EA012628B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3a,8,12b-ТЕТРАГИДРО-2Н-ДИБЕНЗО[3,4:6,7]ЦИКЛОГЕПТА[1,2-b]ФУРАНА - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым тетрациклическим производным тетрагидрофурана, содержащим в боковой цепи группу циклического амина и обладающим сродством связывания в отношении серотониновых рецепторов, в частности 5-HTи 5-HTрецепторов, и в отношении допаминовых рецепторов, в частности допаминовых Dрецепторов, фармацевтическим композициям, включающим соединения согласно изобретению, их применению в качестве лекарственного средства, в частности для профилактики и/или лечения ряда психических и неврологических расстройств, в особенности некоторых психических, сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных расстройств, и к способам их получения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены общей формулой (I) и включают также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерные формы, N-оксидные формы и четвертичные аммониевые соли, где значения заместителей определены в п.1.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным тетрациклическим производным тетрагидрофурана, содержащим в боковой цепи циклическую аминогруппу и обладающим сродством связывания в отношении серотониновых рецепторов, в частности 5-ΗΤ_2Α и 5-НТ₂с рецепторов, и в отношении допаминовых рецепторов, в частности допаминовых 1)₂ рецепторов, к фармацевтическим композициям, включающим соединения согласно настоящему изобретению, их применению в качестве лекарственных средств, в частности для профилактики и/или лечения ряда психических и неврологических расстройств, в частности некоторых психотических, сердечно-сосудистых и гастрокинетических расстройств, и к способам получения указанных соединений.

Уровень техники

В заявке ХХ'О 97/38991, опубликованной 23 октября 1997 г. (1ап§8еп Рйагшасеийеа Ν.ν.), описаны замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, которые могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики расстройств ЦНС, сердечно-сосудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств. В частности, соединения показали сродство к серотониновым 5-ΗΤ_2Α и 5-НТ_2С рецепторам.

В заявке ХХ'О 99/19317, опубликованной 22 апреля 1999 г. (1ап§8еп Рйагшасеийса Ν.ν.), описываются замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана со специфическим галогеновым замещением на дибензоазепиновом, дибензоксазепиновом, дибензотиепиновом или дибензосуберановом цикле. Соединения могут применяться для лечения или профилактики расстройств ЦНС, сердечнососудистых расстройств или желудочно-кишечных расстройств и показали более быстрое действие по сравнению с соединениями, описанными в ХХ'О 97/38 991.

В заявке ХХ'О 03/048146, опубликованной 12 июня 2003 г. (Запззеп Рйагшасеийса Ν.ν.), и заявке ХХ'О 03/048147, опубликованной 12 июня 2003 г. (1ап88еп Рйагшасеийса Ν.ν.), описаны способы получения каждого из четырех транс-диастереоизомеров, соответственно цис-конденсированных 3,3а,8,12Ътетрагидро-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фурановых производных в стереохимически чистой форме из единственного энантиомерно чистого предшественника. Соединения, описанные в ХХ'О 03/048146, проявили сродство в отношении 5-НТ₂ рецепторов, в частности в отношении 5-ΗΤ_2Α и 5-НТ_2С рецепторов. Соединения, описанные в ХХ'О 03/048147, проявили сродство в отношении 5-ΗΤ_2Α, 5-НТ_2С и 5-НТ₇ рецепторов, Ηι-рецепторов (р1С₅₀=7,15-7,89), 02 и/или 03 рецепторов и к транспортерам обратного захвата норепинефрина (р1С₅₀=6,03-7,34). Соединения, описанные в двух последних публикациях, не содержат в боковой цепи группу циклического амина.

В заявке ХХ'О 03/040122, опубликованной 15 мая 2003 г. (Запззеп Рйагшасеийса Ν.ν.), описываются манделатные соли соединения согласно XVО 97/38991 и XVО 99/19317. Неожиданно было установлено, что указанные соли являются более стабильными при повышенной температуре и повышенной относительной влажности, чем соединения, описанные в XX'О 97/38991 и XX'О 99/19317.

Описание изобретения адача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке новых аналогов тетрациклических тетрагидрофурановых производных, описанных в 'О 97/39001 и 'О 99/19317, которые обладают улучшенным фармакологическим профилем по сравнению с соединениями, описанными в указанных 'О публикациях.

Поставленная задача решена с помощью новых соединений, формулы (I)

их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотой или основанием, стереохимически изомерных форм, Ν-оксидных форм и четвертичных аммониевых солей, где

К¹ представляет собой водород, галоген или С1_-6алкилокси;

К² представляет собой водород или циано; и

а) X представляет собой О; и

А представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3) ^--х К³ θ ^Ν.....

(СН₂)_га

К⁵—Ν Ν· (а-1) (а-2) (а-3) где т представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

К³ и К⁴, каждый независимо, представляет собой водород, С1_-6алкил или арил и

К⁵ представляет собой водород; С1_-6алкил; С1_-6алкилкарбонил; С1_-6алкилкарбонилоксиалкил; С1_-6ал

- 1 012628 килоксикарбонил; арил; или С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксильной группы, С1_-6алкилокси, С1_-6алкилкарбонилокси и арила; или

Ь) X представляет собой СН₂; и

А представляет собой радикал формулы (а-2) или (а-3), представленных выше, где т представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

Я³ и Я⁴, каждый независимо, представляет собой водород или С_1-6алкил и

Я⁵ представляет собой водород; С_2-6алкил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилкарбонилоксиалкил; С_1-6алкилоксикарбонил; или С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксильной группы и арила, при условии, что 2-гидроксиэтил исключен из числа заместителей; и арил представляет собой фенил; или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, С_1-6алкила и галогенметила.

Соединения согласно настоящему изобретению структурно характеризуются присутствием в боковой цепи циклического амина в положении 2. Было установлено, что присутствие такой боковой цепи обеспечивает соединения, которые обладают сильным сродством по отношению к Ό₂ рецептору, активностью, не характерной для соединений указанных выше ШО заявок ШО 97/38991 и ШО 99/19317, что делает соединения согласно настоящему изобретению особенно подходящими для применения при лечении психозов, таких как мания, возбуждение, агрессия и положительные симптомы шизофрении. В отличие от вышеуказанных соединения согласно настоящему изобретению не проявляют сколько-нибудь значительной ингибирующей активности в отношении обратного захвата соединений, транспортирующих норэпинефрин (погершерНпие 1гаи8ропег геир!аке - ΝΕΤ), которая показывает, что они не обладают полезной антидепрессантной активностью. Отсутствие такой антидепрессантной активности может иметь преимущество при выборе соединения для определенного терапевтического профиля, в особенности, когда соединения дополнительно обладают сродством в отношении 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторов. Такой профиль активности соединения согласно настоящему изобретения не был показан и не выдвигался в качестве гипотезы в указанных выше ШО публикациях.

Точнее, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерной форме, Νоксидной форме и четвертичной аммониевой соли, где

Я¹ представляет собой галоген;

Я² представляет собой водород;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном или галогенметилом.

Точнее, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерной форме, Ν-оксидной форме и четвертичной аммониевой соли, где

X представляет собой О или 8;

А представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), представленных выше, где т представляет собой целое число, равное 1 или 2;

Я³ и Я⁴, каждый, независимо, представляет собой водород или арил и

Я⁵ представляет собой С_1-6алкил или С_1-6алкил, замещенный гидроксильным заместителем.

Особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают основные соединения №№ 5, 12, 17, 27, 28, 29, 34, 35, 36, 39, 44 и 46, описанные в изобретении, в частности представленные в табл. 1 ниже, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерные формы, Ν-оксидные формы и четвертичные аммониевые соли. Точнее, оно относится к соединениям одной из следующих структурных формул с (1-1) по (1-12), представленных ниже, их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотой или основанием, стереохимически изомерным формам, Ν-оксидным формам и четвертичным аммониевым солям:

- 2 012628

Подробное описание изобретения

В рамках настоящего изобретения термин «алкил» относится к одновалентному прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, или, если это особо оговорено, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, такому как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил; кроме того, термин «алкил» определяет одновалентный циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как, например, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Определение «алкил» включает также, за исключением особо оговоренных случаев, алкильный радикал, который является необязательно замещенным одним или несколькими радикалами, такими как фенил, галоген, циано, оксогруппа, гидроксильная группа, формил и аминогруппа, например, гидроксиалкил, в частности, гидроксиметил и гидроксиэтил, и полигалогеналкил, в частности, дифторметил и трифторметил.

В описании настоящего изобретения термин «галоген» представляет собой общее родовое название фтора, хлора, брома и йода.

В описании настоящего изобретения термин «соединение(я) согласно настоящему изобретению» означает соединение(я), соответствующее(ие) формуле (I), его (их) фармацевтически приемлемую(ые) аддитивную(ые) соль(и) с кислотой или основанием, стереохимически изомерную(ые) форму(ы), Νоксидную(ые) форму(ы) и четвертичную(ые) аммониевую(ые) соль(и).

Определение «фармацевтически приемлемые соли» включает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены обработкой основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенисто-водородная кислота, в частности соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропановая кислота, молочная кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая

- 3 012628 кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламиновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памоиновая кислота и миндальная кислота.

Предпочтительными солями являются соли, полученные из трифторуксусной кислоты (.С₂НР₃О₂, трифторацетат), щавелевой кислоты (.С₂Н₂О₂, оксалат) и миндальной кислоты (.С₆Н₅С₂О₃Н₃, манделат).

Указанные солевые формы могут снова превращаться в свободные формы обработкой подходящим основанием.

Термин «аддитивная соль», когда применяется в настоящем изобретении, включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.

Подразумевается, что термин «Ν-оксидные формы соединений согласно формуле (I)» включает соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислен(ы) до так называемого Νоксида, в частности такие Ν-оксиды, в которых один или несколько атомов третичного азота (в частности, в которых атомы третичного азота содержат В¹ и В² заместители) являются Ν-окисленными. Такие Ν-оксиды могут быть легко получены специалистом без какой бы то ни было квалификации изобретателя, и они представляют собой очевидные альтернативы соединений согласно формуле (I), поскольку эти соединения являются их метаболитами, которые образуются в результате окисления в организме человека после поглощения. Как известно, окисление обычно является первой стадией метаболизма лекарственного средства (Тех1Ьоок о£ Огдашс Мейю1иа1 и Рйагтасеийса1 Сбет18йу, 1977, радек 70-75). Известно также, что вместо самого соединения в организм человека может вводиться его метаболит, что приводит к таким же значительным эффектам.

Соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один атом азота, который способен подвергаться окислению (фрагмент третичного амина). Поэтому высока вероятность того, что Ν-оксиды образуются в процессе их метаболизма в организме человека.

Соединения формулы (I) могут превращаться в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области техники методиками превращения трехвалентного азота в его Νоксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления обычно может проводиться взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, например надбензойную кислоту или галогензамещенную надбензойную кислоту, например 3-хлорнадбензойную кислоту, алкановые надкислоты, например надуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид.

Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Термин «четвертичная аммониевая соль соединения согласно формуле (I)» определяет соединение, которое может быть получено взаимодействием между основным атомом азота соединения согласно формуле (I) и подходящим соединением, способным образовывать четвертичную соль, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, в частности метилйодид и бензилйодид. Могут применяться также другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как, например, алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичная аммониевая соль содержит по меньшей мере один положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают ионы хлора, брома, йода, трифторацетатный и ацетатный ионы.

Изобретение включает также производное соединение (обычно называемое «пролекарством») фармакологически активного соединения согласно настоящему изобретению, в частности согласно формуле (I), которое подвергается разложению ίη νίνο с получением соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарства обычно (но не всегда) обладают меньшим сродством по отношению к целевому рецептору, чем соединения, которые образуются в результате их разложения. Пролекарства особенно полезны, когда целевое соединение обладает химическими или физическими свойствами, которые затрудняют его введение или делают его неэффективным. Например, целевое соединение может обладать очень плохой растворимостью, оно может плохо переноситься в эпителии слизистой оболочки или может иметь нежелательно короткий период полураспада в плазме.

Дополнительное обсуждение свойств пролекарств можно найти в публикациях 81е11а. У.1. е1 а1., Ргойгидк, Игид ЭеКтегу Зуйетк, 1985, рр. 112-176; Игидк, 1985,29, рр. 455-473.

Пролекарственная форма фармакологически активного соединения согласно настоящему изобретению обычно будет представлять собой соединение согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или основанием, Ν-оксидную форму или четвертичную аммониевую соль, содержащую кислотную группу, которая является этерифицированной или амидированной. Такие этерифицированные кислотные группы включают группы формулы -СООВ^Х, где В^х представляет собой С1_-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:

- 4 012628

Амидированные группы включают группы формулы -ΌΟΝΚ^ΥΚ^Ζ, где К^у представляет собой Н, С1-6 алкил, фенил или бензил и Κ^Ζ представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил. Соединение согласно настоящему изобретению, содержащее аминогруппу, может взаимодействовать с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с получением основания Манниха. Данное основание будет подвергаться гидролизу в водном растворе в соответствии с реакцией, кинетика которой описывается уравнением первого порядка.

Термин «стереохимически изомерные формы», упомянутый выше, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). 3а исключением особо оговоренных или особо указанных случаев, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. То есть стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут также иметь Е- или Ζстереохимию на указанной двойной связи. Несомненно подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в область настоящего изобретения.

В соответствии с СА8-номенклатурой, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор К или 8 относится (исходя из правила Сайп-1пдоИРге1од) к хиральному центру низшего порядкового номера. К* и 8*, каждый, означают оптически чистые стереогенные центры с неопределенной абсолютной конфигурацией. Если используются символы «α» и «β»: заместитель высшего приоритета на асимметрическом атоме углерода в циклической системе цикла низшего порядкового номера всегда принудительно находится в «а»-положении срединной плоскости, определенной циклической системой. Положение заместителя высшего приоритета на другом асимметрическом атоме углерода в циклической системе (атом водорода в соединениях согласно формуле (I)) относительно положения наиболее приоритетного заместителя на указанном атоме обозначается как «α», если он находится по одну сторону относительно срединной плоскости, определенной циклической системой, или как «β», если он находится по другую сторону относительно срединной плоскости, определенной циклической системой.

В структуре настоящего изобретения подразумевается, что соединение согласно изобретению, по существу, включает все изотопные комбинации его химических элементов. В структуре настоящего изобретения термин «химический элемент», в особенности, когда относится к соединению согласно формуле (I), включает все изотопы и смеси изотопов данного элемента, существующие в природе или полученные синтетическим способом, как с существующим в природе относительным содержанием изотопов, так и в изотопно обогащенной форме. В частности, когда данный термин упоминается в отношении водорода, подразумевается, что он относится к ¹Н, ²Н, ³Н и их смесям; когда данный термин упоминается в отношении углерода, подразумевается, что он относится к ¹¹С, ¹²С, ¹³С, ¹⁴С и их смесям; когда данный термин упоминается в отношении азота, подразумевается, что он относится к ¹³Ν, ¹⁴Ν, ¹⁵Ν и их смесям; когда данный термин упоминается в отношении кислорода, подразумевается, что он относится к ¹⁴О, ¹⁵О, ¹⁶О, ¹⁷О, ¹⁸О и их смесям; и когда данный термин упоминается в отношении фтора, подразумевается, что 18^ 191он относится к г, г и их смесям.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению, по существу, включает соединение с одним или несколькими изотопами одного или нескольких элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое соединением, меченным изотопом, в котором один или несколько нерадиоактивных атомов были заменены одним из радиоактивных изотопов. Термин «меченное изотопом соединение» означает любое соединение согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или с основанием, Ν-оксидную форму или четвертичную аммониевую соль, которая содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено позитроном или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методов, в которых используется радиолигандное связывание (анализ мембранного рецептора), атомами выбора, подлежащими замене, являются ³Н-атом и ¹²⁵Еатом. Наиболее часто применяемыми для визуализации позитрон11 18 15 13 излучающими радиоактивными изотопами являются С, Г, Ο и Ν, которые получают на ускорителе и период полураспада которых составляет 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются слишком короткими, они подходят для применения только в институтах, которые располагают ускорителем для их производства, что ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸Г, ^99тТс, ²⁰¹Т1 и ¹²³Г Работа с такими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу известны специалистам в данной области техники.

- 5 012628

В частности, радиоактивный атом выбирается из группы, включающей атомы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно радиоактивный атом выбирается из группы, включающей атомы водорода, углерода и галогена.

Нумерация атомов в тетрациклической кольцевой системе, присутствующей в соединениях формулы (I), которая соответствует номенклатуре Сйетюа1 ЛЬЧгаеК представлена на формуле, приведенной ниже.

Соединения формулы (I) в своей химической структуре содержат, по меньшей мере, три стереогенных центра, а именно атомы углерода в положениях 2, 3а и 12Ь. Указанные асимметричные центры и любые другие асимметричные центры, которые могут присутствовать, обозначены символами Я и 8.

Соединения формулы (I), которые получают способами, описанными ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут разделяться в соответствии с известными методиками разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут подвергаться превращению в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяются, например, селективной или фракционной кристаллизацией, а энантиомеры выделяются из них с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены также из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходимо получить специфический стереоизомер, указанное соединение должно синтезироваться стереоспецифическими способами получения. В таких способах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.

Фармакология

Соединения согласно настоящему изобретению проявили сродство к 2-НТ₂ рецепторам, в частности, 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторам (номенклатура описана в публикации Ό. Ноуег, 8его1ошп (5-НТ) ίη пеиго1ощс апб рзусЫабтс б18огбег8, еб. Ьу Μ.Ό. Ееггап, риЬНзйеб Ьу 1Пе ВоегНаауе Сотт188юп о£ (Не Ишуегзбу о£ Ье1беп, 1994) и сродство в отношении Ό₂ рецептора. Антагонистические свойства представленных соединений в отношении серотонина могут быть продемонстрированы их ингибирующим действием в «5-гидрокситриптофановом тесте на крысах», который описан в публикации Цгид Эеу. Яез., 13, 237244 (1988).

Соединения согласно настоящему изобретению обладают также подходящими физикохимическими свойствами. Например, они являются химически стабильными соединениями.

Ввиду способности блокировать 5-НТ2, в частности блокировать. 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторы, а также Ό₂ рецептор, соединения согласно изобретению могут применяться в качестве терапевтического лекарственного средства, в частности для профилактики и терапевтического лечения состояний, опосредованных любым из этих рецепторов.

Таким образом, изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерной форме, Νоксидной форме и четвертичной аммониевой соли для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к применению соединения согласно общей формуле (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерной формы, Ν-оксидной формы и четвертичной аммониевой соли для получения лекарственного средства для лечения, в том числе для профилактики или терапевтического лечения или для обеих этих целей, состояний, опосредованных 5-НТ₂ и/или Ό₂ рецепторами.

Ввиду таких фармакологических и физико-химических свойств соединения формулы (I) применимы в качестве терапевтических средств для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких как состояние страха, биполярные расстройства, расстройства сна и сексуальные расстройства, психоз, пограничный психоз, шизофрения, мигрень, расстройство личности или обсессивно-компульсивные расстройства, социальные фобии или приступы панического страха, органические психические расстройства, психические расстройства у детей, такие как АЭНО, агрессия, расстройства памяти и ориентации у пожилых людей, наркомания, ожирение, булимия и аналогичные расстройства. В

- 6 012628 частности, представленные соединения могут применяться в качестве анксиолитических средств, противопсихотических средств, противошизофренических средств, противомигрениевых средств и в качестве средств, обладающих способностью устранять привыкание к злоупотреблению лекарственными средствами.

Соединения формулы (I) могут также применяться в качестве терапевтических средств для лечения нарушения моторики. Может быть полезно применять представленные соединения в сочетании с классическими терапевтическими средствами для таких расстройств.

Соединения формулы (I) также могут использоваться для лечения или профилактики повреждения нервной системы, вызванного травмой, инсультом, нейродегенеративными заболеваниями и т.п.; сердечно-сосудистых расстройств, таких как повышенное кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.п.; и желудочно-кишечных расстройств, таких как нарушение моторики желудочно-кишечной системы и т.п.

Следовательно, ввиду описанных выше применений соединений формулы (I) настоящее изобретение предоставляет также способ лечения теплокровных животных, страдающих такими заболеваниями, причем указанный способ включает систематическое введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении перечисленных выше расстройств, в частности, при лечении состояния страха, психоза, мигрени и привыкания к злоупотреблению лекарственными средствами.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), определенных выше, в качестве лекарственного средства; в частности, соединения формулы (I) могут применяться для получения лекарственного средства для лечения состояния страха, психоза, мигрени и привыкания к злоупотреблению лекарственными средствами.

Квалифицированные специалисты в области лечения таких заболеваний могли бы определить суточное терапевтически эффективное количество в результате испытаний, представленных далее. Суточное терапевтически эффективное количество должно находиться в интервале от примерно 0,01 мг/кг массы тела до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, в частности соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или основанием, стереохимически изомерную форму, Ν-оксидную форму или четвертичную аммониевую соль.

Для облегчения введения рассматриваемые соединения могут быть введены в различные фармацевтические формы. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерные формы, Ν-оксидные формы и четвертичные аммониевые соли или любая подгруппа или сочетание таких подгрупп и форм могут вводиться в различные фармацевтические формы для введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно применяемые для систематического введения лекарственных форм. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяется в тонко измельченной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самые различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Такие фармацевтические композиции желательно представляют собой стандартную лекарственную форму, подходящую, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, в виде парентеральной инъекции или ингаляцией. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения может применяться любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, вещества, улучшающие скольжение, связующие вещества, дезинтеграторы и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в которых, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. В композициях для парентерального введения носитель обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут вводиться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает раствор соли (физиологический раствор), раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут вводиться в масляный препарат для пролонгированного действия. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные глицериновые эфиры жирных кислот с длинной цепью и их смеси с другими маслами. Кроме того, могут быть получены суспензии для инъекций, в которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие добавки и т.д. Они включают также препараты твердой формы, которые предназначены для превращения в препараты жидкой формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает добавку

- 7 012628 для повышения пенетрации и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с небольшими количествами подходящей добавки любой природы, которые не оказывают значительного неблагоприятного воздействия на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например, в виде чрескожной заплаты, в виде пятна или в виде мази. Аддитивные соли с кислотой или основанием соединений формулы (I) благодаря повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной или кислотной формой являются более подходящими для получения водных композиций.

Особенно предпочтительно использовать указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и однородности дозировки. Термин «стандартная лекарственная форма», когда используется в настоящем изобретении, относится к физически дискретным частицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, которое, как предварительно определено, обеспечивает желательный терапевтический эффект, в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с зарубками или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, порошки, расфасованные в пакетики, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и их многослойные сегрегации.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению представляют собой высокоактивные соединения, которые могут вводиться перорально, фармацевтические композиции для перорального введения, включающие указанные соединения, являются особенно предпочтительными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут предпочтительно применяться α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин.

Кроме того, растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях могут повышать сорастворители, такие как спирты.

Получение.

Соединения формулы (I) обычно могут быть получены Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (I) промежуточным соединением формулы (III), где представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например бром, или органическую сульфонильную группу, такую как п-толуолсульфонил.

В промежуточных соединениях (II) и (III) К¹, К², X и циклический фрагмент А принимают значения, которые определены для соединений формулы (I). Указанное Ν-алкилирование может удобно проводиться в инертном растворителе, таком как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, метилизобутилкетон, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как оксид кальция. Перемешивание и повышение температуры, например, до температуры кипения растворителя, могут повышать скорость реакции.

Альтернативно, указанное Ν-алкилирование может также осуществляться с использованием методики, описанной в публикации ΜοπΙ<ονίο е! а1., Σ. Меб. Сйет. (1973), 16(4), р. 403-407, которая включает применение реакционной емкости повышенного давления.

Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга в соответствии с известными в данной области техники реакциями трансформации, например:

(a) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный С_1-6алкоксильной группой, обработкой органическим сульфонилгалогенидом, таким как метансульфонилхлорид, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан, с получением соответствующего промежуточного соединения, в котором К⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный органической сульфонилоксигруппой, которая затем подвергается обработке метил-С_1-6алканоатом, обычно в подходящем растворителе, таком как этанол;

(b) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный С_1-6алкилкарбонилоксигруппой, ацилированием подходящим ацилирующим агентом, например ацилгалогенидом, таким как ацилхлорид, например, в присутствии основания,

- 8 012628 такого как триэтиламин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан;

(с) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой водород, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С_1-6алкилкарбонил, ацилированием подходящим ацилирующим агентом, например ацилгалогенидом, таким как ацилхлорид, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан;

(ά) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой водород, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С₂алкил, замещенный гидроксильной группой и арилом в положении 2, обработкой подходящим арилэпоксидом в подходящем растворителе, например пропаноле;

(е) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксильной группой, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный С_1-6алкоксигруппой, обработкой органическим сульфонилгалогенидом, таким как метансульфонилхлорид, например, в присутствии основания, такого как триэтиламин, обычно в растворителе, таком как дихлорметан, с получением соответствующего промежуточного соединения, в котором К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный органической сульфонилоксигруппой, которая затем подвергается обработке алкилоксисоединением металла, например алкоголятом натрия, обычно в подходящем растворителе, таком как метанол;

(ί) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой водород, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный арилом, обработкой С_1-6алкил-(необязательно замещенный арилом)-альдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия, нанесенного на полимерную подложку (Р8-СКВН₄Ка), и сульфоновой кислоты, нанесенной на полимерную подложку (Р8-8О3Н) в смеси ТГФ/уксусная кислота и СНС1₂ и ТФУК;

(д) соединение формулы (I), где К⁵ представляет собой водород, может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К⁵ представляет собой С_1-6алкил, замещенный арилом и гидроксильной группой, обработкой арилкарбонилалкилгалогенидом, таким как 2-арилкарбонилэтилгалогенид, например хлоридом, с получением соответствующего промежуточного соединения, в котором К⁵ представляет собой С1-6алкил, замещенный арилкарбонилом, которое затем подвергается восстановлению, например, боргидридом, натрия, обычно в растворителе, таком как этанол, с получением целевого соединения формулы (I); или (Ъ) соединение формулы (I), где К² представляет собой галоген (например, йод), может превращаться в соответствующее соединение формулы (I), в котором К² представляет собой цианогруппу, обработкой цианидом, например цианидом цинка, в присутствии палладиевого соединения, такого как Рй(РРй₃)₄, в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.

Промежуточные соединения, упомянутые выше, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с известными в данной области техники методиками. Например, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии с методикой, описанной в публикации Мопкосю е! а1., 1., Мей. Сйеш. (1973), 16(4), р. 403-407.

Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III), которые представлены формулой (Ш-а), также могут быть получены взаимодействием эпоксидного производного формулы (IV) с реактивом Гриньяра формулы (V), где подходящим значением X является галоген, с получением, таким образом, промежуточного соединения формулы (VI), которое может далее подвергаться циклизации в соответствии с известными в данной области техники способами, например, описанными в публикации Моикоую е! а1.

Эпоксиды формулы (IV) могут быть получены с использованием известных в данной области техники методик, таких как эпоксидирование промежуточного соединения формулы (VII), подходящим пероксидом, таким как м-хлорнадбензойная кислота.

- 9 012628

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с помощью известных в данной области техники методик. Диастереомеры могут разделяться физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т. п.

Экспериментальная часть

Далее в описании аббревиатура «ДМФА» означает Ν,Ν-диметилформамид, аббревиатура «ДХМ» означает дихлорметан, «Εΐ₃Ν» означает триэтиламин, «ЕЮАс» означает этилацетат, «ЕЮН» означает этанол, «МеОН» означает метанол и «ТГФ» означает тетрагидрофуран.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1.

-Фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-И-метил-2Н-дибензо [3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь] фуран-2-метанамин [2К.-(2а,3аа, 12Ь_£)] (описанный в XVО 03/048146) (0,0114 моль) и 1-пиперазинэтанол (0,0342 моль) подвергают облучению в СВЧ (мощность: 500 Вт; 150°С; 15 мин). 3атем полученную смесь разбавляют Е1ОЛс. Органический раствор промывают водой, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на открытой короткой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 97/3). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 2,5 г промежуточного соединения 1 в виде масла оранжевого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) Получение промежуточного соединения 2.

Метансульфонилхлорид (0,00225 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 1 (0,0015 моль) в Εΐ₃Ν (0,42 мл) и сухом ДХМ (10 мл), перемешивают при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и полученную смесь перемешивают. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 98/8). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 0,390 г промежуточного соединения 2.

Пример А2. Получение промежуточного соединения 3.

Раствор трифенилфосфина (0,02032 моль) в ТГФ (100 мл) перемешивают при 0°С в атмосфере Ν₂, затем добавляют бис(1-метилэтил)диазодикарбоксилат (0,01992 моль) и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляют раствор цис-8-фтор-10,11-дигидро-11-(2пропенил)дибензо[Ь,1]тиепин-10-ола (описан в 1. Меб. Сйет. 2005, 48, 1709) (0,01016 моль) и 4нитробензойной кислоты (0,02032 моль) в ТГФ и затем реакционную смесь медленно нагревают до ком

- 10 012628 натной температуры и перемешивают при указанной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: ЕЮАс/гептан 1/9). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 3,96 г (89%) промежуточного соединения 3.

Получение промежуточного соединения 4.

транс-изомер, рацемическая смесь

Смесь промежуточного соединения 3 (0,0121 моль) и гидроксида лития (0,0127 моль) в ТГФ и воде перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в ДХМ и промывают водой и насыщенным раствором соли, затем органический слой сушат и растворитель выпаривают, получая 3,96 г (бесцветное масло) промежуточного соединения 4, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 5.

Промежуточное соединение 4 (0,00387 моль) растворяют в хлороформе (120 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 0°С в течение 3 мин, затем небольшими порциями добавляют трибромид пиридиния (0,0039 моль). Смесь выдерживают в течение 10 мин при 0°С, затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и фракции разделяют. Органический слой сушат (№₂8О₄) и растворитель выпаривают (вакуум). ('Н-ЯМР: смесь диастереоизомеров 73/27 в положении С2). Остаток очищают радиальной хроматографией (элюирование: смесь гептан/ДХМ). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 1,00 г (бесцветное масло, транс-конденсированный изомер) промежуточного соединения 5.

Пример А3. Получение промежуточного соединения 6.

Смесь 4-метил-(11 -фтор-3,3 а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2-илметил)бензилсульфоната [2К-(2а,3аа,12Ьр)] (описан в ШО 03/048146) (0,023 моль), пиперазина (0,23 моль) и оксида кальция (2,3 моль) в ТГФ перемешивают в течение 16 ч при 140°С (температура масляной бани) в реакторе Парра, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердый осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в ЕЮАс и дважды промывают водой. Органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают (вакуум), получая промежуточное соединение 6 в виде масла коричневого цвета.

Пример А4. Получение промежуточного соединения 7.

Смесь промежуточного соединения 6 (0,00284 моль), 3-хлор-1-(4-фторфенил)-1-пропанона (0,00568 моль) и карбоната калия (0,0057 моль) в ацетонитриле (ς.8.) подвергают облучению в СВЧ при 250°С в

- 11 012628 течение 20 мин. Раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в ДХМ, промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на открытой короткой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают. Часть полученного остатка (1,2 г, 84%) превращают в этандиоатную соль (1:1) обработкой щавелевой кислотой в диэтилэфире. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденным диэтиловым эфиром и сушат, получая 0,032 г промежуточного соединения 7.

Смесь промежуточного соединения 4 (0,033 моль) и бис(пиридин)тетрафторбората йода (0,033 моль) в ДХМ (200 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором Νβ₂8₂Ο₃, 2Ν НС1, водой и насыщенным раствором соли, затем органический слой сушат, фильтруют и растворитель выпаривают, получая 4,375 г (32%) промежуточного соединения 8, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) Получение промежуточного соединения 9.

Смесь промежуточного соединения 8 (0,0106 моль), бис(пиридин)тетрафторбората йода (0,0117 моль) и трифторметансульфоновой кислоты (0,0212 моль) в ДХМ (50 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь промывают Νβ₂8₂Ο₃ (2x50 мл) и насыщенным раствором соли (2x50 мл). Органический слой отделяют, сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (масло) очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель, элюирование: гептан/ΕΐΟΆο 9/1). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 3,9 г (68%) промежуточного соединения 9.

с) Получение промежуточного соединения 10.

ι

2Κ.8-(2β, Заа, 12Ηβ) + 2К8-(2а, Заа, 126β)]

Смесь промежуточного соединения 9 (0,0024 моль), 1-пиперазинэтанола (0,0024 моль) и оксида кальция (2 г) в ТГФ (20 мл) перемешивают в течение 16 ч при 120°С в реакторе Парра. После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензию фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяют в ДХМ. Органический раствор промывают водным раствором NаНСΟ₃, водой, насыщенным раствором соли, затем отделяют, сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (масло) очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 0,876 г промежуточного соединения 10, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 12 012628

В. Получение целевых соединений.

Пример В1. Получение целевого соединения 12.

Смесь (2Я,3аЯ, 12Ь8)-11 -фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2метанол-4-метилбензолсульфоната (0,00045 моль) (описан в ШО 03/048146), 4-метилпиперидина (0,00228 моль) и оксида кальция (0,00228 моль) в ацетонитриле (ц.з.) выдерживают в герметичной пробирке при 100°С в течение 3 дней, затем суспензию фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 98,5/1,5). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль и полученную соль собирают, получая 0,164 г (98%) целевого соединения 12.

Пример В2. Получение целевых соединений 34.

Смесь промежуточного соединения 2 (0,00019 моль) и этоксида натрия (0,0019 моль) в ЕЮН (10 мл) перемешивают в СВЧ-печи при 100°С в течение 20 мин. Добавляют воду. Смесь концентрируют. Добавляют ДХМ и смесь встряхивают. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 98/2). Целевые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в оксалатную соль, получая 0,128 г целевого соединения 34.

Пример В3. Получение целевого соединения 39.

Смесь промежуточного соединения 5 (0,003 моль) 1-пиперазинэтанола (0,03 моль) и оксида кальция (0,03 моль) в ТГФ (20 мл) нагревают при 140°С в течение 10 ч в реакторе под давлением, затем фильтруют через декалит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат. Органическую фракцию очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (силикагель, элюирование: ДХМ/(МеОНМН₃) 99/1). Целевые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,045 г) превращают в оксалатную соль, получая 0,047 г целевого соединения 39.

Пример В4. Получение целевых соединений 5.

Смесь 1-пиперазинэтанола, 2-(4-11-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2Ь]фуран-2-ил]метил)пиперазин-1-ил)этанола [2К-(2а,3аа,12ЬР)] (0,000504 моль) (описан в ШО 99/19317), ацетилхлорида (0,000605 моль) и Εΐ₃Ν (0,00101 моль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель, элюирование: ДХМ/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в соль этандионовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,187 г целе

- 13 012628 вого соединения 5.

Пример В5. Получение целевых соединений 22.

Хлорид 2-метилпропаноила (1,1 экв.) и Εΐ₃Ν (2 экв.) при перемешивании при комнатной температуре добавляют к раствору промежуточного соединения 6 (0,000567 моль, 1 экв.) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Полистирол-трисамин (1 экв.) добавляют к взятому в избытке 2-метилпропаноилхлориду и перемешивают в течение 1 ч. 3атем смолу отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке (силикагель). Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают. Остаток, представляющий собой свободное основание, растворяют в диэтиловом эфире и превращают в соль этандионовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,04742 г целевого соединения 22.

Пример В6. Получение целевых соединений 27.

.С₂Н₂О₄ (1:2) [2К-(2а, Заа, 12Ър)] (2’К8)

Смесь промежуточного соединения 6 (0,000567 моль) и фенилоксирана (2 экв.) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивают в течение ночи при 130°С (температура масляной бани). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая 0,05628 г соединения в виде свободного основания. Остаток в форме свободного основания растворяют в диэтиловом эфире и превращают в соль этандионовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая целевое соединение 27.

Пример В7. Получение целевых соединений 35.

.С2Н2О4 (1:2) [2К~(2а, Заа, 12Ър)]

Смесь промежуточного соединения 2 (0,00021 моль), №ОМе/МеОН (3 мл) и МеОН (10 мл) смешивают и нагревают в течение 15 мин при 90°С в СВЧ-печи (500 Вт), затем реакционную смесь гасят водой и дважды экстрагируют ДХМ. Органические экстракты объединяют, сушат и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток очищают колоночной хроматографией на короткой открытой колонке. Фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают щавелевой кислотой в диэтиловом эфире и продукт превращают в этандиоатную соль (1:2). Образующийся осадок собирают и сушат, получая целевое соединение 35.

Пример В8. Получение целевых соединений 40.

.С2НГ3О2 (1:1) [2К-(2а, Заа, 12Ββ)]

Смесь промежуточного соединения 6 (0,085 г, 0,2414 ммоль) и 2-метилпропаналя (1,5 экв., 0,3621 ммоль) добавляют в смесь ТГФ/уксусная кислота (4 мл/0,2 мл). К полученному раствору добавляют бо- 14 012628 рогидрид натрия на полимерном носителе (2,5 экв.). Реакционную смесь встряхивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и летучие вещества выпаривают в вакууме. Остаток, полученный таким образом, переносят в МеОН (4 мл) и добавляют 8О₃Н на полимерном носителе (1,5 экв.). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Смолу отфильтровывают и промывают дважды МеОН и дважды ДХМ. К смоле добавляют насыщенный раствор ΝΗ₃ в метаноле и встряхивают в течение 5 ч. Смолу отфильтровывают и раствор упаривают, получая соответствующий продукт в виде чистого свободного основания. Свободное основание обрабатывают раствором трифторуксусной кислоты в ДХМ, получая целевое соединение 40.

Пример В9. Получение целевого соединения 46.

Смесь промежуточного соединения 7 (0,00030 мл) и тетрагидроборида натрия (0,003 моль) в ЕЮН (5 мл) перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь распределяют между водой и ДХМ. Водный слой экстрагируют несколько раз ДХМ; органические слои объединяют, экстрагируют насыщенным раствором соли, сушат (Ν;·ι₂8Ο₄) и отфильтровывают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток превращают в этандиоатную соль (1:1). Образующийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая 0,110 г целевого соединения 46.

Пример В10. Получение целевых соединений 49.

он

Смесь (15:85) двухтранс-конденсированныхдиастереоизомеров )85%2Κ8-(2β, Заа, 12δβ) + (13%) 2Κ8-(2α, Зап,

12ЬР)]

Смесь промежуточного соединения 10 (0,0016 моль), цианида цинка (0,0010 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,00017 моль) в ДХМ (10 мл, предварительно деоксигенированный) перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают до 120°С (от 0 до 120°С в течение 5 мин) и выдерживают в течение 15 мин в СВЧ-печи. Смесь фильтруют и органический растворитель (ДМФА) выпаривают. Остаток очищают радиальной хроматографией, фракции, содержащие продукт, собирают и растворитель выпаривают, получая целевое соединение 49.

Все полученные целевые соединения представляют собой смеси изомерных форм, за исключением особо оговоренных случаев.

В табл. 1 представлены целевые соединения формулы (I), которые получены в соответствии с одним из описанных выше примеров. В табл. 2 представлены данные ЖХМС для выбранных целевых соединений.

- 15 012628

- 16 012628

	С1 3\ 4 3У 1 8	о γρ /12Ъ гу
Соед. №	Пример №	X	0	к1	к2	Стереохимия/солевая форма
39	ВЗ	-8-	г~\ - Ν Ν—СН2-СН,-ОН	-Г	-н	.2 С2Н2О4, [2К8-(2о, Заа, 12Ββ)]
49	вю	-8-	/~\ ·—^Ν—СН2~СН 2~ОН	-Р	5-ΟΝ	Смесь (15:85) двухтранс-конденсированныхдиастереоизомеров [(60%) 2Κ8-(2β, Заа, 12Ββ) + (40%) 2К8-(2а, Заа, 12Ββ)]
4	В1	-сн2-	~Ό	-Р	-н	,С2Н2О4, [2К.-(2а, Заа, 12Ър)]
16	Β1	-сн2-	Н3С -Ό	-Р	-н	,С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ρβ)], смесь двух диастереоизомеров (Д
17	В1	-сн2-	•о	-Р	-н	.С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ββ)]
					0Η2-Ν^^
				к2	4 У УУ 7 8	_/12Ь \ 12 X X'
Соед. №	Пример №	X	О	к1	К2	Стереохимия/солевая форма
12	В1	-сн2-	-νΟ^-СНз	-Р	-н	.С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ββ)]
			Нзс
11	В1	-сн2-	Н3С	-г	-н	.С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 126β)]
9	В1	-СНг	Ό	-Р	-н	[2К.-(2а, Заа, 12Ьр)]
10	В1	-СНг	Ό	-г	-н	.С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ηβ)]
23	В1	-СНг	—Ν\ ЫН	-Р	-н	[2К-(2а, Заа, 12Ηβ)]
					сн2-н ) Л'°
				7 8	/12Ь \ ^12 2Г 8а» /Н 9 10
Соед. №	Пример №	X	О	К1	к2	Стереохимия/солевая форма
24	В1	-сн2-	/~л —-Ν^ ЫН	-Р	-н	.2 С2Н2О4 [2К-(2а, Заа, 12Ηβ)]
40	В8	-сн2-	гл ,ся> -•^снХ	-Р	-н	.С2НР3О2, [2К-(2а, Заа, 12Ьр)]
29	В6	-СНг	си2—СН,-СН 2^-СН3	-Р	-н	.2 С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ьр)] (2Έ5)
30	В6	-сн2-	Г~\ /СНз —-Ν 1Ч-СН2-С--СНз ' / ОН	-Р	-н	.2 С2Н2О4, [2К-(2а, Заа, 12Ηβ)]

- 17 012628

- 18 012628

Аналитические данные.

Данные ЖХМС, представленные в табл. 2, были получены в соответствии со следующим методом.

ВЭЖХ градиент подают с помощью НР 1100 (Айдеп!), устанавливая нагреватель колонки на 40°С. Поток из колонки пропускают через детектор фотодиодной матрицы (ΡΌΑ) и затем разделяют на светорассеивающем детекторе (ЕЬЗЭ) и на времяпролетном масс-спектрометре (Аа1егк-М1сготакк) с источником электрораспылительной ионизации, работающим одновременно в режиме положительной и отрицательной ионизации.

ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на ХЭВ-С18 картридже (3,5 мкм, 4,6x30 мм, Адйеп!) с объемной скоростью потока 1 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,5 г/л, раствор ацетата аммо

- 19 012628 ния, подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) используют для создания градиентного состояния от 80% А, 10% В, 10% С; 50% В и 50% С на 6,0 мин до 100% В на 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и снова уравновешивают с 80% А, 10% В и 10% С на 7,6 мин, сохраняя данное состояние до 9,0 мин. Используемый объем впрыска составляет 5 мкл.

Масс-спектр высокого разрешения получают сканированием от 100 до 750 в течение 1 с при времени срабатывания 1 с. Напряжение капиллярной иглы равно 3 кВ, и регулятор температуры устанавливают на 140°С. В качестве газа аэрозольного аппарата используют азот. Напряжение конического сопла составляет 30 В как для положительного, так и для отрицательного режима ионизации. Лейцинэнкефалин используют в качестве контроля для фиксированного распыления. Считывание данных проводят на системе Ша1ег8-М1сгота88 Ма88Ьипх-Ореп1упх.

Данные спектроскопического анализа целевых соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже в табл. 2; символ «-» в соответствующей колонке означает, что значение не определено. Исходная пиковая масса соответствует массе свободного основания +Н'.

Таблица 2

Соединение №	Время удержания (мин)	Исходная пиковая массе (Е8+)	Основной фрагмент/ аддукт (Е84)
1	6.24	324	223
4	4.13	338	114
5	5.33	439	-
7	4.87	356	199
8	4.81	356	199
10	5.06	366	142
11	4.84	380	156
12	5.56	-	-
13	3.71	340	-
14	4.18	369	-
15	3.07	399	-
16	4.42/4.75	352	128
18	4.01	369	199
19	3.73	340	199
21	3.96	411	433
22	5.8	423	455
24	3.57	353	-
27	6.01	473	495
28	6.09	487	509
29	6.15	453	475
30	5.61	425	477
31	5.84	411	-
32	6.29	439	-
33	6.49	453	-
34	4.70	425	477
35	4.2	411	433
36	5.27	453	475

- 20 012628

С. Фармакологические данные.

Пример С.1. Сродство связывания в отношении 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторов ίη νίΐΐΌ.

Взаимодействие соединений формулы (I) с 5-НТ_2А и 5-НТ_2С рецепторами оценивают в опытах радиолигандного связывания ίη νίΐΐΌ. Обычно радиолиганд низкой концентрации с высоким сродством к связыванию рецептора выдерживают с образцом препарата ткани, обогащенной конкретным рецептором (от 1 до 5 мг ткани) в буферной среде (от 0,2 до 5 мл). В процессе инкубирования радиолиганды связываются с рецептором. Когда достигается равновесие связывания, радиоактивность связанного рецептора отделяют от несвязанной радиоактивности и подсчитывают активность рецепторного связывания. Взаимодействие опытных соединений с рецепторами оценивают в опытах конкурентного связывания. Опытное соединение в различных концентрациях добавляют к инкубационной смеси, содержащей препарат ткани и радиолиганд. Связывание радиолиганда будет ингибироваться опытным соединением пропорционально его сродству к связыванию и его концентрации. Сродство соединения к 5-НТ₂ рецепторам определяют посредством исследования радиолигандного связывания, проводимого (а) с клонированным 5-НТ_2А рецептором человека, экспрессированным в Ь929 клетках, с использованием (¹²^] К91150 в качестве радиолиганда, и (Ь) с клонированным 5-НТ_2С рецептором человека, экспрессированным в СНО клетках, с использованием [³Н]месулергина в качестве радиолиганда.

Пример С.2. Сродство к связыванию Ό2₁ рецептора человека ίη νίΐΐΌ.

Замороженные мембраны СНО клеток человека, трансфектированные допанин-О2 рецептором, быстро гомогенизируют с использованием гомогенизатора ийга-Тштах Т25 и разбавляют опытным Тпз-НС1 буфером, содержащим КаС1, СаС1₂, МдС1₂, КС1 (50, 120, 2, 1 и 5 мМ соответственно, значение рН доводят до 7,7 с помощью НС1) до подходящей концентрации белка, оптимизированной для специфического и неспецифического связывания. Радиолигандный [³Н]спиперон (ΝΕΝ, специфическая активность ~70 С1/ммоль) разбавляют опытным буфером до концентрации 2 нмоль/л. После этого приготовленный радиолиганд (50 мкл) вместе либо с 50 мкл 10% ДМСО в качестве контроля, Ви!ас1ато1 (целевая концентрация 10^-6 моль/л), либо опытным соединением инкубируют (30 мин, 37°С) с 400 мкл полученного мембранного раствора. Мембрансвязанную активность фильтруют через харвестер Раскагй ГШегтапе в микропланшеты ОГ/В Цтййег и промывают ледяным Тпз-НС1 буфером (50 мМ; рН 7,7; 6x0,5 мл). Фильтрам дают возможность высохнуть перед добавлением сцинтилляционной жидкости и считывают их с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип1ег.

Специфическое связывание и конкурентное связывание, выраженные в процентах, вычисляют с использованием программного обеспечения 8-Р1из (!η8ΐ2ΐι1Γιι1).

Результаты представлены в табл. 3 ниже в виде значений рГС₅₀ для соответствующих соединений.

- 21 012628

Таблица 3

Соед. №	5-НТ2А	5-НТгс	Юг
46	8.29	8.07	8.95
12	8.41	9.00	8.87
39	9.16	8.16	8.70
34	9.07	8.30	8.60
44	7.97	7.52	8.56
35	8.82	8.13	8.51
36	9.02	8.26	8.43
27	8.02	7.69	8.39
28	8.32	7.97	8.34
17	8.72	9.00	8.23
29	8.00	7.63	8.22
5	7.84	7.72	8.13
38	8.67	7.56	8.11
45	7.73	7.34	8.10
47	7.51	6.89	8.04
40	7.57	7.28	7.91
30	8.01	7.43	7.86
31	8.33	7.86	7.85
10	8.01	8.51	7.79
33	7.93	7.42	7.77
26	7.36	6.40	7.74
32	8.29	7.49	7.64
4	8.33	8.28	7.62
42	7.31	7.11	7.55
20	8.37	8.02	7.48
22	8.42	7.40	7.46
16	8.07	8.36	7.39
43	7.39	6.98	7.35
6	7.55	7.63	7.34
1	8.48	8.35	7.20
48	6.63	6.52	7.07
41	7.01	6.53	7.02
24	7.57	7.45	6.97

Сравнительные данные.

Данные табл. 4, представленной ниже, показывают, что сродство к Ό₂ рецептору двух соединений согласно настоящему изобретению значительно превосходит сродство ближайшего аналога, описанного в указанной выше публикации Ж) 99/19317. Значения, приведенные в указанной таблице, представляют собой р1С₅₀, которые были определены в соответствии с методикой, описанной выше для определения сродства к Ό₂.

- 22 012628

Таблица 4

Сравнение данных ΐη νΐίΓΟ двух соединений согласно изобретению с соответствующим аналогом предшествующего уровня

Соед. №	Ь-О2ь	Структура
Соединение предшествующего уровня, описанное в ИО 99/19317 как соединение 21	б, 96	у-юн------------ сн2-к^__
28	8,34	/—\ ин СН2-Ы 1Ч-СН2-СН-СН2-/ λ ν'0
29	8,22	/—\ ?н Н2с—СН2-СН-СН2^СН2'СН2—СН3 СЮ

О. Сравнительные примеры.

Термин «активный ингредиент» (а.и.), используемый в приведенных далее примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием, стереохимически изомерной форме, Ν-оксиду и четвертичной аммониевой соли.

Пример И.1. Раствор для перорального введения.

Метил-4-гидроксибензоат (9 г) и пропил-4-гидроксибензоат (1 г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3 л полученного раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандионовую кислоту (10 г) и затем а.и. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и к полученной смеси добавляют 1,2,3-пропанетриол (12 л) и 70% раствор сорбита (3 л). Сахарин натрия (40 г) растворяют в воде (500 мл) и к полученному раствору добавляют малиновую эссенцию (2 мл) и эссенцию крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с первым, к полученному раствору объемом 20 л добавляют воду ς.§., получая раствор для перорального введения, содержащий 5 мл активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мг). Полученный раствор помещают в подходящие контейнеры.

Пример И.2. Таблетки, покрытые пленкой.

Смесь а.и. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) тщательно смешивают и затем увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. 3атем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрогенизированное растительное масло (15 г). Полученную смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в дихлорметане (150 мл). 3атем добавляют дихлорметан (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) плавят и растворяют в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавляют к первому и затем добавляют октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г), концентрированную суспензию красителя (30 мл) и полученную смесь гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в аппарате для получения покрытия.

Пример Ώ.3. Раствор для инъекций.

Метил-4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил-4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекции. После охлаждения примерно до 50°С при перемешивании добавляют молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и а.и. (4 г). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекции р.8. до 1000 мл, получая раствор, содержащий 4 мг/мл а.и. Раствор стерилизуют фильтрованием и помещают в стерильные контейнеры.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   - 23 012628 его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием, стереохимически изомерная форма, Ν-оксидная форма и четвертичная аммониевая соль, где

   К¹ представляет собой водород, галоген или С1_-6алкилокси;

   К² представляет собой водород или циано; и

   a) X представляет собой О;

   А представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3) /—\ ^К3/—\ </ к- „4д5Х-.. К⁵—ΝΝ—

   ΜίΑ.

   (а-1) (а-2)(а-3) где т представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

   К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой водород, С1_-6алкил или арил; и

   К⁵ представляет собой водород; С1_-6алкил; С1_-6алкилкарбонил; С1_-6алкилкарбонилоксиалкил; С_1-6алкилоксикарбонил; арил или С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксильной группы, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилкарбонилокси и арила; или

   b) X представляет собой СН₂;

   А представляет собой радикал формулы (а-2) или (а-3), представленной выше, где т представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

   К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой водород или С_1-6алкил;

   К⁵ представляет собой водород; С_2-6алкил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилкарбонилоксиалкил; С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксильной группы и арила, при условии, что 2-гидроксиэтил исключен из числа заместителей; и арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, С_1-6алкила и галогенметила.
2. 2. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой галоген;

   К² представляет собой водород;

   арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном или галогенметилом.
3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где

   X представляет собой О;

   А представляет собой радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), представленных выше, где т представляет собой целое число, равное 1 или 2;

   К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой водород или арил;

   К⁵ представляет собой С_1-6алкил или С_1-6алкил, замещенный гидроксильным заместителем.
4. 4. Соединение по п.1, где соединение имеет одну из следующих структурных формул с (1-1) по (I12), представленных ниже:

   - 24 012628 он (1-11) (1-12)
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где соль представляет собой трифторацетат, оксалат или манделат.
6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения как профилактического, так и терапевтического или того и другого состояний, опосредуемых 5-НТ₂ и/или 1)₂ рецептором.
8. 8. Применение соединения по п.7 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких как состояние страха, биполярные расстройства, расстройства сна и сексуальные расстройства, психоз, пограничный психоз, шизофрения, мигрень, расстройство личности или обсессивно-компульсивные расстройства, социальные фобии или приступы панического страха, органические психические расстройства, психические расстройства у детей, агрессия, расстройства памяти и ориентации у пожилых людей, наркомания, ожирение, булимия и аналогичные расстройства.
9. 9. Применение соединения по п.8 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояния страха, психоза, шизофрении, мигрени и привыкания к злоупотреблению лекарственными средствами.
10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из пп.1-5 в качестве активного ингре диента.
11. 11. Способ получения композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивается с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.
12. 12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, включающий алкилирование промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III)

    - 25 012628 где В¹, В², X и циклический фрагмент А принимают значения, определенные в п.1, и представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген или органическая сульфонильная группа.