CZ324398A3 - Deriváty substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva - Google Patents

Deriváty substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ324398A3
CZ324398A3 CZ983243A CZ324398A CZ324398A3 CZ 324398 A3 CZ324398 A3 CZ 324398A3 CZ 983243 A CZ983243 A CZ 983243A CZ 324398 A CZ324398 A CZ 324398A CZ 324398 A3 CZ324398 A3 CZ 324398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
radical
alkyl radical
Prior art date
Application number
CZ983243A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288865B6 (cs
Inventor
Pilar Gil-Lopetegui
Francisco Javier Fernández-Gadea
Theo Frans Meert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ324398(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ324398A3 publication Critical patent/CZ324398A3/cs
Publication of CZ288865B6 publication Critical patent/CZ288865B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, majících antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou účinnost, a jejich přípravy. Vynález se rovněž týká kompozic obsahujících tyto deriváty a rovněž jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Článek Monkovice a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 až 407) popisuje syntézu kyseliny (±)-3,3a,8,12btetrahydro-N-inethyl-2H-dibenzo [3,4:6,7] -cyklohepta [1, 2-b] furan-2-methanaminoxalové. Zmíněná sloučenina se syntetizovala jako potenciální antidepresívum, nicméně se ukázalo, že tento konkrétní derivát tetrahydrofurfurylaminu se při dávce 300 mg/kg jako antidepresívum inaktivuje.
Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v patentu US 4,145,434, publikovaném 20. března 1979, a zahrnují deriváty dibenzo(cyklohepta-, oxepino-, thiepino-)pyrrolidinu a rovněž deriváty dibenzopyrrolidinoazepinu, které mají CNS-depresívní antihistaminové a antiserotoninové účinky. Tyto sloučeniny se strukturně liší přítomností tetrahydrofuranového kruhu namísto pyrrolidinového kruhu a dále jsou rozlišitelné zhodnotitelnými farmakologickými • · • · · · ··· · · ζ·..·
01-504-98 Če · · :**: · ί ί ί ’ ί ’·* ί ·· ·· ····· ·· ·· vlastnostmi, zejména tím, že u krys potlačují účinky indukované mCPP (methachlorofenylpiperazinem).
Podstata vynálezu
a jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných
adičních solí a stereochemicky isomerních forem, ve
kterých:
n znamená nulu, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
p znamená nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
q znamená nulu, lz 2, 3 nebo 4;
r znamená nulu, lz 2, 3, 4 nebo 5;
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; halogenomethylkarbonylovou skupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylovou skupinu; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál obecného vzorce:
• · • · • ·
01-504-98 Ce
R17—Ν N—
(b)
R13 (CH2)n (c) (e) ve kterých:
R9, R10, R11 a R halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; m znamená nulu, 1, 2 nebo 3;
R15 a R16 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomem uhlíku, arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu; nebo
R15 a R16 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál alkandiyl se 4 až 5 atomy uhlíku;
R17 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; halogenomethylkarbonylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; di(aryl)methylovou skupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém 12 nezávisle znamenají atom vodíku, halogenomethylovou skupinu nebo
R13, R14, R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku, • ·
01-504-98 Če ί íí .·* ί ί ί’ **Σ ί ·’ ·* ·· ··· ·· ·· ·· zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;
každé R3 nezávisle znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, halogenomethylovou skupinu, halogenomethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminosulfonylovou skupinu, monoalkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
každé R4 nezávisle znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, halogenomethylovou skupinu, halogenomethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminosulfonylovou skupinu, monoaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
01-504-98 Če • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · každé R5 nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo halogenomethylovou skupinu;
X znamená CR6R7, NR8, O, S, S(=O) nebo S(=O)2; ve kterých
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenomethylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R6 a R7 společně tvoří methylenovou skupinu; mono(kyano)methylenovou skupinu nebo di(kyano)methylenovou skupinu; dvouvalenční radikál obecného vzorce -(CH2)2-/ -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-,
-0- (CH2) 2-0-, -0-(CH2) 3-O-; nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří karbonylovou skupinu;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu nebo arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenomethylové skupiny;
za předpokladu, že sloučenina neznamená kyselinu (±)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]— cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanaminoxalovou.
V předcházející definici výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem a s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou
01-504-98 Če • · skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina se 4 až 5 atomy uhlíku definuje dvouvalenční nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem a se 4 až 5 atomy uhlíku, například 1,4-butandiylovou skupinu, 1,5pentandiylovou skupinu; výraz „halogenoskupina je generickým výrazem pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz „monokyanomethylen je označením radikálu obecného vzorce =CHCN a výraz „dikyanomethylen označuje radikál obecného vzorce =C(CN)2. Výraz „halogenomethylová skupina zahrnuje mono-, di- a trihalogenomethylovou skupinu. Příkladem halogenomethylové skupiny jsou fluoromethylová skupina, difluoromethylová skupina a zejména trifluoromethylová skupina. V případě kdy R6 nebo R7 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-Onebo -O- (CH2) 3-0- jsou sloučeniny obecného vzorce (I) spirosloučeninami.
Výše zmíněné, farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují terapeuticky účinné netoxické bazické a kyselinové adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopny tvořit. Kyselinovou adiční solnou formu sloučeniny obecného vzorce (I), která se vyskytuje ve své volné formě jako báze, lze získat ošetřením volné bazické formy sloučeniny obecného vzorce (I) vhodnou kyselinou, jakou je anorganická kyselina, například kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organická kyselina, například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina • · fe · • ·
01-504-98 Če
oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahující kyselinové proteiny lze převést na jejich terapeuticky účinné netoxické báze, tj. kovové nebo aminové adiční solné formy, ošetřením vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod., soli s organickými bázemi, například benzathinové, N-methyl-Dglukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, například argininem, lysinem apod.. Uvedené solné formy lze naopak převádět na volné formy ošetřením vhodnou bází nebo kyselinou.
Výraz „adiční sůl, jak je použit výše, rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a rovněž jejich soli schopny tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod..
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých je jeden nebo několik dusíkových atomů zoxidováno na tzv. „N-oxid, zejména ty N-oxidy, ve kterých je dusík, nesoucí substituenty R1 a R2, N-oxidován.
Výraz „stereochemicky isomerní formy, jak je zde uveden, definuje všechny možné isomerní formy, ve kterých • ·
01-504-98 Če se mohou sloučeniny obecného vzorce (I) nacházet. Není-li stanoveno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs, a zejména racemickou směs, všech možných stereochemicky isomerních forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Obecný vzorec (I) zahrnuje všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) a směsi těchto forem.
Číslování tetracyklického kruhového systému, který jě přítomen ve sloučeninách obecného vzorce (I), jak je definován názvoslovím chemických abstrakt, je znázorněno v obecném vzorci (I').
R1 /
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají alespoň tři asymetrické středy, konkrétně na uhlíkovém atomu 2, uhlíkovém atomu 3a a uhlíkovém atomu 12b. Uvedené asymetrické středy a všechny další asymetrické středy, které mohou být přítomny, jsou označeny indexy R a S.
Pokud je ve sloučeninách obecného vzorce (I) přítomen monokyanomethylenový zbytek, potom může mít E- nebo Z-konfiguraci.
Substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b, tj. atom vodíku nebo R5, mohou mít cis nebo trans konfiguraci. Při
01-504-98 Če stanovení uvedené cis nebo trans konfigurace nejsou atomy uhlíku 3b a 12a považovány za relevantní substituenty, protože oba jsou součástí stejného kruhového systému. Pokud se stanoví konfigurace uhlíkových atomů 3a a 12b, potom lze uvažovat o substituentu na uhlíkovém atomu 3a a uhlíkovém atomu 12b. Mohou být na stejné straně roviny, určené tetrahydrofuranylovým kruhem. V tomto případě je konfigurace označena jako cis; v případě, že se nenacházejí na stejné straně této roviny, je konfigurace označena jako trans. Je výhodné, pokud jsou oba substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b atomy vodíku a pokud se každý z nich nachází na jiné straně roviny určené tetrahydrofuranylovým kruhem, tj. pokud mají trans konfiguraci.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce (I), pokud bude použit v následující části přihlášky vynálezu, bude vždy zahrnovat rovněž farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereoisomerní formy a rovněž N-oxidové formy.
Určitá skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R13, R14, R15 a R16 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), které neznamenají 3,3a,8,12b-tetrahydro-Nmethyl-2-.fí-dibenzo [3, 4:6,7] -cyklohepta [1, 2-b] furan-2methanamin.
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jak R1 tak R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
• 4
01-504-98 Če * 4 4 · • 4 ·· « · 4 4 · · · • 4 ··
4« 44
4 4 9 9 9
4 »444 • 4 4 44 4 4 ·
4 4 4*
444 ··
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří morfolinový kruh; radikál obecného vzorce (c), zejména radikál obecného vzorce (c), ve kterém m znamená 2, R13 znamená atom vodíku a R14 znamená arylovou nebo arylkarbonylovou skupinu, nebo radikál obecného vzorce (e), zejména radikál obecného vzorce (e), ve kterém R17 znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X znamená CRSR7 nebo atom kyslíku.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jak R1 tak R2 znamenají methylovou skupinu a n znamená 1.
Dalšími výhodnými sloučenina jsou obecného vzorce (I), ve kterých p znamená halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy halogenoskupinu.
ty sloučeniny 1 a R3 znamená 6 atomy uhlíku uhlíku, výhodně
Dalšími výhodnými sloučeninami j obecného vzorce (I), ve kterém q znamená halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy halogenoskupinu.
sou sloučeniny 1 a R4 znamená 6 atomy uhlíku uhlíku, výhodně
Ještě dalšími sloučeniny obecného znamenají nulu.
výhodnými vzorce (I), sloučeninami jsou ty ve kterých p, q a r
01-504-98 Če • c
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty výhodné sloučeniny, ve kterých r znamená nulu a atomy vodíku na uhlíkových atomech 3a a 12b mají trans konfiguraci.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou 3,3a,8,12btetrahydro-M,N-dimethyl-2H-dibenzo [3, 4:6,7] cyklohepta [1, 2b]furan-2-methanamin; jeho stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli a N-oxidové formy, výhodně ty isomerní formy, ve kterých mají atomy vodíku na uhlíkových atomech 3a a 12b trans konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze běžně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce (II) meziproduktem obecného vzorce (III), ve kterém W znamená vhodnou odstupující skupinu, například halogenoskupinu. V meziproduktech (II) a (III), jsou R1 až R5, n, p, q, r a X definovány stejně jako ve sloučeninách obecného vzorce (I). Tuto W-alkylaci lze běžně provádět v reakčně inertním rozpouštědle, například v methanolu, methylisobutylketonu, Μ,Μ-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a případně v přítomnosti vhodné báze. Míchání a zvýšené teploty, například refluxní teplota, mohou reakci urychlit. Alternativně lze uvedenou M-alkylaci rovněž provádět za použití postupu popsaného Monkovicem a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407) který zahrnuje použití natlakované reakční nádoby.
(ΠΙ) (Π)
01-504-98 Če
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž převést na další sloučeniny obecného vzorce (I) použitím v daném oboru známých transformačních reakcí. Například
a) sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří radikál obecného vzorce (b), lze převést na odpovídající primární amin ošetřením hydrazinem nebo vodným roztokem alkálie;
b) sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R1 a R2 znamenají trifluoromethylkarbonylovou skupinu, lze převést na odpovídající primární nebo sekundární amin hydrolýzou vodným roztokem alkálie;
c) sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, lze hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R1 nebo R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou;
d) sloučeninu obecného vzorce (I), ve které jak R1 tak R2 znamená atom vodíku, lze mono- nebo di-N-alkylovat na odpovídající aminovou formu;
e) sloučeninu obecného vzorce (I), ve které jak R1 tak R2 znamená atom vodíku, lze N-acylovat na odpovídající amid;
f) sloučeninu obecného vzorce (I), která obsahuje alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, lze hydrolyzovat na odpovídající karboxylovou kyselinu.
01-504-98 Če
Kromě toho sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je jiné než S, mohou být předeny na N-oxidové formy, za použití v daném oboru známých postupů pro převedení třívazebného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Tato N-oxidační reakce se může běžně provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce (I) do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnuji například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo peroxidy alkalických zemin, například peroxid sodíku, peroxid draslíku; vhodné organické peroxidy, které mohou obsahovat například peroxykyseliny, jakými jsou například kyselina benzenkarboperoxová nebo kyselina benzenkarboperoxová substituovaná halogenoskupinou, například kyselina 3-chlorobenzenkarboperoxová, kyseliny peroxoalkanové, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terč.-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichloromethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) lze získat aplikací v daném oboru známých postupů. Diastereomery lze separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizací a chromatografickými technikami, například protiproudou distribuční kapalinovou chromatografií apod..
Sloučeniny obecného vzorce (I), které byly připraveny výše popsanými způsoby, představují běžně racemické směsi enantiomerů, které od sebe lze separovat použitím v daném oboru známých rezolučních postupů. Racemické sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou dostatečně kyselé, lze • · • ·
• · ·
01-504-98 če :::
převést na odpovídající diastereomerní solné formy uvedením do reakce s vhodnou chirální kyselinou, respektive s vhodnou chirální bází. Uvedené diastereomerní solné formy se následně separují, například pomocí selektivní nebo frakční krystalizace a enantiomery se izolují pomocí alkálie nebo kyseliny. Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje kapalinovou chromatografií, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereoisomerních forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádán stereoisomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou přednostně používat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Výše zmíněné meziprodukty jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny v daném oboru známými postupy. Meziprodukty obecného vzorce (III) lze připravit za použití postupu popsaného Monkovicem a kol. (J. Med. Chem.(1973) 16(4), str. 403-407) .
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce (III), ve kterých n znamená 1 a r znamená 0, což jsou meziprodukty reprezentované obecným vzorcem (IlI-a), rovněž připravit reakcí epoxidového derivátu obecného vzorce (IV) z Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce (V), ve kterém X vhodně znamená halogenoskupinu, která poskytuje meziprodukt obecného vzorce (VI), který lze následně cyklizovat v daném oboru známými metodami, například metodou popsanou Monkovicem a kol..
01-504-98 Če • · · » · · « » · · 4 • · · ·
Epoxidy obecného vzorce (IV) lze připravit v daném oboru známými postupy, například peroxidací meziproduktu obecného vzorce (VII) vhodným peroxidem, například kyselinou m-chloroperbenzoovou.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu k 5-HT2 receptorům, zejména k 5-HT^ a 5-HT2c receptorům (názvosloví popsané D. Hoyerem v „Serotonin (5-HT) in neurologie and psychiatrie disorders, vydané M.D. Ferrarim a publikované v roce 1994 Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistiské vlastnosti sloučenin podle vynálezu, pokud jde o serotonin, lze demonstrovat na jejich inhibičním účinku v „5-hydroxytryptophan Test on Rats, který je popsán v Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují zajímavou farmakologickou aktivitu v „mCPP Test on Rats, který bude popsán dále a v „Combined Apomorphine, Tryptamine, • ·
01-504-98 Če
Norepinephrine (ATN) Test on Rats, který je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu mají příznivé fyzikální a chemické vlastnosti. Jednou z jejich výhod je, že jsou chemicky stabilními sloučeninami.
Díky těmto farmakologickým a fyzikálně-chemickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) použitelné jako terapeutická činidla při léčení nebo při prevenci poruch centrální nervové soustavy, například neurózy, deprese a mírné deprese, bipolárních poruch, poruch spánku a sexuálních poruch, psychózy, hraniční psychózy, schizofrenie, migrény, poruch osobnosti nebo obsesivněkompulzivních poruch, sociálních fóbií nebo panického strachu, organických duševních chorob, duševních chorob u dětí, agrese, poruch paměti a poruch rovnováhy u starších lidí, návyku na drogy, obezity, bulimie a podobných chorob. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity zejména jako látky působící proti stresu a neuróze, antipsychotika, antidepresiva, látky působící proti migréně a jako činidla, která jsou účinná při překonávání návyků na drogy při drogové závislosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž použity jako terapeutická činidla při léčení motorických poruch. Výhodné může být použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly, která se pro léčení těchto poruch používají.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž použitelné při léčení nebo při prevenci poškození nervové soustavy způsobené úrazem, mrtvicí, neurodegeneračními nemocemi apod.; kardiovaskulárních chorob, jakými jsou • · • ·
01-504-98 Če vysoký krevní tlak, trombóza, gastrointestinálních chorob, jako motility gastrointestinálního systému mrtvice apod.; a například dysfunkce apod..
Z přehledu výše popsaných využití sloučenin obecného vzorce (I) vyplývá, že vynález rovněž poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito poruchami, přičemž uvedený způsob zahrnuje systemické podání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce (I), účinného pro léčení výše popsaných chorob, zejména při léčení neurózy, psychózy, deprese, migrény a drogových návyků při drogové závislosti.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce (I), jak jsou definovány výše, použitelných jako léčiv, zejména sloučenin obecného vzorce (I), které mohou být použity pro výrobu léčiva pro léčení neurózy, psychózy, deprese, migrény a drogových návyků při drogové závislosti.
Specialisté, kteří se zabývají léčením těchto chorob, by měli být schopni na základě dále uvedených testů určit terapeuticky účinnou denní dávku. Terapeuticky účinným denním množstvím by mělo být přibližně 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně 0,05 mg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro usnadnění podání sloučenin podle vynálezu mohou být tyto sloučeniny formulovány v různých farmaceutických formách. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství příslušné sloučeniny, případně v adiční solné formě, jako účinné složky smísí v důkladně promíchané směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž forma nosiče se zvolí v závislosti na formě • · • · · · • · · ·
01-504-98 Če požadovaného přípravku. Je žádoucí, aby měly tato farmaceutické kompozice jednotkovou dávkovou formu, výhodně pro orální, rektální nebo perkutánní podání nebo pro parenterální injektování. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít některé z běžných farmaceutických médií, například v případě orálních kapalinových přípravků jakými jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, lze použít vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; a v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, dezintegrační činidla apod.. Díky snadnosti podání jsou za nejvýhodnější orální dávkovou formu považovány tablety a kapsle, ve kterých se zjevně používají pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň jeho větší část, a případně další přísady, které usnadní rozpouštění účinné látky. Například lze připravit injektovatelné roztoky, jejichž nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs glukózového a solného roztoku. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být formulovány v oleji, čímž se dosáhne prolongovaného účinku. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například olej podzemnice olejně, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a jejich směsi s dalšími oleji. Rovněž mohou být připraveny injektovatelné suspenze, pro jejichž přípravu lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné přísady. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič případně obsahuje činidlo zlepšující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s vhodnými aditivy libovolné • ·
01-504-98 Če povahy, použitými v malých množstvích, která nemají podstatnější vážnější škodlivé účinky na kůži. Tato aditiva mohou usnadnit aplikaci na kůži a/nebo mohou být užitečná při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými způsoby, například formou transdermální náplasti, formou topické aplikace nebo formou masti. Při přípravě vodných kompozic jsou díky zvýšené rozpustnosti ve vodě, oproti bazické nebo kyselinové formě sloučenin obecného vzorce (I), vhodnější kyselinové nebo adiční solné formy těchto sloučenin.
Aby se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích, může být výhodné použít α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména cyklodextriny, substituované hydroxyalkylovou skupinou, například 2-hydroxypropyl-pcyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích mohou rovněž zvyšovat ko-rozpouštědla, například alkoholy.
Zvláště výhodné pro snadné podání a jednotnost dávky je formulování výše zmíněných farmaceutických kompozic v jednotkové dávkové formě. Výraz „jednotková dávková forma, jak je zde použit, označuje fyzicky diskrétní jednotky, vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a vhodný farmaceutický nosič. Příkladem takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených vlisy nebo potažených tablet), kapsle, pilule, prášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce apod., a jejich dělené množiny.
• · • · ·
01-504-98 Če
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Do směsi dibenz [bf ] oxepin-10 (llíf) -onu (0, 054 molu), připravené podle postupu popsaného v C.R. Acad. Sc. Paris, Serie C 1976, 283(15), 683-6, se po kapkách přidal
3-bromopropen (0,054 molu) a následně kalium terč.-butoxid (0,054 molu) v terč.-butanolu (100 ml), míchaném při pokojové teplotě pod proudem dusíku. Výsledná reakčni směs se míchala 2 hodiny při 80°C a potom ochladila na pokojovou teplotu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek frakcionalizoval mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se izolovala, vysušila, přefiltrovala a odpařením zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiChroprep sloupec (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 98/2). Čisté frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 4,5 g (32 %) (±)-11-(2-propenyl)dibenz[bf]oxepin10 (11H) -onu (meziproduktu 1).
b) Meziprodukt 1 (0,007 molu) a borohydrid sodný (0,0033 molu) se rozpustily v ethanolu (40 ml). Reakčni roztok se míchal 4 hodiny při 60°C a potom se ochladil na pokojovou teplotu. Reakčni směs se zahustila a následně ochladila v ledové vodní lázni. Reakce se ochladila vodou a získaná směs se extrahovala ethylacetátem. Separovaná
01-504-98 Če ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiChroprep sloupec (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 90/10). Čisté frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 0,85 g (50 %) (±)-10,11-dihydro-ll-(2propenyl)dibenz[bf]oxepin-10-olu (meziproduktu 2).
c) Meziprodukt 2 (0,0047 molu) a pyridin (0,0047 molu) se rozpustily v tetrachloromethanu (40 ml) a roztok se ochladil na 0°C. Do takto připraveného roztoku se přidal brom (0,0047 molu) a výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se směs promyla vodou. Organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se převedl do pevné formy promytím díísopropyletherem a po následném vysušení poskytl (0,4 g) (25 %) (±)-2-(bromomethyl)-2,3,3a,12btetrahydrodibenzo[bf]fůro[2,3-d]oxepinu (meziproduktu 3).
Příklad A.2
a) la,10b-dihydro-6H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohept[1,2-b]oxyren (1 g) se rozpustil pod dusíkovou atmosférou v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladil na 0°C. Do směsi se po kapkách přidalo bromo-2-propenylmagnesium (5,2 ml, 1M v tetrahydrofuranu) a směs se následně míchala při pokojové teplotě a při 60°C 2 hodiny. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a následně prudce ochladila 10% NH4C1 a vodou, vysušila a po zbavení rozpouštědla odpařováním poskytla 0,5 g (48 %) 10,ll-dihydro-ll-2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-olu (meziproduktu 4).
01-504-98 Če • ·
b) Do roztoku meziproduktu 4 (0,5 g) v CHC13 (15 ml) se přidal pyridiniumtribromid (0,63 g). Směs se míchala jednu hodinu při -10°C a následně nechala ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchala další hodinu a potom promyla vodou, extrahovala, vysušila a po odpaření rozpouštědla poskytla 0,42 g) (65 %) (±)-2-(bromomethyl)3,3a, 8,12b-tetrahydro-2B-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furanu (meziproduktu 5).
B. Příprava sloučenin obecného vzorce (I)
Všechny níže připravené sloučeniny představují směsi isomerních forem, ve kterých, není-li stanoveno jinak, mají substituenty na atomech uhlíku 3a a 12b konfiguraci trans.
Příklad B.l
Směs meziproduktu 3 (0,0012 molu) v dimethylsulfoxidu (60 ml) a chloroformu (30 ml) se míchala a ochladila na ±0eC. Směs se nechala 15 minut probublávat plynným dimethylaminem. Reakční směs se 24 hodin míchala v Parrově tlakové nádobě při 60°C. Potom se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu, zahustila, promyla vodou a extrahovala diethyletherem. Separovaná organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařením zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil pomocí HPLC přes LiChroprep sloupec (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 95/5) . Čisté frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 0,14 g (39 %) (±) -2,3,3a, 12b-tetrahydro-N,N-dimethyldibenzo[bf]fůro-[2,3d]oxepin-2-methanaminu (sloučeniny 1).
01-504-98 Če
Příklad B.2
Směs meziproduktu 5 (0,0045 molu) a 1—(2— hydroxyethyl)piperazinu (0,0090 molu) se míchala 2 hodiny při 120°C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a vyjmula v CH2C12, přefiltrovala a filtrát se odpařil. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiChroprep (eluční soustava: CH2Cl2/(CH3OH, nasycený NH3) 96/4) Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se převedl na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,73 g (37 %) (±)-4-[(3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-yl)methyl]-1-piperazinethanolu (sloučenina 3).
Příklad B. 3
a) Směs mezi produktu 5 (0,030 molu) a dimethylaminu (2 M v tetrahydrofuranu; 150 ml) se naředila tetrahydrofuranem (100 ml) a míchala přes noc při 65°C v Parrově tlakové nádobě. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala. Filtrát se odpařil. Zbytek se čistil pomocí HPLC přes LiChroprep (eluční soustava: CH2CI2/(CH3OH/NH3 (g) ) 98/2). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se převedl na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,8 g (8 %) (±) -3, 3a, 8,12b-tetrahydro-NzN-dimethyl-2Jí-dibenzo [3, 4 : 6, 7] cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanaminhydrochloridu (1:1) (sloučeniny 4, t.t. 237°C). Separace sloučeniny 4 vedla k získání čtyř čistých enantiomerů, t j . [2R(2a,3aa,12bp) ],
01-504-98 Če • · • · [2R(2α,3aP,12ba)], [2S(2α,3aa,12bp)] a [2S(2a,3aP, 12ba) ] isomerních forem.
Tabulka 1 uvádí seznam sloučenin obecného vzorce (I), které se připravily podle jednoho z výše uvedených příkladů.
Tabulka 1
Slouč. č. Př. č. X R Fyzikální data
1 B.l ch2 -n(ch3)2 (±)
2 B.l 0 -N(CH3)2 (±)
3 B.2 ch2 ry -N\_/N—CH2—CH,-OH (±); HCI (1:1); t.t. 258°C
4 B.3 ch2 -N(CH3)2 (±); HCI (1:1); t.t. 237°C
4a B.3 ch2 -N(CH3)2 [2R(2a,3aa,12bp]
4b B.3 ch2 -N(CH3)2 [2R(2a,3aP,12ba]
4c B.3 ch2 -N(CH3)2 [2R(2a,3aa,12bP]
4d B.3 ch2 -N(CH3)2 [2R(2a,3aP,12ba]
5 B.2 ch2 /—\ -_ti—CHj (±); t.t. 276°C; H20 (1:2).HCI
/Cl (1:1)
6 B.2 ch2 -o<5 (±); HCI (1:1)
7 B.2 ch2 -OO (±); t.t. 208°C; HBr (1:1)
8 B.2 ch2 (±); t.t. 253eC; H2O (1:1).HCI
(1:1)
9 B.2 ch2 /“Λ -N 0 (±); t.t. 284°C;
V7 HCI (1:1)
• ·
01-504-98 Če <a a * • ·
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l „mCPP Test na krysách
Krysy se ošetřily testovanou sloučeninou, která byla krysám podána v dávkách, pohybujících se od 0,0025 mg/kg do 40 mg/kg tělesné hmotnosti, jednu hodinu před prováděním testu a 1 mg/kg mCPP (metachlorofenylpiperazinu), který se krysám injektoval intravenózně 15 minut před testem. Po uplynutí časové periody T se krysy podrobily testu označenému jako „Open Field Test on Rats, který je popsán v Drug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale za použití zdroje infračerveného světla namísto světelného zdroje Kleverlux (12V/20W). Dávka, při které 40% testovaných krys vykazovalo potlačení účinků indukovaných mCPP, tj. mCPP-antagonismus, byla definována jako účinná dávka. Sloučeniny číslo 1,2,4 a 9 byly účinné při testované dávce 2,5 mg/kg nebo nižší.
Příklad C.2
In vitro vazebná afinita k 5-HT^ a 5-HT2c receptorům
Interakce sloučenin obecného vzorce (I) s 5-HT^ a 5-HT2c receptory se testovaly v in vitro experimentech radiologicky značených vazebných ligandů.
Nízká koncentrace radioaktivně značených ligandů s vysokou vazebnou afinitou k receptorů se zpravidla inkubovala vzorkem tkáňového preparátu obohaceného příslušným receptorem (1 až 5 mg tkáně) v pufrovaném médiu (0,2 až 5 ml). Během inkubace se radioaktivně značené
01-504-98 Če • * ·· • · · * • · ·· • · · « · • · · · ·· ·· • ·· ·· ·· ·· · ♦ · · · · • · · · · ·· • « « · ·«· · · • · · · · · ·«· ·» * · * · ligandy navázaly na receptor. Jakmile bylo dosaženo vazebné rovnováhy, separovala se radioaktivita vážící receptor od nevázané radioaktivity a stanovila se vazebná aktivita receptoru. Interakce testovaných sloučenin s receptory se stanovila ve srovnávacích vazebních experimentech. Do inkubované směsi, obsahující tkáňový preparát a radioaktivně značený ligand, se přidaly různé koncentrace testované sloučeniny. Vazebnost radioaktivně značeného ligandu bude inhibována testovanou sloučeninou úměrně k jeho vazebné afinitě a jeho koncentraci.
Radiologicky značeným ligandem, použitým pro 5-HT2A testování vazebné afinity, byl 3H-ketanserin a použitou tkání byla čelní kůra mozková. Sloučeniny číslo 3, 4, 5, 8 a 9 při koncentraci 107 M poskytovaly více než 40% iňhibici 5-HT2A receptoru a ostatní sloučeniny poskytovaly iňhibici nižší než 40%.
Radiologicky značeným ligandem, použitým pro 5-HT2c testování vazebné afinity, byl 3H-mesulergine a použitou tkání byla pleteň prasečí cévnatky. Sloučeniny číslo 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 9 při testovací koncentraci ΙΟ-7 M poskytovaly v případě 5-HT2c receptoru iňhibici vyšší než 40% a sloučenina číslo 2 poskytla iňhibici nižší než 40%.
D. Příklady kompozic
Výraz „účinná složka (A.I.), jak je použit ve všech příkladech, označuje sloučeninu obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou kyselinovou adiční sůl, stereochemicky isomerní formu nebo N-oxidovou formu.
01-504-98 Če • · ·· ··
Příklad D.l
Orální roztok
Ve vroucí přečištěné vodě (41) se rozpustil methyl
4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (1 g) . Ve 3 litrech tohoto roztoku se rozpustila nejprve kyselina
2.3- dihydroxybutandiová (10 g) a následně účinná složka (20 g). Získaný roztok se sloučil se zbývající částí prvního roztoku a do vzniklé směsi se přidal
1.2.3- propantriol (12 1) a 70% roztok sorbitolu (3 1). Sacharin sodný (40 g) se rozpustil ve vodě (500 ml) a následně se přidala malinová a angreštová esence (2 ml) . Získaný roztok se sloučil s již připraveným roztokem 1,2,3propantriolu a doplnil se do 20 1 vodou, čímž se získal orální roztok obsahující 5 mg účinné složky na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se naplnil do vhodných nádob.
Příklad D.2
Tablety potažené fólií
Příprava jádra tablety
Směs účinné látky (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) se dobře promísila a následně zvlhčila roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Zvlhčená prášková směs se prosela, vysušila a opět prosela. Následně se přidala mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný
01-504-98 če · ·; : · : : : · ··::
,. .· ····· ·· olej (15 g) . Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet, čímž se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku methylcelulózy (10 g) v denaturovaném ethanolu (75 ml) se přidal roztok ethylcelulózy (5 g) v dichloromethanu (150 ml). Následně se přidal dichloromethan (75 ml) a 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyethylenglykol (10 g) se roztavil a rozpustil v dichloromethanu (75 ml) . Druhý roztok se přidal do dříve připraveného roztoku a do získané směsi se přidal oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml) a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad D.3
Injektovatelný roztok
Pro účely injektování se methyl 4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (0,2 g) rozpustily ve vroucí vodě (500 ml). Po ochlazení přibližně na 50°C se za stálého míchání přidala kyselina mléčná (4 g) , propylenglykol (0,05 g) a účinná složka (4 g) . Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a do objemu 1000 ml doplnil vodou, čímž se získal roztok obsahující 4 mg/ml účinné látky. Získaný roztok se sterilizoval filtrací a plnil do sterilních nádob.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY a její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky isomerní forma, ve kterých:
    n znamená nulu, lz 2, 3, 4, 5 nebo 6; P znamená nulu, lz 2, 3 nebo 4; q znamená nulu, lz 2, 3 nebo 4; r znamená nulu, lz 2, 3, 4 nebo 5;
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; halogenomethylkarbonylovou skupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo arylovou skupinu; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál obecného vzorce:
    • ·
    01-504-98 Če ve kterých:
    >11 nezávisle znamenají atom vodíku, halogenoskupinu, halogenomethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    m znamená nulu, 1, 2 nebo 3;
    R13, R14, R15 a R1S nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomem uhlíku, arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu; nebo
    R15 a R16 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál alkandiyl se 4 až 5 atomy uhlíku;
    R17 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; halogenomethylkarbonylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; di(aryl)methylovou skupinu; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém • ·
    01-504-98 če ··::
    • · ·· ····· ·· · zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;
    každé R3 nezávisle znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, halogenomethylovou skupinu, halogenomethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminosulfonylovou skupinu, monoalkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    každé R4 nezávisle znamená halogenoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, halogenomethylovou skupinu, halogenomethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminosulfonylovou skupinu, monoaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    01-504-98 Če každé R5 nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo halogenomethylovou skupinu;
    X znamená CR6R7, NRS, 0, S, S(=0) nebo S(=0)2; ve kterých
    R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenomethylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R6 a R7 společně tvoří methylenovou skupinu; mono(kyano)methylenovou skupinu nebo di(kyano)methylenovou skupinu; dvouvalenční radikál obecného vzorce -(CH2)2-, “(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-,
    -0- (CH2) 2—0—, -0- (CH2) 3-O-; nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří karbonylovou skupinu;
    R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu nebo arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenomethylové skupiny;
    za předpokladu, že sloučenina neznamená kyselinu (±) -3,3a, 8,12b-tetrahydro-N-methyl-2íí-dibenzo [3, 4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanaminoxalovou.
    • · • ·
    01-504-98 Če
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že neznamená 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že R13, R14, R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, žeX znamená CRSR7 nebo atom kyslíku.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že jak R1 tak R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří morfolinylový kruh; radikál obecného vzorce (c) nebo radikál obecného vzorce (e).
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b mají trans konfiguraci.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, žer, paq znamenají nulu.
    • ·
    01-504-98 Če
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, žep znamená 1 a R3 znamená halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, žeq znamená 1 a R4 znamená halogenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že znamená 3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2/ídibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan-2-methanamin, jeho stereochemicky isomerní formu, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo N-oxidovou formu.
  11. 11. Kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
  12. 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10 pro použití jako léčivo.
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že • ·
    01-504-98 Če
    a) se meziprodukt obecného vzorce (II) N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce (III) ve kterém jsou R1 až R5, n, p, q, r a X definovány stejně jako v nároku 1 a W znamená vhodnou odstupující skupinu; v inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze; b) sloučeniny obecného vzorce (I) se vzájemně převedou na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) za použití v daném oboru známých transformačních reakcí a dále se, pokud je to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce (I) převedou ošetřením kyselinou na terapeuticky účinnou netoxickou kyselinovou adiční sůl nebo ošetřením bází na terapeuticky účinnou netoxickou bazickou adiční sůl, nebo se naopak kyselinové adiční solné formy převedou ošetřením alkálií na volnou bázi nebo se ošetřením kyselinou bazické adiční soli převedou na volnou kyselinu; a pokud je to žádoucí, připraví se stereochemicky isomerní formy nebo jejich N-oxidové formy.
CZ19983243A 1996-04-12 1997-04-09 Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva CZ288865B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200990 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ324398A3 true CZ324398A3 (cs) 1999-01-13
CZ288865B6 CZ288865B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=8223868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983243A CZ288865B6 (cs) 1996-04-12 1997-04-09 Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6057441A (cs)
EP (1) EP0892793B1 (cs)
JP (1) JP3199751B2 (cs)
KR (1) KR100389298B1 (cs)
CN (1) CN1116291C (cs)
AT (1) ATE236893T1 (cs)
BG (1) BG63083B1 (cs)
BR (1) BR9706639A (cs)
CA (1) CA2232141C (cs)
CY (1) CY2382B1 (cs)
CZ (1) CZ288865B6 (cs)
DE (1) DE69720709T2 (cs)
DK (1) DK0892793T3 (cs)
EA (1) EA001002B1 (cs)
EE (1) EE03612B1 (cs)
ES (1) ES2196328T3 (cs)
HU (1) HUP9901613A3 (cs)
IL (1) IL123655A (cs)
MY (1) MY119321A (cs)
NO (1) NO317156B1 (cs)
NZ (1) NZ329953A (cs)
PL (1) PL190960B1 (cs)
PT (1) PT892793E (cs)
SI (1) SI0892793T1 (cs)
SK (1) SK283400B6 (cs)
TR (1) TR199801164T2 (cs)
TW (1) TW504506B (cs)
WO (1) WO1997038991A1 (cs)
ZA (1) ZA973114B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ288865B6 (cs) * 1996-04-12 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva
UA52778C2 (uk) * 1997-10-10 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
HRP20000310A2 (en) * 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
WO2002056873A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-substituted dibenzo[a,e]1,2,3-triazolo[4,5-c][7]annulen-8-ones as growth hormone secretagogues
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HUP0402325A2 (hu) 2001-12-07 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására
HUP0402152A3 (en) 2001-12-07 2007-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
PL1761514T3 (pl) * 2004-06-14 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe tetracykliczne pochodne tetrahydrofuranu
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2005313325C1 (en) * 2004-12-07 2011-11-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
EP1846415B1 (en) * 2005-01-27 2012-08-01 Janssen Pharmaceutica NV Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders
AU2006248956C1 (en) * 2005-05-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Selected tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
CA2604165A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives and their use as a medicament
MX2007016247A (es) * 2005-06-17 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
DE2742794A1 (de) * 1976-11-15 1978-05-18 Dec Int Vorrichtung zur befoerderung von gemahlenem kaese
DE68924751T2 (de) * 1988-09-26 1996-04-11 Smithkline Beecham Farma Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE256110T1 (de) * 1995-09-15 2003-12-15 Neurosearch As Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
CZ288865B6 (cs) * 1996-04-12 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva

Also Published As

Publication number Publication date
BG63083B1 (bg) 2001-03-30
CA2232141C (en) 2006-05-23
TR199801164T2 (xx) 1998-10-21
NO317156B1 (no) 2004-08-30
EP0892793A1 (en) 1999-01-27
CZ288865B6 (cs) 2001-09-12
EP0892793B1 (en) 2003-04-09
SI0892793T1 (en) 2003-10-31
CA2232141A1 (en) 1997-10-23
WO1997038991A1 (en) 1997-10-23
DE69720709T2 (de) 2004-03-11
PL190960B1 (pl) 2006-02-28
EE03612B1 (et) 2002-02-15
EA001002B1 (ru) 2000-08-28
HUP9901613A3 (en) 2001-08-28
DE69720709D1 (de) 2003-05-15
CN1205006A (zh) 1999-01-13
KR19990067514A (ko) 1999-08-25
CN1116291C (zh) 2003-07-30
IL123655A (en) 2001-03-19
PL328575A1 (en) 1999-02-01
NO981076D0 (no) 1998-03-11
SK283400B6 (sk) 2003-07-01
EA199800348A1 (ru) 1998-10-29
EE9800326A (et) 1999-04-15
US6288058B1 (en) 2001-09-11
ATE236893T1 (de) 2003-04-15
AU2695997A (en) 1997-11-07
ES2196328T3 (es) 2003-12-16
HUP9901613A2 (hu) 1999-09-28
PT892793E (pt) 2003-08-29
HK1015771A1 (en) 1999-10-22
TW504506B (en) 2002-10-01
AU712154B2 (en) 1999-10-28
BR9706639A (pt) 1999-01-12
NO981076L (no) 1998-10-09
ZA973114B (en) 1998-10-12
NZ329953A (en) 1999-06-29
IL123655A0 (en) 1998-10-30
JP3199751B2 (ja) 2001-08-20
BG102820A (en) 1999-08-31
CY2382B1 (en) 2004-06-04
US6194405B1 (en) 2001-02-27
DK0892793T3 (da) 2003-07-21
JP2000508327A (ja) 2000-07-04
KR100389298B1 (ko) 2003-10-30
SK141898A3 (en) 1999-03-12
MY119321A (en) 2005-05-31
US6057441A (en) 2000-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ324398A3 (cs) Deriváty substituovaného tetracyklického tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva
KR100366014B1 (ko) 할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체
KR100598724B1 (ko) 이속사졸리딘유도체
KR20050044329A (ko) 트랜스-융합된3,3ａ,8,12ｂ-테트라히드로-2Ｈ-디벤조[3,4:6,7]시클로헵타[1,2-ｂ]푸란 유도체의 제조
AU712154C (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HK1015771B (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080409