KR20080022084A - 신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란,피롤리딘 및 테트라하이드로티오펜 유도체 및 약제로서의이들의 용도 - Google Patents
신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란,피롤리딘 및 테트라하이드로티오펜 유도체 및 약제로서의이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체, 및 도파민 수용체, 특히 도파민 D2 수용체에 대하여 결합 친화성을 갖고, 노르에피네프린 재흡수 억제 특성을 갖는 신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란, 피롤리딘 및 테트라하이드로티오펜 유도체, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 약제로서의 이의 용도, 특히 각종 정신 및 신경 질환, 특히 특정 정신 이상, 심장 혈관 질환 및 위운동 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반식 (I)로 나타낼 수 있고, 또한 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 포함하며, 모든 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체, 및 도파민 수용체, 특히 도파민 D2 수용체에 대하여 결합 친화성을 갖고, 노르에피네프린 재흡수 억제 특성을 갖는 신규한 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란, 피롤리딘 및 테트라하이드로티오펜 유도체, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 약제로서의 이의 용도, 특히 각종 정신 및 신경 질환, 특히 특정 정신 이상, 심장 혈관 질환 및 위운동 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
1997년 10월 23일자로 공개된 WO 97/38991 (Janssen Pharmaceutica N.V.)에는 CNS 질환, 심장 혈관 질환 또는 위장 질환이 치료 또는 예방시의 치료제로서 사용될 수 있는 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체가 개시되어 있다. 특히, 화합물은 세로토닌 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C-수용체에 대하여 친 화성을 나타낸다.
1999년 4월 22일자로 공개된 WO 99/19317 (Janssen Pharmaceutica N.V.)에는 디벤조아제핀, 디벤조옥세핀, 디벤조티에핀 또는 디벤조수베란 환 상에 특정 할로겐 치환 패턴을 갖는 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체가 개시되어 있다. 화합물은 CNS 질환, 심장 혈관 질환 또는 위장 질환의 치료 또는 예방에 유용하고, WO 97/38991에 기재된 화합물에 비해 작용이 빠르게 개시된다.
2003년 6월 12일자로 공개된 WO 03/048146 (Janssen Pharmaceutica N.V.) 및 2003년 6월 12일자로 공개된 WO 03/048147 (Janssen Pharmaceutica N.V.)에는 각각 단일 에난티오머적으로 순수한 전구체로부터 입체화학적으로 순수한 형태로 시스 융합된, 트랜스 융합된 3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란 유도체의 4개의 다이어스테레오머 각각의 제조방법이 개시되어 있다. WO 03/048146의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C-수용체에 대하여 친화성을 나타낸다. WO 03/048147의 화합물은 세로토닌 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT7 수용체, H1-수용체 (pIC50 = 7.15 - 7.89), D2 및/또는 D3 수용체 및 노르에피네프린 재흡수 수송체 (pIC50 = 6.03 - 7.34)에 대하여 친화성을 나타낸다. 후자의 2개의 공보에 개시된 화합물은 환상 아민 측쇄를 포함하지 않는다.
2003년 5월 15일자로 공개된 WO 03/040122 (Janssen Pharmaceutica N.V.)는 WO 97/38991 및 WO 99/19317의 화합물의 만델산염이 개시되어 있다. 상기 염은 놀랍게도 WO 97/38991 및 WO 99/19317에 개시된 화합물보다 고온 및 상대 습도에서 더욱 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 WO 97/38991 및 WO 99/19317의 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규한 유사체를 제공하는데 있으며, 이는 일반적으로 5-HT2A, 5-HT2C 및 도파민 D2 수용체보다 노르에피네프린 재흡수 수송체에 대하여 더욱 선택성을 나타내는 것으로 입증되어, 이의 항정신병 특성에 관하여 더욱 현저한 항우울작용을 갖는 화합물을 산출한다는 점에서 이러한 유도체와는 상이하다. C-2 위치의 염기성 질소 원자가 환계에 삽입되어 있는 하기 일반식 (I)의 화합물은 5-HT2A, 5-HT2C 및 도파민 D2 수용체에 대하여 강력한 길항 작용을 나타내는 것으로 입증되어 있다.
상기 목적은 본 발명의 일반식 (I)의 신규한 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체에 의해 달성된다:
상기식에서,
점선은 임의 결합을 나타내고;
i 및 j는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
A 및 B는 각각 서로 독립적으로 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 피라지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸릴; 이소벤조푸릴; 벤조티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤즈티아졸릴; 퀴놀리지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 프탈라지닐; 퀴나졸리닐; 퀴녹살리닐; 크로메닐; 나프티리디닐 및 나프탈레닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
각 R9은 서로 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 하이드록시; 카복실; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(알킬)아미노; 알킬카보닐아미노; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노술포닐; 알킬; 알킬옥시; 알킬카보닐 및 알킬옥시카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
X는 CR6R7, O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NR8을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나;
R6 및 R7은 함께 취해 메틸렌 (즉, =CH2); 모노- 또는 디(시아노)메틸렌; 식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O-, -O(CH2)3O-의 2가 라디칼로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 라디칼; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐을 형성할 수 있으며;
R8은 수소; 알킬; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 아릴알킬; 아릴알킬카보닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
C는 일반식 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) 또는 (c-5):
의 기이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S; O; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이고, R10은 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R10 및 R11은 함께 2가 라디칼 (e-1) 내지 (e-5):
-CH2-NH-CH2- (e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2- (e-2)
-CH2CH2-NH-CH2- (e-3)
-CH=N-CH2- (e-4)
-CH2-N=CH2- (e-5)를 형성할 수 있고;
각 라디칼 (e-1) 내지 (e-5)에서 임의로, 하나 이상의 수소는 알킬, -O-알킬, -S-알킬, =0, =S, =S(=O) 및 =S(=O)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R12는 수소 또는 알킬이고;
R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 옥소이며;
R11은 일반식 (d-1):
의 기이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬카보닐; 알킬옥시알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 아릴알킬; 아릴카보닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 아릴알킬카보닐; 알킬옥시카보닐알킬카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 아릴알킬술포닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노티오카보닐; 모노-, 디- 또는 트리(알킬)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴)아미디노 및 모노-, 디- 또는 트리(아릴알킬)아미디노이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼:
을 형성할 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
각 R3는 독립적으로 수소; 할로; 하이드록시; 시아노; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노알킬; 하이드록시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐옥시알킬; 아릴아미노카보닐옥시알킬; 아릴알킬아미노카보닐옥시알킬; 아릴; 알킬옥시; 아릴옥시; 알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴알킬카보닐옥시; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 아릴옥시카보닐; 하이드록시카보닐; 알킬옥시카보닐; 알킬카보닐아미노; 아릴알킬카보닐아미노; 아릴카보닐아미노; 알킬옥시카보닐아미노; 아미노카보닐아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 2개의 R3 라디칼은 함께 2가 라디칼:
-CR5R5-CR5R5-O- (b-1)
-O-CR5R5-CR5R5- (b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8) 및
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)을 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬옥시 및 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R4는 수소; 알킬; 아릴알킬; 알킬옥시알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 아릴카보닐알킬; 알킬술포닐옥시알킬; 아릴옥시아릴; 알킬옥시카보닐아릴; 알킬카보닐; 아릴알킬카보닐; 알킬옥시카보닐알킬카보닐; 아릴카보닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 아릴알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 알킬옥시알킬아미노카보닐; 모노-, 디- 또는 트리(알킬)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴알킬)아미디노; 알킬술포닐; 아릴알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
아릴은 페닐 또는 나프틸이며; 각 라디칼은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬옥시 또는 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
알킬은 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼, 탄소 원자수가 3 내지 8인 환상 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄상 또는 분지상 부분 및 탄소 원자수가 3 내지 8인 환상 부분을 포함하는 포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 각각은 하나 이상의 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀, 카복실 또는 아미노 라디칼로 임의로 치환되고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
특히, 본 발명은 A 및 B가 각각 임의로 플루오르로 치환되는 페닐인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다. 바람직하게는, A는 치환되지 않고, B는 11 위치에서 플루오르로 치환된다.
특히, 본 발명은 X가 CH2 또는 O인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은:
C가 일반식 (c-1) 또는 (c-2)의 기이고;
Y1이 S; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이며, R10이 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 알킬옥시알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 인접하는 R10 및 R11이 함께 2가 라디칼 (e-1), (e-2) 또는 (e-5)를 형성할 수 있으며; 각 라디칼에서 임의로, 하나 이상의 수소가 =0, =S, =S(=O), 알킬 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R12가 수소인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은:
C가 일반식 (c-3) 또는 (c-4)의 기이고;
Y2가 O 또는 NH이며;
R12가 수소인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은:
C가 일반식 (c-5)의 기이고;
R13이 수소이며;
R14이 하이드록시 또는 옥소인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R11이 일반식 (d-1)의 기로 정의되고:
n이 0 또는 1이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 알킬 또는 알킬옥시카보닐알킬이거나; R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-3), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼을 형성할 수 있으며;
p가 0 또는 1이고;
q가 1이며;
m이 1이고;
각 R3가 독립적으로 수소 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R4가 알킬인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
특히, 본 발명은:
i 및 j가 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수이고;
A 및 B가 각각 서로 독립적으로 임의로 플루오르로 치환되는 페닐이며;
각 R9이 서로 독립적으로 수소 및 할로로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
X가 CH2 및 O이며;
C가 일반식 (c-1) 또는 (c-2)의 기이고;
Y1이 S; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이며, R10이 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 알킬옥시알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 인접하는 R10 및 R11이 함께 2가 라디칼 (e-1), (e-2) 또는 (e-5)를 형성할 수 있고; 각 라디칼에서 임의로, 하나 이상의 수소가 알킬, =0, =S, =S(=O), 알킬 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R12가 수소이거나; 또는
C가 일반식 (c-3) 또는 (c-4)의 기이고;
Y2가 O 또는 NH이며;
R12가 수소이거나; 또는
C가 일반식 (c-5)의 기이고;
R13이 수소이며;
R14이 하이드록시 또는 옥소이고;
R11이 일반식 (d-1)의 기이며;
n이 0 또는 1이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 알킬 또는 알킬옥시카보닐알킬이거나; R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-3), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼을 형성할 수 있으며;
p가 0 또는 1이고;
q가 1이며;
m이 1이고;
각 R3가 독립적으로 수소 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;
R4가 알킬인 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
바람직하게는, 알킬은 하나 이상의 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀, 카복실 또는 아미노 라디칼로 임의로 치환되는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 바람직하게는, 알킬은 하이드록시로 임의로 치환된다.
바람직하게는, 아릴은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알킬옥시 또는 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다. 바람직하게는, 아릴은 치환되지 않는다.
바람직하게는, 할로는 플루오로이다.
바람직한 화합물은 또한 탄소 원자 3a 및 12b의 수소 원자가 트랜스 배열을 갖는 본 발명의 특정 화합물 및 (2α, 3aα, 12bβ) 입체화학적 배열을 갖는 화합물이다.
바람직한 화합물은 또한 화합물이 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 본 발명의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 또한 화합물이 표 1 내지 4에 주어진 화합물 번호로 정의된 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 본 발명의 화합물이다.
본 출원의 구성에 있어서, 알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6인 1가 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실로서 정의되며; 알킬은 또한 탄소 원자수가 3 내지 6인 1가 환상 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 정의한다. 알킬의 정의는 또한 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되어 있는 알킬 라디칼, 예를 들면 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸, 및 폴리할로알킬, 특히 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 출원의 구성에 있어서, 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
본 출원의 구성에 있어서, "본 발명의 화합물"은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료 적 활성을 갖는 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를, 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 만델라산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
산 프로톤을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써, 치료적 활성을 갖는 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 출원의 구성에 사용된 용어 "부가염"은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들면, 수화물 및 알콜레이트이다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 하나 이상의 3급 질소 (예를 들면, 피페라지닐 또는 피페리디닐 라디칼)가 N-산화되어 있는 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 N-옥사이드는 특정한 발명 재능이 없이도 당업자에 의해 용이하게 얻어질 수 있고, 이들 화합물이 섭취시에 인체에서 산화에 의해 형성되는 대사산물이기 대문에, 일반식 (I)의 화합물의 명백한 대체물이다. 주지하는 바와 같이, 산화는 통상적으로 약물 대사에 포함되는 제 1 단계이다 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). 또한 주지하는 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 또한 더욱 동일한 효과를 가지고서, 화합물 자체 대신에 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 산화성 질소 (3급 아민 부분)를 갖는다. 따라서, N-옥사이드가 인간 대사작용시에 형성될 가능성이 높다.
일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위해 당업계에 공지된 방법에 따라, 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 등의 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들면 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체를 정의한다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학명은 기본 분자 구조의 모든 다이어스테레오머 및 에난티오머를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R 또는 S 배열을 가질 수 있고; 2가 환상 (부분적으로) 포화 라디칼의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E 또는 Z 입체 화학을 가질 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
CAS 명명법 표기에 따르면, 공지의 절대 배열의 2개의 입체 중심은 분자에 존재하며, R 또는 S 디스크립터는 가장 낮게 넘버링된 키랄 중심, 기준 중심으로 지정된다 (Cahn-Ingold-Prelog 시퀀스 규칙에 의거하여). R* 및 S*는 각각 미정의 절대 배열을 갖는 광학적으로 순수한 입체 중심을 나타낸다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우에는: 최저 환 번호를 갖는 환계의 비대칭 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치는 임의로 항상 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 "α" 위치이다. 기준 원자 상의 최우선 치환기의 위치에 대한 환계의 다른 비대칭 탄소 원자 상의 최우선 치환기의 위치 (일반식 (I)의 화합물의 수소 원자)는 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 동일 측부 상에 있는 경우에는 "α"로 명명되거나, 환계에 의해 결정되는 평균 평면의 다른 측부 상에 있는 경우에는 "β"로 명명된다.
케미컬 앱스트랙트 (Chemical Abstracts) 명명법에 의해 정의된, A 및 B가 페닐인 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물에 존재하는 테트라사이클릭 환계의 넘버링은 하기와 같이 나타낸다.
일반식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물은 각각 탄소 원자 2 및 3에 적어도 2개의 비대칭 중심을 갖는다. 상기 비대칭 중심, 및 존재할 수 있는 다른 비대칭 중심 (예를 들면, (I-a)의 원자 8 또는 (I-b)의 9)은 디스크립터 R 및 S로 나타낸다. 예를 들면, 모노시아노메틸렌 부분이 위치 8의 일반식 (I-a)의 화합물에 존재하는 경우에는, 상기 부분은 E 또는 Z 배열을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 얻도록 생체 내에서 분해되는 본 발명의 약리 활성 화합물의 유도체 화합물 (통상 "프로드러그"로 명명됨)을 포함한다. 프로드러그는 통상 (그러나, 반드시 그렇지 않음) 분해되는 화합물보다 타겟 수용체에서의 효능이 낮다. 프로드러그는 원하는 화합물이 투여하기가 곤란하거나 비효율적인 화학적 또는 물리적 특성을 갖는 경우에 특히 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물은 다만 난용성일 수 있거나, 점막 상피를 통해 불충분하게 수송될 수 있거나, 바람직하지 않게 짧은 혈장 중 반감기를 가질 수 있다. 프로드러그에 대한 이것 이상의 검토는 문헌 [Stella, V. J. et a1., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약리 활성 화합물의 프로드러그 형태는 에스테르화 또는 아미드화되는 산기를 갖는 일반적으로 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체 및 N-옥사이드 형태일 것이다. 이러한 에스테르화 산기는 식 -COORX (여기서, RX는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 기 중 하나이다)의 기를 포함한다:
아미드화기는 식 -CONRyRz (여기서, Ry는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다)의 기를 포함한다. 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 포름알데히드 등의 알데히드로 유도체화되어 만니히 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액 중에서 1차 반응속도식으로 가수분해할 것이다.
하기에 기재된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 분해 방법에 의해, 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 대응하는 다이어스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 다이어스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법으로는 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 들 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성질체가 요구되는 경우에는, 상기 화합물은 입체특이적 분리 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
약리 작용:
본 발명의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 (문헌 [참조: D. Hoyer in "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" edited by M. D. Ferrari and published in 1994 by the Boerhaave Commission of the University of Leiden]에 기재된 명명법)에 대하여 친화성을 나타내고, D2 수용체에 대하여 친화성 및 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 세로토닌 길항 작용은 문헌 [참조: Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988)]에 기재되어 있는 "래트에 대한 5-하이드록시트립토판 테스트 (5-hydroxytryptophan Test on Rats)"의 이들의 억제 효과에 의해 입증될 수 있다.
5-HT2 수용체를 차단하는 이들의 능력, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체, 및 D2 수용체를 차단하는 이들의 능력을 고려하고, 또한 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 달성함으로써, 본 발명의 화합물은 특히 이들 수용체를 통해 매개되는 증상의 예방적 치료 및 치료상의 처치에 있어서 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용되는 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-HT2 수용체 및 D2 수용체, 및 노르에피네프린 재흡수 억제를 통해 매개되는 증상의 예방적 및/또는 치료적 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
이들 약리학적 특성 및 물리화학적 성질을 고려하면, 일반식 (I)의 화합물은 불안, 우울증 및 경도 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신 분열증, 편두통, 인격 장애 또는 강박 신경증, 사회 공포증 또는 패닉 발작, 기질성 정신 장애, ADHD 등의 소아 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애 및 자세 장애, 중독, 비만, 과식증 및 유사한 질환과 같은 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 항불안제, 항우울제, 항정신병약, 항정신분열증약, 항편두통제 및 중독성 약물 남용을 이길 가능성이 있는 약제로서 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 운동 장애의 치료시에 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이러한 질환의 치료에 관한 전형적인 치료제와 병용하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 외상, 발작, 신경퇴행성 질환 등으로 인한 신경계의 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등의 심장 혈관 질환; 및 위장계의 운동 기능 장애 등과 같은 위장 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 일반식 (I)의 화합물의 용도를 고려하여, 상술한 질환의 치료, 특히 불안, 정신병, 우울증, 편두통 및 중독성 약물 남용을 치료하는데 효과적인 일반식 (I)의 화합물의 치료량의 전신 투여를 포함하는, 이러한 질환을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공하게 된다.
따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 상술한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 특히 일반식 (I)의 화합물은 불안, 정신병, 우울증, 편두통 및 중독성 약물 남용을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
이러한 질환의 치료에 있어서의 전문가들은 이하에 나타내는 테스트 결과로부터 1일 치료학적 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성성분으로서 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태 및 프로드러그, 또는 이의 서브그룹 또는 이들의 배합물은 투여 용도를 위한 각종 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는 전신 투여 약물에 사용될 수 있는 모든 조성물을 예시할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량은 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물 상태로 배합되며, 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구적 투여; 또는 흡입 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용하기 직전에 액체 제제로 전환되도록 사용되는 고체 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
본 발명의 화합물이 효능이 있는 경구 투여가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 특히 유리하다.
약제학적 조성물 중의 일반식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들면 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 알콜 등의 공용매도 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
제조:
본 발명의 화합물에 관한 적절한 제조방법은 하기에 기재되어 있다: 하기의 약어는 본 명세서를 통해 사용된다:
| APCI | 대기압 화학 이온화 |
| AcOH | 아세트산 |
| Ac2O | 무수 아세트산 |
| AcSH | 티오아세트산 |
| Bu | n-부틸 |
| Boc | tert-부틸옥시카보닐 |
| Cbz- | 4-카복시벤조일 (예: CbzCl) |
| Celite® | 규조토 (Celite Corporation 제) |
| CI | 화학 이온화 |
| CSA | 캠퍼술폰산 |
| DBU | 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 |
| DIAD | 디이소프로필 아조디카복실레이트 |
| DHP | 2,3-디하이드로피란 |
| DMAP | N,N-4-디메틸아미노피리딘 |
| DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
| DOWEX® | 이온교환수지 (DOW 사제) |
| DPPA | 디페닐포스포릴아지드 |
| EEDQ | 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 |
| EI | 전자 이온화 |
| Et | 에틸 |
| Et3N | 트리에틸아민 |
| EtOH | 에탄올 |
| Et2O | 디에틸에테르 |
| EtOAc | 에틸아세테이트 |
| HEIP | 헥사플루오로이소프로판올 |
| i-PrOH | 이소프로판올 |
| IPy2BF4 | 비스(피리딘)요오도늄테트라플루오로보레이트 |
| t-BuOK | 2-메틸-2-프로판올의 칼륨염 |
| mCPBA | m-클로로퍼옥시벤조산 |
| Ns | 노실 (예: o-니트로페닐술포닐클로라이드: NsCl) |
| Me | 메틸 |
| MeOH | 메탄올 |
| Ms | 메실 (예: 염화메실: MsCl) |
| PCC | 피리디늄 클로로크로메이트 |
| PPh3 | 트리페닐포스핀 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| THF | 테트라하이드로푸란 |
| THP | 테트라하이드로피라닐 |
| Tr | 트리틸 (예: 트리페닐메틸클로라이드: TrCl) |
| Ts | 토실 (예: 4-톨루엔술포닐클로라이드: TsCl) |
하기 반응 방법 A 내지 D는 C가 일반식 (c-1) (여기서, Y1은 NH이고, R11은 일반식 (d-1)의 기이며, R12는 수소이다)의 기인, 하기식 (I-a) 및 (I-b)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다:
(I-a): 2R,3aR,xS
(I-b): 2S,3aR,xS
상기식에서, A 및 B가 각각 페닐 등의 6원환인 경우에는, x는 12b이다.
방법 A: 피롤리딘 유도체의 제조
방법 A1: (2R,3aR,xS)-중간 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 실온에서 톨루엔 또는 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a1을 케탈 보호된 (S)-글리세르알데히드 (예를 들면, 아세톤으로 보호됨), 할로겐화마그네슘, 특히 브롬화마그네슘 등의 루이스산 및 t-BuOK 등의 염기 촉매로 처리;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 약 4 시간 동안 3급 아민, 특히 Et3N 등의 염기의 존재하에 i-PrOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a2의 수소화;
단계 c); 시스 배열의 중간 화합물 a4를 형성하도록, 예를 들면, 0℃에서 15 분간 7의 최대 pH에서 (바람직하게는 약간 산성 pH에서) 인산 완충액 중에서 i-PrOH 또는 EtOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 수소화붕소나트륨 등의 알칼리 금속 보로하이드라이드를 이용한 중간 화합물 a3의 환원;
단계 d): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 약 24 시간 동안 DIAD/PPh3 및 DBU 등의 염기의 존재하에 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, DPPA를 이용한 중간 화합물 a4의 친핵성 치환반응;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 염산 등의 산을 이용한 중간 화합물 a5의 탈보호;
단계 f): 예를 들면, 실온에서 약 24 시간 동안 Et3N 등의 염기의 존재하에 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, Tr-할로겐화물, 특히 TrCl 또는 TrBr 및 DMAP 등의 촉매를 이용한 중간 화합물 a6의 트리틸화 (tritylation);
단계 g): 예를 들면 약 -40℃ 내지 실온에서 약 4 시간 동안 Et3N 등의 염기의 존재하에 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a7을 MsCl 또는 Ms-무수물로 처리;
단계 h): 예를 들면, 약 45℃에서 약 2 내지 3 시간 동안 암버리스트 (Amberlyst)-15 (마크로 망상 술폰화 폴리스티렌) 등의 비수용매 중에서 메탄올 등의 반응 불활성 용매 중에서, 강산을 이용한 중간 화합물 a8의 탈트리틸화 (detritylation);
단계 i): 예를 들면, 실온에서 약 2 시간 동안 MeOH 또는 EtOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a9을 K2CO3 등의 염기로 처리;
단계 j): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 Et3N 등의 염기의 존재하에, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a10의 수소화. 얻어진 중간 화합물 a11은 방법 A3에 기재된 바와 같은 출발물질로서 사용될 수 있다.
방법 A2: (2S,3aR,xS)-중간 화합물 및 최종 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 Et3N 등의 염기 및 Bu2SnO 등의 촉매의 존재하에 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, TsCl를 이용한 중간 화합물 a6의 토실화;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 약 10 분간 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a12를 K2CO3 등의 염기로 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 사용하여, 중간 화합물 a13을 수소화하여, (2S,3aR,xS)-중간 화합물 a14를 얻어, 방법 A3에 기재된 바와 같은 출발물질로서 사용될 수 있다.
단계 d): 예를 들면, 약 90℃에서 DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 아지화나트륨 등의 알칼리 금속 아지드를 이용한 중간 화합물 a12 또는 a13의 친핵성 치환;
단계 e): 예를 들면, 약 -40℃ 내지 실온에서 약 4 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, MsCl 및 임의로 DMAP, Et3N 등의 3급 아민 염기를 이용한 중간 화합물 a15의 메실화;
단계 f): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm) 및 Et3N 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a16의 수소화에 의해, 일반식 (I-b1)의 최종 화합물, 즉, 일반식 (I-b)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 수소이다)을 유도;
단계 g): 약 0℃ 내지 실온에서 약 2 시간 동안 THF 중에서 DIAD/PPh3 및 CbzOH를 이용한 중간 화합물 a15의 미츠노부 반전 반응 (Mitsunobu inversion);
단계 h): 예를 들면, 메탄올 중에서 K2CO3를 이용한 중간 화합물 a17의 가수분해에 의해, S 배열을 갖는 중간 화합물 a18을 얻어, 방법 B에 기재된 출발물질로서 사용될 수 있다.
방법 A3: (2R,3aR,xS) 및 (2S,3aR,xS)-최종 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 실온에서 15 분간 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a11 또는 a14를 CbzCl, 및 K2CO3 등의 염기 수용액으로 처리;
단계 b): 방법 1: PCC를 이용한 중간 화합물 a19의 산화 후에; NaBH4 등의 환원제를 이용하여 HNR1R2로 환원적 아미노화; 또는 방법 2: CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, MsCl 및 DMAP, 및 Et3N 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a19의 메실화 후에; 임의로 K2CO3 등의 염기의 존재하에 과량의 HNR1R2로 친핵성 치환;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 Et3N 등의 염기의 존재하에, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a20의 수소화에 의해 Cbz 보호기를 제거한다. 중간 화합물 a11은 일반식 (I-a)의 최종 화합물을 유도하고; 중간 화합물 a14는 일반식 (I-b) 최종 화합물을 유도한다 (여기서, A 및 B가 각각 페닐 등의 6원환인 경우에는, x는 12b이다).
하기 방법 B 내지 D는 상기 일반식 (I-a) 및 (I-b)의 최종 화합물의 제법에 대한 대체 방법을 나타낸다:
방법 B: (2R,3aR,xS) 최종 화합물 및 (2S,3aR,xS) 최종 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 Et3N 등의 염기의 존재하에, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a18 (R 또는 S)의 수소화;
단계 b): THF-H2O 등의 반응 불활성 용매 혼합물 중에서, 중간 화합물 a21을 CbzCl, 및 K2CO3 등의 염기로 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, MsCl 및 DMAP, 및 Et3N 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a22의 메실화;
단계 d): THF 등의 반응 불활성 극성 비양성자성 중에서, 중간 화합물 a23을 t-BuOK 등의 염기로 처리;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a24의 수소화;
단계 f): 알콜 용매 중에서 AcOH, 및 탄소 또는 NaCNBH3 상의 수소/팔라듐 등의 환원제의 존재하에, 최종 화합물 (I-a1) (2R 배열을 가짐) 또는 최종 화합물 (I-b1) (2S 배열을 가짐)을 포름알데히드 등의 알데히드 또는 케톤으로 처리하여, 각각 삼치환된 최종 화합물 (I-a2) 또는 (I-b2)을 유도한다.
방법 C: (2RS,3aR*,xS*)-최종 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 약 65℃에서 약 2 내지 3 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서 NaH 등의 염기 및 브롬화알릴을 이용한 중간 화합물 a1의 알릴화;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 i-PrOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 NaBH4 등의 환원제 (pH 7의 인산 완충액 중에서)를 이용하여, 중간 화합물 a25를 환원시켜, 업 또는 다운 배열 (시스-1 및 시스-2 배열)의 2개의 치환기를 화합물의 에난티오머 혼합물을 포함하는 중간 화합물 a26을 유도;
단계 c): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 약 24 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a26을 DPPA, DIAD/PPh3로 처리;
단계 d): 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 환원제, 가장 바람직하게는 LiAlH4를 이용한 중간 화합물 a27의 환원;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, Boc2O, 및 K2CO3 등의 염기 수용액을 이용한 중간 화합물 a28의 보호;
단계 f): 예를 들면, 실온에서 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, IPy2BF4를 이용한 중간 화합물 a29의 요오도사이클라이제이션 (iodocyclization);
단계 g): 이탈기를 제거하도록, 약 135℃에서 가압 용기 (예를 들면, 강철 봄)에서 약 3 내지 6 시간 동안 THF 수용액 중에서, 과량의 HNR1R2를 이용하거나; 또는 예를 들면, 무수 THF 중의 HNMe2 및 산화칼슘을 이용한 중간 화합물 a30의 아미노화;
단계 h): 환류하에 약 1 내지 2 시간 동안 또는 실온에서 AcOH 중의 HBr 또는 MeOH 중의 HCl 등의 산을 이용하여 보호하여, 화합물 (I-a) 또는 (I-b) (여기서, A 및 B가 각각 페닐 등의 6원환인 경우에는, x는 12b이다)을 유도한다.
방법 D: (2RS,3aR,xS)-최종 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 약 24 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, DIAD/PPh3를 이용한 중간 화합물 a11 또는 a14의 미츠노부 반응;
단계 b): 중간 화합물 a31의 아지리딘환의 요오도트리메틸실란 매개 개환 반응 후에, 비등 아세토니트릴 중에서 적절한 아민 HNR1R2을 이용한 인사이튜 반응 (in-situ reaction)을 행한다. 중간 화합물 a11은 일반식 (I-a)의 최종 화합물을 유도하고; 중간 화합물 a14는 일반식 (I-b) 최종 화합물을 유도한다 (여기서, A 및 B가 각각 페닐 등의 6원환인 경우에는, x는 12b이다).
방법 E: 피롤로이미다졸 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-1) (여기서, R11 및 R10은 2가 라디칼을 형성한다)의 기인, 하기 일반식 (II-a), (II-b) 및 (II-c)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다:
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm) 및 포름알데히드를 이용한 최종 화합물 (I-a1) 또는 (I-b1)의 수소화에 의해, 최종 화합물 (II-a)를 얻음;
단계 b): MeOH 등의 용매 중에서, 최종 화합물 (II-a)을 NaCNBH3/TFA로 처리하여, 최종 화합물 (I-b3)을 얻음;
단계 c): 예를 들면, 약 50 내지 60℃에서 약 30 분간 DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 최종 화합물 (I-a1) 또는 (I-b1) (각각 2R (다운) 또는 2S (업) 배열을 가짐) 을 CS2로 처리하여, 최종 화합물 (II-b)을 얻음;
단계 d): 예를 들면, 환류하에 MeOH 또는 Et3N 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 알킬 할로겐화물을 이용한 최종 화합물 (II-b)의 알킬화에 의해, 최종 화합물 (II-c)을 얻는다.
방법 F: 피롤로피페라진 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-1) (여기서, R11 및 R10은 축합 피페라진 잔기를 형성한다)의 기인, 하기 일반식 (III) (여기서, R13은 수소 또는 알킬이고, 피페라진환은 S 배열 (방법 F1) 또는 R 배열 (방법 F2)을 갖는다)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
방법 F1:
단계 a): 예를 들면, 약 60℃에서 약 4 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 아세톤을 이용하여, 최종 화합물 (I-b1)로부터 아미날 (aminal) 형성;
단계 b): 적절한 알데히드 또는 케톤, 예를 들면, 포름알데히드를 이용한 최종 화합물(III-b1)의 트랜스 아미날화 (trans-aminalisation) 및 환원적 아미노화, 및 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화에 의해, 최종 화합물 (III-b2)을 얻음;
단계 c): THF-H2O 등의 반응 불활성 용매 혼합물 중에서, 최종 화합물 (III-b1)을 CbzCl, 및 K2CO3 등의 염기로 보호;
단계 d): 예를 들면, 실온에서 약 12 시간 동안 THF 수용액 중에서 염산 등의 산을 이용한 중간 화합물 a33의 가수분해;
단계 e): 수산화나트륨 수용액의 존재하에 EtOAc 중에서, 산할로겐화물, 특히 BrCH2COBr를 이용한 중간 화합물 a34의 아실화;
단계 f): DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서, K2CO3 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a35의 분자내 환화반응;
단계 g): 예를 들면 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a36의 수소화, 및 알데히드 또는 케톤, 예를 들면, 포름알데히드로 인사이튜 처리에 의해 Cbz 부분을 제거하여, 최종 화합물 (III-a), 시스 배열을 얻는다.
방법 F2:
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 2 시간 동안 일반적으로 Et3N 등의 염기의 존재하에 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면, 트리틸클로라이드 및 DMAP를 이용한 중간 화합물 (I-a1)의 트리틸화;
단계 b): 탄산수소나트륨 등의 염기의 존재하에 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a37과 BrCH2COBr의 반응;
단계 c): 예를 들면, 약 3 시간 동안 중간 화합물 a38와 포름산의 반응에 이어서, 예를 들면, 실온에서 30 분간 CHCl3 등의 반응 불활성 용매 중에서 EEDQ와의 반응;
단계 d): THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, t-BuOK 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a39의 환화반응;
단계 e): 예를 들면, 메탄올 중에서, 예를 들면 염산 등의 산으로 처리함으로써, 중간 화합물 a40으로부터 알데히드기를 제거;
단계 f): 적절한 알데히드 또는 케톤을 이용한 최종 화합물 (III-b3)의 환원적 아미노화 및 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화에 의해, 최종 화합물 (III-a), 트랜스 배열을 얻는다.
방법 G: 8,8-치환된 피롤리딘 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-1) (여기서, Y1은 NH이고, R11은 일반식 (d-1)의 기이며, R12는 수소이다)의 기이고, X가 수소 기 이외의 R6 및 R7을 갖는 CR6R7기인, 하기 일반식 (IV)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 6 시간 동안 THF 또는 디옥산 등의 용매 중에서, 중간 화합물 a11 또는 a14를 (Boc)2O 및 KOH 또는 NaOH 수용액 등의 염기로 처리;
단계 b): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 THF 등의 용매 중에서, 중간 화합물 a37을 DIAD/PPh3로 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 CH2Cl2-H2O 등의 용매계에서 n-Bu4NHSO4 등의 상전이 촉매의 존재하에 KMnO4를 이용한 중간 화합물 a38의 산화;
단계 d): 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a39의 수소화 후에; AcOH의 존재하에 포름알데히드 등의 알데히드 또는 케톤으로 처리하여, R1 및 R2가 각각 알킬인 중간 화합물을 형성;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 3 시간 동안 디옥산 중에서 중간 화합물 a40을 50% 황산으로 처리하여, Boc 보호기를 제거하여, 최종 화합물 (IV-a)을 형성;
단계 f): 예를 들면, 실온에서 THF 등의 용매 중에서, 메틸 브롬화마그네슘을 이용하여, 최종 화합물 (IV-a)을 그리냐르 반응시켜, 최종 화합물 IV-b를 형성;
단계 g): 예를 들면, 실온에서 16 시간 동안 최종 화합물 (IV-b)을 술포닐클로라이드 및 피리딘으로 처리하여, 최종 화합물 (IV-c)을 형성;
단계 h): 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 최종 화합물 (IV-c)의 수소화에 의해, 최종 화합물 (IV-d)을 형성한다.
모든 일반식 (IV)의 화합물은 출발 화합물 a11 또는 a14에 따라 2R 배열 또는 2S 배열을 갖는다.
방법 H: 3-치환된 피롤리딘 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-2) (여기서, Y1은 NH이고, R11은 일반식 (d-1)의 기이며, R12는 수소이다)의 기인, 하기 일반식 (V)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
단계 a): 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 약 4 시간 동안 인산 완충액 중에서 (pH 7에서) THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, NaIO4를 이용한 중간 화합물 a6 (R 및 S)의 산화적 분해;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a41을 CH2(NMe2)2 및 임의로 AcOH로 처리;
단계 c): (i) 예를 들면, 약 40℃에서 약 1 시간 동안 미량의 물을 함유하는 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 폴리머에 결합한 PPh3를 이용한 중간 화합물 a42의 분자내 환화 후에; (ii) 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 알콜, 특히 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 NaCNBH3 및 AcOH를 이용한 얻어진 중간 화합물의 환원;
단계 d): (i) CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a43을 ClCO2Me 및 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한 후에; (ii) 예를 들면, 실온에서 약 24 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 얻어진 중간 화합물을 NaBH4, BF3-Et2O로 처리한 다음에; (iii) 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 얻어진 중간 화합물을 H2O2, 및 KOH 수용액으로 처리;
단계 e): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a44을 DIAD/PPh3 및 DPPA로 처리;
단계 f): (i) 중간 화합물 a45를 스타우딩거 반응 (Staudinger reaction)시키거나, 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용하여 수소화한 다음에; (ii) 알데히드 또는 케톤, 예를 들면 포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화에 의해, 일반식 (V)의 최종 화합물을 얻는다.
방법 I: 테트라하이드로푸란-3-치환된 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-3)의 기이고, R11가 일반식 (d-1)의 기이며, R12가 수소인, 하기 일반식 (VI)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
단계 a): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 적절한 시간 동안, 예를 들면 약 15 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, DIAD/PPh3 및 4-니트로벤조산 (PNBzOH)을 이용한 중간 화합물 a4의 알콜 기능의 보호;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 약 5 시간 동안 중간 화합물 a46를 THF 중의 염산 (예를 들면, 염산을 이용한 1:1 혼합물로서)으로 처리;
단계 c): 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 약 4 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 인산 완충액을 이용하여 pH 7에서 중간 화합물 a47을 NaIO4로 처리;
단계 d): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a48을 CH2(NMe2)2 및 AcOH로 처리;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 약 4 시간 동안 메탄올, EtOH 또는 i-PrOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용한 중간 화합물 a49의 환원;
단계 f): 예를 들면, 실온에서 약 4 시간 동안 메탄올 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a50을 나트륨 메톡사이드로 처리;
단계 g): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 톨루엔 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a51을 DIAD/트리부틸포스핀으로 처리;
단계 h): (i) 예를 들면, 실온에서 약 24 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 수소화붕소나트륨 및 BF3-Et2O를 이용한 중간 화합물 a52의 하이드로붕소화; 및 (ii) 예를 들면, 실온에서 약 4 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, H2O2, 수산화나트륨 수용액으로 처리;
단계 i): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 약 15 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a53를 DIAD/PPh3, DPPA로 처리;
단계 j): (i) 중간 화합물 a54를 스타우딩거 반응시키거나, 예를 들면, 실온에서 약 1.5 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화; 및 (ii) AcOH 및 메탄올 중에서 알데히드 또는 케톤, 예를 들면 포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화에 의해, 일반식 (VI)의 최종 화합물을 얻는다.
방법 J: 3-치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-5)의 기이고, Y2가 O이며, R12가 수소이고, R14이 일반식 (d-1)의 기인, 하기 일반식 (VII)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다. 상기 화합물은 산소에 대하여 시스 (방법 J1) 또는 트랜스 (방법 J2)일 수 있다.
방법 J1 (시스):
단계 a): 예를 들면, 실온에서, 예를 들면, 약 16 시간 동안 톨루엔 또는 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, TsCl, Et3N 및 Bu2SnO를 이용한 중간 화합물 a55의 모노토실화;
단계 b): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a56를 DHP 및 CSA로 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, K2CO3 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a57의 탈아세틸화 후에, 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 약 4 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, NaH를 이용한 분자내 환화;
단계 d): 예를 들면, 실온에서 약 2 일간 MeOH/H2O 등의 반응 불활성 용매 중에서 다우엑스 (Dowex)를 이용한 중간 화합물 a58의 탈보호;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 약 4 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, MsCl, DMAP 및 Et3N을 이용한 중간 화합물 a59의 메실화;
단계 f): 예를 들면, 약 90℃에서 약 2 시간 동안 DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a60을 NaN3로 처리;
단계 g): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 i-PrOH/THF 등의 반응 불활성 용매 혼합물 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 중간 화합물 a61의 수소화에 의해, 최종 화합물 (VII-a)을 얻음;
단계 h): i-PrOH/THF 등의 반응 불활성 용매 혼합물 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 최종 화합물 (VII-a)의 수소화, 및 알데히드 또는 케톤을 이용한 환원적 아미노화에 의해, R1 및 R2 중 적어도 하나가 알킬인 최종 화합물 (VII-b)을 얻음;
단계 i): 예를 들면, 실온에서 약 24 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, PCC 촉매를 이용한 중간 화합물 a59의 산화;
단계 j): 적절한 R1R2NH 화합물을 이용한 중간 화합물 a62의 환원적 아미노화, 및 예를 들면, 실온에서 약 24 시간 동안 Et3N 등의 염기의 존재하에 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화에 의해, 최종 시스 화합물 (VII-b)의 에난티오머 혼합물을 얻는다.
방법 J2 (트랜스):
방법 J1은 또한 하기 일반식 (VII-a) 및 (VII-b)의 트랜스 최종 화합물을 유도하는 중간 화합물 a55의 트랜스 에피머에 적용될 수 있다.
방법 K: 4-치환된 테트라하이드로피란 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-4)의 기이고, Y2가 O이며, R11가 일반식 (d-1)의 기이고, R12가 수소인, 하기 일반식 (VIII)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
단계 a): 예를 들면, 약 50℃에서 약 16 시간 동안 중간 화합물 a63을 3-펜타논 및 CSA로 처리;
단계 b): 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 약 75 분간 분자체 (4Å)를 이용하여, CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a64을 PCC로 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 23 시간 동안 톨루엔/THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 촉매로서 t-BuOK를 이용하고, MgBr2를 사용하여 중간 화합물 a1을 중간 화합물 a65와 반응시키는데, 이 반응은 산소의 부재하에, 바람직하게는 아르곤 분위기하에서 행해져야 함;
단계 d): 예를 들면, 실온에서 약 15 시간 동안 Et3N, t-PrOH 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서 팔라듐-탄소 촉매 (10%) 상의 수소를 이용한 중간 화합물 a66의 수소화;
단계 e): 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 약 1 시간 동안 pH 7의 인산 완충액 중에서 i-PrOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용한 중간 화합물 a67의 환원;
단계 f): 예를 들면, 약 -15℃ 내지 실온에서 약 15 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a68을 DIAD/PPh3, 4-니트로벤조산 (PNBzOH)로 처리;
단계 g): 예를 들면, 실온에서 약 5 시간 동안 중간 화합물 a69을 THF 중의 염산 (1 N) (1:1)으로 처리;
단계 h): 예를 들면, 실온에서 약 12 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, TsCl, Et3N, 디부틸(옥소)스탄난 (stannane) (Bu2SnO)을 이용한 중간 화합물 a70의 토실화;
단계 i): 예를 들면, 실온에서 약 3 시간 동안 메탄올 등의 반응 불활성 용매 중에서, 나트륨 메톡사이드를 이용한 중간 화합물 a71의 환화반응;
단계 j): 예를 들면, 실온에서 약 16 시간 동안 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, TsCl, Et3N 및 DMAP를 이용한 중간 화합물 a72의 토실화;
단계 k): 약 135℃에서 약 15 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서 강철 봄에서 중간 화합물 a73을 일반식 HNR1R2의 화합물로 처리하여, 일반식 (VIII)의 화합물을 얻는다.
방법 L: 테트라하이드로티오펜-2-치환된 유도체의 제조
하기 방법은 C가 일반식 (c-1) (여기서, Y1은 SOn이고, R11는 일반식 (d-1)의 기이고, R12는 수소이다)의 기인, 하기 일반식 (IX), (X) 및 (XI)으로 나타내는 일반식 (I)의 화합물의 제조법을 예시한다.
방법 L1: (2R,3aR,xS)-테트라하이드로티오펜 중간 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 약 90℃에서 DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a56을 아지화나트륨 및 염화암모늄으로 처리;
단계 b): 예를 들면, 0℃ 내지 실온에서 약 2 시간 동안 THF 등의 반응 불활성 용매 중에서, DIAD/PPh3 및 p-니트로벤조산 (PNBzOH)을 이용하여, 중간 화합물 a74를 미츠노부 반응 (탄소 원자에서 보충 전환반응을 제공)시킴;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 2 시간 동안 K2CO3/MeOH 등의 염기 용액을 이용한 중간 화합물 a75의 탈보호;
단계 d): 예를 들면, 0℃ 내지 실온에서 약 30 분간 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서 Et3N 등의 염기를 이용하여, MsCl 및 DMAP에 의한 중간 화합물 a76-R의 메실화 후에, 0℃에서 내지 실온에서 약 5 시간 동안 AcSH로 인사이튜 처리;
단계 e): 예를 들면, 실온에서 약 2 시간 동안 K2CO3/MeOH 등의 염기 용액을 이용한 중간 화합물 a77-R의 탈아실화 및 동시 환화반응.
방법 L2: (2S,3aR,xS)-테트라하이드로티오펜 중간 화합물의 합성
단계 a): 예를 들면, 실온에서 약 2 시간 동안 중간 화합물 a74를 K2CO3/MeOH 등의 염기 용액으로 처리;
단계 b): (i) 예를 들면, 약 0℃에서 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a76-S을 (CH3SO2)2O, Et3N, DMAP로 처리; 또는 (ii) 약 0℃에서 CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a76-S를 MsCl, DMAP 및 Et3N로 처리한 다음에, 약 0℃에서 약 5 시간 동안 AcSH로 인사이튜 처리;
단계 c): 예를 들면, 실온에서 약 30 분간 K2CO3/MeOH 등의 염기를 이용한 중간 화합물 a77-S의 탈아실화 및 동시 환화반응.
방법 L3: (2RS,3aR,xS)-테트라하이드로티오펜 유도체의 합성
단계 a): (i) 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 스타우딩거 반응을 이용한 중간 화합물 a78-R 또는 a78-S의 처리, 또는 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화; 및 (ii) 알데히드 또는 케톤을 이용한 얻어진 중간 화합물의 환원적 아미노화;
단계 b): (i) 예를 들면, 실온에서 약 15 분간 HFIP 등의 반응 불활성 용매 중에서, 중간 화합물 a78-R 또는 a78-S를 과산화수소 수용액으로 처리; (ii) 스타우딩거 반응을 이용한 얻어진 중간 화합물의 처리, 또는 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화; (iii) 알데히드 또는 케톤을 이용한 얻어진 중간 화합물의 환원적 아미노화;
단계 c): (i) CH2Cl2 등의 반응 불활성 용매 중에서 중간 화합물 a78-R 또는 a78-S을 mCPBA로 처리; (ii) 스타우딩거 반응을 이용한 얻어진 중간 화합물의 처리 또는 예를 들면, 실온에서 MeOH 등의 반응 불활성 용매 중에서, 팔라듐-탄소 촉매 (1 atm)를 이용한 수소화; 및 (iii) 알데히드 또는 케톤을 이용한 얻어진 중간 화합물의 환원적 아미노화.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 변환 반응 후에 서로 전환될 수 있다. 예를 들면,
a) R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-2)의 라디칼을 형성하는 일반식 (I)의 화합물은 하이드라진 또는 수용성 알칼리와의 처리에 의해 대응하는 1급 아민으로 전환될 수 있거나;
b) R1 및 R2가 트리플루오로메틸카보닐인 일반식 (I)의 화합물은 수용성 알칼리와의 가수분해에 의해 대응하는 1급 또는 2급 아민으로 전환될 수 있거나;
c) R1 또는 R2가 C1 - 6알킬카보닐옥시로 치환된 C1 - 6알킬인 일반식 (I)의 화합물은 R1 또는 R2가 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬인 일반식 (I)의 화합물로 가수분해될 수 있거나;
d) R1 및 R2가 모두 수소인 일반식 (I)의 화합물은 대응하는 아민 형태로 모노- 또는 디-N-알킬화될 수 있거나;
e) R1 및 R2가 모두 수소이거나, R1 또는 R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 대응하는 아미드로 N-아실화될 수 있거나;
f) C1 - 6알킬옥시카보닐기를 포함하는 일반식 (I)의 화합물은 대응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있거나;
g) R9가 수소이고, 즉 i 및/또는 j가 0인 일반식 (I)의 화합물은 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매를 사용하여 헥산 중에서 부틸리튬의 존재하에 적절한 아실화제, 예를 들면 적절한 알킬옥시카보닐클로라이드와의 처리에 의해 대응하는 알킬옥시카보닐 화합물로 전환될 수 있거나;
h) R9가 알킬옥시카보닐인 일반식 (I)의 화합물은 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매 중에서, 예를 들면 LiAlH4로 환원함으로써 대응하는 하이드록시메틸 화합물로 전환될 수 있다.
상술한 방법은 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위해 유사 공정을 제공하도록 당업자에게 공지되는 통상적인 방법을 이용함으로써 변형될 수 있다.
상술한 출발물질은 시판되거나, 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 중간 화합물 1은 상기에서 인용된 특허 명세서 WO 03/048146 및 WO03/048147에 기재된 기술 또는 이것과 유사한 기술에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 다이어스테레오머는 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예를 들면 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
상술한 방법에서 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분해 방법에 의해, 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성을 나타내는 일반식 (I)의 라세미 화합물은 각각 적절한 키랄 산과 적절한 키랄 염기의 반응에 의해 대응하는 다이어스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 다이어스테레오머 염 형태는 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 이로부터 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법으로는 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 들 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특정 입체이성질체가 요구되는 경우에는, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
하기 실시예는 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실험 부분:
A. 중간 화합물의 제조
실시예 A1
(11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로-5,11-디하이드로-10H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-온 (중간 화합물 2)
i-PrOΗ (30 mL) 중의 α,β-불포화 케톤 중간 화합물 1 (1.00 g, 2.96 mmol) 및 Et3N (0.63 mL, 4.50 mmol)의 용액을 대기압에서 6 시간 동안 10% Pd/C로 수소화하였다. 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2 (4 × 20 mL)로 세정하였다. 증발 후에, i-PrOH (5 mL) 및 Et3N (1.20 mL)을 가해, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 결정화하였다. 결정을 여과하여, 감압하에 건조시켜, 백색 결정성 분말 (0.86 g, 86%)로서의 순수한 중간 화합물 2를 얻었다; mp: 144 내지 146℃.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 341 (MH+, 2%), 283 (MH+-아세톤, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 340 (M+, 1%), 282 (M+-아세톤, 79%), 226 (M+ -측쇄 + H, 100%); 고분해능 EI, 계측치 C21H21FO3 (M+): 340.1475, 실측치: 340.1479 (1%).
실시예 A2
(10R,11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 3)
i-PrOΗ (15 mL) 중의 중간 화합물 2 (0.42 g, 1.23 mmol)의 빙냉 용액에, 인산 완충액 (pH=7, 5 mL)을 가한 다음, NaBH4 (0.23 g, 6.16 mmol)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가해, 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 15 mL)로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 에테르/헥산 (40:60)을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여, 무색 오일 (0.42 g, 99%)로서의 중간 화합물 3을 얻었다.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+-H2O, 53%), 267 (MH+-H2O-아세톤, 100%), 249 (MH+-2H2O-아세톤, 97%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 342 (M+, 3%), 324 (M+ -H2O, 48%), 266 (M+ -H2O-아세톤, 35%), 209 (100%); 고분해능 EI 계측치 C21H23FO3 (M+): 342.1631, 실측치: 342.1627 (5%).
실시예 A3
(4R)-4-{[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (중간 화합물 4)
THF (10 mL) 중의 DIAD (2.43 mL, 33.47 mmol)의 냉각 (-30℃) 용액에, THF (18 mL) 중의 중간 화합물 3 (2.30 g, 6.73 mmol) 및 PPh3 (3.71 g, 14.07 mmol)을 가하였다. 20 분 후에, DPPA (3.62 mL, 16.83 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하여, 적색 오일을 얻었다. 조물질을 에테르/헥산 (10/90)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 중간 화합물 4와 Ph3PO (3.46 g)의 미분리된 혼합물을 얻었다.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 368 (MH+, 1%), 325 (MH+-HN3, 9%), 304 (13%), 276 (MH+-HN3-아세톤, 100%), 248 (20%).
실시예 A4
(2R)-3-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-1,2-프로판디올 (중간 화합물 5)
THF (30 mL) 중의 중간 화합물 4 (3.68 g, 10.02 mmol)의 용액에, 1 N HCl (30 mL)을 가해, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 K2CO3 (포화 수용액)을 가하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 증발 시에 얻어진 잔사를 Et2O/헵탄 (30/70)을 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상 중간 화합물 5 (3으로부터 2개의 단계에서 3.19 g, 91%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 328 (MH+, 2%), 310 (MH+-H2O, 2%), 300 (MH+-N2, 5%), 285 (MH+-HN3, 11%), 267 (MH+-HN3-H2O, 100%), 249 (MH+-HN3-2H2O, 33%), 225 (MH+-HN3-CH2OHCHO, 20%).
실시예 A5
(2R)-3-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (중간 화합물 6)
건조 톨루엔 (10 mL) 중의 중간 화합물 5 (1.11 g, 3.39 mmol)의 용액에, Bu2SnO (97.6 mg, 0.39 mmol), Et3N (1.07 mL, 7.74 mmol) 및 TsCl (0.739 g, 3.87 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용 액)을 가하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (1.55 g, 95%)로서의 중간 화합물 6을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 454 (MH+-N2, 1%), 421 (MH+-HN3-H2O, 1%), 282 (MH+-TsOH-HN3, 20%), 264 (MH+-TsOH-HN3-H2O, 15%), 173 (TsOH2 +, 100%).
실시예 A6
(2R)-1-아지도-3-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-2-프로판올 (중간 화합물 7)
DMF (30 mL) 중의 중간 화합물 6 (2.00 g, 4.15 mmol)의 용액을 아지화나트륨 (810.8 mg, 12.47 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 90℃에서 어둠 속에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하였다. 건조된 유기상을 농축시킨 후에, 잔사를 헵탄/EtOAc (80/20)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 디아지드 중간 화합물 7 (1.22 g, 88%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+-N2, 2%), 310 (MH+-HN3, 3%), 297 (MH+-N2-N2, 1%), 282 (MH+-HN3-N2, 52%), 268 (MH+-HN3-HN3, 3%).
실시예 A7
(1R)-2-아지도-1-{[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]메틸}에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 8)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간 화합물 7 (65 mg, 0.18 mmol)의 용액에, DMAP (18.5 mg, 0.09 mmol), Et3N (0.13 mL, 0.63 mmol) 및 MsCl (44.5 ㎕, 0.40 mmol)을 가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후에, NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하였다. CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 EtOAc/헵탄 (20:80)을 이용하여 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (78.2 mg, 98%)로서의 중간 화합물 8을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 403 (MH+-N2, 3%), 360 (MH+-N2-HN3, 43%), 307 (MH+-MeSO3H-N2, 50%), 264 (MH+-MeSO3H-HN3-N2, 58%), 250 (MH+- MeSO3H-HN3, -N3, 2%), 197 (100%).
실시예 A8
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-피롤-2-일]메탄아민 (중간 화합물 9)
MeOH (10 mL) 중의 중간 화합물 8 (98.2 mg, 0.23 mmol)의 용액을 대기압에서 하룻밤 동안 10% Pd/C를 이용하여 수소화하였다. 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 여액의 증발 후에, 용리제로서 CHCl3/MeOH/NH4OH (90/9/1)를 이용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (36.4 mg, 56%)로서의 중간 화합물 9을 얻었다.
실시예 A9
(1S)-2-아지도-1-{[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]메틸}에틸 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 10)
THF (50 mL) 중의 DIAD (4.2 mL, 21.18 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, PPh3 (5.55 g, 21.18 mmol)를 가하였다. 0℃에서 30 분간 교반하였다 (백색 고체의 침전). 그 다음에, THF (50 mL) 중의 중간 화합물 7 (3.727 g, 10.59 mmol)과 4-니트로벤조산 (3.54 g, 21.18 mmol)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후에, MeOH를 가해, 추가로 30 분간 교반을 계속하였다. 용매를 제거한 후에, 조물질을 EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (4.85 g, 91%)로서의 에스테르 중간 화합물 10을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 431 (MH+-N2-HN3, 36%), 307 (MH+- N2 - p-NO2PHCO2H, 2%), 264 (MH+- p-NO2PHCO2H- HN3 - N2, 58%), 197 (100%), 182 (72%).
실시예 A10
(2S)-1-아지도-3-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-2-프로판올 (중간 화합물 11)
MeOH (2 mL) 중의 중간 화합물 10 (78.0 mg, 0.15 mmol)의 용액을 K2CO3 (76.9 mg, 0.47 mmol)로 처리하여, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)을 가하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 용리제로서 EtOAc/헵탄 (20/80)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (42.6 mg, 78%)로서의 알콜 중간 화합물 11을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+-N2, 2%), 310 (MH+-HN3, 3%), 297 (MH+- N2- N2, 1%), 282 (MH+- HN3 -N2, 52%), 268 (MH+- HN3- N3, 3%).
실시예 A11
(1S)-2-아지도-1-{[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]메틸}에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 12)
CH2Cl2 (5 mL) 중의 중간 화합물 11 (42.6 mg, 0.12 mmol)의 용액에, DMAP (12.7 mg, 0.06 mmol), Et3N (0.047 mL, 0.42 mmol) 및 MsCl (33.9 ㎕, 0.30 mmol)을 가하였다. 실온에서 10 분간 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가해, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 용매의 증발 시에 중간 화합물 12를 오일 (53.0 mg, 100%)로서 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 403 (MH+-N2, 3%), 360 (MH+- N2 - HN3, 43%), 307 (MH+ -MeSO3H-N2, 50%), 264 (MH+-MeSO3H-HN3-N2, 58%), 250 (MH+ -MeSO3H-HN3-N3, 21%), 197 (100%).
실시예 A12
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메탄아민 (중간 화합물 13)
MeOH (10 mL) 중의 중간 화합물 12 (501.0 mg, 1.16 mmol)의 용액을, 실온에서 하룻밤 동안 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐을 이용하여, 1 기압하에 수소화하였다. 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 증발 후에, 조생성물을 CHCl3/MeOH/NH4OH (90/9/1)를 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (270.0 mg, 82%)로서의 중간 화합물 13을 얻었다.
실시예 A13
벤질 [(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸카바메이트 (중간 화합물 14)
-20℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 중간 화합물 9 (220.0 mg, 0.78 mmol)의 용액에, Et3N (0.109 mL, 0.78 mmol) 및 벤질 클로로포메이트 (0.112 mL, 0.78 mmol)를 가하였다. 그 다음에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가해, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 모노-Cbz 중간 화합물 14 (128.9 mg, 40%) 및 디-Cbz 유도체 (84.5 mg)를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 417 (MH+, 100%), 397 (MH+-HF, 8%), 311 (MH+-PhCHO, 7%), 309 (MH+-PHCH2OH, 32%), 283 (16%), 252 (MH+ -PhCH2OCONHCH3, 24%).
실시예 A14
벤질 [(2S,3aR,12bS)-1-(브로모아세틸)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸카바메이트 (중간 화합물 15)
EtOAc (3 mL) 중의 중간 화합물 14 (32.5 mg, 0.078 mmol)의 용액에, NaOH (포화 수용액) 1 mL 및 브로모아세틸 브로마이드 (6.8 ㎕, 0.078 mmol)를 가하였다. 2개의 상을 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (20/80)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (31.4 mg, 62%)로서의 중간 화합물 15를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 457 (MH+- HBr, 3%), 413 (MH+ -HBr - CO2, 1%), 365 (MH+ - HBr -PhCH3 1%), 351 (MH+ -PhCHO - HBr, 2%), 323 (MH+ - HBr -PhCHO - CO, 5%), 119 (8%), 91 (100%).
실시예 A15
벤질 (5aS,14bR,15aS)-7-플루오로-4-옥소-1,3,4,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-2H-디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-2-카복실레이트 (중간 화합물 16)
DMF (5 mL) 중의 중간 화합물 15 (91.7 mg, 0.17 mmol)의 용액에, K2CO3 (103.0 mg, 0.75 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (30/70)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일로서의 폴리사이클릭 중간 화합물 16 (86.2 mg, 92%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 457 (MH+, 1%), 323 (MH+- PhCHO - CO, 5%), 279 (MH+ -Cbz - CH2CO, 1%), 91 (10%).
실시예 A16
N-{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7] 사이클로헵타-[1,2-b]피롤-2-일]메틸}(트리페닐)메탄아민 (중간 화합물 17)
CH2Cl2 (5 mL) 중의 중간체 13 (41.6 mg, 0.15 mmol)의 빙냉 용액에, Et3N (42.5 ㎕, 0.3 mmol), DMAP (9.4 mg, 0.07 mmol) 및 TrCl (46.1 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 그 다음에, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 결정성 중간 화합물 17 (52.6 mg, 68%)을 얻었다; mp: 58 내지 60℃.
질량 스펙트럼: -APCI m/z (할당, 상대 강도) 525 (MH+, 38%), 390 (4%), 283 (MH+ - (Tr-H), 15%), 252 (MH+ - CH3NHTr, 27%), 243 (Tr+, 100%), 228 (7%), 165 (29%).
실시예 A17
N-{[(2R,3aR,12bS)-1-(브로모아세틸)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸}(트리페닐)메탄아민 (중간 화합물 18)
중간 화합물 17 (26.7 mg, 0.05 mmol)을, CH2Cl2 2 mL 및 Na2CO3 (포화 수용액) 0.5 mL로 구성되는 2상계에 가해, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 브로모아세틸 브로마이드 (6.8 ㎕, 0.08 mmol)를 가한 후에, 2개의 상을 3 시간 동안 격렬하 게 교반하였다. CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 2개의 형태 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 오일 (27.9 mg, 85%)로서의 중간 화합물 18을 얻었다.
질량 스펙트럼: -APCI m/z (할당, 상대 강도) 645 (MH+, 39%), 601 (3%), 403 (MH+ - (Tr-H), 7%), 321 (MH+ - TrH - HBr, 21%), 243 (Tr+, 100%), 228 (3%), 165 (15%).
실시예 A18
N-{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-(메톡시아세틸)-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸}(트리페닐)메탄아민 (중간 화합물 19)
MeOH (15 mL) 중의 중간 화합물 18 (530 mg, 0.82 mmol)의 용액에, MeSO3H (3 mL)를 가해, 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반하였다. 용매의 증발을 완료한 후에, 잔사를 CH2C12/K2CO3 (포화 수용액) (15/15 mL)에 용해시켜, 유기층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출한 다음, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하였 다. EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 2개의 형태 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 오일 (231.3 mg, 47%)로서의 중간 화합물 19을 얻었다.
질량 스펙트럼: -APCI m/z (할당, 상대 강도) 598 (MH+, 1%), 519 (2%), 355 (MH+ - Tr, 13%), 283 (MH+ -Tr -CO=CHOMe, 2%), 271 (10%), 243 (Tr+, 100%), 167 (21%).
실시예 A19
[(2R,3aR,12bS)-1-(브로모아세틸)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸포름아미드 (중간 화합물 20)
중간 화합물 18 (100 mg, 0.15 mmol)을, 98% 포름산 (2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 과량의 포름산을 진공하에 제거한 후에, 잔사를 CHCl3 (2 mL)에 용해시키고, EEDQ (47 mg, 0.19 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발한 후에, 용리제로서 CH2Cl2/Me0H (98/2)를 이용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간 화합물 20 (54.7 mg, 82%)을 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 431, 433 (MH+, 42%), 353 (MH+ - HBr, 100%), 294 (MH+ - HBr - CH3NHCHO, 9%), 249 (4%), 158 (2%), 130 (7%).
실시예 A20
(5aS,14bR,15aR)-7-플루오로-4-옥소-1,3,4,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-2H-디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-2-카브알데히드 (중간 화합물 21)
건조 THF (10 mL) 중의 중간 화합물 20 (91 mg, 0.21 mmol)의 용액에, THF (2 mL) 중의 t-BuOK (30.3 mg, 0.24 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 다음에, 물 (10 mL)을 가해, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 추출하였다. CH2Cl2/MeOH (97/3)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일로서의 환상 중간 화합물 21 (47.4 mg, 64%)을 가하였다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 351 (MH+, 100%), 331 (MH+-HF, 5%), 323 (MH+ - CO, 6%), 319 (8%), 219 (2%), 130 (4%).
실시예 A21
(10R,11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물 22)
CH2Cl2 (30 mL) 중의 중간 화합물 3 (0.42 g, 1.23 mmol)의 용액에, Et3N (0.43 mL, 3.07 mmol), DMAP (0.15 g, 1.23 mmol) 및 AcOH 무수물 (0.29 mL, 3.07 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl (포화 수용액, 20 mL)를 가해, CH2Cl2 (3 × 15 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 에테르/헥산 (30:70)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 백색 결정성 중간 화합물 22 (0.45 g, 95%)를 얻었다; mp: 147 내지 149℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 385 (MH+, 1%), 325 (MH+ - AcOH, 100%), 267 (MH+- AcOH - 아세톤, 43%), 249 (MH+ - AcOH - 아세톤 - H2O, 47%);
EI: m/z (할당, 상대 강도) 324 (M+ - AcOH, 46%), 266 (M+ - AcOH - 아세 톤, 20%), 209 (M+ - AcOH - 측쇄, 100%); 고분해능 EI 계측치 C22H21FO2 (M+ -AcOH): 324.1526, 실측치: 324.1521 (M+, 72%).
실시예 A22
(10R,11R)-11-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]-사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물 23)
THF (10 mL) 중의 중간 화합물 22 (0.45 g, 1.17 mmol)의 용액에, 1 N HCl (10 mL)를 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후에, Na2CO3 (포화 수용액) 10 mL를 0℃에서 가하였다. CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헥산 (70:30)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 무색 오일 (0.39 g, 96%)로서의 디올 중간 화합물 23을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 345 (MH+, 1%), 327 (MH+- H2O, 3%), 309 (MH+ - 2H2O, 3%), 285 (MH+ - AcOH, 17%), 267 (MH+ - AcOH- H2O, 100%), 249 (MH+ - AcOH - 2H2O, 3%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 326 (M+ - H2O, 10%), 284 (M+ - AcOH, 13%), 209 (M+ - AcOH - 측쇄, 100%)); 고분해능 EI 계측치 C20H19FO3 (M+ -H2O): 326.1318, 실측치: 326.1316 (31%).
실시예 A23
(10R,11R)-11-[(2S)-2,3-디아지도프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]-사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물 24)
CH2Cl2 (15 mL) 중의 중간 화합물 23 (0.59 g, 1.72 mmol)에, 0℃에서 Et3N (0.96 mL, 6.86 mmol), DMAP (209 mg, 1.72 mmol) 및 MsCl (0.53 mL, 6.86 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)를 가해 워크업하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (50/50)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (0.84 g, 98%)로서 디메실 화합물을 얻었다. DMF (10 mL) 중의 이러한 중간 화합물 (182.5 mg, 0.36 mmol)에, NaN3 (95 mg, 1.46 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, NH4Cl (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후에, EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하여, 오일상 생성물 (122.3 mg, 85%)로서 중간 화합물 24를 얻었다.
실시예 A24
(4S)-4-{[(10R,11R)-2-플루오로-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]메틸}-2-이미다졸리디논 (중간 화합물 25)
중간 화합물 24를 디아지도 알콜 중간 화합물 24a를 통해 디아민으로 전환시키고, 추가로 중간 화합물 25로 전환시켰다. MeOH (10 mL) 중의 중간 화합물 24 (120.1 mg, 0.30 mmol)의 용액에, K2CO3 (126.4 mg, 0.91 mmol). 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)을 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. Et2O/헵탄 (40/60)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일상 생성물 (77.5 mg, 72%)로서 디아지도 알콜 중간 화합물 24a를 얻었다. MeOH (5 mL) 중의 상기 화합물 (75 mg, 0.21 mmol)을, 실온에서 하룻밤 동안 격렬한 교반하에, 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐으로 수소화하였다. 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 용매 증발 후에, 조생성물을 CH3CN 5 mL에 용해시켜, Et3N (34 ㎕, 0.24 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 가열시켰다. 1 시간 후에, CH3CN 중의 디페닐 카보네이트 (23 mg, 0.11 mmol)의 용액을 적가하여, 혼합물을 70℃에서 1 일간 교반하였다. 증발 후에, CHCl3/MeOH (90/10)를 이용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (34.4 mg, 48%)로서의 이미다졸리디논 중간 화합물 25를 얻었다.
실시예 A25
(11E)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸렌}-8-플루오로디벤조[b,f]-옥세핀-10(11H)-온 (중간 화합물 27)
건조 톨루엔 (5 mL) 중의 중간 화합물 26 (0.228g, 1 mmol) 및 MgBr2 (0.202 g, 1.1 mmol)의 현탁액에, (S)-글리세르알데히드 아세토나이드 (4 mmol, THF 중의 1.5 M 용액) 및 t-BuOK (22.4 mg, 0.2 mmol)를 가해, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (5 mL)을 가해, 유기층을 분리하여, 무수 MgSO4로 유지하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (1:9)을 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, α,β-불포화 생성물을 분리하여, 비가 85/15인 E 및 Z 이성질체 (85%, 0.289 g)로 황색 오일로서의 중간 화합물 27을 얻었다.
HRMS: 계측치 340.1111; 실측치 340.1122
실시예 A26
a) (10R,11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로- 10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-올 (중간 화합물 29)
i-PrOH (5 mL) 중의 중간 화합물 27 (0.340 g, 1 mmol)의 용액에, Et3N (0.21 mL, 1.5 mmol)을 가해, 촉매로서 10% Pd/C (40 mg)를 사용하여, 반응 혼합물을 대기압하에 수소화하였다. 반응 완료 후에 (4 시간 동안), 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통과시키고, 추가로 CH2Cl2 (2 × 5 mL)로 세정한 다음에, 용매를 증발시켜, 조제의 케톤 중간 화합물 28을 얻었다.
b) 이렇게 하여 얻은 조제의 중간 화합물 28을 i-PrOH (10 mL)에 용해시켜, 인산 완충 수용액 (3 mL, pH 7)을 이것에 가하였다. 온도를 0℃로 저하시켜, NaBH4 (0.152 g, 4 mmol)를 수개의 로트로 가한 다음, 동일한 온도에서 추가로 15 분간 교반하였다. NH4Cl 수용액 (5 mL)을 가해, 반응 혼합물을 Et2O (3 × 5 mL)로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조한 후에, 용매를 감압하에 제거하여, 약간 상이한 극성을 갖는 2개의 다이어스테레오머 알콜 (1:1)을, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (20:80)을 사용하여, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 백색 고체로서 (mp: 59 내지 61℃; 49%, 0.16 g)의 더욱 극성을 갖는 시스 알콜 중간 화합물 29을 얻었다.
HRMS: 계측치 344.1424; 실측치 344.1435
실시예 A27
(10S,11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로-10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일 아지드 (중간 화합물 30)
-15℃에서 건조 THF (5 mL) 중의 PPh3 (0.524 g, 2 mmol)의 용액에, THF (2 mL) 중의 DIAD (0.424 g, 2.1 mmol)의 용액을 가해, 얻어진 복합체를 20 분간 교반한 다음, THF (2 mL)에 용해된 중간 화합물 29 (0.329 g, 1 mmol) 및 THF (1 mL) 중의 DPPA (0.330 g, 1.2 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 18 시간 동안 교반하였다. MeOH를 가한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 건조시킨 다음, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (1:9)을 사용하여, 아지드를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 무색 액체 (91%, 0.335 g)로서의 중간 화합물 30을 얻었다.
HRMS: 계측치 369.1489; 실측치 369.1483.
실시예 A28
(2R)-3-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일]-1,2-프로판디올 (중간 화합물 31)
THF (5 mL) 중의 중간 화합물 30 (0.369 g, 1 mmol)의 용액에, 1M HCl 수용액 (1 mL)을 가해, 18 시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 디올을 Et2O (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 처리한 다음, 염수 (5 mL)로 세정하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하여, 진한 점성 액체 (95%, 0.313 g)로서의 중간 화합물 31을 얻었다.
HRMS: 계측치 329.1176; 실측치 329.1184.
실시예 A29
(2R)-1-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일]-3-(트리틸옥시)-2-프로판올 (중간 화합물 32)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간 화합물 31 (0.329 g, 1 mmol)의 용액에, Et3N (0.28 mL, 2 mmol), DMAP (0.1 mmol, 12.2 mg) 및 TrCl (0.307g, 1.1 mmol)을 가해, 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (1:9)을 사용하여, 조제의 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분석하여, 백색 고체로서 (mp: 58 내지 59℃; 80%, 0.456 g)로서의 중간 화합물 32를 얻었다.
HRMS: 계측치 571.2271; 실측치 571.2286.
실시예 A30
(1R)-2-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일]-1-[(트리틸옥시)메틸]에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 33)
-10℃에서 CH2Cl2 중의 중간 화합물 32 (0.571 g, 1 mmol)의 용액에, EEt3N (0.28 mL, 2 mmol), DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol) 및 MsCl (0.126 g, 1.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 4 시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 가하고, 유기층을 분리하여, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (1:9)을 사용하여, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 (mp: 55 내지 56℃; 85%, 0.515 g)로서의 중간 화합물 33을 얻었다.
HRMS: 계측치 649.2047; 실측치 649.2064
실시예 A31
(1R)-2-[(0R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일]-1-(하이드록시메틸)에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 34)
MeOH (5 mL) 중의 중간 화합물 33 (0.649 g, 1 mmol)의 용액에, 암버리스트 -15 (0.1 g)을 가해, 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여과하여, 촉매를 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (2:8)을 사용하여, 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 진한 점성 액체 (90%, 0.366 g)로서의 중간 화합물 34을 얻었다.
HRMS: 계측치 407.0951; 실측치 407.0975.
실시예 A32
(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10-[(2S)-옥시라닐메틸]-10,11-디하이드로디벤조[b,f]-옥세핀 (중간 화합물 35)
중간 화합물 34 (0.407 g, 1 mmol)과 K2CO3 (0.276 g, 2 mmol)의 혼합물을 i-PrOH (10 mL) 중에서 8 시간 동안 교반하고, 여과하여, K2CO3를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 용리제로서 EtOAc:헵탄 (2:8)을 사용하여, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체 (78%, 0.242 g)로서의 중간 화합물 35을 얻었다.
HRMS: 계측치 311.1070; 실측치 311.1089.
실시예 A33
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7] 옥세피노[4,5-b]-피롤-2-일]메탄올 (중간 화합물 36)
i-PrOH (10 mL) 중의 중간 화합물 35 (0.311 g, 1 mmol)의 용액에, Et3N (0.140 mL, 1 mmol)을 가하였다. 혼합물을 촉매로서 10% Pd/C (50 mg)를 사용하여, 대기압하에 수소화하였다. 반응 완료 후에 (3 시간 동안), 소형 셀라이트 패드를 통과시키고, 촉매를 CH2Cl2 (2 × 5 mL)로 세정하였다. 합한 유기층을 감압하에 증발시켜, 용리제로서 EtOAC:헵탄 (1:1)을 사용하여, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (mp: 108 내지 109℃; 83%, 0.236 g)로서의 중간 화합물 36을 얻었다.
HRMS: 계측치 285.1165; 실측치 285.1172.
실시예 A34
메틸 (2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2-(하이드록시메틸)-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-1-카복실레이트 (중간 화합물 37).
0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중의 중간 화합물 36 (0.14 g, 0.5 mmol)의 용액에, NaHCO3 포화 수용액 (2 mL)을 가하였다. 메틸클로로포메이트 (1.5 eq.)를 가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 20 분간 격렬하게 교반하고, 실온으로 가온시켜, 추가로 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 용리제로서 EtOAc:헵탄 (4:6)을 사용하여, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 진한 점성 액체 (83%, 0.14 g)로서의 중간 화합물 37을 얻었다.
HRMS: 계측치 343.1220; 실측치 343.1218.
실시예 A35
메틸 (2R,3aR,12bS)-2-(아미노메틸)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조-[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-1-카복실레이트 (중간 화합물 38)
-15℃에서 건조 THF (4 mL) 중의 PPh3 (0.26g, 1 mmol)의 용액에, THF (1 mL) 중의 DIAD (0.22g, 1.1 mmol)의 용액을 가해, 얻어진 복합체를 20 분간 교반하였다. THF (1 mL)에 용해된 중간 화합물 37 (0.17g, 0.5 mmol) 및 THF (1 mL) 중의 DPPA (0.14g, 0.5 mmol)를 가한 후에, 반응물을 실온으로 가온하여, 18 시간 동안 교반하였다. 과량의 PPh3 (5 eq) 및 물 (0.5 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 40℃에서 3 시간 동안 가열시켜, 아지드를 아민 작용기로 환원시켰다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 가하고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용하여, 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 진한 점성 액체 (80%, 0.14 g)로서의 중간 화합물 38을 얻었다.
HRMS: 계측치 342.1380; 실측치 342.1376.
실시예 A36
{(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-2-일}메틸 2-니트로벤젠술포네이트 (중간 화합물 39)
-20℃에서 CH2Cl2 중의 중간 화합물 36 (0.5 mmol, 0.14 g), Et3N (5 eq.) 및 DMAP (20 mol%)의 용액에, NsCl (3 eq.)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액 (2 mL)을 반응 혼합물에 가해, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 EtOAc:헵탄 (1:1)을 사용하여, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)로 분석한 결과, 황색 결정성 고체 (mp: 88 내지 90℃, 71%, 0.23 g)로서의 중간 화합물 39을 얻었다.
실시예 A37
a) (10R,11R)-8-플루오로-11-((2R)-2-하이드록시-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥 시}프로필)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물
건조 톨루엔 (10 mL) 중의 중간 화합물 23 (0.12 g, 0.355 mmol)의 용액에, n-Bu2SnO (9 mg, 0.036 mmol), Et3N (0.13 mL, 0.888 mmol) 및 TsCl (0.10 g, 0.533 mmol)를 가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반하고, NH4Cl (포화 수용액, 10 mL)을 가해, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헥산 (30:70)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 무색 오일 (0.15 g, 84%)로서의 중간 화합물 23a를 얻었다.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 481 (MH+ - H2O, 1%), 439 (MH+ -AcOH, 4%), 421 (MH+ - AcOH- H2O, 1%), 267 (MH+ -AcOH- TsOH, 18%), 249 (MH+ -AcOH- TsOH-H2O, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 480 (M+ -H2O, 1%), 438 (M+ -AcOH, 36%), 266 (M+ -AcOH- TsOH, 15%), 248 (M+ - AcOH- TsOH- H2O, 18%); 고분해능 EI 계측치 C25H23FO4S (M+ - AcOH): 438.1301, 실측치: 438.1300 (51%).
b) (10R,11R)-11-[(2R)-3-아지도-2-하이드록시프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조-[α,d]사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물 40)
DMF (25 mL) 중의 중간 화합물 23a (1.30 g, 2.61 mmol)의 용액에, NaN3 (0.51 g, 7.83 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각 후에, NH4Cl (포화 수용액)를 가하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후에, EtOAc/헵탄 (20/80)을 사용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일상 생성물 (0.79 g, 82%)로서의 중간 화합물 40을 얻었다.
실시예 A38
(10R,11R)-11-[(2R)-3-아지도-2-하이드록시프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 41)
MeOH (10 mL) 중의 중간 화합물 40 (454.9 mg, 1.23 mmol)의 용액을 K2CO3 (340.1 mg, 2.46 mmol)로 처리하여, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)을 가하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여, 증발시키고, EtOAc/헵탄 (30/70)을 이용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 디올 중간 화합물 41 (370.9 mg, 92%)을 얻었다.
실시예 A39
S-((10S,11R)-11-{(2R)-3-아지도-2-[(메틸술포닐)옥시]프로필}-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일)에탄티오에이트 (중간 화합물 42)
0℃에서 CH2Cl2 (25 mL) 중의 중간 화합물 41 (670 mg, 2.05 mmol)에, Et3N (2.30 mL, 16.4 mmol), DMAP (0.13 mg, 1.02 mmol) 및 (CH3SO2)2O (1.07 g, 6.15 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각한 다음, AcSH (0.44 ml, 6.15 mmol)를 가해, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)을 가해 워크업하였다. CH2Cl2로 3회 추출하였다. CH2Cl2 (100%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 분석한 결과, 오일 (0.68 g, 72%)로서의 중간 화합물 42를 얻었다.
실시예 A40
(2S,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 (중간 화합물 43)
MeOH (5 mL) 중의 중간 화합물 42 (0.15 g, 0.33 mmol)에, K2CO3 (92 mg, 0.67 mmol)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, NH4Cl (포화 수용액)을 가해, 혼합물을 워크업하였다. CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2/헵탄 (40/60)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (76 mg, 70%)로서의 중간 화합물 43를 얻었다.
질량 스펙트럼: CI m/z (할당, 상대 강도) 326 (MH+, 25%), 298 (MH+ - N2, 60%), 283 (MH+ - HN3, 100%), 269 (MH+ - N2 - CH2NH, 12%), 249 (MH+ - HN3 -H2S, 25%), 235 (MH+ -N2 - CH2NH-H2S, 21%), 197 (61%).
실시예 A41
(2S,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 1,1-디옥사이드 (중간 화합물 44)
CH2Cl2 (5 mL) 중의 중간 화합물 43 (76.1 mg, 0.23 mmol)의 용액에, mCPBA (173.2 mg, 0.70 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. NaHCO3 (포화 수용액)을 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. EtOAc/헵탄 (50/50)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일로서의 술폰 중간 화합물 44 (73.2 mg, 88%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 358 (MH+, 21%), 340 (MH+- H2O, 9%), 330 (MH+ - N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%), 264 (MH+ - N2 -H2SO2, 25%), 237 (MH+- N2- H2SO2- HCN, 11%), 211 (15%), 197 (66%).
실시예 A42
(10R,11R)-11-[(2S)-3-아지도-2-하이드록시프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조-[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 45)
THF (10 mL) 중의 중간 화합물 40 (0.85 g, 2.32 mmol)의 용액에, PPh3 (1.22 g, 4.63 mmol) 및 DIAD (1.92 mL, 4.63 mmol)를 가하였다. 그 다음에, THF (10 mL) 중의 p-니트로벤조산 (0.77 g, 4.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)를 가해 워크업하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. CH2Cl2/헵탄 (70/30)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (1.19 g, 99%)로서의 p-니트로벤조에이트 (전환된 이차 OH기)를 얻었다. MeOH (50 mL) 중의 상기 화합물 (2.01 g, 4.05 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.12 g, 8.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. EtOAc/헵탄 (30/70)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일상 중간 화합물 45 (0.71 g, 98%)를 얻었다.
실시예 A43
S-((10S,11R)-11-{(25)-3-아지도-2-[(메틸술포닐)옥시]프로필}-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일) 에탄티오에이트 (중간 화합물 46)
0℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중의 중간 화합물 45 (1.20 g, 3.66 mmol)의 용액에, Et3N (4.10 mL, 29.3 mmol), DMAP (0.22 mg, 1.83 mmol) 및 (CH3SO2)2O (1.92 g, 11.0 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각하고, AcSH (0.52 mL, 7.33 mmol)를 가해, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액)을 가해 워크업하고, CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (30/70)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (1.32 g, 78%)로서의 중간 화합물 46을 얻었다.
실시예 A44
(2R,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 (중간 화합물 47)
MeOH (30 mL) 중의 중간 화합물 46 (1.32 g, 2.86 mmol)의 용액에, K2CO3 (0.79 g, 5.72 mmol)를 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, NH4Cl (포화 수용액)를 가하였다. CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2/헵탄 (40/60)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (0.82 g, 89%)로서의 중간 화합물 47을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 326 (MH+, 25%), 298 (MH+ - N2, 60%), 283 (MH+ - HN3, 100%), 269 (MH+ - N2 - CH2NH, 12%), 269 (MH+ - HN3 -H2S, 25%), 235 (MH+ -N2- CH2NH-H2S, 21%), 197 (61%).
실시예 A45
(2R,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 1,1-디옥사이드 (중간 화합물 48)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간 화합물 47 (136.1 mg, 0.41 mmol)의 용액에, mCPBA (310.0 mg, 1.26 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. NaHCO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. EtOAc/헵탄 (50/50)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일로서의 중간 화합물 48 (146.5 mg, 98%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 358 (MH+, 21%), 340 (MH+ - H2O, 9%), 330 (MH+ - N2, 9%), 303 (8%), 265 (24%), 264 (MH+ - N2 - H2SO2, 25%), 237 (MH+ - N2 - H2SO2-HCN, 11%), 211 (15%), 197 (66%).
실시예 A46
(2S,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H- 디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 1-옥사이드 (중간 화합물 49, 50)
HFIP (5 mL) 중의 중간 화합물 43 (0.34 g, 1.05 mmol)의 용액에, H2O2 (30%, 0.24 mL, 2.10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. Et2O (100%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 전체 수율이 78%인 중간 화합물 49 (110 mg) 및 50 (130 mg)을 얻었다.
질량 스펙트럼: - Cl m/z (할당, 상대 강도) 342 (MH+, 100%), 314 (MH+ - N2, 49%), 299 (MH+- HN3, 47%), 264 (17%), 197 (96%).
실시예 A47
(2R,3aR,12bS)-2-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티오펜 1-옥사이드 (중간 화합물 51, 52)
HFIP (3 mL) 중의 중간 화합물 47 (0.21 g, 0.64 mmol)의 용액에, H2O2 (30%, 0.15 mL, 1.27 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. Et2O (100%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 전체 수율이 95%인 중간 화합물 51 (120 mg) 및 52 (86 mg)를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 342 (MH+, 100%), 314 (MH+ - N2, 49%), 299 (MH+ - HN3, 47%), 264 (17%), 197 (96%).
실시예 A48
(10S*,11R*)-11-알릴-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 아세테이트 (중간 화합물 56)
중간 화합물 55 (1.72 g, 6.42 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켰다. Et3N (1.79 mL, 12.8 mmol), DMAP (0.78 g, 6.42 mmol) 및 Ac2O (1.21 mL, 12.8 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하여, NH4Cl 포화 수용액 (15 mL)을 가하였다. CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2/헥산 (60:40)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (1.77 g, 89%)로서의 중간 화합물 56을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도)311 (MH+, 5%), 251 (MH+ - AcOH, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 250 (M+ - AcOH, 16%), 209 (M+ - AcOH- CH2CH2=CH2, 100%); 고분해능 EI 계측치 C18H15F (M+ - AcOH): 250.1158, 실측치: 250.1162 (26%).
실시예 A49
a) (2R)-1-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-3-(트리틸옥시)-2-프로판올 (중간 화합물 57)
CH2Cl2 (180 mL) 중의 중간 화합물 5 (6.022 g, 18.40 mmol), Et3N (5.586 g, 55.2 mmol), DMAP (138 mg, 1.13 mmol), TrBr (9.444 g, 27.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 2 시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭 (quenching) 하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 × 50 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 물 (3 × 40 mL), 염수 (40 mL)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 5/95 내지 10/90)로 정제한 결과, 갈색 반고체로서의 중간 화합물 57 (8.595 g, 15.09 mmol, 82%)을 얻었다.
b) (1R)-2-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-1-[(트리틸옥시)메틸]에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 58)
CH2Cl2 (200 mL) 중의 중간 화합물 57 (8.5 g, 14.92 mmol), Et3N (4.529 g, 44.76 mmol) 및 DMAP (84 mg, 0.689 mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. MsCl (2.264 g, 22.38 mmol)를 조금씩 가해, 얻어진 용액을 서서히 실온으로 가온시켜 (약 40 분), NH4Cl 포화 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 45 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 물 (3 × 45 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 중간 화합물 58의 불안정성으로 인해, 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
c) (1R)-2-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-1-(하이드록시메틸)에틸 메탄술포네이트 (중간 화합물 59)
조제의 중간 화합물 58 (미지량, 14.92 mmol로 가정)을 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 건조 암버리스트-15 (15 g)를 가해, 혼합물을 45℃에서 4 시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC (글래스 상의 Kieselgel; EtOAc-헵탄 30/70)로 분석하였다. 수지를 여과하고, MeOH (2 × 40 mL)로 세정하여, 메탄올 용액을 100 mL로 진공하에 농축시키고, 중간 화합물 59를 다음 단계에 즉시 사용하였다.
d) (10S,11R)-8-플루오로-11-[(2S)-옥시라닐메틸]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 아지드 (중간 화합물 60)
상기에서 얻어진 중간 화합물 59의 메탄올 용액을 무수 K2CO3 (4.146 g, 30 mmol)로 처리하여, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)로 처리한 후에, MeOH를 진공하에 제거하여, 생성물을 Et2O (3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 75 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정하여, 건조시켜 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 크로마토그래피 정제 (Kielselgel 60, 70-230 메쉬, EtOAc-헵탄 10/90)에 의해, 무색 오일로서의 중간 화합물 60 (중간 화합물 57로부터 3.185 g, 10.29 mmol, 69%)을 얻었다.
HRMS: 계측치 C18H16FN3O: 309.1277; 실측치: 309.1279.
e) [(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤 조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메탄올 (중간 화합물 61)
중간 화합물 60 (3.108 g, 10.04 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, Et3N (1.012 g, 10 mmol) 및 10% Pd-C (150 mg)를 가해, 얻어진 혼합물을 대기압하에 5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 Kieselguhr의 짧은 패드를 통해 여과하여 제거하고, MeOH 및 Et3N을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, EtOH-CH2Cl2 5/95)로 정제하여, 정치시에 서서히 고화되는 황색을 띤 오일로서의 중간 화합물 61 (2.333 g, 8.23 mmol, 82%)을 얻었다.
HRMS: 계측치 C18H18FNO: 283.1372; 실측치: 283.1380.
f) 메틸 (2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 62)
중간 화합물 61 (567 mg, 2.00 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2 (20 mL)과 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 메틸 클로로포메이트 (0.23 mL, 281 mg, 2.98 mmol)를 가하고, 빙욕을 제거하여, 얻어진 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 CH2Cl2 (40 mL)로 추출한 다음, 합한 유기물을 물 (2 × 40 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 (CH2Cl2-EtOH, 95/5) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 정치시에 고화하는 황갈색 오일로서의 카바메이트 중간 화합물 62 (669 mg, 1.96 mmol, 98%)를 얻었다.
HRMS: 계측치 C20H20FNO3: 341.1427; 실측치: 341.1435.
g) (2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카브알데히드 (중간 화합물 62a)
중간 화합물 61 (283 mg, 1 mmol), 포름산에틸 (741 mg, 10 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, EtOH-CH2Cl2 5/95)로 정제하여, 황갈색 고체로서의 62a (283 mg, 0.91 mmol, 91%)를 얻었다. 생성물은 2개의 회전 이성질체의 혼합물 (3:2 비율)이다.
CI-MS (CH4) 312 (MH+, 100%); 292 (MH+-HF, 13%).
실시예 A50
(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-피롤-1,2(2H)-디카브알데히드 (중간 화합물 63)
PCC (104 mg, 0.48 mmol)를, CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간 화합물 62a (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 가해, 얻어진 슬러리를 N2 분위기하에서 3 시간 동안 교반하였다. Et2O (20 mL)를 가한 후에, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 플라스크 내의 타르 잔기를 Et2O (4O mL)로 세정하여, 다시 여과하고, 여액을 진공하에 증발 건조시켰다. 조제의 중간 화합물 63 (77 mg, 0.25 mmol, 78%)을 미량의 크롬을 함유하는 적색을 띤 오알로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. CI-MS (CH4) 310 (100%, MH+), 290 (11%, MH+-HF); 282 (7%, MH+ -CO).
실시예 A51
(2aS,11bR,12aR)-4-플루오로-1,2a,7,11b,12,12a-헥사하이드로아지레노[1,2-α]디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-d]피롤 (중간 화합물 64)
폴리머에 지지된 트리페닐포스핀 (0.33 g, PPh3 약 1 mmol)을 건조 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 아르곤 분위기하에서 팽윤시킨 다음, THF (3 mL) 중의 DIAD (222 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 격벽을 통해 가하였다. 현탁액을 0℃에서 30 분간 교반한 다음, THF (4 mL) 중의 중간 화합물 61 (104 mg, 0.366 mmol)을 가하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 물 (0.1 mL)을 가하고, 수지를 여과하여, THF (15 mL)로 세정하고, 합한 유기물을 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230 내지 400 메쉬, CH2Cl2-EtOH 100/0 내지 96/4)로 정제하여, 황색을 띤 오일로서의 중간 화합물 64 (63 mg, 0.238 mmol, 65%)를 얻었다.
HRMS 계측치 C18H16FN: 265.1267; 실측치: 265.1270.
실시예 A52
a) {(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일}메틸 2-니트로벤젠술포네이트 (중간 화합물 65)
CH2Cl2 (30 mL) 중의 중간 화합물 61 (567 mg, 2.00 mmol), Et3N (1.012 mmol, 10.00 mmol), DMAP (40 mg, 0.33 mmol)의 용액을, NsCl (1.330 g, 6.00 mmol)로 처리하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. CH2Cl2 (3 × 30 mL)로 추출한 후에, 합한 유기물을 1 N HCl (15 mL), K2CO3 포화 수용액 (40 mL), 물 (3 × 40 mL), 염수로 세정하여, 건조시켜 (MgSO4), 증발시키고, 실리카 겔 (헵탄-EtOAc, 95/5 → 85/15) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 정치시에 급속하게 분해하는 중간 화합물 65 (1.203 g, 1.84 mmol, 92%)를 얻었다.
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26-7.50 (m, 8H, Ar-H 2-노실 잔기); 7.20-7.03 (m, 6H, Ar-H, 디벤조수베론 부분); 6.81 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H, Ar-H); 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H, CH-12b); 4.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H, CH2-8); 4.60 (m, 2H, CH2ONs); 4.40 (m, 1H, CH-2); 3.73 d, J = 16.7 Hz, 1H, CH2'-8); 3.55-3.40 (m, 1H, CH-3a); 2.80 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, CH2-3); 2.33-2.18 (m, 1H, CH2' -3).
b) 2-[4-({(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일}메틸)-1-피레라지닐]에탄올 (중간 화합물 66a) 및 2-[({(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1- [(2-니트로페닐)술포닐]-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일}메틸)(메틸)아미노]에탄올 (중간 화합물 66b)
디옥산 (10 mL) 중의 중간 화합물 65 (0.35 g, 0.54 mmol) 및 적절한 아민 (3 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 주위온도로 냉각시켜, 물로 희석하고 (100 mL), 침전된 생성물을 여과하여, 물 (100 mL)로 세정하고, EtOAc에 용해시켜, 용액을 염수로 세정하고, 건조시킨 다음 (K2CO3), 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A53
a) 2-[(4S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올 (중간 화합물 67b)
새로 증류된 펜탄-3-온 (320 mL) 중의 (S)-1,2,4-부탄트리올 중간 화합물 67a (6.76 g, 63.68 mmol)의 용액에, p-톨루엔술폰산 (p-TSA) (6.06 g, 31.84 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 53℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, Et3N (10 mL)을 가해, 반응 혼합물을 주위온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그래디언트 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/Me0H, 100:0 내지 97:3 내지 95:5)로 분석한 결과, 무색 오일로서의 보호된 알콜 중간 화합물 67b (9.84 g, 89%)을 얻었다.
b) [(4'S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]아세트알데히드 (중간 화합물 67c)
0℃에서 5 분간 교반된 CH2Cl2 (200 mL) 중의 2 중간 화합물 67b (4.00 g, 22.96 mmol) 및 4Å 분자체 (11.50 g)의 용액에, PCC (9.90 g, 45.92 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온시켜, 1 시간 동안 교반하였다. 조제의 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, Et2O (50 mL)로 세정하여, 감압하에 농축시켜, 무색 오일로서의 중간 화합물 67c (3.56 g, 90%)를 얻었다.
c) 11-{2-[(4S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸리덴}-8-플루오로-5,11-디하이드로-10H-디벤조-[α,d]사이클로헵텐-10-온 (중간 화합물 67d)
MgBr2 (0.733 g, 3.98 mmol)를, 톨루엔 (15 mL) 중의 8-플루오로-5,11-디하이드로-10H-디벤조[α,d]-사이클로헵텐-10-온 (0.75 g, 3.32 mmol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 중간 화합물 67c (2.05 g, 11.92 mmol)를 가해, 한번에 t-BuOK (0.074 g, 0.66 mmol)fmf 가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 22 시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 (15 mL)을 가하였다. 생성물을 Et2O (3 × 30 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기물을 물 (2 × 35 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 톨루엔 증발 후에, Et2O/헵탄 (10/90)을 이용하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 황색을 띤 오일로서의 중간 화합물 67d (1.079 g, 86%)를 얻었다.
HRMS (EI) 계측치 C24H25FO3: 380.1800; 실측치: 380.1785.
d) (11R)-11-{2-[(4S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}-8-플루오로-5,11-디하이드로-10H-디벤조-[α,d]사이클로헵텐-10-온 (중간 화합물 67e)
10% Pd-C (200 mg) 및 Et3N (0.135 mL, 0.97 mmol)을, i-PrOΗ (25 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중의 중간 화합물 67d (0.246 g, 0.647 mmol)에 가해, 실온에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 용해시켜, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. Et2O/헵탄 (30/70)을 이용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색을 띤 오일로서의 중간 화합물 67e (151 mg, 61%)를 얻었다.
HRMS C24H27FO3: 382.1944; 실측치: 382.1951.
e) (10R,11R)-11-{2-[(4S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 67f)
NaBH4 (1.78 g, 46.84 mmol)를, 0℃에서 i-PrOH (80 mL)/pH 7 인산 완충액 (3O mL)에 용해된 중간 화합물 35 (2.0 g, 5.88 mmol)에 가하였다. 실온에서 반응 1 시간 후에, NH4Cl (포화 수용액)를 가해, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. Et2O/헵탄 (30/70)을 이용하여, 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 중간 화합물 67f (1.96 g, 97%)를 얻었다.
HRMS 계측치 C21H23FO3: 342.1631; 실측치: 342.1627.
f) (4S)-4-{2-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-에틸}-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란 (중간 화합물 67g)
중간 화합물 67g을 중간 화합물 30에 대하여 기재된 것과 동일한 방법으로 얻었다.
g) (2S)-4-[(1OR,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-1,2-부탄디올 (중간 화합물 67h)
중간 화합물 67h를 중간 화합물 31에 대하여 기재된 것과 동일한 방법으로 얻었다.
h) (2S)-4-[(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간 화합물 67i)
CH2Cl2 (25 mL) 중의 중간 화합물 67h (225 mg, 0.66 mmol), Et3N (506 mg, 5.0 mmol), DMAP (12 mg, 0.1 mmol) 및 TsCl (503 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 15 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 켄칭한 후에, 유기상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 30 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공하에 증발시 켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 헵탄-EtOAc 90/10)로 정제하여, 무색 반고체로서의 중간 화합물 67i (352 mg, 0.54 mmol, 82%)을 얻었다.
i) [(2R,4aR,13bS)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로-1H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간 화합물 67k)
중간 화합물 67i (340 mg, 0.52 mmol)를 MeOH (15 mL)에 용해시키고, Et3N (1.012 g, 10 mmol) 및 10% Pd-C (150 mg)를 가해, 얻어진 혼합물을 대기압하에 5 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 Kieselguhr의 소형 패드를 통해 여과하여 제거하고, 무수 K2CO3 (138 mg, 1 mmol)를 가해, 얻어진 슬러리를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후에, MeOH 및 Et3N 진공하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOH-CH2Cl2 5/95 내지 12/88)로 정제하여, 황색을 띤 오일로서의 중간체 67k (153 mg, 0.338 mmol, 65%)를 얻었다.
CI-MS (CH4) 452 (MH+, 1%); 280 (MH+ -TsOH, 100%).
실시예 A54
a) (10S,11R)-11-{2-[(4S)-2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}-8-플루오로- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 68a)
건조 THF (25 mL) 중의 PPh3 (910 mg, 3.5 mmol)의 용액을, 격벽, 아르곤 인렛 및 자석 교반기가 부착된 2구 100 mL 플라스크에 주입하였다. -15℃로 냉각한 후에, 니트한 DIAD (708 mg, 3.5 mmol)를 격렬하게 교반하면서 격벽을 통해 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 상기 온도에서 30 분간 교반한 다음, THF (25 mL) 중의 4-니트로벤조산 (585 mg, 3.50 mmol) 및 알콜 중간 화합물 67f (673 mg, 1.75 mmol)의 용액을 10 분 이내에 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 물 (0.3 mL)을 가한 다음, 실리카 겔 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 4 g)을 가해, THF를 진공하에 제거시키고, 잔존하는 실리카 분말을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 5/95 내지 15/85)로 정제하여, 오렌지색 반고체로서의 니트로벤조에이트 중간 화합물 68a (795 mg, 1.49 mmol, 85%)를 얻었다.
b) (10S,11R)-11-[(3S)-3,4-디하이드록시부틸]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 68b)
중간 화합물 68a (795 mg, 1.49 mmol)에 대하여, 실시예 A28에 기재된 것과 동일한 방법을 행하여, 오렌지색 반고체로서의 디올 중간 화합물 68b (695 mg, 1.49 mmol, 100%)을 얻었다. 생성 중간체 68b를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) (10S,11R)-8-플루오로-11-((3S)-3-하이드록시-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}부틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 68c)
CH2Cl2 (20 mL) 중의 중간 화합물 68b (695 mg, 1.49 mmol), Et3N (607 mg, 6 mmol), 디부틸(옥소)스탄난 (141 mg, 0.566 mmol) 및 TsCl (431 mg, 2.26 mmol)를 실온에서 N2하에 12 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭한 후에, 유기상을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 20 mL)로 세정하고, MgSO4의 5 cm 층을 통해 여과하여, 진공하에 증발시켜, 황색을 띤 반고체 매스로서의 조제의 중간 화합물 68c (601 mg, 0.97 mmol, 65%)을 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) [(2R,4aR,13bS)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타-[1,2-b]피란-2-일]메탄올 (중간 화합물 68d)
중간 화합물 68c (601 mg, 0.97 mmol), 나트륨 메톡사이드 (162 mg, 3.0 mmol) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)로 처리한 후에, 생성물을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 크로마토그래피 정제 (Kielselgel 60, 70-230 메쉬, EtOAc-헵탄 10/90 내지 25/75)에 의해, 무색 오일로서의 중간 화합물 68d (211 mg, 0.71 mmol, 73%)를 얻었다.
HRMS 계측치 C19H19FO2: 298.1369; 실측치 298.1350.
d) [(2R,4aR,13bS)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타-[1,2-b]피란-2-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간 화합물 68e)
CH2Cl2 (10 mL) 중의 중간 화합물 68d (211 mg, 0.708 mmol), Et3N (209 ㎕, 287 mg, 2.83 mmol), DMAP (86.5 mg, 0.708 mmol) 및 TsCl (270 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2하에 16 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭한 후에, 유기상을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 15 mL)로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜, 황색을 띤 오일로서의 조제의 중간 화합물 68e (282 mg, 0.62 mmol, 88%)를 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 A55
a) (10S,11R)-11-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-8-플루오로- 10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 69a)
건조 THF (20 mL) 중의 PPh3 (1049 mg, 4.0 mmol)의 용액을, 격벽, 아르곤 인렛 및 자석 교반기가 부착된 2구 100 mL 플라스크에 주입하였다. -15℃로 냉각한 후에, 니트한 DIAD (809 mg, 4.0 mmol)를 격렬하게 교반하면서 격벽을 통해 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 상기 온도에서 30 분간 교반한 다음, THF (25 mL) 중의 4-니트로벤조산 (4.0 mmol) 및 중간 화합물 3 (685. mg, 2.0 mmol)의 용액을 10 분 이내에 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 물 (0.3 mL)을 가한 다음, 실리카 겔 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 4 g)을 가해, THF를 진공하에 제거시키고, 잔존하는 실리카 분말을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 5/95 내지 10/90)로 정제하여, 오렌지색 반고체로서의 중간 화합물 69a (875 mg, 1.78 mmol, 89%)를 얻었다.
b) (10S,11R)-11-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 69b)
중간 화합물 5에 기재한 것과 동일한 방법으로 아세탈 중간 화합물 69a (860 mg, 1.75 mmol)로부터, 중간 화합물 69b를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, EtOAc-헵탄, 35/65 내지 50/50)로 분석한 결과, 황색 반고체로서의 중간 화합물 69b (774 mg, 1.715 mmol, 98%)를 얻었다.
c) (10S,11R)-8-플루오로-11-(2-옥소에틸)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 69c)
0℃에서 중간 화합물 69b (774 mg, 1.715 mmol)를, THF (25 mL)와 pH 7 인산 완충액 (5 mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 과요오드산나트륨 (642 mg, 3 mmol)을 0℃에서 한꺼번에 가하고, 냉각욕을 제거하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 가해, 생성물을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 메타중아황산나트륨 포화 수용액 (50 mL), 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 황색 폼으로서의 중간 화합물 69c (680 mg, 1.66 mmol, 97%)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
d) (10S,11S)-8-플루오로-11-(1-포밀비닐)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 69d)
중간 화합물 69c (680 mg, 1.66 mmol), AcOH (240 mg, 4.0 mmol), 비스(디메틸아미노)메탄 (719 mg, 7.0 mmol) 및 THF (30 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 가해, 생성물을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 NaHCO3 포화 수용액 (25 mL), 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로세정하여, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 황색 오일로서의 중간 화합물 69d (680 mg, 1.58 mmol, 95%)를 얻었다.
e) (10S,11S)-8-플루오로-11-[1-(하이드록시메틸)비닐]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]-사이클로헵텐-10-일 4-니트로벤조에이트 (중간 화합물 69e)
NaBH4 (190 mg, 5.00 mmol)를 실온에서 10 분 이내에, MeOH (30 mL) 중의 중간 화합물 69d (680 mg, 1.58 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 오렌지색 오일로서의 중간 화합물 69e (582 mg, 1.34 mmol, 85%)를 얻었다.
f) (10S,11S)-8-플루오로-11-[1-(하이드록시메틸)비닐]-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 69f)
중간 화합물 69e (582 mg, 1.34 mmol), 나트륨 메톡사이드 (162 mg, 3.0 mmol) 및 MeOH의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (70 mL)을 가해, 생성물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔 사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 35/65 내지 60/40)로 정제하여, 무색 오일로서의 중간 화합물 69f (286 mg, 1.005 mmol, 75%)를 얻었다.
g) (3aS,12bS)-11-플루오로-3-메틸렌-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타-[1,2-b]푸란 (중간 화합물 69g)
PBu3 (405 mg, 2.0 mmol)를 아르곤 분위기하에서 톨루엔 (25 mL)에 용해시켰다. 톨루엔 (3 mL) 중의 DIAD (405 mg, 2.0 mmol)를 적가한 다음, 중간 화합물 69f (270 mg, 0.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 실리카 겔 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 1.3 g)을 가해, 톨루엔을 진공하에 제거하여, 실리카 분말을 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 5/95 내지 12/88)로 정제하여, 무색 폼으로서의 중간 화합물 69g (205 mg, 0.77 mmol, 81%)를 얻었다.
h) [(3aR,12bS)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-푸란-3-일]메탄올 (중간 화합물 69h)
THF (1 mL) 중의 삼플루오르화붕소에테르 (0.43 mL, 3.54 mmol)를, 실온에서 아르곤 분위기하에서, 건조 THF (2 mL) 중의 중간 화합물 69g (188 mg, 0.66 mmol), NaBH4 (496 mg, 2.64 mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 아르곤하에 24 시간 동안 교반하고, 물 (3.8 mL)로 주의깊게 분해된 과량의 붕화수소, MeOH (1.5 mL)를 가한 다음, 3 M NaOH (3.8 mL) 및 30% 과산화수소 (0.55 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 생성물을 Et2O (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 5/95 to 20/80)로 정제하여, 무색 오일로서의 THF 유도체 중간 화합물 69h (139 mg, 0.49 mmol, 74%)를 얻었다.
i) (3aR,12bS)-3-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]푸란 (중간 화합물 69i)
폴리머에 지지된 트리페닐포스핀 (0.33 g, PPh3 약 1 mmol)을, 실온에서 아르곤 분위기하에서, 건조 THF (10 mL)에 팽윤시킨 다음, THF (3 mL) 중의 DIAD (222 mg, 1.1 mmol)를 -15℃에서 격벽을 통해 가하였다. 현탁액을 -15℃에서 30 분간 교반한 다음, 건조 THF (2.5 mL) 중의 알콜 중간 화합물 69h (139 mg, 0.49 mmol)를 한꺼번에 가한 다음, THF (3 mL) 중의 DPPA (160 mg, 0.58 mmol)를 적가하 였다. 얻어진 현탁액을 아르곤하에 12 시간 동안 교반하였다. 물 (0.3 mL)로 켄칭한 후에, 수지를 여과하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 15/85)로 정제하여, 무색 폼으로서의 중간 화합물 69i (136 mg, 0.44 mmol, 90%)을 얻었다.
실시예 A56
a) (2R)-3-[(10R,11R)-2-플루오로-11-하이드록시-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-1,2-프로판디올 (중간 화합물 70a)
실시예 A4에 기재된 것과 동일한 방법으로, 트리올 중간 화합물 70a를 중간 화합물 3 (514 mg, 1.50 mmol)으로부터 얻었다. 조제의 중간 화합물 70a (449 mg, 1.485 mmol, 99%)를 무색 오일로서 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) (3aR,12bR)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-푸란-2-올 (중간 화합물 70b)
중간 화합물 44에 기재된 것과 동일한 방법으로, 중간 화합물 70b를 중간 화합물 70a (449 mg, 1.485 mmol)로부터 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc-헵탄, 10/90 to 33/67)로 분석한 결과, 고체로서의 중간 화합물 70c (357 mg, 1.32 mmol, 89%)를 얻었다.
c) (3aR,12bR)-3-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-올 (중간 화합물 70c)
중간 화합물 70c (335 mg, 1.24 mmol)의 반응을 중간 화합물 45에 기재된 것과 동일한 방법으로, 행하였다. 생성물의 분리불가능한 복합 혼합물을 형성하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다
d) (10R,11R)-11-[2-(디메틸아미노)-1-(하이드록시메틸)에틸]-8-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-올 (중간 화합물 7Od)
중간 화합물 70c를 함유하는 혼합물의 반응을, 중간 화합물 46에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. RP-HPLC (Waters Xterra® C18, 19 × 50 mm, MeOH-물 50/50, 그 다음에 순수한 MeOH, 4 mL/min)로 정제하여, 황색 오일로서의 중간 화합물 7Od (중간 화합물 70b로부터 135 mg, 0.41 mmol, 33%)를 얻었다.
실시예 A57
a) [(10R,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-아세트알데히드 (중간 화합물 71a)
디올 중간 화합물 5 (0.99 g mg, 3.02 mmol)의 반응을, 중간 화합물 44에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, Et2O-헵탄, 50/50)로 정제하여, 무색 오일로서의 중간 화합물 71a (778 mg, 2.63 mmol, 87%)을 얻었다.
b) 2-[(10S,11S)-11-아지도-2-플루오로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[α,d]사이클로헵텐-10-일]-아크릴-알데히드 (중간 화합물 71b)
중간 화합물 71a (618 mg, 2.09 mmol)의 반응을, 중간 화합물 45에 기재된 것과 동일한 방법으로, 행하였다. 조제의 중간 화합물 71b (605 mg, 1.97 mmol, 94%)를 무색 오일로서 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) (3aS,12bS)-11-플루오로-3-메틸렌-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-피롤 (중간 화합물 71c)
폴리머에 지지된 PPh3 (1.40 g, PPh3 약 4.2 mmol)를 THF (30 mL) 중에서 실온에서 아르곤 분위기하에서 팽윤시킨 다음, THF (10 mL) 중의 중간 화합물 71b (405 mg, 1.32 mmol) 및 물 (0.19 g)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤하에 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후에, 수지를 여과하고, THF를 진공하에 제거하였다. 잔사를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, AcOH (1 mL) 및 NaCNBH4 (200 mg, 3.2 mmol)를 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진한 HCl (1 mL)로 켄칭하여, NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)으로 처리하여, 1 N NaOH (3 mL)로 염기성화하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3 × 50 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 물 (2 × 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜, 황색 폼으로서의 피롤리딘 중간 화합물 71c (258 mg, 0.97 mmol, 74%)를 얻어, 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) 메틸 (3aS,12bS)-11-플루오로-3-메틸렌-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 71d)
중간 화합물 71c (258 mg, 0.97 mmol)의 반응을, 중간 화합물 9에 기재된 것 과 동일한 방법으로 행하였다. 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, 헵탄-EtOAc 50/50 내지 0/100)로 분석한 결과, 황색 오일로서의 중간 화합물 71d (282 mg, 0.87 mmol, 90%)를 얻었다.
e) 메틸 (3aR,12bS)-11-플루오로-3-(하이드록시메틸)-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 71e)
71d (255 mg, 0.79 mmol)의 반응을, 중간 화합물 49에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOH-CH2Cl2 1/99 내지 3/97)로 분석한 결과, 무색 오일로서의 71e (215 mg, 0.63 mmol, 80%)를 얻었다.
f) 메틸 (3aR,12bS)-3-(아지도메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 71f)
중간 화합물 71f (215 mg, 0.63 mmol)의 반응을, 중간 화합물 50에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. 플래시 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, EtOAc)로 분석한 결과, 무색 오일로서의 중간 화합물 71f (194 mg, 0.53 mmol, 84%)를 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
하기에서 제조된 모든 화합물은 달리 언급하지 않는 한, 이성질체의 혼합물이다.
실시예 B1
(4aS,13bR,14aS)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4a,9,13b,14,14a-옥타하이드로디벤조-[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸 (최종 화합물 1)
MeOH (5 mL) 중의 중간 화합물 9 (130 mg, 0.3 mmol)의 용액에, Et3N (126.5 ㎕, 0.91 mmol)을 가해, 혼합물을 실온에서 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐으로 1 기압에서 수소화하였다. 1 시간 후에, 포름알데히드 (112.8 ㎕, 1.5 mmol)를 가해, 혼합물을 추가 시간에 수소화하였다. 그 다음에, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 증발 후에, CHCl3/MeOH (95/5)을 사용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 . 이것에 의해, 오일 (50.5 mg, 54%)로서의 최종 화합물 1을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 309 (MH+, 100%), 289 (MH+-HF, 26%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 308 (M+, 68%), 279 (M+ - CH2NH, 4%), 265 (M+ - CH3NCH2, 100%), 197 (23%); 고분해능 EI 계측치 C20H21FN2 (M+): 308.1689, 실측치: 308.1684 (35%).
실시예 B2
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 2)
최종 화합물 1 (0.114 g, 0.37 mmol)을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.071 mL, 0.93 mmol), NaCNBH3 (0.058 g, 0.93 mmol)를 가해, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. K2CO3 (포화 수용액) 10 mL를 가해, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2/Me0H (10%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (0.067 g, 59%)로서의 최종 화합물 2를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 311 (MH+, 100%), 291 (MH+-HF, 25%), 282 (MH+ -CH2NH), 266 (MH+ - HN(CH3)2, 13%), 252 (8%);EI: m/z (할당, 상대 강도) 310 (M+, 26%), 266 (M+- (CH3)2N, 76%), 252 (M+ - (CH3)2NCH2, 70%), 235 (100%), 209 (61%); 고분해능 EI 계측치 C20H23FN2 (M+): 310.1845, 실측치: 310.1820 (5%).
실시예 B3
(4aS,13bR,14aS)-6-플루오로-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조-[3',4':6',7']사이클로헵타-[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온 (최종 화합물 3)
DMF (3 mL) 중의 중간 화합물 9 (238.6 mg, 0.85 mmol)의 용액에, CS2 (0.076 mL, 1.28 mmol)를 가하였다. 60℃에서 20 분간 교반하였다. 용매 증발 후에, EtOAc/헵탄 (50/50)을 사용하여, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 반고체 최종 화합물 (124.6 mg, 45%)로서의 최종 화합물 3를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+, 100%), 252 (1%), 224 (2%).
실시예 B4
(5aS,14bR,15aS)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-4H-디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-4-온 (최종 화합물 4)
MeOH (3 mL) 중의 중간 화합물 16 (86.2 mg, 0.19 mmol)의 용액을, 실온에서 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐으로 1 기압에서 수소화하였다. 1 시간 동안 반응시킨 후에, 포름알데히드 (70.7 ㎕, 0.94 mmol)를 가해, 혼합물을 추가 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 용매 증발 후에, CHCl3를 사용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 최종 화합물 4 (18.6 mg, 29%)를 얻었다. 질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 337 (MH+, 100%), 317 (MH+-HF, 18%), 309 (MH+ -CO, 9%), 161 (9%), 133 (75%), 93 (72%).
실시예 B5
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-메틸-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 5)
MeOH (2 mL) 중의 중간 화합물 13 (28.7 mg, 0.05 mmol)의 용액에, Et3N (21.4 ㎕, 0.15 mmol) 및 포름알데히드 (18.8 ㎕, 0.25 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐으로 1 기압하에 수소로 처리하였다. 1 시간 동안 반응시킨 후에, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 증발 후에, CHCl3/MeOH (90/10)를 사용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것에 의해, 오일 (16.7 mg, 98%)로서의 최종 화합물 5를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+, 100%), 323 (25%), 305 (MH+ - HF, 19%), 280 (MH+- HN(CH3)2, 12%), 266 (MH+ - CH3N(CH3)2, 36%).
실시예 B6
(4aS,13bR,14aR)-6-플루오로-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-온 (최종 화합물 6)
CH3CN (2 mL) 중의 중간 화합물 13 (40.4 mg, 0.14 mmol)의 용액에, Et3N (50 ㎕, 0.36 mmol)을 가해, 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 가열시켰다. 1 시간 후에, CH3CN 중의 디페닐카보네이트 (36.6 mg, 0.17 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 70℃에서 2 일간 교반하였다. 증발 후에, 조생성물을, EtOAc/헵탄 (20/80)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (23 mg, 52%)로서의 최종 화합물 6을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 309 (MH+, 100%), 308 (12%), 289 (MH+-HF, 20%), 279 (3%), 113 (8%).
실시예 B7
(4aS,13bR,14aR)-6-플루오로-2-메틸-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조[3',4':6',7']-사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-온 (최종 화합물 7)
THF (3 mL) 중의 최종 화합물 6 (29 mg, 0.10 mmol)의 용액에, NaH (15.9 mg, 0.31 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그 다음에, Me2SO4 (25.4 mg, 0.26 mmol)를 가해, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc/헵탄 (40/60)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (19 mg, 63%)로서의 최종 화합물 7을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 323 (MH+, 100%), 303 (MH+-HF, 26%), 209 (2%), 127 (3%).
실시예 B8
(4aS,13bR,14aR)-6-플루오로-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타-[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-티온 (최종 화합물 8)
DMF (3 mL) 중의 중간 화합물 13 (54 mg, 0.19 mmol)의 용액에, CS2 (17.3 ㎕, 0.29 mmol)를 가하였다. 60℃에서 20 분간 교반한 후에, 용매를 증발시켜, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과 (용리제: EtOAc/헵탄 (50/50)), 결정성 최종 화합물 8 (27.3 mg, 44%)을 얻었다; mp: 150 내지 151℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 325 (MH+, 100%), 252 (1%), 224 (2%).
실시예 B9
(4aS,13bR,14aR)-6-플루오로-3-(메틸술파닐)-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드 로디벤조-[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸 (최종 화합물 9)
MeOH (10 mL) 중의 최종 화합물 8 (140.6 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 요오드화메틸 (53.5 ㎕, 0.86 mmol) 및 Et3N (129 ㎕, 0.86 mmol)을 가하였다. 80℃에서 2 일간 교반한 후에, 용매 및 시약을 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과 (용리제: EtOAc/헵탄 (40/60)), 오일 (72.7 mg, 49%)로서의 최종 화합물 9를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 339 (MH+, 100%), 319 (MH+-HF, 4%), 268 (8%), 266 (3%).
실시예 B1O
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-(메톡시아세틸)-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 10)
MeOH (20 mL) 중의 중간 화합물 19 (265.3 mg, 0.44 mmol)의 용액에, MeSO3H (2 mL)를 가해, 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반하였다. 용매 증발 후에, NaHCO3 (포화 수용액) (15 mL)를 기해, 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. CH2Cl2/Me0H (5%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 아미노 화합물 (125 mg, 79%)을 얻었다. 그 다음에, 후자를 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. 포름알데히드 (80 ㎕, 1.06 mmol)를 가한 다음에, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐로 수소화하였다 (1 기압). 그 다음에, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 용매 증발 후에, 조생성물을, CHCl3/MeOH (95/5)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 화합물 10 (90.1 mg, 67%)을 오일 (형태 이성질체의 혼합물)로서 얻었다.
질량 스펙트럼: -APCI m/z (할당, 상대 강도) 383 (MH+, 100%), 369 (4%), 367 (4%), 363 (MH+-HF, 5%), 354 (2%), 351 (2%).
실시예 B11
메틸 ({[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸}아미노)아세테이트 (최종 화합물 11)
중간 화합물 21 (53.4 mg, 0.15 mmol)을, MeOH (10 mL) 중의 HCl 포화 용액에 용해시켜, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, K2CO3 (포화 수용액) 1O mL를 가해, 혼합물 CH2Cl2 (3 × 1O mL)로 추출하였다. 용리제로서 CHCl3/MeOH (97/3)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일로서의 최종 화합물 11 (20 mg, 37%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 355 (MH+, 100%), 335 (MH+-HF, 14%), 295 (MH+ -CH3OH- CO, 4%), 252 (MH+ -CH3OH- CH2CO -NHCH2, 8%), 169 (5%), 141 (46%); EI m/z (할당, 상대 강도) 354 (M+, 3%), 295 (M+ - CH3OCO, 4%), 252 (M+ -CH3OCOCH2NHCH2, 100%), 235 (M+ - CH3OCOCH2NHCH2 - NH3, 68%), 223 (8%), 209 (22%); 고분해능 EI 계측치 C21H23N2O2F (M+): 354.1744, 실측치: 354.1751 (9%).
실시예 B12
(5aS,14bR,15aR)-7-플루오로-1,2,3,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-4H-디벤조[3',4':6',7']-사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-4-온 (최종 화합물 12)
중간 화합물 21 (250 mg, 0.71 mmol)을 MeOH 중의 HCl (포화 용액) 10 mL에 용해시켜, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 K2CO3 (포화 수용액) 10 mL를 가해 켄칭하였다. 그 다음에, 혼합물을 CH2Cl2 10 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 증발시켰다. 용리제로서 CHCl3/MeOH (95/5)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일로서의 최종 화합물 12 (67.6 mg, 29%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 323 (MH+, 100%), 303 (MH+-HF, 20%), 295 (MH+ -CO, 2%), 252 (MH+- COCH2 - NHCH2, 1%), 188 (2%), 160 (5%); EI m/z (할당, 상대 강도) 322 (M+, 100%), 252 (M+ - COCH2N=CH2, 40%), 235 (68%), 223 (M+ - COCH2N=CH2 - CH2NH, 44%), 207 (13%), 209 (88%), 209 (22%); 고분해능 EI 계측치 C20H19N2OF (M+): 322.1481, 실측치: 322.1484 (100%).
실시예 B13
(5aS,14bR,15aR)-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-4H-디벤조-[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-4-온 (최종 화합물 13)
MeOH (10 mL) 중의 최종 화합물 12 (82.3 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 포름알데히드 (96 ㎕, 1.22 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬한 교반하에 차콜 상에 지지된 10% 팔라듐으로 수소화하였다 (1 기압). 그 다음에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2로 4회 세정하였다. 증발 후에, 조생성물을, 용리제로서 CHCl3/MeOH (3%)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 화합물 13 (43.4 mg, 50%)을 고체로서 얻었다; mp: 139 내지 141℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 337 (MH+, 100%), 317 (MH+-HF, 30%), 279 (1%), 251 (1%), 209 (1%); EI m/z (할당, 상대 강도) 336 (M+, 74%), 293 (M+ - COCH3, 13%), 265 (M+ -CO=CHNHCH3, 9%), 233 (18%), 209 (42%), 196 (26%), 57 (100%); 고분해능 EI 계측치 C21H21N2OF (M+): 336.1638, 실측치: 336.1641 (100%).
실시예 B14
(5aS,14bR,15aR)-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,5a,10,14b,15,15a-옥타하이드로-2H-디벤조-[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진 (최종 화합물 14)
THF (10 mL) 중의 최종 화합물 13 (34.3 mg, 0.1 mmol)의 용액에, BH3·Me2S (100 ㎕, 0.2 mmol)를 가해, 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 증발한 후에, 잔사를 MeOH 중의 HCl (포화 용액) 10 mL에 용해시켜, 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 용매를 제거한 후에, K2CO3 (포화 수용액) 10 mL를 가해, 용액을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 그 다음에, 합한 유기층을 증발시켜, 조생성물을, 용리제로서 CHCl3/MeOH (3%)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 화합물 14 (15.9 mg, 50%)를 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 323 (MH+, 73%), 303 (MH+ - HF, 18%), 247 (4%), 219 (3%), 43 (100%); EI m/z (할당, 상대 강도) 322 (M+, 73%), 278 (M+ -N(CH3)2, 44%), 266 (M+ - N(CH2)3, 85%), 264 (M+ - CH2CH2NHCH3, 94%), 251 (M+ - CH2CH2 - CH2N(CH3), 100%), 209 (68%), 196 (38%); 고분해능 EI 계측치 C21H23N2F (M+): 322.1845, 실측치: 322.1849 (100%).
실시예 B15
(4aS,13bR,14aS)-6-플루오로-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조[3',4':6',7']사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-온 (최종 화합물 15)
CH2Cl2 (1 mL) 중의 중간 화합물 25 (13.5 mg, 0.04 mmol)에, CH3SO3H (1.3 ㎕, 0.02 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 분간 교반한 후에, Na2CO3 (포화 수용액)을 가해, 혼합물을 워크업하였다. CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. CHCl3/MeOH (95/05)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (10.5 mg, 82%)로서의 최종 화합물 15를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 309 (MH+, 100%), 289 (MH+-HF, 17%), 257 (1%).
실시예 B16
(4aS,13bR,14aS)-6-플루오로-2-메틸-1,4a,9,13b,14,14a-헥사하이드로디벤조[3',4':6',7']-사이클로헵타[1',2':4,5]피롤로[1,2-c]이미다졸-3(2H)-온 (최종 화합물 16)
THF (1 mL) 중의 최종 화합물 15 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에, NaH (5 mg, 0.1 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그 다음에, Me2SO4 (8 ㎕, 0.08 mmol)를 가해, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. NH4Cl (포화 수용액) 10 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 EtOAc/헵탄 (50/50)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 분석한 결과, 오일로서의 최종 화합물 16 (8.4 mg, 80%)를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 323 (MH+, 100%), 303 (MH+-HF, 6%), 257 (11%), 252 (MH+ - CH2N(CH3)CO, 9%), 229 (9%).
실시예 B17
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 17)
0℃에서 MeOH (5 mL) 중의 중간 화합물 38 (0.17 g, 0.5 mmol), CH2O (3 eq.) 및 AcOH (3 eq.)의 용액에, NaCNBH3 (4 eq.)를 수개의 로트로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 6 시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3 (0.5 g)를 반응 혼합물에 가해, 0.5 시간 동안 교반하였다. 무기 복합체를 제거하기 위해, 반응 혼합물을 소트 (sort) 여과 칼럼에 놓고, CH2Cl2/MeOH (9.5:0.5)로 희석하였다. 이렇게 하여 얻은 조제의 중간 화합물,
을 i-PrOH (4 mL)에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중의 KOH (56 mg)의 용액을 이것에 가한 다음, 3 시간 동안 환류시켰다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 가해, 용매를 감압하에 제거한 다음, 용리제로서 CH2Cl2:Me0H (9:1)를 사용하여, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 화합물을 정제하여, 진한 점성 액체 (60%, 93 mg)로서의 최종 화합물 17을 얻었다.
HRMS: 계측치 312.1638; 실측치 312.1633.
실시예 B18 내지 20
a) 디옥산 (5 mL) 중의 중간 화합물 39 (0.5 mmol, 0.33 g)의 용액에, 대응하는 아미노 알콜 (5 eq.)을 가한 다음, 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 용리제로서 CH2Cl2:MeOH (9:1)를 사용하여, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 전체 수율이 40 내지 50%인 진한 점성 액체로서의 중간 화합물 39a, 39b 및 39c를 얻었다.
b) 적절한 중간 화합물 39a, 39b 및 39c (약 0.4 mmol), 티오페놀 (110 mg, 1.0 mmol), 무수 K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하여, 주위온도로 냉각하고, 물로 희석하여, 생성물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (4 × 50 mL), 염수 (35 mL)로 세정하여, 건조시키고 (K2CO3), 증발시켜, 염기성 알루미나 상에서 고상 추출로 정제하여 (Brockmann II, 헵탄-에틸아세테이트 50/50, 그 다음에 에틸아세테이트-MeOH 100/0 내지 96/4 내지 90/10), 최종 화합물 18, 19 및 20을 얻었다.
2-[{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-2-일]메틸}(메틸)아미노]에탄올 (최종 화합물 18)
HRMS: 계측치 342.1744; 실측치 342.1750
2-(4-{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-2-일]메틸}-1-피페라지닐)에탄올 (최종 화합물 19)
HRMS: 계측치 397.2166; 실측치 397.2158
1-{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤조[2,3:6,7]옥세피노[4,5-b]피롤-2-일]메틸}-3-피롤리디놀 (최종 화합물 20)
HRMS: 계측치 354.1744; 실측치 354.1755
실시예 B21
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7] 사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 21)
THF 및 물 (3 mL/1 mL) 중의 중간 화합물 43 (81 mg, 0.25 mmol)의 용액에, PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH (5 mL), HCHO (37 wt% 수용액, 0.20 mL, 2.5 mmol), AcOH (1 mL) 및 NaCNBH3 (75 mg, 1.20 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 EtOAc를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (70 mg, 86%)로서의 최종 화합물 21을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 328 (MH+, 100%), 308 (MH+ - HF, 20%), 283 (MH+ - Me2NH, 40%), 249 (MH+ - Me2NH- H2S, 12%).
실시예 B22
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1,1-디옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 22)
THF (8 mL) 중의 중간 화합물 44 (133.5 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 물 (67.0 ㎕, 3.74 mmol) 및 PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37 wt% 수용액, 0.24 mL, 2.98 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaCNBH3 (94 mg, 1.49 mmol)를가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Add Na2CO3 (포화 수용액), CH2Cl2로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 CH2Cl2/MeOH (95/05)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 생성물 (60.7 mg, 45%)로서의 최종 화합물 22를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 360 (MH+, 100%), 358 (6%), 340 (MH+-HF, 12%), 303 (8%), 294 (MH+ -H2SO2, 4%), 250 (1%).
실시예 B23
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7] 사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 23)
THF 및 물 (5 mL/1 mL) 중의 중간 화합물 47 (0.15 g, 0.46 mmol)의 용액에, PPh3 (0.13 g, 0.50 mmol)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 용매를 증발시킨 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37 wt% 수용액, 0.20 mL, 2.5 mmol), AcOH (1 mL) 및 NaCNBH3 (75 mg, 1.20 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 EtOAc를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (70 mg, 86%)로서의 최종 화합물 23을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 328 (MH+, 100%), 308 (MH+ - HF, 20%), 283 (MH+ - Me2NH, 40%), 249 (MH+ - Me2NH- H2S, 12%).
실시예 B24
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,1-디옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 24)
THF (8 mL) 중의 중간 화합물 48 (146.5 mg, 0.41 mmol)의 용액에, 물 (74.0 ㎕, 4.10 mmol) 및 PPh3 (0.215 mg, 0.82 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37 wt% 수용액, 0.28 mL, 3.51 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaCNBH3 (110.0 mg, 1.75 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. CH2Cl2/MeOH (90/10)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (105.0 mg, 71%)로서의 최종 화합물 24를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 360 (MH+, 100%), 358 (6%), 340 (MH+-HF, 12%), 303 (8%), 294 (MH+ -H2SO2, 4%), 250 (1%).
실시예 B25
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1-옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 25)
THF (5 mL) 중의 중간 화합물 49 (107.9 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 물 (57 ㎕, 3.16 mmol) 및 PPh3 (166.0 mg, 0.63 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37%, 0.26 mL, 3.33 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaCNBH3 (104.7 mg, 1.67 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 CH2Cl2/Me0H (95/05)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (80.4 mg, 74%)로서의 최종 화합물 25을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 13%), 326 (MH+ - H2O, 15%), 324 (MH+- HF, 15%), 182 (14%), 100 (27%).
실시예 B26
[(2S,3aR,12bS)-11-플루오로-1-옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 26)
THF (5 mL) 중의 중간 화합물 50 (133.4 mg, 0.39 mmol)의 용액에, 물 (70 ㎕, 3.91 mmol) 및 PPh3 (205.2 mg, 0.78 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 . 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37%, 0.24 mL, 2.99 mmol), AcOH (0.4 mL) 및 NaCNBH3 (94.0 mg, 1.50 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 CH2Cl2/Me0H (95/05)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (85.2 mg, 63%)로서의 최종 화합물 26을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ - O, 10%), 327 (12%), 326 (MH+-H2O, 46%), 324 (MH+-HF, 22%), 283 (12%).
실시예 B27
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 27)
THF (5 mL) 중의 중간 화합물 51 (85 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 물 (45 ㎕, 2.49 mmol) 및 PPh3 (130.8 mg, 0.50 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37%, 0.08 mL, 1.03 mmol), AcOH (0.3 mL) 및 NaCNBH3 (32 mg, 0.52 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 CH2Cl2/Me0H (95/05)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (35 mg, 41%)로서의 최종 화합물 27을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 4%), 327 (3%), 326 (MH+-H2O, 10%), 324 (MH+-HF, 8%), 281 (6%).
실시예 B28
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-옥사이도-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]티엔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 28)
THF (5 mL) 중의 중간 화합물 52 (158.5 mg, 0.46 mmol)의 용액에, 물 (84 ㎕, 4.65 mmol) 및 PPh3 (243.8 mg, 0.93 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, MeOH 5 mL, HCHO (37%, 0.32 mL, 4.05 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 NaCNBH3 (130 mg, 2.03 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 계속 교반하였다. Na2CO3 (포화 수용액)를 가해, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 용리제로서 CH2Cl2/MeOH (95/05)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일상 생성물 (115.7 mg, 72%)로서의 최종 화합물 28을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 344 (MH+, 100%), 328 (MH+ - 0, 3%), 327 (3%), 326 (MH+-H2O, 13%), 324 (MH+-HF, 14%), 281 (6%).
실시예 B29
(3R,4aR,13bR)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3-올 (최종 화합물 29)
CH2Cl2 (50 mL) 중에 중간 화합물 23a (1.31 g, 2.63 mmol)를 용해시켰다. DHP (1.20 mL, 13.2 mmol) 및 CSA (6 mg, 0.026 mmol)를 가하였다. 실온에서 5 시 간 동안 교반하였다. 용매를 증발하여, 잔사를 MeOH 50 mL에 용해시켰다. K2CO3 (0.73 g, 5.26 mmol)를 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 가해 워크업하고, CH2Cl2 (3 × 15 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 잔사를 건조 THF (50 mL)에 용해시켰다. NaH (0.24 g, 7.78 mmol)를 가해, 실온에서 1 일간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 30 mL를 가하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하여, 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. Et2O/헥산 (35/65)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (2로부터 0.86 g, 90%)을 얻었다. 상기 오일 (0.86 g, 2.34 mmol)을 MeOH/H2O (9/1) 20 mL에 용해시키고, 다우엑스 50WX8-100 (1.00 g)을 가하였다.
혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. P3 필터를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (5 × 15 mL)로 세정하여, 용매를 증발시켰다. 용리제로서 에테르/헥산 (70:30)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (0.61 g, 93%)로서의 최종 화합물 29를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 285 (MH+, 25%), 267 (MH+ - H2O, 100%), 249 (MH+ - 2H2O, 36%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 284 (M+, 1%), 209 (M+- CH2CHOHCH2OH, 100%); 고분해능 EI 계측치 C18H17FO2 (M+): 284.1213, 실측치: 284.1204 (2%).
실시예 B30
a) (3R,4aR,13bR)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3-일 메탄술포네이트 (중간 화합물 53)
최종 화합물 29 (0.61 g, 2.16 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. Et3N (0.60 mL, 4.32 mmol), DMAP (0.13 g, 1.08 mmol) 및 MsCl (0.25 mL, 3.24 mmol)을 가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)를 가하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 CH2Cl2를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 오일 (0.76 g, 97%)로서의 중간 화합물 53을 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 363 (MH+, 1%), 267 (MH+ - MsOH, 100%), 249 (MH+ - MsOH - H2O, 33%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 362 (M+, 5%), 266 (M+ - MsOH, 3%), 248 (M+ - MsOH - H2O, 4%), 209 (M+ - CH2CHOMsCH2OH, 100%); 고분해능 EI 계측치 C19H19FO4S (M+): 362.0988, 실측치: 362.0984 (12%).
b) (3S,4aR,13bR)-3-아지도-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란 (중간 화합물 54)
중간 화합물 53 (0.29 g, 0.79 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, NaN3 (0.10 g, 1.58 mmol)를 가해, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)을 가하고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용리제로서 CH2Cl2/헵탄 (40:60)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 결정성 생성물 (0.22 g, 88%)로서의 중간 화합물 54를 얻었다; mp: 91 내지 93℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 310 (MH+, 13%), 282 (MH+ - N2, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 281 (M+ - N2, 28%), 208 (100%); 고분해능 EI 계측치 C18H16FNO (M+ - N2): 309.1216, 실측치: 309.1223 (40%)
c) (3S,4aR,13bR)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3-아민 (최종 화합물 30)
중간 화합물 54 (0.16 g, 0.52 mmol)를 i-PrOH/THF (2:1, 15 mL)에 용해시켰다. 10% Pd-C (약 100 mg)를 가해, 하룻밤 동안 수소화하였다 (1 기압). 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (5 × 10 mL)로 세정하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를, 용리제로서 CHCl3/MeOH (75:25)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 결정성 생성물 (0.14 g, 94%)로서의 최종 화합물 30를 얻었다; mp:74 내지 76℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 284 (MH+, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 283 (M+, 5%), 209 (M+- CH2CHNH2CH2OH, 100%); 고분해능 EI 계측치 C18H18FNO (M+): 283.1372, 실측치: 283.1370 (43%)
실시예 B31
(4aR,13bR)-12-플루오로-4,4a,9,13b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3(2H)-온 (최종 화합물 31)
최종 화합물 29 (77 mg, 0.27 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, PCC (131 mg, 0.54 mmol)를 가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (5 × 20 mL)로 세정하여, 여액을 증발시켰다. 용리제로서 Et2O/헥산 (50:50)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 백색 결정성 생성물 (61 mg, 80%)로서의 최종 화합물 31을 얻었다; mp: 146 내지 148℃.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 283 (MH+, 11%), 265 (MH+ - H2O, 100%), 237 (MH+ - H2O - CO, 22%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 282 (M+, 26%), 209 (M+- CH2COCH2OH, 100%); 고분해능 EI 계측치 C18H15FO2 (M+): 282.1056, 실측치: 282.1057 (40%).
실시예 B32
(3S,4aR,13bR)-12-플루오로-N,N-디메틸-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피란-3-아민 (최종 화합물 32)
중간 화합물 54 (0.24 g, 0.76 mmol)를 i-PrOH/THF (2:1, 15 mL)에 용해시켰 다. 10% Pd-C (약 150 mg)를 가해, 혼합물을 하룻밤 동안 수소화하였다 (1 기압). 35% CH2O 수용액 (0.60 mL, 7.6 mmol)를 가해, 2 일간 계속해서 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과하여, CH2Cl2 (5 × 15 mL)로 세정하였다. 유기상을 합해, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여, 증발시키고, 잔사를 CHCl3/MeOH (90:10)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일 (0.22 g, 93%)로서의 최종 화합물 32를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 312 (MH+, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 311 (M+ , 7%).
실시예 B33
(3R,4aR,13bR)-12-플루오로-N-메틸-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3-아민 (최종 화합물 33).
최종 화합물 31 (0.18 g, 0.63 mmol)을 i-PrOH/THF (2:1, 10 mL)에 용해시켰다. 10% Pd-C (약 100 mg), Et3N (0.87 mL, 6.3 mmol) 및 MeNH2·HCl (0.42 g, 6.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 수소화하였다 (1 기압). 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2 (5 × 15 mL)로 세정하였다. 용액을 여과하여, 증발시키고, 잔사를 CHCl3/MeOH (90:10)를 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 비율이 5:1인 2개의 다이어스테레오머 (0.18 g, 95%)를 얻으며, 다수의 (3R) 이성질체 (최종 화합물 33)가 부분적으로 분리될 수 있다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 298 (MH+, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 297 (M+, 5%), 266 (M+ -CH3NH2, 19%); 고분해능 EI 계측치 C19H20FNO (M+): 297.1529, 실측치: 297.1528 (3.5%).
실시예 B34
(4aR*,13bS*)-12-플루오로-4,4a,9,13b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-3(2H)-온 (최종 화합물 34)
a) 알켄의 다이어스테레오머 디올로의 전환. 중간 화합물 56 (1.40 g, 4.52 mmol)을 아세톤 (30 mL)에 용해시켰다. 작은 결정의 OsO4 (촉매량) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.63 g, 5.42 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc/헥산 (80:20)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2개의 다이어스테레오머 디올의 혼합물 (오일, 1.45 g, 93%)을 얻었다.
b) 1급 알콜기의 선택적 모노토실화. 상기 디올 (1.45 g, 4.22 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에 용해시켰다. Et3N (1.76 mL, 12.6 mmol), TsCl (1.05 g, 5.48 mmol) 및 Bu2SnO (0.10 g, 0.42 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 일간 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 가하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하여, 증발시키고, 잔사를 EtOAc/헥산 (40:60)를 이용하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1급 OH기의 선택적 술포닐화에 대응하는 다이어스테레오머 모노토실레이트 유도체를 얻었다 (오일, 1.74 g, 83%).
c) 2급 알콜기의 보호. 모노토실레이트 (1.74 g, 3.49 mmol)를 CH2Cl2 (60 mL)에 용해시키고, DHP (1.59 mL, 17.5 mmol), CSA (10 mg, 0.035 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 감압하에 용매를 제거하였다.
d) 벤질형 알콜의 탈보호 및 환화반응. 잔사를 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (0.79 g, 6.99 mmol)를 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 가하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 3회 추출하여, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 벤질형 알콜을 함유하는 잔사를 건조 THF (50 mL)에 용해시켰다. NaH (0.21 g, 6.99 mmol)를 가해, 실온에서 3 일간 교반시켜, 환화반응을 행하였다. NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)을 가해 워크업하고, CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조시켜, 용매를 증발시켰다.
e) 2급 알콜기의 탈보호 및 산화. 잔사 (1.70 g)를 MeOH/H2O (9:1) 20 mL 에 용해시키고, 다우엑스 50WX8-100 (1.00 g)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. P3 필터를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (5 × 15 mL)로 세정하여, 증발시켰다. Et2O/헥산 (70:30)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (2개의 다이어스테레오머 알콜) (0.87 g, 88%)을 얻었다. ㅅ사상기 오일 (0.87 g, 3.06 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켰다. PCC (1.32 g, 6.13 mmol)를 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (5 × 20 mL)로 세정하여, 증발시켰다. CH2Cl2/헥산 (80:20을 이용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼으로 정제한 결과, 오일 (0.66 g, 76%)로서의 최종 화합물 34를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 283 (MH+, 25%), 265 (MH+ - H2O, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 282 (M+, 39%), 209 (M+- CH2COCH2OH, 100%).
실시예 B35
(3S*,4aR*,13bS*)-12-플루오로-N-메틸-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피란-3-아민 (최종 화합물 35)
최종 화합물 34 (0.23 g, 0.83 mmol)을 i-PrOH (15 mL)에 용해시켰다. Et3N (1.15 mL, 8.25 mmol), MeNH2·HCl (0.56 g, 8.25 mmol) 및 10% Pd/C (약 150 mg)를 가하였다. 하룻밤 동안 수소화하였다 (1 기압). 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 CH2Cl2 (5 × 10 mL)로 세정하였다. 용액을 여과하여, 증발시키고, 잔사를 CHC13/MeOH (90:10)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 거의 배타적인 다이어스테레오머 (0.23 g, 95%)로서의 최종 화합물 35를 얻었다.
질량 스펙트럼: -CI m/z (할당, 상대 강도) 298 (MH+, 100%); EI: m/z (할당, 상대 강도) 209 (M+- CH2CH(NHMe)CH2OH, 100%).
실시예 B36
a1) 메틸 (2R,3aR,12bS)-2-(아미노메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 62b),
b1) [(2R,3aR,12bS)-1-아세틸-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메탄아민 (중간 화합물 62c), 및
c1) (2R,3aR,12bS)-2-(아미노메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타-[1,2-b]피롤-1(2H)-카브알데히드 (중간 화합물 62d)
대표적인 방법 - 메틸 (2R,3aR,12bS)-2-(아미노메틸)-11-플루오로-3,3a.8.12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1.2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (중간 화합물 62b)의 합성: 건조 THF (20 mL) 중의 PPh3 (996 mg, 3.8 mmol)의 용액을, 격벽, 아르곤 인렛 및 자석 교반기가 부착된 2구 100 mL 플라스크에 주입하여, -15℃로 냉각하였다. 니트한 DIAD (768 mg, 3.8 mmol) 를 격렬하게 교반하면서 격벽을 통해 가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 상기 온도에서 30 분간 교반한 다음, THF (5 mL) 중의 카바메이트 중간 화합물 62 (650 mg, 1.9 mmol)를 한꺼번에 가하였다. 5 분간 교반한 후에, THF (3 mL) 중의 DPPA (606 mg, 2.2 mmol)를 3 분간 적가하여, 얻어진 불투명한 혼합물 실온으로 가온시킨 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 이후에, 물 (0.2 mL) 및 PPh3 (996 mg, 3.8 mmol)를 가해, 용액을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 실리카 겔 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 4 g)을 가하고, THF를 진공하에 제거하여, 실리카 분말을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH, 100/0, gradually to 85/15)로 분석한 결과, 정치시에 거무스름해지는 원하는 무색 오일로서의 중간 화합물 62b (401 mg, 1.18 mmol, 62%)를 얻었다.
중간 화합물 62b:
HRMS 계측치 C20H21FN2O2: 340.1587; 실측치: 340.1588.
중간 화합물 62c: 2개의 회전 이성질체 존재함 (약 2:1 비율)
CI-MS (CH4) 325 (MH+, 100%); 305 (MH+-HF, 10%). HRMS 계측치 C20H21FN2O: 324.1638; 실측치: 324.1644.
중간 화합물 62d: 2개의 회전 이성질체 존재함 (약 5:2 비율). HRMS 계측치 C19H19FN2O: 310.1481; 실측치: 310.1480.
a2) 메틸 (2R,3aR,12bS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (최종 화합물 36a),
b2) [(2R,3aR,12bS)-1-아세틸-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 36b) 및
c2) (2R,3aR,12bS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카브알데히드 (최종 화합물 36c)
대표적인 방법 - 메틸 (2R,3aR,12bS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로- 3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 (최종 화합물 36a)의 합성: 중간 화합물 62b (401 mg, 1.18 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해시키고, AcOH (1 mL) 및 35% 수용성 포름알데히드 (1 g, 11.7 mmol)를 가한 다음, NaCNBH4 (628 mg, 10 mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진한 HCl (5 mL)로 켄칭하여, 고체 NaHCO3 (8.4 g, 100 mmol), 1 N NaOH (15 mL)로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과하여, 물 (5 × 25 mL)로 세정하고, EtOAc에 용해시켜, 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조시킨 다음 (K2CO3), 진공하에 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60 , 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH 95/5 내지 90/10 내지 85/15), 황색을 띤 오일로서의 최종 화합물 36a (313 mg, 0.85 mmol, 72%)를 얻었다.
최종 화합물 36a:
HRMS 계측치 C22H25FN2O2: 368.1900; 실측치: 368.1895.
최종 화합물 36b: 2개의 회전 이성질체, 약 3:2 비율.
HRMS 계측치 C22H25FN2O: 352.1951; 실측치: 352.1955.
최종 화합물 36c: 2개의 회전 이성질체, 약 5:3 비율.
HRMS 계측치 C21H23FN2O 338.1794; 실측치: 338.1790.
실시예 37
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사 이클로헵타[1,2-b]-피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 37)
최종 화합물 36a (100 mg, 0.27 mmol), i-PrOH (10 mL), KOH (560 mg, 10 mmol) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물을 N2 분위기하에서 12 시간 동안 환류시킨 다음 (오일욕 온도 135℃), 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)로 희석하여, EtOAc (3 × 40 mL)로 희석한 후에, 합한 유기물을 물 (3 × 40 mL), 염수 (40 mL)로 세정하고, K2CO3로 건조시키고 증발시켜, 황색을 띤 반고체로서의 순수한 최종 화합물 37 (84 mg, 100%)을 얻어, 염산염 (최종 화합물 37a)으로 전환시켰다.
HRMS 계측치 C20H23FN2: 310.1845; 실측치: 310.1851.
실시예 B38
(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2-[(메틸아미노)메틸]-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-카브알데히드 (최종 화합물 38)
중간 화합물 63 (50 mg, 0.162 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드 (218 mg, 3.24 mmol), Et3N (405 mg, 4.0 mmol), 10% Pd-C (30 mg) 및 MeOH (12 mL)의 혼 합물을 2 시간 동안 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 Kieselguhr을 통해 여과하고, 이어서 EtOAc (2 × 10 mL)로 세정하였다. 합한 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 85/15), 갈색 오일로서의 최종 화합물 38 (21 mg, 0.065 mmol, 40%)을 얻었다; 4개의 회전 이성질체 존재함 (10:6:4:1 비율).
CI-MS (CH4): 325 (100%, M+H+), 305 (12%, -HF). HRMS 계측치 C20H21FN2O: 324.1638; 실측치: 324.1650.
실시예 B39
2-((2R,3aR,12bS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-1(2H)-일)에탄올 (최종 화합물 39)
하이드록시아세트알데히드 이량체 (2,5-디하이드록시-1,4-디옥산) (240 mg, 2.0 mmol)를 MeOH (25 mL)에 용해시키고, 40℃에서 30 분간 교반한 다음, 최종 화합물 37 (124 mg, 0.40 mmol)을 가해, 40℃에 추가로 30 분간 계속해서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, AcOH (120 mg, 2.0 mmol)를 가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (188 mg, 3.0 mmol)를 가해, 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 교반하 였다. 이후에, 진한 HCl (2 mL)로 켄칭하고, 고체 NaHCO3 (2.94 g, 35 mmol), 1 N NaOH (3 mL)로 처리하였다. MeOH 약 20 mL를 진공하에 제거시키고, 잔사를 물 (30 mL)로 희석하여, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (5 × 25 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, 건조시키고 (K2CO3), 진공하에 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH 95/5 내지 90/10 내지 85/15), 무색 오일로서의 최종 화합물 39 (80 mg, 0.244 mmol, 61%)를 얻었다.
HRMS 게측치 C22H27FN2O: 354.2107; 실측치: 354.2107.
실시예 B40
[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 40)
최종 화합물 39 (50 mg, 0.153 mmol)를 건조 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 60% NaH 분산액 (8 mg, 0.2 mmol)을 가한 후에, 황산디메틸 (25 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤 분위기하에서 60℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진한 NH4OH (2 mL), 물로 희석하였다 (40 mL). 생성물을 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출한 후에, 합한 유기물을 물 (3 × 25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, K2CO3로 건조시켜, 진공하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH 95/5 내지 90/10 내지 85/15), 황색을 띤 오일로서의 최종 화합물 40 (39 mg, 0.107 mmol, 70%)을 얻었다.
HRMS 계측치 C23H29FN2O: 368.2264; 실측치: 368.2270.
실시예 B41
[(2R,3aR,12bS)-1-시아노-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 41)
2% 디비닐벤젠 (0.5 g)으로 가교된 폴리(4-비닐피리딘)을, CH2Cl2 (10 mL)로 1 시간 동안 팽윤시킨 다음, CH2Cl2 (2 mL) 중의 최종 화합물 37 (57 mg, 0.184 mmol)을 한꺼번에 가한 후에, 브롬화시안 (39 mg, 0.367 mmol)을 가해, 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 수지를 여과하여, 여액을 K2CO3 포화 수용액 (10 mL)로 처리하고, 유기상을 분리하여, 진공하에 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60, 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH 95/5 내지 90/10 → 87/13), 갈색을 띤 오일로서의 최종 화합물 41 (24 mg, 0.077 mmol, 42%)를 얻었 다.
CI-MS (CH4): 308 (100%, M+H+), 288 (8%, -HF). HRMS 계측치 C19H18FN3: 307.1485; 실측치: 307.1499.
실시예 B42
(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-2-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤 (최종 화합물 42)
실온에서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 중간 화합물 64 (63 mg, 0.237 mmol)의 용액에, NaI (107 mg, 0.711 mmol) 및 염화트리메틸실릴 (90 ㎕, 0.711 mmol)을 가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 모르폴린 (44 mg, 0.5 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 용액을 용매의 비점으로 2 시간 동안 가열하였다여. 암갈색 반응 혼합물을 1.2 N HCl 수용액으로 켄칭한 후에, 포화 NaHCO3로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 20 mL로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 염기성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Brockmann III, EtOAc-MeOH, 100/0 내지 98/2 내지 95/5), 갈색을 띤 오일로서의 최종 화합물 42 (38 mg, 0.11 mmol, 45%)를 얻었다.
CI-MS (CH4): 353 (100%, M+H+); 333 (-HF, 7%). HRMS 계측치 C22H25FN2O: 352.1951; 실측치: 352.1966.
실시예 B43
2-(4-{[(2R,3aR,12hS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸}-1-피레라지닐)에탄올 (최종 화합물 43a) 및 2-[{[(2R,3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피롤-2-일]메틸}(메틸)아미노]-에탄올 (최종 화합물 43b)
적절한 중간 화합물 66a 또는 66b (약 0.4 mmol), 티오페놀 (110 mg, 1.0 mmol), 무수 K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하여, 주위온도로 냉각하고, 물로 희석하여, 생성물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (4 × 50 mL), 염수 (35 mL)로 세정하여, 건조시키고 (K2CO3), 증발시켜, 염기성 알루미나 상에서 고상 추출에 의해 정제하여 (Brockmann II, 헵탄-에틸아세테이트 50/50, 그 다음에 EtOAc-MeOH 100/0 내지 96/4 내지 90/10), 갈색을 띤 오일로서의 최종 화합물 43a (중간 화합물 65로부터 111 mg, 0.28 mmol, 52%) 또는 최종 화합물 43b (중간 화합물 65로부터 80 mg, 0.24 mmol, 44%)를 얻었다.
최종 화합물 43a (TK-895):
HRMS: 계측치 C24H30FN3O: 395.2373; 실측치: 395.2374.
최종 화합물 43b (TK-1013):
HRMS 계측치 C21H25FN2O: 340.1951; 340.1943.
실시예 B44
[(2R,4aR,13bS)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로-1H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 44)
중간 화합물 67k (153 mg, 0.338 mmol), 40% 수용성 메틸아민 (15 mL), 및 THF (35 mL)를 스텐레스강제 봄에서 135℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 봄을 개방하여, THF 및 메틸아민을 진공하에 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2 (4 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 × 20 mL)롤 세정하여, 건조시키고 (K2CO3), 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (Kiesel- gel 60, 230-400 메쉬, CH2Cl2-MeOH 98/2 내지 85/15), 갈색 오일로서의 최종 화합물 44 (32 mg, 0.098 mmol, 29%)를 얻어, 옥살레이트 염 (최종 화합물 44a)으로 전환시켰다.
HRMS 계측치 C21H25FN2: 324.2002; 실측치: 324.1995.
실시예 B45
메틸 (2R,4aR,13bS)-2-[(디메틸아미노)메틸]-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로-1H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (최종 화합물 45)
클로로포름산메틸을 이용한 최종 화합물 44 (48 mg, 0.15 mmol)의 전환반응을, 중간 화합물 62의 제조시에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, MeOH-CH2Cl2 3/97 내 15/85)로 분석한 결과, 무색 오일로서의 최종 화합물 45 (45 mg, 0.118 mmol, 79%)를 얻었다.
HRMS 계측치 C23H27FN2O2: 382.2057; 실측치: 382.2064.
실시예 B46
[(2R,4aR,13bS)-12-플루오로-2,3,4,4a,9,13b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]피란-2-일]-N-메틸메탄아민 (최종 화합물 46)
중간 화합물 68e (282 mg, 0.62 mmol), 40% 수용성 메틸아민 (25 mL), 및 THF (35 mL)를 강철 봄에서 135℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 봄을 개방하여, THF 및 메틸아민을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (4 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (3 × 20 mL)로 세정하여, 건조시켜 (K2CO3), 증발시켰다. CH2Cl2/헥산으로 결정화하여, 베이지색 분말로서의 최종 화합물 46 (70 mg, 0.225 mmol, 36%)을 얻었다.
HRMS 계측치 C20H22FNO: 311.1685; 실측치: 311.1700.
실시예 B47
[(3aR,12bS)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-푸란-3-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 47)
중간 화합물 69i (122 mg, 0.39 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 탄소 (40 mg)상에 담지된 10% 팔라듐을 가해, 혼합물을 대기압하에 1.5 시간 동안 수소화한 다음, 35% 수용성 포름알데히드 (1 g) 및 AcOH (120 mg, 2 mmol)를 가해, 수소화를 2 시간 동안 계속하였다. 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하여, EtOAc (45 mL)를 가한 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (25 mL), 물 (2 × 50 mL), 염수 (30 mL)로 세정하여, K2CO3로 건조시켜, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크 로마토그래피로 정제하여 (Kieselgel 60, 70-230 메쉬, 에틸아세테이트-MeOH, 100/0 내지 95/5 내지 92/8 내지 87/13), 황색 오일로서의 최종 화합물 47 (77 mg, 0.248 mmol, 63%)을 얻었다. 생성물은 2개의 에피머의 혼합물이다 (12.8:1 비율).
CI-MS (CH4) 312 (MH+, 100%); 292 (MH+ - HF, 9%). HRMS 계측치 C20H22FNO: 311.1685; 실측치: 311.1680.
실시예 B48
[(3aR,12bR)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]-푸란-3-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 48)
중간 화합물 7Od (100 mg, 0.304 mmol)의 반응을, 최종 화합물 47에 기재된 것과 동일한 방법으로 행하였다. 고상 추출에 의해 정제하여 (Alltech C18 2g 카트리지, 물-MeOH, 100/0 내지 50/50 내지 0/100), 최종 화합물 48 (57 mg, 0.18 mmol, 59%)을 얻었다. 생성물은 2개의 에피머의 혼합물 (2:1 비율)이다.
CI-MS (CH4) 312 (MH+, 100%); 292 (MH+ - HF, 12%). HRMS 계측치 C20H22FNO: 311.1685; 실측치: 311.1692.
실시예 B49
[(3aR,12bS)-11-플루오로-1,2,3,3a,8,12b-헥사하이드로디벤조[3,4:6,7]사이 클로헵타 [1,2-b]-피롤-3-일]-N,N-디메틸메탄아민 (최종 화합물 49)
MeOH (35 mL) 중의 중간 화합물 71f (194 mg, 0.53 mmol) 및 탄소에 담지된 10% 팔라듐 (50 mg)의 혼합물을 대기압에서 40 분간 수소화한 다음, 35% 수용성 포름알데히드 (1 mL)를 가해, 수소화를 추가로 40 분간 계속하였다. 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 i-PrOH (20 mL)에 용해시키고, KOH (560 mg, 10 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 가해, 얻어진 용액을 질소 분위기하에 12 시간 동안 환류시킨 다음 (오일욕 온도 135℃), 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)로 희석한 후에, EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (3 × 40 mL), 염수 (40 mL)로 세정하여, K2CO3로 건조시켜, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (염기성 알루미나, Brockmann 활성 I, EtOAc-MeOH, 100/0 내지 85/15), 갈색 오일로서의 순수한 최종 화합물 49 (102 mg, 0.33 mmol, 62%)를 얻었다. 생성물은 2개의 에피머의 혼합물 (1:1 비율)이다.
HRMS 계측치 C20H23FN2: 310.1845; 실측치: 310.1833.
표 1 내지 3은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 일반식 (I)의 화합물을 기재한다.
(표 1)
(표 2)
(표 3)
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1: 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 시험관 내 결합 친화성
일반식 (I)의 화합물과 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 상호작용을 시험관 내 방사성 리간드 결합 시험에서 평가하였다. 일반적으로, 수용체에 대하여 고 결합 친 화성을 갖는 저 농도의 방사성 리간드를 완충 매질 (0.2 내지 5 ml) 중에서 특정 수용체 (1 내지 5 mg 조직)가 풍부한 조직 표본 샘플로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시에, 방사성 리간드를 수용체에 결합시켰다. 결합 평형에 이르면, 수용체 결합 방사능을 비결합 방사능과 분리하여, 수용체 결합 활성을 카운트하였다. 테스트 화합물과 수용체의 상호작용을 경합 결합 시험에서 평가하였다. 여러 농도의 테스트 화합물을, 조직 표본 및 방사성 리간드를 함유하는 인큐베이션 혼합물에 가하였다. 방사성 리간드의 결합은 이의 결합 친화성 및 농도에 비례하여 테스트 화합물에 의해 억제될 것이다. 5-HT2 수용체에 대한 화합물의 친화성을, (a) 방사성 리간드로서 [125I]R91150을 사용하는 L929 세포에 발현되는 인간 클론된 5-HT2A 수용체 및 방사성 리간드로서 [3H]메술레르긴 (mesulergine)을 사용하는 CHO 세포에 발현되는 인간 클론된 5-HT2C 수용체로 행해진 방사성 리간드 결합 연구에 의해 측정하였다.
실시예 C.2: NET 재흡수 억제의 시험관 내 측정
래트 뇌의 피질을 수집하여, 특이적 및 비특이적 결합에 최적화된 적절한 단백질 농도로 희석하기 전에, 트리스, NaCl 및 KCl (각각 50 mM, 120 mM 및 5 mM, pH 7.4)을 함유하는 얼음과 같이 차가운 균질화 완충제 중에서 Ultra-Turrax T25 및 듀얼 호모지나이저를 이용하여, 균질화하였다. 20 nmol/L의 농도에서, 트리스, NaCl 및 KCl (각각, 50 mM, 300 mM 및 5 mM, pH 7.4)을 함유하는 얼음과 같이 차가 운 시험 완충제에 희석시킨 방사성 리간드 [3H]닉소세틴 (NEN, NET-1084, 비방사능 ∼70 Ci/mmol)으로 결합을 행하였다. 그 다음에, 제조한 방사성 리간드 (50 ㎕)를 적절한 단백질 농도 (400 ㎕)로 미리 희석된 막 표본 및 10% DMSO 컨트롤, 마진돌 (Mazindol; 10-6 mol/L 최종 농도), 또는 대상 화합물 50 ㎕로 인큐베이션하였다 (60 분간, 25℃). 막 결합 활성을 GF/B 유니필터플레이트 (Unifilterplate) 상의 팩커드 필터메이트 하베스터 (Packard Filtermate harvester)를 통한 여과에 의해 검출하고, NaCl 및 KCl (50 mM, 120 mM 및 4 mM; pH 7.4; 6 × 0.5 ml)를 함유하는 얼음과 같이 차가운 트리스-HCl 완충제로 세정하였다. 필터를 신틸레이션 유체를 가하기 전에 24 시간 동안 건조시켰다. 신틸레이션 유체를 탑카운트 신틸레이션 카운터 (Topcount scintillation counter)에서 카운트하기 전에 24 시간 동안 필터에 포화시켰다. 특이적 결합률 및 경합 결합 곡선을 S-플러스 소프트웨어 (Plus software) (Insightful)를 이용하여 계산하였다.
실시예 C.3: 인간 D2L 수용체에 관한 시험관 내 결합 친화성
인간 도파민 D2L 수용체 트랜스펙트 CHO 세포의 동결 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모지나이저를 이용하여 간단히 균질화하여, 특이적 및 비특이적 결합에 최적화된 적절한 단백질 농도로 NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl (각각, 50, 120, 2, 1, 및 5 mM, HCl로 pH 7.7로 조절됨)을 함유하는 트리스-HCl 시험 완충제에 희석시켰다. 방사성 리간드 [3H] 스피페론 (NEN, 비방사능 ∼70 Ci/mmol)을 2 nmol/L의 농 도로 시험 완충제에 희석하였다. 그 다음에, 10% DMSO 컨트롤, 부타클라몰 (Butaclamol) (10-6 mol/l 최종 농도) 또는 대상 화합물 50 ㎕와 함께, 제조한 방사성 리간드 (50 ㎕)를 제조한 막 용액 400 ㎕로 인큐베이션하였다 (30 분간, 37℃). 막 결합 활성을 GF/B 유니필터플레이트 상의 팩커드 필터메이트 하베스터를 통해 여과하고, 얼음과 같이 차가운 트리스-HCl 완충제 (50 mM; pH 7.7; 6 × 0.5 ml)로 세정하였다. 필터를 신틸레이션 유체를 가하여, 탑카운트 신틸레이션 카운터에서 카운트하기 전에 건조시켰다. 특이적 결합률 및 경합 결합 곡선을 S-플러스 소프트웨어 (Insightful)를 이용하여 계산하였다.
(표 4)
약리학적 데이터: n.d. = 측정되지 않음
D. 조성물 실시예
이들 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (A.I.)은 일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 입체화학적 이성질체 또는 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1: 경구 액제
4-하이드록시벤조산메틸 (9 g) 및 4-하이드록시벤조산프로필 (1 g)을 비등 정제수 (4 ℓ)에 용해시켰다. 이 용액 3 ℓ에, 처음에 2,3-디하이드록시부탄이산 (2,3-dihydroxybutanedioic acid) (10 g)을, 그 후에 A.I. (20 g)를 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 잔여 부분과 합하고, 1,2,3-프로판트리올 (12 ℓ) 및 소르비톨 70% 용액 (3 ℓ)을 이것에 가하였다. 사카린나트륨 (40 g)을 물 (500 ml)에 용해시키고, 라즈베리 (2 ml) 및 구즈베리 에센스 (2 ml)를 가하였다. 후자의 용액을 전자와 합하고, 20 ℓ의 체적이 되도록 물을 적량 가해, 티스푼펄 (5 ml) 당 활성성분 5 mg을 포함하는 경구 액제를 제공하였다. 얻어진 액제를 적절한 용기에 채웠다.
실시예 D.2: 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조:
A.I. (100 g), 락토스 (570 g) 및 전분 (200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후, 물 (200 ㎖) 중의 도데실황산나트륨 (5 g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10 g)의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정질 셀룰로스 (100 g) 및 경화 식물유 (15 g)를 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅:
변성 에탄올 (75 ㎖) 중의 메틸셀룰로스 (10 g)의 용액에 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 에틸셀룰로스 (5 g)의 용액을 가하였다. 그 다음에, 디클로로메탄 (75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올 (2.5 ㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 (10 g)을 용융시켜, 디클로로메탄 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 옥타데칸산마그네슘 (2.5 g), 폴리비닐피롤리돈 (5 g) 및 농축된 착색 현탁액 (30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장 치에서 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 D.3: 주사제
4-하이드록시벤조산메틸 (1.8 g) 및 4-하이드록시벤조산프로필 (0.2 g)을 주사용 비등수 (500 ml)에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각한 후에, 교반하면서 락트산 (4 g), 프로필렌글리콜 (0.05 g) 및 A.I. (4 g)를 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1000 ml가 되게 충분히 주사용 증류수를 보충하여, A.I. 4 mg/ml를 포함하는 주사제를 얻었다. 이 주사제를 여과에 의해 멸균하여, 멸균 용기에 채웠다.
Claims (14)
- 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
상기식에서,점선은 임의 결합을 나타내고;i 및 j는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;A 및 B는 각각 서로 독립적으로 푸릴; 티에닐; 피롤릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이미다졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리다지닐; 피리미디닐; 피라지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸릴; 이소벤조푸릴; 벤조티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤즈티아졸릴; 퀴놀리지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 프탈라지닐; 퀴나졸리닐; 퀴녹살리닐; 크로메닐; 나프티리디닐 및 나프탈레닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;각 R9은 서로 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 하이드록시; 카복실; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(알킬)아미노; 알킬카보닐아미노; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노술포닐; 알킬; 알킬옥시; 알킬카보닐 및 알킬옥시카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;X는 CR6R7, O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NR8을 나타내고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬 및 알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나;R6 및 R7은 함께 취해 메틸렌 (즉, =CH2); 모노- 또는 디(시아노)메틸렌; 식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O-, -O(CH2)3O-의 2가 라디칼로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 라디칼; 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐을 형성할 수 있으며;R8은 수소; 알킬; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 아릴알킬; 아릴알킬카보닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;C는 일반식 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) 또는 (c-5):
의 기이며;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S; O; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이고, R10은 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬카 보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R10 및 R11은 함께 2가 라디칼 (e-1) 내지 (e-5):-CH2-NH-CH2- (e-1)-CH2-NH-CH2-CH2- (e-2)-CH2CH2-NH-CH2- (e-3)-CH=N-CH2- (e-4)-CH2-N=CH2- (e-5)를 형성할 수 있고;각 라디칼 (e-1) 내지 (e-5)에서 임의로, 하나 이상의 수소는 알킬, -O-알킬, -S-알킬, =0, =S, =S(=O) 및 =S(=O)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;R12는 수소 또는 알킬이고;R13, R14는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 옥소이며;R11은 일반식 (d-1):
의 기이고;n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알킬카보닐; 알킬옥시알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 아릴알킬; 아릴카보닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 아릴알킬카보닐; 알킬옥시카보닐알킬카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 아릴알킬술포닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노티오카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노티오카보닐; 모노-, 디- 또는 트리(알킬)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴)아미디노 및 모노-, 디- 또는 트리(아릴알킬)아미디노이거나;R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼:
을 형성할 수 있고;p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;q는 1 또는 2이고;m은 0, 1, 2 또는 3이며;각 R3는 독립적으로 수소; 할로; 하이드록시; 시아노; 알킬; 알킬옥시알킬; 아릴옥시알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노알킬; 하이드록시카보닐알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐알킬; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐옥시알킬; 아릴아미노카보닐옥시알킬; 아릴알킬아미노카보닐옥시알킬; 아릴; 알킬옥시; 아릴옥시; 알킬카보닐옥시; 아릴카보닐옥시; 아릴알킬카보닐옥시; 알킬카보닐; 아릴카보닐; 아릴옥시카보닐; 하이드록시카보닐; 알킬옥시카보닐; 알킬카보닐아미노; 아릴알킬카보닐아미노; 아릴카보닐아미노; 알킬옥시카보닐아미노; 아미노카보닐아미노; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐아미노; 알킬술포닐알킬아미노카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 2개의 R3 라디칼은 함께 2가 라디칼:-CR5R5-CR5R5-O- (b-1)-O-CR5R5-CR5R5- (b-2)-O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8) 및-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)을 형성할 수 있고;R5는 수소, 할로, 하이드록시, 알킬옥시 및 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R4는 수소; 알킬; 아릴알킬; 알킬옥시알킬; 알킬카보닐옥시알킬; 알킬옥시카보닐알킬; 아릴카보닐알킬; 알킬술포닐옥시알킬; 아릴옥시아릴; 알킬옥시카보닐아릴; 알킬카보닐; 아릴알킬카보닐; 알킬옥시카보닐알킬카보닐; 아릴카보닐; 알킬옥시카보닐; 아릴옥시카보닐; 아릴알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴)아미노카보닐; 모노- 또는 디(아릴알킬)아미노카보닐; 모노- 또는 디(알킬옥시카보닐알킬)아미노카보닐; 알킬옥시알킬아미노카보닐; 모노-, 디- 또는 트리(알킬)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴)아미디노; 모노-, 디- 또는 트리(아릴알킬)아미디노; 알킬술포닐; 아릴알킬술포닐 또는 아릴술포닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;아릴은 페닐 또는 나프틸이며; 각 라디칼은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록 시, 알킬옥시 또는 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;알킬은 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄상 또는 분지상 포화 탄화수소 라디칼, 탄소 원자수가 3 내지 8인 환상 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수가 1 내지 10인 직쇄상 또는 분지상 부분 및 탄소 원자수가 3 내지 8인 환상 부분을 포함하는 포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 각각은 하나 이상의 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포밀, 카복실 또는 아미노 라디칼로 임의로 치환되고;할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, A 및 B가 각각 임의로 플루오르로 치환되는 페닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, X가 CH2 또는 O인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 일반식 (c-1) 또는 (c-2)의 기이고;Y1이 S; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이며, R10이 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 알킬옥시알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 인접하는 R10 및 R11이 함께 2가 라디칼 (e-1), (e-2) 또는 (e-5) 를 형성할 수 있으며; 각 라디칼에서 임의로, 하나 이상의 수소가 =0, =S, =S(=O), 알킬 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;R12가 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 일반식 (c-3) 또는 (c-4)의 기이고;Y2가 O 또는 NH이며;R12가 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 일반식 (c-5)의 기이고;R13이 수소이며;R14이 하이드록시 또는 옥소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 일반식 (d-1)의 기로 정의되고:n이 0 또는 1이고;R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 알킬 또는 알킬옥시카보닐알킬이거나; R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-3), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼을 형성할 수 있으며;p가 0 또는 1이고;q가 1이며;m이 1이고;각 R3가 독립적으로 수소 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R4가 알킬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, i 및 j가 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수이고;A 및 B가 각각 서로 독립적으로 임의로 플루오르로 치환되는 페닐이며;각 R9이 서로 독립적으로 수소 및 할로로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;X가 CH2 및 O이며;C가 일반식 (c-1) 또는 (c-2)의 기이고;Y1이 S; S(=O); S(=O)2 또는 NR10이며, R10이 수소, 시아노, 알킬, 알킬옥시알킬, 포밀, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 알킬옥시알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 인접하는 R10 및 R11이 함께 2가 라디칼 (e-1), (e-2) 또는 (e-5)를 형성할 수 있고; 각 라디칼에서 임의로, 하나 이상의 수소가 알킬, =0, =S, =S(=O), 알킬 및 알킬티오 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;R12가 수소이거나; 또는C가 일반식 (c-3) 또는 (c-4)의 기이고;Y2가 O 또는 NH이며;R12가 수소이거나; 또는C가 일반식 (c-5)의 기이고;R13이 수소이며;R14이 하이드록시 또는 옥소이고;R11이 일반식 (d-1)의 기이며;n이 0 또는 1이고;R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 알킬 또는 알킬옥시카보닐알킬이거나; R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 일반식 (a-3), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼을 형성할 수 있으며;p가 0 또는 1이고;q가 1이며;m이 1이고;각 R3가 독립적으로 수소 및 하이드록시로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;R4가 알킬인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 5-HT2 수용체 및 D2 수용체, 및 노르에피네프린 재흡수 억제를 통해 매개되는 증상의 예방적 및/또는 치료적 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 불안, 우울증 및 경도 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신 분열증, 편두통, 인격 장애 또는 강박 신경증, 사회 공포증 또는 패닉 발작, 기질성 정신 장애, 소아 정신 장애, 공격성, 노인성 기억 장애 및 자세 장애, 중독, 비만, 과식증 및 유사한 질환과 같은 중추신경계 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 불안, 우울증, 정신병, 정신 분열증, 편두통 및 중독성 약물 남용의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성성분으로서의 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료학적 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제 13 항의 조성물의 제조방법.
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