1³ oznacza atom wodoru;

R oznacza grupę fenylową lub 4-fluorofenylokarbonylową;

R1⁷ oznacza grupę hydroksy (C1-C4)alkilową; grupę (C1-C4)alkilową lub grupę 3-chlorofenylową;

X oznacza atom tlenu lub grupę -CH2-;

lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku;

z tym, że wyłączona jest sól (+)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoaminy z kwasem szczawiowym oraz 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furano-2-metanoamina.
2. Tetraayyiicznap oohodnatetrahhdrofuranno wzorze( l( według zastrz.1 b ęęąccchlorowodorkiem 3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetylo-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta-[1,2-b]furano-2-metanoaminy.
3. Kowpodncja taιτnaacdtychna zowierającctaιτnaacdrychniedodousoholnn nadśiki(iugssgętancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu o wzorze (I) jak określono w zastrn. 1.
4. Tetraahyiichna podhodnatetrahhdrorurann o wzorzo ( l(, j aa odredlodaw zohtrz. 1,dostodOr wania jako lek.
5. Ss^podó wztwetzania tetraahyiichna( podhodna( tetrahhdrorurann o wzorzo (I), j £^h odredlodo w zastrz. 1, znamienny tym, że:

a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji N-alkilowania za pomocą związku o wzorze (III) przy czym w związkach pośrednich (II) i (III) podstawniki R1, r2 i n mają określone w zastrz. 1 znaczenia, a W oznacza grupę ddszczepialnc, korzystnie atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie metanolu, ketonie metylowoizobutylowym, N,N-dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku i ewentualnie w obecności zasady i przy podwyższonej temperaturze; b) pochodną o wzorze (I) przekształca się w terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, za pomocą działania kwasem, lub w terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, za pomocą działania zasadą, lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem przekształca się w wolną zasadę, za pomocą działania zasadami, lub sól addycyjną z zasadą przekształca się w wolny kwas za pomocą działania kwasem.