JP4912320B2 - 置換された四環式テトラヒドロピラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体 - Google Patents
置換された四環式テトラヒドロピラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体 Download PDFInfo
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Description
WO97/38991およびWO99/19317の四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規アナログを提供することは本発明の目的であり、それらは一般に5−HT2A、5−HT2CおよびドーパミンD2受容体よりノルエピネフリン再摂取輸送体に大きい選択性を示す点においてそのような誘導体と異なり、それらの抗精神病特性に関してより顕著な抗鬱効果を有する化合物をもたらす。C−2位の塩基性窒素原子が環系に埋め込まれる以下の式(I)の化合物は、5−HT2A、5−HT2CおよびドーパミンD2受容体に対して強力なアンタゴニスト作用を示す。
点線は任意の結合を表し;
iおよびjは、相互に独立して、0、1、2、3もしくは4に等しい整数であり;
AおよびBは、各々相互に独立して、ベンゾ、ナフトもしくはフロ;チエノ;ピロロ;オキサゾロ;チアゾロ;イミダゾロ;イソオキサゾロ;イソチアゾロ;オキサジアゾロ;トリアゾロ;ピリジノ;ピリダジノ;ピリミジノ;ピラジノ;インドロ;インドリジノ;イソインドロ;ベンゾフロ;イソベンゾフロ;ベンゾチエノ;インダゾロ;ベンズイミダゾロ;ベンズチアゾロ;キノリジノ;キノリノ;イソキノリノ;フタラジノ;キナゾリノ;キノキサリノ;クロメノおよびナフチリジノの群から選択される基であり;
各R9は、相互に独立して、水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノ;アルキルカルボニルアミノ;アミノスルホニル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノスルホニル;アルキル;アルキルオキシ;アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され;
XはCR6R7、O、S、S(=O)、S(=O)2もしくはNR8を表し;ここで:
R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか;あるいは
R6およびR7は一緒になってメチレン(=CH2);モノ−もしくはジ(シアノ)メチレン;式−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−O(CH2)2O−、−O(CH2)3O−の2価の基の群から選択される基を;またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成することができ;
R8は水素;アルキル;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキル;アリールアルキルカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され;
Cは式(c−1)、(c−2)、(c−3)もしくは(C−4)の基であり;
Y1はS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10は水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され;
Y2はY1もしくはOであり;
R10およびR11は一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;
−CH2−NH−CH2− (e−1)
−CH2−NH−CH2−CH2− (e−2)
−CH2CH2−NH−CH2− (e−3)
各2価の基(e−1)、(e−2)および(e−3)は場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12は水素もしくはアルキルであり;
R13は水素もしくはアルキルであり;
R14は水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基であり;
R11は式(d−1)の基であり;
nは0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
R1およびR2は各々独立して水素;アルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールアルキル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノチオカルボニル;モノ−もしくはジ(アリール)アミノチオカルボニル;モノ−もしくはジ(アリールアルキル)アミノチオカルボニル;モノ−、ジ−もしくはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−もしくはトリ(アリール)アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ(アリールアルキル)アミジノであるか;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;
pは0、1、2、3もしくは4であり;
qは1もしくは2であり;
mは0、1、2もしくは3であり;
各R3は独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;シアノ;アルキル;アルキルオキシアルキル;アリールオキシアルキル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルアルキル;モノ−もしくはジ(アリール)アミノカルボニルアルキル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルオキシアルキル;アリールアミノカルボニルオキシアルキル;アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル;アリール;アルキルオキシ;アリールオキシ;アルキルカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;アリールアルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールオキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アルキルカルボニルアミノ;アリールアルキルカルボニルアミノ;アリールカルボニルアミノ;アルキルオキシカルボニルアミノ;アミノカルボニルアミノ;モノ−もしくはジ(アリールアルキル)アミノカルボニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選択されるか;または2個のR3基は一緒になって2価の基
−CR5R5−CR5R5−O− (b−1)
−O−CR5R5−CR5R5− (b−2)
−O−CR5R5−CR5R5−O− (b−3)
−O−CR5R5−CR5R5−CR5R5− (b−4)
−CR5R5−CR5R5−CR5R5−O− (b−5)
−O−CR5R5−CR5R5−CR5R5−O− (b−6)
−O−CR5R5−CR5R5−CR5R5−CR5R5− (b−7)
−CR5R5−CR5R5−CR5R5−CR5R5−O− (b−8)
−O−CR5R5−CR5R5−CR5R5−O− (b−9)
を形成することができ、
ここで、R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され;
R4は水素;アルキル;アリールアルキル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールカルボニルアルキル;アルキルスルホニルオキシアルキル;アリールオキシアリール;アルキルオキシカルボニルアリール;アルキルカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシカル
ボニルアルキルカルボニル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルオキシアルキルアミノカルボニル;モノ−、ジ−もしくはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−もしくはトリ(アリール)アミジノ;モノ−、ジ−もしくはトリ(アリールアルキル)アミジノ;アルキルスルホニル;アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選択され;
アリールはフェニルもしくはナフチルであり;各基は場合によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアルキルの群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;
アルキルは場合により1個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、3〜8個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状部分および3〜8個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し;そして
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す]
の本発明の新規化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体により達成される。
Y1がS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され;
隣接するR10およびR11が一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R12が水素である
式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
Y2がOであり;
R12が水素であり;
R13が水素であり;そして
R14が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基である
式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
nが0もしくは1であり;
R1およびR2が各々独立して水素;アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか;またはR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−3)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;ここで:
pが0もしくは1であり;
qが1であり;
mが1であり;
各R3が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され;そして
R4がアルキルである
式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
iおよびjが、相互に独立して、0もしくは1に等しい整数であり;
AおよびBが、各々相互に独立して、場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾであり;
各R9が、相互に独立して、水素およびハロの群から選択され;
XがCH2およびOを表し;
Cが式(c−1)、(c−2)、(c−3)もしくは(C−4)の基であり;ここで、
Y1がS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され;
Y2がOであり;
隣接するR10およびR11が一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12が水素であり;
R13が水素であり;
R14が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基であり;
R11が式(d−1)の基であり;ここで:
nが0もしくは1であり;
R1およびR2が各々独立して水素;アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか;またはR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−3)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;ここで:
pが0もしくは1であり;
qが1であり;
mが1であり;
各R3が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され;そして
R4がアルキルである
一般式(I)の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
有する本発明の特定の化合物ならびに(2α,3aα,12bβ)立体化学配置を有するものでもある。
本願の枠組みにおいて、アルキルは1〜6個の炭素原子を有する1価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルと定義され;アルキルはさらに、3〜6個の炭素原子を有する1価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義はまた、場合により1個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
んでなり;適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
学的に有効な化合物の誘導体化合物(通常「プロドラッグ」と呼ばれる)も含んでなる。プロドラッグは、通常(しかし、常にとは限らない)、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、それは粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくはそれは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Stella,V.J.et al.,“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,1985,pp.112−176およびDrugs,1985,29,pp.455−473に見出されることができる。
本発明の化合物は、5−HT2受容体に対する、特に5−HT2Aおよび5−HT2C受容体(M.D.Ferrariにより編集され、そしてBoerhaave Commission of the University of Leidenにより1994年に出版された「Serotonin(5−HT)in neurologic and psychiatric disorders」にD.Hoyerにより記述されるとおりの命名法)に対する親和性およびD2受容体に対する親和性ならびにノルエピネフリン再摂取阻害活性を示す。本発明の化合物のセロトニンアンタゴニスト特性は、Drug Dev.Res.,13,237−244(1988)に記述されている「ラットで
の5−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの阻害効果により示すことができる。
異性体、そのN−オキシド形態およびそのプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
本発明の化合物の適当な製造スキームを以下に記述する:
以下の略語を本文の全体にわたって使用する:
段階b):例えば室温で約4時間、第三級アミン、特にEt3Nのような塩基の存在下で、i−PrOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物2の水素化;
段階c)シス立体配置の中間体化合物4を生成せしめるための例えば0℃で15分間、7の最大pHの(好ましくはわずかに酸性のpHの)リン酸バッファーにおけるそしてi−PrOHもしくはEtOHのような反応不活性溶媒における、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属での中間体化合物3の還元;
段階d):例えば約−15℃〜室温で約24時間、THFのような反応不活性溶媒における、DIAD/P(Ph)3もしくはDBUのような塩基の存在下でDPPAでの中間体化合物4の求核置換反応;
段階e):例えば室温で約16時間、THFのような反応不活性溶媒における、塩酸のような酸での中間体化合物5の脱保護;
段階f):例えば室温で約24時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、Et3Nのような塩基の存在下で、ハロゲン化Tr、特にTrClもしくはTrBrおよびDMAPのような触媒での中間体化合物6のトリチル化;
段階g):例えば約−40℃〜室温で約4時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒に
おける、Et3Nのような塩基の存在下で、MsClもしくはMs無水物での中間体化合物7aの処理;
段階h):例えば約45℃で約2〜3時間、メタノールのような反応不活性溶媒における、Amberlyst−15(マクロ網状(macroreticular)スルホン化ポリスチレン)のような非水性媒質における強酸での中間体化合物7bの脱トリチル化;段階i):例えば室温で約2時間、MeOHもしくはEtOHのような反応不活性溶媒における、K2CO3のような塩基での中間体化合物8の処理;
段階j):例えば室温で約3時間、Et3Nのような塩基の存在下で、MeOHのような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物9の水素化。得られる中間体化合物10は、スキームA3に記載のとおり出発物質として用いることができる。
段階b):例えば室温で約10分間、MeOHのような反応不活性溶媒における、K2CO3のような塩基での中間体化合物11の処理;
段階c)例えば室温で約16時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物12の水素化;得られる化合物13は、スキームA3に記載のとおり出発物質として用いることができる。
段階d):例えば約90℃で、DMFのような反応不活性溶媒における、アジ化ナトリウ
ムのようなアジ化アルカリ金属での中間体化合物11もしくは12の求核置換;
段階e):例えば約−40℃〜室温で約4時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒におけるEt3Nのような第三級アミン塩基と、MsClおよび場合によりDMAPでの中間体化合物14のメシル化;
段階f):例えば室温で約3時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、Et3Nのような塩基とパラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物15の水素化は、式(I−b1)の最終化合物、すなわち、R1およびR2が両方とも水素である式(I−b)の化合物をもたらす;
段階g):約0℃〜室温で約2時間THFにおけるDIAD/P(Ph)3およびCbzOHを用いる中間体化合物14のミツノブ転化;
段階h):メタノールにおける例えばK2CO3を用いる中間体化合物14aの加水分解。
段階b):方法1:PCCでの中間体化合物17の酸化;次に、NaBH4のような還元剤を用いるHNR1R2での還元的アミノ化;もしくは方法2:CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、MsClおよびDMAP、Et3Nのような塩基での中間体化合物17のメシル化;次に、場合によりK2CO3のような塩基の存在下で、過剰のHNR1R2での求核置換;
段階c)例えば室温で約3時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、そしてEt3Nのような塩基の存在下で、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物18の水素化によるCbz保護基の除去。
段階b):THF−H2Oのような反応不活性溶媒混合物における、K2CO3のような塩基と、CbzClでの中間体化合物19の処理;
段階c)例えば室温で約16時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、Et3Nのような塩基と、MsClおよびDMAPでの中間体化合物20のメシル化;
段階d):THFのような反応不活性極性非プロトン性溶媒における、t−BuOKのような塩基での中間体化合物21の処理;
段階e):例えば室温で約3時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物22の水素化;
段階f):AcOHおよび水素/炭素上パラジウムもしくはNaCNBH3のような還元剤の存在下でアルコール性溶媒における、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドもしくはケトンでの最終化合物Ia1(2R(下方(down))立体配置を有する)の処理は、トリ置換された最終化合物Ia2をもたらす。
段階b):例えば室温で、i−PrOHのような反応不活性溶媒における、NaBH4(pH7のリン酸バッファー中)のような還元剤での中間体化合物23の還元は、上方(up)もしくは下方立体配置のいずれかの両方の置換基を有する24aおよび24bの鏡像異性体混合物を含んでなる中間体化合物24をもたらす;
段階c):例えば−15℃〜室温で約24時間、THFのような反応不活性溶媒における、DPPA、DIAD/(Ph)3での中間体化合物24の処理;
段階d):例えば約0℃〜室温の間で、THFのような反応不活性溶媒における、還元剤、最も好ましくはLiAlH4での中間体化合物25の還元;
段階e):例えば室温で、THFのような反応不活性溶媒における、K2CO3のような水性塩基とBoc2Oでの中間体化合物26の保護;
段階f):例えば室温で、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、IPy2BF4での中間体化合物27のヨード環化;
段階g):脱離基を除くための加圧容器(例えばスチールボンベ)中約135℃で約3〜6時間、水性THFにおける過剰のHNR1R2での;あるいはまた例えば無水THFおよび酸化カルシウムにおけるHNM2での中間体化合物28のアミノ化;
段階h):還流下でもしくは室温で約1〜2時間、AcOH中のHBrもしくはMeOH中のHClのような酸での脱保護。
段階b):中間体化合物29のアジリジン環のヨードトリメチルシランに媒介される開環、続いて沸騰アセトニトリルにおける適切なアミンHNR1R2でのin−situ反応。中間体化合物10は式Iaの最終化合物をもたらし;中間体化合物13は式Ibの最終化合物をもたらす。
以下の反応スキームは、以下の式IIにより表される、Cが式(c−1)の基であり、ここで、R11およびR10が縮合イミダゾール残基を形成する式(I)の化合物の製造を説明する。
物I−b1(2S(上方)立体配置を有する)の水素化;
段階b):最終化合物31をもたらす、MeOHのような溶媒における、NaCNBH3/TFAでの最終化合物30の処理;
段階c):最終化合物32をもたらす、例えば約50〜60℃で約30分間、DMFのような反応不活性溶媒におけるCS2での最終化合物I−a1もしくはI−b1(それぞれ2R(下方)もしくは2S(上方)立体配置を有する)の処理;
段階d):最終化合物IIをもたらす、例えば還流下で、MeOHもしくはEt3Nのような反応不活性溶媒における、例えばハロゲン化アルキルでの最終化合物32のアルキル化。
以下の反応スキームは、Rxが水素もしくはアルキルでありそしてピペラジン環がS立体配置(スキームF1)もしくはR立体配置(スキームF2)を有する以下の式IIIにより表される、Cが式(c−1)の基であり、ここで、R11およびR10が縮合ピペラジン残基を形成する式(I)の化合物の製造を説明する:
ンでの最終化合物Ib1からのアミナル(aminal)形成;
段階b):適切なアルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでの最終化合物33のトランスアミナル化(trans−aminalisation)および還元的アミノ化、ならびにパラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化;
段階c):THF−H2Oのような反応不活性溶媒混合物における、K2CO3のような塩基と、CbzClでの最終化合物の保護;
段階d):例えば室温で約12時間、水性THFにおける、塩酸のような酸での中間体化合物35の加水分解;
段階e):水性水酸化ナトリウムの存在下でEtAcにおける、酸ハロゲン化物、特にBrC(=O)CH2Brでの中間体化合物36のアシル化;
段階f):DMFのような反応不活性溶媒におけるK2CO3のような塩基での中間体化合物37の分子内環化;
段階g):例えば室温で約3時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物38の水素化およびアルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでのin−situ処理によるCbz部分の除去;
段階b):炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下でそしてCH2Cl2のような反応不活性溶媒においてBrCH2COBrと中間体化合物33aとの反応;
段階c):約3時間ギ酸と、続いて例えば室温で30分間、CHCl3のような反応不活性溶媒におけるEEDQと中間体化合物34aとの反応;
段階d):THFのような反応不活性溶媒におけるt−BuOKのような塩基での中間体
化合物35aの環化;
段階e):例えばメタノール中2Mの塩酸のような酸での処理による中間体化合物36aからのアルデヒド基の除去;
段階f):適切なアルデヒドもしくはケトンでの最終化合物IIIb1の還元的アミノ化およびパラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化。
以下の反応スキームGは、以下の式IV−VIにより表される、Cが式(c−1)の基であり、そしてXが水素基以外のCR6R7基である式(I)の化合物の製造を説明する。
oc2Oでのそして水性KOHもしくはNaOHのような塩基での中間体化合物10もしくは13の処理;
段階b):例えば約−15℃〜室温で、THFのような溶媒における、DIAD/P(Ph)3での中間体化合物39の処理;
段階c):例えば室温で約16時間、CH2Cl2−H2Oのような溶媒系における、n−Bu4NHSO4のような相間移動触媒の存在下で、KMnO4での中間体化合物40の酸化;
段階d):例えば室温で、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物41の水素化;続いて、R1およびR2が各々アルキルである中間体化合物を生成せしめるためのAcOHの存在下で、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドもしくはケトンでの処理;
段階e):Boc保護基を除いて最終化合物42aを生成せしめるための例えば室温で3時間、ジオキサン中50%の硫酸での中間体化合物42の処理;
段階f):最終化合物43を生成せしめるための例えば室温で、THFのような溶媒における、臭化メチルマグネシウムとのグリニャール反応に最終化合物42aを供すること;段階g):最終化合物44を生成せしめるための例えば室温で16時間、塩化スルホニルおよびピリジンでの最終化合物43の処理;
段階h):最終化合物45を生成せしめるための例えば室温で、MeOHのような溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での最終化合物44の水素化。
以下の反応スキームHは、以下の式VIIにより表される、Cが式(c−3)の基であり、Y1がNHでありそしてR11が式(d−1)の基である式(I)の化合物の製造を説明する。
段階b):例えば室温で約3時間、THFのような反応不活性溶媒における、CH2(NMe2)2および場合によりAcOHでの中間体化合物46の処理;
段階c):(i)例えば約40℃で約1時間、微量の水を含有するTHFのような反応不活性溶媒におけるポリマー結合したP(Ph)3での中間体化合物47の分子内環化;続いて、(ii)例えば室温で約3時間、アルコール、特にMeOHのような反応不活性溶媒におけるNaCNBH3およびAcOHでの得られる中間体化合物の還元;
段階d):(i)CH2Cl2のような反応不活性溶媒におけるClCO2Meおよび水性炭酸水素ナトリウムでの中間体化合物48の処理;(ii)続いて、例えば室温で約24h、THFのような反応不活性溶媒におけるNaBH4、BF3−Et2Oでの得られる中間体化合物の処理;そして(iii)続いて、例えば室温で約3時間、H2O2および水性KOHでの得られる中間体化合物の処理;
段階e):例えば約−15℃〜室温で、THFのような反応不活性溶媒におけるDIAD/P(Ph)3およびDPPAでの中間体化合物49の処理;
段階f):(i)中間体化合物50をシュタウディンガー反応に供することもしくは例えば室温で、MeOHのような反応不活性溶媒においてパラジウム−炭素触媒(1atm)で水素化すること;そして次に(ii)続いて、アルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでの還元的アミノ化。
以下の反応スキームIは、以下の式VIIIにより表される、Cが式(c−3)の基であり、Y2がOでありそしてR11が式(d−1)の基である式(I)の化合物の製造を説明する。
段階b):例えば室温で約5時間、THF中の塩酸(例えば、1N塩酸を用いる1:1混合物として)での中間体化合物51の処理;
段階c):例えば約0℃〜室温で約4時間、THFのような反応不活性溶媒における、リン酸バッファーを用いてpH7でNaIO4での中間体化合物52の処理;
段階d):例えば室温で3時間、THFのような反応不活性溶媒におけるCH2(NMe2)2およびAcOHでの中間体化合物53の処理;
段階e):例えば室温で約4時間、メタノール、EtOHもしくはi−PrOHのような反応不活性溶媒における、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での中間体化合物54の還元;
段階f):例えば室温で約4時間、メタノールのような反応不活性溶媒におけるナトリウムメトキシドでの中間体55aの処理;
段階g):例えば室温で約3時間、トルエンのような反応不活性溶媒におけるDIAD/トリブチルホスフィンでの中間体化合物55bの処理;
段階h):(i)例えば室温で約24時間、THFのような反応不活性溶媒における、水素化ホウ素ナトリウムおよびBF3−Et2Oでの中間体化合物56のヒドロホウ素化;および(ii)例えば室温で約4時間、THFのような反応不活性溶媒における、H2O2、水性水酸化ナトリウムでの処理;
段階i):例えば約−15℃〜室温で約15時間、THFのような反応不活性溶媒における、DIAD/P(Ph)3、DPPAでの中間体化合物57の処理;
段階j):(i)中間体化合物58をシュタウディンガー反応に供すること、もしくは例えば室温で約1.5時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化;および(ii)アルデヒドもしくはケトン、例えばAcOHおよびメタノールにおける水性ホルムアルデヒドでの還元的アミノ化。
以下の反応スキームJは、以下の式IXにより表される、Cが式(c−2)の基であり、Y2がOでありそしてR11が式(d−1)の基である式(I)の化合物の製造を説明する。該化合物は、酸素に関してシス(スキームJ1)もしくはトランス(スキームJ2)のいずれかであることができる。
段階b):例えば室温で約3時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、DHPおよびCSAでの中間体化合物59の処理;
段階c):例えば室温で約3時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、K2CO3のような塩基での中間体化合物60の脱アセチル化、続いて、例えば約0℃〜室温で約4時間、THFのような反応不活性溶媒における、NaHでの分子内環化;
段階d):例えば室温で約2日間、MeOH/H2Oのような反応不活性溶媒における、Dowexでの中間体化合物61の脱保護;
段階e):例えば室温で約4時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、MsCl、DMAPおよびEt3Nでの中間体化合物62のメシル化;
段階f):例えば約90℃で約2時間、DMFのような反応不活性溶媒における、NaN3での中間体化合物63の処理;
段階g):例えば室温で約3時間、i−PrOH/THFのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物64の水素化;
段階h):i−PrOH/THFのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での中間体化合物65の水素化、およびアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化;
段階i)例えば室温で約24時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、PCC触媒での中間体化合物62の酸化;
段階j):適切なR1R2NH化合物での中間体化合物66の還元的アミノ化および例えば室温で約24時間、MeOHのような反応不活性溶媒における、Et3Nのような塩基の存在下でパラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化。
以下の反応スキームKは、以下の式Xにより表される、Cが式(c−2)の基であり、Y2がOでありそしてR11が式(d−1)の基である式(I)の化合物の製造を説明する。
段階b):例えば約0℃〜室温で約75分間、分子ふるい(4A)を用いる、CH2Cl2のような反応不活性溶媒におけるPCCでの中間体化合物68の処理;
段階c):例えば室温で約23時間、PhMe/THFのような反応不活性溶媒における、触媒としてt−BuOKを用いる、MgBr2での、中間体化合物69と中間体化合物1との反応;この反応は酸素の不在下で、好ましくはアルゴン雰囲気下で実施されなければならない;
段階d):例えば室温で約15時間、Et3N、i−PrOHもしくはトルエン、またはそれらの混合物のような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒(10%)上で水素での中間体化合物71の水素化;
段階e):例えば約0℃〜室温で約1時間、i−PrOHのような反応不活性溶媒における、pH7のリン酸バッファーにおける、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での中間体化合物72の還元;
段階f):例えば約−15℃〜室温で約15時間、THFのような反応不活性溶媒における、DIAD/P(Ph)3、4−ニトロ安息香酸(PNBzOH)での中間体化合物73aの処理;
段階g):例えば室温で約5時間、THF中の塩酸(1N)(1:1)での中間体化合物73bの処理;
段階h):例えば室温で約12時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、TsCl、Et3N、ジブチル(オキソ)−スタンナン(Bu2SnO)での中間体化合物73cのトシル化;
段階i)例えば室温で約3時間、メタノールのような反応不活性溶媒におけるナトリウムメトキシドでの中間体化合物73dの環化;
段階j):例えば室温で約16時間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、TsCl、Et3NおよびDMAPでの中間体化合物74のトシル化;
段階k):スチールボンベ中約135℃で約15時間、THFのような反応不活性溶媒における式HNR1R2の化合物での中間体化合物75の処理。
以下の反応スキームL1〜L3は、以下の式XIa〜cおよびXIIa〜cにより表される、Cが式(c−1)の基であり、Y1がSO(n)でありそしてR11が式(d−1)の基である式(I)の化合物の製造を説明する。
段階b):例えば0℃〜室温で約2時間、THFのような反応不活性溶媒における、DI
AD/P(Ph)3およびp−ニトロ安息香酸(PNBzOH)でのミツノブ反応(炭素原子で補助反転(supplementary inversion)を与える)に中間体化合物76を供すること;
段階c):例えば室温で約2時間、K2CO3/MeOHのような塩基溶液での中間体化合物77の脱保護;
段階d):例えば0℃〜室温で約30分間、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、Et3Nのような塩基を用いる、MsClおよびDMAPでの中間体化合物78のメシル化、続いて0℃〜室温で約5時間AcSHでのin situ処理;
段階e):例えば室温で約2時間、K2CO3/MeOHのような塩基溶液での中間体化合物79の脱アシル化および付随する環化;
段階b):(i)例えば約0℃で、CH2Cl2のような反応不活性溶媒における、(CH3SO2)2O、Et3N、DMAPでの中間体化合物82の処理;もしくは(ii)約0℃でCH2Cl2のような反応不活性溶媒における、MsCl、DMAPおよびEt3Nでの中間体化合物82の処理、続いて約0℃で約5時間AcSHでのin situ処理;
段階c):例えば室温で約30分間、K2CO3/MeOHのような塩基での中間体化合物83の脱アシル化および付随する環化;
段階b):(i)例えば室温で約15分間、HFIPのような反応不活性溶媒における、水性過酸化水素での中間体化合物80もしくは84の処理;(ii)シュタウディンガー反応を用いる得られる中間体化合物の処理もしくは例えば室温で、MeOHのような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化;(iii)アルデヒドもしくはケトンでの得られる中間体化合物の還元的アミノ化;
段階c):(i)CH2Cl2のような反応不活性溶媒におけるmCPBAでの中間体化合物80もしくは84の処理;(ii)シュタウディンガー反応を用いる得られる中間体化合物の処理もしくは例えば室温で、MeOHのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒(1atm)での水素化;および(iii)アルデヒドもしくはケトンでの得られる中間体化合物の還元的アミノ化。
a)R1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−2)の基を形成する式(I)の化合物は、ヒドラジンもしくは水性アルカリでの処理により対応する第一級アミンに転化することができ;
b)R1およびR2がトリフルオロメチルカルボニルである式(I)の化合物は、水性アルカリでの加水分解により対応する第一級もしくは第二級アミンに転化することができ;c)R1およびR2がC1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1〜6アルキルである式(I)の化合物は、R1もしくはR2がヒドロキシで置換されたC1〜6アルキルである式(I)の化合物に加水分解することができ;
d)R1およびR2が両方とも水素である式(I)の化合物は、対応するアミン形態にモノ−もしくはジ−N−アルキル化することができ;
e)R1およびR2が両方とも水素であるか、またはR1もしくはR2が水素である式(I)の化合物は、対応するアミドにN−アシル化することができ;
f)C1〜6アルキルオキシカルボニル基を含有する式(I)の化合物は、対応するカルボン酸に加水分解することができ;
g)R9が水素である、すなわち、iおよび/もしくはjが0である式(I)の化合物は、テトラヒドロフランのような有機溶媒を用いてヘキサン中のブチルリチウムの存在下で適切なアシル化剤、例えば適切な塩化アルキルオキシカルボニルでの処理により対応するアルキルオキシカルボニル化合物に転化することができ;あるいは
h)R9がアルキルオキシカルボニルである式(I)の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒において例えばLiAlH4での還元により対応するヒドロキシメチル化合物に転化することができる。
A.中間体化合物の製造
(11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オン(中間体2)
質量スペクトル:CI m/z(アサイメント(assignment),相対強度)341(MH+,2%),283(MH+−アセトン,100%);EI:m/z(アサイメント,相対強度)340(M+,1%),282(M+−アセトン,79%),226(M+−側鎖+H,100%);高分解能EI,計算値C21H21FO3(M+):340.1475,実測値:340.1479(1%)。
(10R,11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オ−ル(中間体3)
質量スペクトル:CI m/z(アサイメント,相対強度)325(MH+−H2O,53%),267(MH+−H2O−アセトン,100%),249(MH+−2H2O−アセトン,97%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)342(M+,3%),324(M+−H2O,48%),266(M+−H2O−アセトン,35%),209(100%);高分解能EI 計算値C21H23FO3(M+):342.1631,
実測値:342.1627(5%)。
(4R)−4−{[(10R,11R)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(中間体4)
質量スペクトル:CI m/z(アサイメント、相対強度)368(MH+,1%),325(MH+−HN3,9%),304(13%),276(MH+−HN3−アセトン,100%),248(20%)。
(2R)−3−{[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−1,2−プロパンジオール(中間体5)
質量スペクトル:CI m/z(アサイメント、相対強度)328(MH+,2%),3
10(MH+−H2O,2%),300(MH+−N2,5%),285(MH+−HN3,11%),267(MH+−HN3−H2O,100%),249(MH+−HN3−2H2O,33%),225((MH+−HN3−CH2OHCHO,20%)。
(2R)−3−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−2−ヒドロキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体6)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)454(MH+−N2,1%),421((MH+−HN3−H2O,1%),282((MH+−TsOH−HN3,20%),264(MH+−TsOH−HN3−H2O,15%),173(TsOH2 +,100%)。
(2R)−1−アジド−3−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−2−プロパノール(中間体7)
ーにより精製してジアジド中間体7(1.22g、88%)を油として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)325(MH+−N2,2%),310(MH+−HN3,3%),297(MH+−N2−N2,1%),282(MH+−HN3−N2,52%),268(MH+−HN3−HN3,3%)。
(1R)−2−アジド−1−{[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]メチル}エチルメタンスルホネート(中間体8)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)403(MH+−N2,3%),360(MH+−N2−HN3,43%),307(MH+−MeSO3H−N2,50%),264(MH+−MeSO3H−HN3−N2,58%),250(MH+−MeSO3H−HN3,−N3,21%),197(100%)。
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メタンアミン(中間体9)
成せしめた。
(1S)−2−アジド−1−{[(10R,11R)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]メチル}エチル4−ニトロベンゾエート(中間体10)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)431(MH+−N2−HN3,36%),307(MH+−N2−p−NO2PHCO2H,2%),264(MH+−p−NO2PHCO2H−HN3−N2,58%),197(100%),182(72%)。
(2S)−1−アジド−3−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−2−プロパノール(中間体11)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)325(MH+−N2,2
%),310(MH+−HN3,3%)297(MH+−N2−N2,1%),282(MH+−HN3−N2,52%),268(MH+−HN3−N3,3%)。
(1R)−2−アジド−1−{[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]メチル}エチルメタンスルホネート(中間体12)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)403(MH+−N2,3%),360(MH+−N2−HN3,43%),307(MH+−MeSO3H−N2,50%),264(MH+−MeSO3H−HN3−N2,58%),250(MH+−MeSO3H−HN3−N3,21%),197(100%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メタンアミン(中間体13)
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチルカルバミン酸ベンジル(中間体14)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)417(MH+,100%),397(MH+−HF,8%),311(MH+−PhCHO,7%),309(MH+−PHCH2OH,32%),283(16%),252(MH+−PhCH2OCONHCH3,24%)。
[(2S,3aR,12bS)−1−(ブロモアセチル)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチルカルバミン酸ベンジル(中間体15)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)457(MH+−HBr,3%),413(MH+−HBr−CO2,1%),365(MH+−HBr−PhCH3 1%),351(MH+−PhCHO−HBr,2%),323(MH+−HBr−
PhCHO−CO,5%),119(8%),91(100%)。
[(5aS,14bR,15aS)−7−フルオロ−4−オキソ−1,3,4,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−2H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジル(中間体16)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)457(MH+,1%),323(MH+−PhCHO−CO,5%),279(MH+−Cbz−CH2CO,1%),91(10%)。
N−{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}(トリフェニル)メタンアミン(中間体17)
質量スペクトル:−APCI m/z(アサイメント,相対強度)525(MH+,38%),390(4%),283(MH+−(Tr−H),15%),252(MH+−CH3NHTr,27%),243(Tr+,100%),228(7%),165(29%)。
N−{[(2R,3aR,12bS)−1−(ブロモアセチル)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}(トリフェニル)メタンアミン(中間体18)
質量スペクトル:−APCI m/z(アサイメント,相対強度)645(MH+,39%),601(3%),403(MH+−(Tr−H),7%),321(MH+−TrH−HBr,21%),243(Tr+,100%),228(3%),165(15%)。
N−{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−(メトキシアセチル)−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}(トリフェニル)メタンアミン(中間体19)
発後に、残留物をCH2Cl2/K2CO3(飽和水溶液)(15/15mL)に溶解し、そして有機層を分離した。水層をCH2Cl2(3x10mL)で抽出し、そして次に合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。EtOAc/ヘプタン(20/80)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により2つの配座異性体の混合物として特性化される油(231.3mg、47%)として中間体19を生成せしめた。
質量スペクトル:−APCI m/z(アサイメント,相対強度)598(MH+,1%),519(2%),355(MH+−Tr,13%),283(MH+−Tr−CO=CHOMe,2%),271(10%),243(Tr+,100%),167(21%)。
[(2R,3aR,12bS)−1−(ブロモアセチル)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチルホルムアミド(中間体20)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)431,433(MH+,42%),353(MH+−HBr,100%),294(MH+−HBr−CH3NHCHO,9%),249(4%),158(2%),130(7%)。
(5aS,14bR,15aR)−7−フルオロ−4−オキソ−1,3,4,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−2H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルバルデヒド(中間体21)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)351(MH+,100%),331(MH+−HF,5%);323(MH+−CO,6%),319(8%),219(2%),130(4%)。
(10R,11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体22)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)385(MH+,1%),325(MH+−AcOH,100%),267(MH+−AcOH−アセトン,43%),249(MH+−AcOH−アセトン−H2O,47%);−EI:m/z(アサイメント,相対強度)324(M+−AcOH,46%),266(M+−AcOH−アセトン,20%),209(M+−AcOH−側鎖,100%);高分解能EI 計算値C22H21FO2(M+−AcOH):324.1526,実測値:324.1521(M+,72%)。
(10R,11R)−11−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体23)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)345(MH+,1%),327(MH+−H2O,3%),309(MH+−2H2O,3%),285(MH+−AcOH,17%),267(MH+−AcOH−H2O,100%),249(MH+−AcOH−2H2O,3%);EI:m/z(アサイメント,相対強度)326(M+−H2O,10%),284(M+−AcOH,13%),209(M+−AcOH−側鎖,100%);高分解能EI 計算値C20H19FO3(M+−H2O):326.1318,実測値:326.1316(31%)。
(10R,11R)−11−[(2S)−2,3−ジアジドプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体24)
この化合物(182.5mg、0.36mmol)にNaN3(95mg、1.46mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後に、NH4Cl(飽和水溶液)を加え、CH2Cl2で3回抽出し、そしてMgSO4で乾燥させた。蒸発後に、残留物をEtOAc/ヘプタン(20/80)を用いてシリカゲル上で精製して中間体24を油状生成物(122.3mg、85%)として生成せしめた。
(4S)−4−{[(10R,11R)−2−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]メチル}−2−イミダゾリジノン(中間体25)
(11E)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチレン}−8−フルオロジベンゾ[b,f]オキセピン−10(11H)−オン(中間体27)
HRMS:計算値340.1111;実測値340.1122
a)(10R,11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−オール(中間体29)
リン酸バッファー水溶液(3mL、pH7)をそれに加えた。温度を0℃まで下げ、そしてNaBH4(0.152g、4mmol)をいくつかに分けてそれに加え、そして次に同じ温度で15分間さらに攪拌させた。NH4Cl水溶液(5mL)を加え、そしてEt2O(3x5mL)を用いて反応混合物を抽出した。無水MgSO4上で乾燥させた後に溶媒を減圧下で除き、そしてわずかに異なる極性を有する2つのジアステレオマーアルコール(1:1)を溶離剤としてEtOAc:ヘプタン(20:80)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより分離してより極性のシス−アルコール中間体29を白色の固体として得た(mp:59〜61℃;49%、0.16g)。
HRMS:計算値344.1424;実測値344.1435
(10R,11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イルアジド(中間体30)
HRMS:計算値369.1489;実測値369.1483
(2R)−3−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル]−1,2−プロパンジオール(中間体31)
)で処理し、続いてブライン洗浄(5mL)した。無水MgSO4上で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除いて中間体31を高粘度の粘性液として得た(95%、0.313g)。
HRMS:計算値329.1176;実測値329.1184
(2R)−1−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル]−3−(トリチルオキシ)−2−プロパノール(中間体32)
HRMS:計算値571.2271;実測値571.2286
(1R)−2−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル]−1−[(トリチルオキシ)メチル]エチルメタンスルホネート(中間体33)
HRMS:計算値649.2047;実測値649.2064
(1R)−2−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン−10−イル]−1−(ヒドロキシメチル)エチルメタンスルホネート(中間体34)
HRMS:計算値407.0951;実測値407.0975
(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10−[(2S)−オキシラニルメチル]−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f]オキセピン(中間体35)
HRMS:計算値311.1070;実測値311.1089
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル]メタノール(中間体36)
HRMS:計算値285.1165;実測値285.1172
(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−1−カルボン酸メチル(中間体37)
HRMS:計算値343.1220;実測値343.1218
(2R,3aR,12bS)−2−(アミノメチル)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−1−カルボン酸メチル(中間体38)
HRMS:計算値342.1380;実測値342.1376
{(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル}メチル2−ニトロベンゼンスルホネート(中間体39)
a)(10R,11R)−8−フルオロ−11−((2R)−2−ヒドロキシ−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)−10,11−ジヒドロ−5H
−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体23a)
質量スペクトル:CI m/z(アサイメント,相対強度)481(MH+−H2O,1%),439(MH+−AcOH,4%),421(MH+−AcOH−H2O,1%),267(MH+−AcOH−TsOH,18%),249(MH+−AcOH−TsOH−H2O,100%);EI:m/z(アサイメント,相対強度)480(M+−H2O,1%),438(M+−AcOH,36%),266(M+−AcOH−TsOH,15%),248(M+−AcOH−TsOH−H2O,18%);高分解能EI 計算値C25H23FO4S(M+−AcOH):438.1301,実測値:438.1300(51%)。
b)(10R,11R)−11−[(2R)−3−アジド−2−ヒドロキシプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ2[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体40)
(10R,11R)−11−[(2R)−3−アジド−2−ヒドロキシプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オール(中間体41)
S−((10S,11R)−11−{(2R)−3−アジド−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル)エタンチオエート(中間体42)
(2S,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン(中間体43)
(2S,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン1,1−ジオキシド(中間体44)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)358(MH+,21%),340(MH+−H2O,9%),330(MH+−N2,9%),303(8%),265(24%),264(MH+−N2−H2SO2,25%),237(MH+−N2−H2SO2−HCN,11%),211(15%),197(66%)。
(10R,11R)−11−[(2S)−3−アジド−2−ヒドロキシプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オール(中間体45)
S−((10S,11R)−11−{(2S)−3−アジド−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル)エタンチオエート(中間体46)
(2R,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン(中間体47)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)326(MH+,25%),298(MH+−N2,60%),283(MH+−HN3,100%),269(MH+−N2−CH2NH,12%),269(MH+−HN3−H2S,25%),235(MH+−N2−CH2NH−H2S,21%)197(61%)。
(2R,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン1,1−ジオキシド(中間体48)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)358(MH+,21%),340(MH+−H2O,9%),330(MH+−N2,9%),303(8%),265(24%),264(MH+−N2−H2SO2,25%),237(MH+−N2−H2SO2−HCN,11%),211(15%),197(66%)。
(2S,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン1−オキシド(中間体49、50)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)342(MH+,100%),314(MH+−N2,49%),299(MH+−HN3,47%),264(17%),197(96%)。
(2R,3aR,12bS)−2−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン1−オキシド(中間体51、52)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)342(MH+,100%),314(MH+−N2,49%),299(MH+−HN3,47%),264(17%),197(96%)。
(10S*,11R*)−11−アリル−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアセテート(中間体56)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント,相対強度)311(MH+,5%),251(MH+−AcOH,100%),EI:m/z(アサイメント,相対強度)250(M+−AcOH,16%),209(M+−AcOH−CH2CH2=CH2,100%);高分解能EI 計算値C18H15F(M+−AcOH):250.1158,実測値:250.1162(26%)。
a)(2R)−1−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−3−(トリチルオキシ)−2−プロパノール(中間体57)
b)(1R)−2−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−1−[(トリチルオキシ)メチル]エチルメタンスルホネート(中間体58)
d)(10S,11R)−8−フルオロ−11―[(2S)−オキシラニルメチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イルアジド(中間体60)
gel 60、70〜230メッシュ、EtOAc−ヘプタン 10/90)により中間体60(3.185g、10.29mmol、中間体57から69%)を無色の油として生成せしめた。
HRMS:C18H16FN3Oの計算値:309.1277;実測値:309.1279
e)[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メタノール(中間体61)
HRMS:C18H18FNOの計算値:283.1372;実測値:283.1380f)[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ−[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(中間体62)
HRMS:C20H20FNO3の計算値:341.1427;実測値:341.1435
g)(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロ−ヘプタ[1,2−b
]ピロール−1(2H)−カルバルデヒド(中間体62a)
CI−MS(CH4)312(MH+,100%);292(MH+−HF,13%)。
(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1,2(2H)−ジカルバルデヒド(中間体63)
CI−MS(CH4)310(100%,MH+)、290(11%,MH+−HF);282(7%,MH+−CO)。
(2aS,11bR,12aR)−4−フルオロ−1,2a,7,11b,12,12a−ヘキサヒドロアジレノ[1,2−a]ジベンゾ[3,4:6,7]シクロ−ヘプタ[1,2−d]ピロール(中間体64)
HRMS:C18H16FNの計算値:265.1267;実測値:265.1270
a){(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ−[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル}メチル2−ニトロベンゼンスルホネート(中間体65)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26−7.50(m,8H,Ar−H,2−ノシル部分);7.20−7.03(m,6H,Ar−H,ジベンゾスベロン部分);6.81(td,J=8.3,2.7Hz,1H,Ar−H);5.40(d,J=11.0Hz,1H,CH−12b);4.69(d,J=16.7Hz,1H,CH2−8);4.60(m,2H,CH2ONs);4.40(m,1H,CH−2);3.
73(d,J=16.7Hz,1H,CH2’−8);3.55−3.40(m,1H,CH−3a);2.80(dd,J=13.0,6.2Hz,CH2−3);2.33−2.18(m,1H,CH2’−3)。
b)2−[4−({(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−エタノール(中間体66a)および2−[({(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ−[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル}メチル)(メチル)アミノ]エタノール(中間体66b)
a)2−[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(中間体67b)
b)[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]アセトアルデヒド(中間体67c)
c)11−{2−[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エチリデン}−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10H−ジベンゾ−[a,d]シクロヘプテン−10−オン(中間体67d)
HRMS(EI):C24H25FO3の計算値:380.1800;実測値:380.1785
d)(11R)−11−{2−[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エチル}−8−フルオロ−5,11−ジヒドロ−10H−ジベンゾ−[a,d]シクロヘプテン−10−オン(中間体67e)
HRMS:C24H27FO3の計算値:382.1944;実測値:382.1951e)(10R,11R)−11−{2−[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジ−ベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オール(中間体67f)
HRMS:C21H23FO3の計算値:342.1631;実測値:342.1627f)(4S)−4−{2−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−エチル}−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン(中間体67g)
g)(2S)−4−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−1,2−ブタンジオール(中間体67h)
h)(2S)−4−[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ブチル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体67i)
させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60、70〜230メッシュ、ヘプタン−酢酸エチル 90/10)により精製して中間体67i(352mg、0.54mmol、82%)を無色の半固体として生成せしめた。
i)[(2R,4aR,13bS)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体67k)
CI−MS(CH4)452(MH+、1%);280(MH+−TsOH、100%)。
a)(10S,11R)−11−{2−[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体610)
(673mg、1.75mmol)の溶液を10分以内に加えた。得られる黄色の懸濁液を室温まで温めておき、そして次に12時間攪拌した。水(0.3mL)、続いてシリカゲル(Kieselgel 60、70〜230メッシュm、4g)を加え、THFを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー(Kieselgel 60、230〜400メッシュ、EtOAc−ヘプタン、5/95〜15/85)に供してニトロベンゾエート中間体610(795mg、1.49mmol、85%)を橙色の半固体として生成せしめた。
b)(10S,11R)−11−[(3S)−3,4−ジヒドロキシブチル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロ−ヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体68b)
c)(10S,11R)−8−フルオロ−11−((3S)−3−ヒドロキシ−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−ブチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体68c)
d)[(2R,4aR,13bS)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]ピラン−2−イ
ル]メタノール(中間体68d)
HRMS:C19H19FO2の計算値:298.1369;実測値:298.1350。
d)[(2R,4aR,13bS)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]ピラン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(中間体68e)
a)(10S,11R)−11−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体69a)
b)(10S,11R)−11−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロ−ヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体69b)
c)(10S,11R)−8−フルオロ−11−(2−オキソエチル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体69c)
d)(10S,11S)−8−フルオロ−11−(1−ホルミルビニル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体69d)
e)(10S,11S)−8−フルオロ−11−[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロ−ヘプテン−10−イル4−ニトロベンゾエート(中間体69e)
を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム(20mL)でクエンチし、そしてEt2O(3x30mL)で抽出した。合わせた有機化合物を水(2x50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させてアルコール中間体69e(582mg、1.34mmol、85%)を橙色の油として生成せしめた。
f)(10S,11S)−8−フルオロ−11−[1−(ヒドロキシメチル)ビニル]−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロ−ヘプテン−10−オール(中間体69f)
g)(3aS,12bS)−11−フルオロ−3−メチレン−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]フラン(中間体69g)
h)[(3aR,12bS)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]フラン−3−イル]メタノール(中間体69h)
i)(3aR,12bS)−3−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロ−ヘプタ[1,2−b]フラン(中間体69i)
a)(2R)−3−[(10R,11R)−2−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−1,2−プロパンジオール(中間体70a)
b)(3aR,12bR)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]フラン−2−オール(中間体70b)
c)(3aR,12bR)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ−[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]フラン−2−オール(中間体70c)
d)(10R,11R)−11−[2−(ジメチルアミノ)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−8−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−オール(中間体70d)
a)[(10R,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]−アセトアルデヒド(中間体71a)
b)2−[(10S,11S)−11−アジド−2−フルオロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10−イル]アクリル−アルデヒド(中間体71b)
c)(3aS,12bS)−11−フルオロ−3−メチレン−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]ピロール(中間体71c)
d)(3aS,12bS)−11−フルオロ−3−メチレン−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロ−ヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(中間体71d)
e)(3aR,12bS)−11−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(中間体71e)
同じ方法で実施した。フラッシュクロマトグラフィー(Kieselgel 60、230〜400メッシュ、EtOH−CH2Cl2 1/99〜3/97)により71e(215mg、0.63mmol、80%)を無色の油として生成せしめた。
f)(3aR,12bS)−3−(アジドメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(中間体71f)
以下に製造する化合物は全て、他に特定されない限り、異性体の混合物である。
(4aS,13bR,14aS)−6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4a,9,13b,14,14a−オクタヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール(最終化合物1)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)309(MH+,100%),289(MH+−HF,26%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)308(M+,68%),279(M+−CH2NH,4%),265(M+−CH3NCH2
,100%),197(23%);高分解能EI 計算値C20H21FN2(M+):308.1689,実測値:308.1684(35%)。
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロ−ル−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物2)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)311(MH+,100%),291(MH+−HF,25%),282(MH+−CH2NH),266(MH+−HN(CH3)2,13%),252(8%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)310(M+,26%),266(M+−(CH3)2N,76%),252(M+−(CH3)2NCH2,70%),235(100%),209(61%);高分解能EI 計算値C20H23FN2(M+):310.1845,実測値:310.1820(5%)。
(4aS,13bR,14aS)−6−フルオロ−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−チオン(最終化合物3)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)325(MH+,100%
),252(1%),224(2%)。
(5aS,14bR,15aS)−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−4H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−4−オン(最終化合物4)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)337(MH+,100%),317(MH+−HF,18%),309(MH+−CO,9%),161(9%),133(75%),93(72%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−メチル−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物5)
り精製した。これにより最終化合物5を油(16.7mg、98%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)325(MH+,100%),323(25%),305(MH+−HF,19%),280(MH+−HN(CH3)2,12%),266(MH+−CH3N(CH3)2,36%)。
(4aS,13bR,14aR)−6−フルオロ−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−オン(最終化合物6)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)309(MH+,100%),308(12%),289(MH+−HF,20%),279(3%),113(8%)。
(4aS,13bR,14aR)−6−フルオロ−2−メチル−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−オン(最終化合物7)
63%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)323(MH+,100%),303(MH+−HF,26%),209(2%),127(3%)。
(4aS,13bR,14aR)−6−フルオロ−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−チオン(最終化合物8)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)325(MH+,100%),252(1%),224(2%)。
(4aS,13bR,14aR)−6−フルオロ−3−(メチルスルファニル)−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール(最終化合物9)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)339(MH+,100%),319(MH+−HF,4%),268(8%),266(3%)。
[(2R,3aR,12bR)−11−フルオロ−1−(メトキシアセチル)−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物10)
質量スペクトル:−APCI m/z(アサイメント、相対強度)383(MH+,100%),369(4%),367(4%),363(MH+−HF,5%),354(2%),351(2%)。
({[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}アミノ)酢酸メチル(最終化合物11)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)355(MH+,100%),335(MH+−HF,14%),295(MH+−CH3OH−CO,4%),252(MH+−CH3OH−CH2CO−NHCH2,8%),169(5%),141
(46%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)354(M+,3%),295(M+−CH3OCO,4%),252(M+−CH3OCOCH2NHCH2,100%),235(M+−CH3OCOCH2NHCH2−NH3,68%),223(8%),209(22%);高分解能EI 計算値C21H23N2O2F(M+):354.1744,実測値:354.1751(9%)。
(5aS,14bR,15aR)−7−フルオロ−1,2,3,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−4H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−4−オン(最終化合物12)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)323(MH+,100%),303(MH+−HF,20%),295(MH+−CO,2%),252(MH+−COCH2−NHCH2,1%),188(2%),160(5%),EI:m/z(アサイメント、相対強度)322(M+,100%),252(M+−COCH2N=CH2,40%),235(68%),223(M+−COCH2N=CH2−CH2NH,44%),207(13%),209(88%),209(22%);高分解能EI 計算値C20H19N2OF(M+):322.1481,実測値:322.1484(100%)。
(5aS,14bR,15aR)−7−フルオロ−2−メチル−1,2,3,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−4H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−4−オン(最終化合物13)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)337(MH+,100%),317(MH+−HF,30%),279(1%),251(1%),209(1%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)336(M+,74%),293(M+−COCH3,13%),265(M+−CO=CONHCH3,9%),233(18%),209(42%),196(26%),57(100%);高分解能EI 計算値C21H21N2OF(M+):336.1638,実測値:336.1641(100%)。
(5aS,14bR,15aR)−7−フルオロ−2−メチル−1,3,4,5a,10,14b,15,15a−オクタヒドロ−2H−ジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン(最終化合物14)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)323(MH+,73%),303(MH+−HF,18%),247(4%),219(3%),43(100%
);EI m/z(アサイメント、相対強度)322(M+,73%),278(M+−N(CH3)2,44%),266(M+−N(CH2)3,85%),264(M+−CH2CH2NHCH3,94%),251(M+−CH2CH2−CH2N(CH3),100%),209(68%),196(38%);高分解能EI 計算値C21H23N2F(M+):322.1845,実測値:322.1849(100%)。
(4aS,13bR,14aS)−6−フルオロ−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−オン(最終化合物15)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)309(MH+,100%),289(MH+−HF,17%),257(1%)。
(4aS,13bR,14aS)−6−フルオロ−2−メチル−1,4a,9,13b,14,14a−ヘキサヒドロジベンゾ[3’,4’:6’,7’]シクロヘプタ[1’,2’:4,5]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−オン(最終化合物16)
8.4mg、80%)を油として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)323(MH+,100%),303(MH+−HF,6%),257(11%),252(MH+−CH2N(CH3)CO,9%),229(9%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物17)
HRMS:計算値:312.1638;実測値:312.1633
a)ジオキサン(5mL)中の中間体39(0.5mmol、0.33g)の溶液に対応するアミノアルコール(5eq)を加え、そして次に6時間還流した。溶媒を減圧下で除き、続いて溶離剤としてCH2Cl2:MeOH(9:1)を用いてクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて中間体39a、39bおよび39cを40〜50%の全収率で高粘度の粘性液として得た。
2−[{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]エタノール(最終化合物18)
2−(4−{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール(最終化合物19)
1−{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−b]ピロール−2−イル]メチル}−3−ピロリジノール(最終化合物20)
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物21)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)328(MH+,100%),308(MH+−HF,20%),283(MH+−Me2NH,40%),249
(MH+−Me2NH−H2S,12%)。
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,1−ジオキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物22)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)360(MH+,100%),358(6%),340(MH+−HF,12%),303(8%),294(MH+−H2SO2,4%),250(1%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物23)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)328(MH+,100%
),308(MH+−HF,20%),283(MH+−Me2NH,40%),249(MH+−Me2NH−H2S,12%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,1−ジオキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物24)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)360(MH+,100%),358(6%),340(MH+−HF,12%),303(8%),294(MH+−H2SO4,4%),250(1%)。
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−オキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物25)
/MeOH(95/05)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物25を油状生成物(80.4mg、74%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)344(MH+,100%),328(MH+−O,13%),326(MH+−H2O,15%),324(MH+−HF,15%),182(14%),100(27%)。
[(2S,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−オキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物26)
g、0.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で1晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、5mLのMeOH、HCHO(37%、0.24mL、2.99mmol)、AcOH(0.4mL)およびNaCNBH3(94.0mg、1.50mmol)を加えた。攪拌を室温で1日間続けた。Na2CO3(飽和水溶液)を加え、CH2Cl2で3回抽出した。CH2Cl2/MeOH(95/05)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物26を油状生成物(85.2mg、63%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)344(MH+,100%),328(MH+−O,10%),327(12%),326(MH+−H2O,46%),324(MH+−HF,22%),283(12%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−オキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物27)
05)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物27を油状生成物(35mg、41%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)344(MH+,100%),328(MH+−O,4%),327(3%),326(MH+−H2O,10%),324(MH+−HF,8%),281(6%)。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−オキシド−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]チエン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物28)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)344(MH+,100%),328(MH+−O,3%),327(3%),326(MH+−H2O,13%),324(MH+−HF,14%),281(6%)。
(3R,4aR,13bR)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−オール(最終化合物29)
)を加え、そして室温で1晩攪拌した。飽和水性NH4Cl(30mL)を加えることにより整え、CH2Cl2(3x15mL)で抽出し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾式THF(50mL)に溶解した。NaH(0.24g、7.78mmol)を加え、そして室温で1日間攪拌した。30mLの飽和水性NH4Clを加え、CH2Cl2(3x20mL)で抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥させた。エーテル/ヘキサン(35/65)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により油(0.86g、2から90%)を生成せしめた。この油(0.86g、2.34mmol)を20mLのMeOH/H2O(9/1)に溶解し、そしてDowex 50WX8−100(1.00g)を加えた。混合物を50℃で1晩加熱した。P3フィルターを通して濾過し、固体をCH2Cl2(5x15mL)で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。エーテル/ヘキサン(70:30)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物29を油(0.61g、93%)として生成せしめた。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)285(MH+,25%),267(MH+−H2O,100%),249(MH+−2H2O,36%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)284(M+,1%),209(M+−CH2CHOHCH2OH,100%);高分解能EI 計算値C18H17FO2(M+):284.1213,実測値:284.1204(2%)。
a)(3R,4aR,13bR)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−イルメタンスルホネート(中間体53)
b)(3S,4aR,13bR)−3−アジド−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン(中間体54)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)310(MH+,13%),282(MH+−N2,100%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)281(M+−N2,28%),208(100%);高分解能EI 計算値 C18H16FNO(M+−N2):309.1216,実測値:309.1223(40%)。
c)(3S,4aR,13bR)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−アミン(最終化合物30)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)284(MH+,100%):EI:m/z(アサイメント、相対強度)283(M+,5%),209(M+−CH2CHNH2CH2OH,100%);高分解能EI 計算値 C18H18FNO(M+):283.1372,実測値:283.1370(43%)。
(4aR,13bR)−12−フルオロ−4,4a,9,13b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3(2H)−オン(最終化合物31)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)283(MH+,11%):265(MH+−H2O,100%),237(MH+−H2O−CO,22%),EI:m/z(アサイメント、相対強度)282(M+,26%),209(M+−CH2COCH2OH,100%);高分解能EI 計算値C18H15FO2(M+):282.1056,実測値:282.1057(40%)。
(3S,4aR,13bR)−12−フルオロ−N,N−ジメチル−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−アミン(最終化合物32)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)312(MH+,100%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)311(M+,7%)。
(3R,4aR,13bR)−12−フルオロ−N−メチル−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−アミン(最終化合物33)
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)298(MH+,100%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)297(M+,5%),266(M+−CH3NH2,19%);高分解能EI 計算値C19H20FNO(M+):297.1529,実測値:297.1528(3.5%)。
(4aR*,13bR*)−12−フルオロ−4,4a,9,13b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3(2H)−オン(最終化合物34)
b)第一級アルコール基の選択的モノ−トシル化。上記のジオール(1.45g、4.22mmol)をトルエン(50mL)に溶解した。Et3N(1.76mL、12.6mmol)、TsCl(1.05g、5.48mmol)およびBu2SnO(0.10g、0.42mmol)を加えた。室温で1日間攪拌した。飽和水性NH4Cl(30mL)を加え、CH2Cl2(3x20mL)で抽出し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をEtOAc/ヘキサン(40:60)を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して第一級OH基の選択的スルホニル化に対応するジアステレオ異性体モノトシレート誘導体を生成せしめた(油、1.74g、83%)。
c)第二級アルコール基の保護。モノトシレート(1.74g、3.49mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶解し、そしてジヒドロピラン(1.59mL、17.5mmol)、ショウノウスルホン酸(10mg、0.035mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除いた。
d)脱保護およびベンジル型アルコールの環化。残留物をMeOH(50mL)に溶解した。K2CO3(0.79g、6.99mmol)を加え、そして室温で1晩攪拌した。飽和水性NH4Cl(30mL)を加えることにより整え、CH2Cl2(3x20mL)で3回抽出し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そしてベンジル型アルコールを含有する残留物を乾式THF(50mL)に溶解した。NaH(0.21g、6.99mmol)を加え、そして室温で3日間攪拌して環化をもたらした。飽和水性NH4Cl(30mL)を加えることによりそれを整え、そしてCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。MgSO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。
e)脱保護および第二級アルコール基の酸化。残留物(1.70g)を20mLのMeOH/H2O(9:1)に溶解し、そしてDowex 50WX8−100(1.00g)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した。P3フィルターを通して濾過し、固体をCH2Cl2(5x15mL)で洗浄し、そして蒸発させた。エーテル/ヘキサン(70:30)を用いるシリカゲル上でのカラム精製により油を生成せしめた(2つのジアステレオ異性体アルコール)(0.87g、88%)。
質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)283(MH+,25%),265(MH+−H2O,100%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)282(M+,39%),209(M+−CH2COCH2OH,100%)。
(3S*,4aR*,13bS*)−12−フルオロ−N−メチル−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−3−アミン(最終化合物35)
合物35をほぼ唯一のジアステレオ異性体(0.23g、95%)として生成せしめた。質量スペクトル:−CI m/z(アサイメント、相対強度)298(MH+,100%);EI:m/z(アサイメント、相対強度)209(M+−CH2CH(NHMe)CH2OH,100%)。
a)(2R,3aR,12bS)−2−(アミノメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(中間体62b)、[(2R,3aR,12bS)−1−アセチル−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メタンアミン(中間体62c)および(2R,3aR,12bS)−2−(アミノメチル)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ−[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルバルデヒド(中間体62d)
60、70〜230メッシュm、4g)を加え、THFを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー(Kieselgel 60、230〜400メッシュ、CH2Cl2−MeOH、100/0、徐々に85/15まで)に供して、静置すると黒ずむ、無色の油として所望のアミン中間体62b(401mg、1.18mmol、62%)を生成せしめた。
中間体62b
HRMS:C20H21FN2O2の計算値:340.1587;実測値:340.1588。
中間体62c:2つの回転異性体が存在する(約2:1の比率)
CI−MS(CH4)325(MH+、100%);305(MH+−HF、10%)。HRMS:C20H21FN2Oの計算値:324.1638;実測値:324.1644。
中間体62d:2つの回転異性体が存在する(約5:2の比率)
HRMS:C19H19FN2Oの計算値:310.1481;実測値:310.1480。
b)(2R,3aR,12bS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルボン酸メチル(最終化合物36a)、
[(2R,3aR,12bS)−1−アセチル−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物36b)および
(2R,3aR,12bS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルバルデヒド(最終化合物36c)
アミン中間体62b(401mg、1.18mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、AcOH(1mL)および35%水性ホルムアルデヒド(1g、11.7mmol)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(628mg、10mmol)を加えた。得られる混合物を室温で4時間攪拌し、濃HCl(5mL)でクエンチし、固体NaHCO3(8.4g、100mmol)、1N水酸化ナトリウム(15mL)で処理した。沈殿した生成物を濾過して分離し、水(5x25mL)で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、真空中で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60、230〜400メッシュ、CH2Cl2−MeOH 95/5〜90/10〜85/15)により精製して最終化合物36a(313mg、0.85mmol、72%)を黄色がかった油として生成せしめた。
最終化合物36a:
HRMS:C22H25FN2O2の計算値:368.1900;実測値:368.1895。
最終化合物36b:2つの回転異性体、約3:2の比率。
HRMS:C22H25FN2Oの計算値:352.1951;実測値:352.1955。
最終化合物36c:2つの回転異性体、約5:3の比率。
HRMS:C21H23FN2Oの計算値:338.1794;実測値:338.1790。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物37)
HRMS:C20H23FN2の計算値:310.1845;実測値:310.1851。
(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2−[(メチルアミノ)メチル]−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−1(2H)−カルバルデヒド(最終化合物38)
4つの回転異性体が存在する(10:6:4:1の比率)。
CI−MS(CH4):325(100%,M+H+);305(12%,−HF)。
HRMS:C20H21FN2Oの計算値:324.1638;実測値:324.1650。
2−((2R,3aR,12bS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[
1,2−b]ピロール−1(2H)−イル)エタノール(最終化合物39)
HRMS:C22H27FN2Oの計算値:354.2107;実測値:354.2107。
[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]−シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物40)
で洗浄し、K2CO3上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60、230〜400メッシュ、CH2Cl2−MeOH 95/5〜90/10〜85/15)により精製して最終化合物40(39mg、0.107mmol、70%)を黄色がかった油として生成せしめた。
HRMS:C23H29FN2Oの計算値:368.2264;実測値:368.2270。
[(2R,3aR,12bS)−1−シアノ−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物41)
CI−MS(CH4):308(100%,M+H+),288(8%,−HF)。
HRMS:C19H18FN3の計算値:307.1485;実測値:307.1499。
(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−2−(4−モルホリニルメチル)−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール(最終化合物42)
)の溶液にヨウ化ナトリウム(107mg、0.711mmol)および塩化トリメチルシリル(90μL、0.711mmol)を室温で加えた。溶液を2時間攪拌した後に、アセトニトリル(0.5mL)中のモルホリン(44mg、0.5mmol)を混合物に滴下して加えた。溶液を溶媒の沸点まで2時間加熱した。暗褐色の反応混合物を1.2NのHCl水溶液でクエンチし、そして次に飽和NaHCO3で処理した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレン(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を20mLのブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を塩基性アルミナ(Brockmann III、EtOAc−MeOH、100/0〜98/2〜95/5)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物42(38mg、0.11mmol、45%)を茶色がかった油として生成せしめた。
CI−MS(CH4):353(100%、M+H+);333(−HF、7%)。
HRMS:C22H25FN2Oの計算値:352.1951;実測値:352.1966。
2−(4−{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}−1−ピペラジニル)エタノール(最終化合物43a)および
2−[{[(2R,3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−2−イル]メチル}(メチル)アミノ]−エタノール(最終化合物43b)
化合物43a(TK−895):
HRMS:C24H30FN3Oの計算値:395.2373;実測値:395.2374。
化合物43b(TK−1013):
HRMS:C21H25FN2Oの計算値:340.1951;実測値:340.1943。
[(2R,4aR,13bS)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(化合物44)
HRMS:C21H25FN2の計算値:324.2002;実測値:324.1995。
(2R,4aR,13bS)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−1−カルボン酸メチル(最終化合物45)
HRMS:C23H27FN2O2の計算値:382.2057;実測値:382.2064。
[(2R,4aR,13bS)−12−フルオロ−2,3,4,4a,9,13b−ヘキ
サヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピラン−2−イル]−N−メチルメタンアミン(最終化合物46)
HRMS:C20H22FNOの計算値:311.1685;実測値:311.1700。
[(3aR,12bS)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]フラン−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物47)
HRMS:C20H22FNOの計算値:311.1685;実測値:311.1680。
CI−MS(CH4)312(MH+,100%);292(MH+−HF,9%)。
[(3aR,12bR)−11−フルオロ−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]フラン−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物48)
HRMS:C20H22FNOの計算値:311.1685;実測値:311.1692。
CI−MS(CH4)312(MH+,100%);292(MH+−HF,12%)。
[(3aR,12bS)−11−フルオロ−1,2,3,3a,8,12b−ヘキサヒドロジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]ピロール−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン(最終化合物49)
HRMS C20H23FN2の計算値:310.1845;実測値:310.1833。
5−HT2Aおよび5−HT2C受容体と式(I)の化合物との相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、受容体に対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを緩衝化媒質(0.2〜5ml)において特定の受容体が豊富な組織調製物のサンプル(1〜5mgの組織)とインキュベーションする。インキュベ
ーション中に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射活性を非結合放射活性から分離し、そして受容体に結合した活性を計数する。受容体と試験化合物との相互作用を競合結合実験において評価する。組織調製物および放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。放射性リガンドの結合は、試験化合物によりその結合親和性およびその濃度に比例して阻害される。5−HT2受容体に対する化合物の親和性は、(a)放射性リガンドとして[129I]R91150を用いてL929細胞において発現されるヒトクローン化5−HT2A受容体および(b)放射性リガンドとして[3H]mesulergineを用いてCHO細胞において発現されるヒトクローン化5−HT2C受容体で行う放射性リガンド結合研究を用いて測定した。
ラット脳からの皮質を集め、そしてTris、NaClおよびKCl(それぞれ、50mM、120mMおよび5mM、pH7.4)を含有するよく冷えた均質化バッファーにおいてUltra−Turrax T25およびDualホモジナイザーを用いて均質化し、その後に特異的および非特異的結合について最適化した適切なタンパク質濃度に希釈した。結合は、20nmol/Lの濃度でTris、NaClおよびKCl(それぞれ、50mM、300mMおよび5mM、pH7.4)を含有するよく冷えたアッセイバッファーにおいて希釈した放射性リガンド[3H]Nixosetine(NEN、NET−1084、比活性〜70Ci/mmol)で行った。次に、調製した放射性リガンド(50μl)を適切なタンパク質濃度にあらかじめ希釈した膜調製物(400μl)と、そして50μlの10%DMSOコントロール、マジンドール(10−6mol/Lの最終濃度)もしくは興味のある化合物のいずれかとインキュベーションした(60分、25℃)。膜に結合した活性は、GF/B Unifilterplate上へのPackard
Filtermateハーベスターを通した濾過により検出され、NaClおよびKClを含有するよく冷えたTris−HClバッファー(120mM、4mMおよび50mM;pH7.4;6x0.5ml)で洗浄した。フィルターを24時間乾燥させ、その後にシンチレーション液を加えた。シンチレーション液をフィルターに24h飽和させ、その後にTopcountシンチレーションカウンターにおいて計数した。パーセンテージ特異的結合および競合結合曲線をS−Plusソフトウェア(Insightful)を用いて計算した。
ヒトドーパミンD2L受容体でトランスフェクションしたCHO細胞の凍結膜を融解し、Ultra−Turrax T25ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、そして特異的および非特異的結合について最適化した適切なタンパク質濃度にNaCl、CaCl2、MgCl2、KClを含有するTris−HClアッセイバッファー(それぞれ、120、2、1、5および50mM、HClでpH7.7に調整する)において希釈した。放射性リガンド[3H]スピペロン(NEN、比活性〜70Ci/mmol)を2nmol/Lの濃度でアッセイバッファーにおいて希釈した。次に、50μlの10%DMSOコントロール、Butaclamol(10−6mol/lの最終濃度)もしくは興味のある化合物のいずれかと一緒に、調製した放射性リガンド(50μl)を400μlの調製した膜溶液とインキュベーションした(30分、37℃)。膜に結合した活性をGF/B Unifilterplate上にPackard Filtermateハーベスターを通して濾過し、そしてよく冷えたTris−HClバッファー(50mM;pH7.7;6x0.5ml)で洗浄した。フィルターを乾燥させ、その後にシンチレーション液を加え、そしてTopcountシンチレーションカウンターにおいて計数した。パーセンテージ特異的結合および競合結合曲線をS−Plusソフトウェア(Insightful)を用いて計算した。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(9g)および4−ヒドロキシ安息香酸プロピル(1g)を沸騰精製水(4l)に溶解した。3lのこの溶液に最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸(10g)そしてその後にA.I.(20g)を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして1,2,3−プロパントリオール(12l)およびソルビトール70%溶液(3l)をそれに加えた。サッカリンナトリウム(40g)を水(500ml)に溶解し、そしてラズベリー(2ml)およびグーズベリーエッセンス(2m
l)を加えた。後者の溶液を前者とあわせ、水を20lの容量まで適量加え、茶さじ一杯分(5ml)当たり5mgの有効成分を含んでなる経口溶液を生成せしめた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
錠剤コアの製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物をよく混合し、そしてその後に水(200ml)中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(10g)の溶液で湿らした。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース(100g)および水素化植物油(15g)を加えた。全部をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含有する10.000個の錠剤を生成せしめた。
コーティング
変性エタノール(75ml)中のメチルセルロース(10g)の溶液にジクロロメタン(150ml)中のエチルセルロース(5g)の溶液を加えた。次に、ジクロロメタン(75mL)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を融解し、そしてジクロロメタン(75ml)に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニルピロリドン(5g)および濃縮色懸濁液(30ml)を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.8g)および4−ヒドロキシ安息香酸プロピル(0.2g)を沸騰している注射用水(500ml)に溶解した。約50℃に冷却した後に攪拌しながら乳酸(4g)、プロピレングリコール(0.05g)およびA.I.(4g)を加えた。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水を1000mlまで適量補足し、4mg/mlのA.I.を含んでなる溶液を生成せしめた。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に入れた。
Claims (14)
- 式(I)
点線は任意の結合を表し;
iおよびjは、相互に独立して、0もしくは1に等しい整数であり;
AおよびBは、各々、ベンゾであり;
各R9は、相互に独立して、水素およびハロの群から選択され;
XはCR6R7 もしくはOを表し;ここで:
R6およびR7は各々水素であり;
Cは式(c−1)、(c−2)、(c−3)もしくは(C−4)の基であり;
Y1はS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10は水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され;
Y2はY1もしくはOであり;
R10およびR11は一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;
−CH2−NH−CH2− (e−1)
−CH2−NH−CH2−CH2− (e−2)
−CH2CH2−NH−CH2− (e−3)
各2価の基(e−1)、(e−2)および(e−3)は場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12は水素であり;
R13は水素であり;
R14は水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基であり;
R11は式(d−1)の基であり;
nは0もしくは1であり;
R1およびR2は各々独立して水素;アルキル;アルキルカルボニル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキルであるか;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−3)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;
pは0もしくは1であり;
qは1であり;
mは1であり;
各R3は独立して水素およびヒドロキシの群から選択され;
R4は水素およびアルキルの群から選択され;そして
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す;
ただし、以下の化合物:
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体。 - AおよびBが場合によりフルオロで置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- Cが式(c−1)もしくは(c−2)の基であり;ここで
Y1がS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され;
隣接するR10およびR11が一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R12が水素である
請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物。 - Cが式(c−3)もしくは(c−4)の基であり;ここで
Y2がOであり;
R12が水素であり;
R13が水素であり;そして
R14が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基である
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - (d−1)が請求項1におけるように定義され、ここで:
nが0もしくは1であり;
R1およびR2が各々独立して水素;アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか;またはR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−3)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;ここで:
pが0もしくは1であり;
qが1であり;
mが1であり;
各R3が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され;そして
R4がアルキルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - iおよびjが、相互に独立して、0もしくは1に等しい整数であり;
AおよびBが、各々相互に独立して、場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾであり;
各R9が、相互に独立して、水素およびハロの群から選択され;
XがCH2およびOを表し;
Cが式(c−1)、(c−2)、(c−3)もしくは(C−4)の基であり;ここで、
Y1がS;S(=O);S(=O)2もしくはNR10であり;ここで、R10が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され;
Y2がOであり;
隣接するR10およびR11が一緒になって2価の基(e−1)、(e−2)もしくは(e−3)を形成することができ;各基が場合によりオキソ、チオキソおよびアルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R12が水素であり;
R13が水素であり;
R14が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式(d−1)の基であり;
R11が式(d−1)の基であり;ここで:
nが0もしくは1であり;
R1およびR2が各々独立して水素;アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか;またはR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式(a−3)、(a−5)もしくは(a−6)の基を形成することができ;ここで:
pが0もしくは1であり;
qが1であり;
mが1であり;
各R3 がヒドロキシであり;そして
R4がアルキルである
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 炭素原子3aおよび12b上の水素原子がトランス立体配置を有するかもしくは(2α,3aα,12bβ)立体化学配置を有する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−HT2およびD2受容体を介して、ならびにノルエピネフリン再摂取阻害を介して媒介される、予防的もしくは治療的のいずれかまたは両方の、症状の処置用の薬剤の製造のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不安、鬱病および軽度の鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界性精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、対人恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、高齢者における記憶障害および体位障害(attitude disorders)、依存症、肥満症ならびに過食症よりなる群から選択される中枢神経系障害の処置および/もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不安、鬱病、精神病、統合失調症、片頭痛および乱用の薬剤の中毒性の処置および/もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体を請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項13に記載の組成物の製造方法。
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