JP2003533528A - 腫瘍壊死因子抑制剤としてのチエノベンゾアズレン化合物 - Google Patents

腫瘍壊死因子抑制剤としてのチエノベンゾアズレン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Iで表されるジベンゾアズレン化合物並びに哺乳動物における腫瘍壊死因子アルファー(TNF-α)及びインターロイキン１(IL-１)を、これらの媒介物質が過剰に分泌される全ての病気において抑制するための医薬製剤に関する。本発明の化合物は鎮痛作用も示し、疼痛を緩和するのに使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、1-チアジベンゾアズレンの新規な誘導体、その薬理学的に許容され
る塩、溶媒和物及びプロドラッグ型、その調製方法及びその抗炎症性効果、特に
、腫瘍壊死因子-α(tumor necrosis factor-α)(TNF-α)及びインターロイキン-
１(IL-１)の産生の抑制及びその鎮痛作用に関する。
【０００２】 従来技術 従来、2-位がメチル、メチルケトン、ニトロ基又はカルボキシル基の誘導体で
置換されている1-チアジベンゾアズレンは文献に記載されている(Cagniant P. a
nd Kirsch G., C.R.Hebd. Sceances Acad.Sci., 1976,283:638-686)。しかしな
がら、我々の知識と入手される文献のデーターによれば、一般式Iの1-チアジベ
ンゾアズレン誘導体も、その可能な調製方法も、従来、文献には記載されていな
い。1-チアジベンゾアズレンが抗炎症性効果を有することも知られていない。
【０００３】 1975年に、TNF-αは生体外及び生体内で腫瘍壊死を生じさせる内毒素誘導血清
因子と定義された(Carswell E.A. et al. Proc. Natl. Acad. Soc. U.S.A. 1975
,72:36666-3670)。抗腫瘍活性の他に、TNF-αは生物のホメオスタシス並びに病
態生理学的状態において重要な他の生物学的活性を有する。TNF-αの主要な供給
源は、単球(monocyte)-マクロファージ、T-リンパ球及びマスト細胞(肥満細胞)
である。
【０００４】 抗TNF-α抗体(cA２)が慢性関節リウマチ(RA)に罹病している患者の処置に有効
であるという発見(Elliott M., et al., Lancet 1994, 344:1105-1110)により、
RAについて効力を示す可能性のある医薬としての新規なTNF-α抑制剤を見出すこ
とについての興味が増大した。慢性関節リウマチは、関節の不可逆性の病理学的
変化を特徴とする自己免疫性慢性炎症性疾患である。RAの他に、TNF-α拮抗薬は
脊椎炎、骨関節症、通風及び他の関節炎、敗血症、敗血病性ショック、毒物ショ
ック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸状体腎炎、狼瘡、紅斑性
狼瘡(エリテマトーデス)、強皮症、喘息、悪液質（カヘキシー）、慢性閉鎖性肺
疾患(chronic obstructive lung disease)、充血性(congestive)心臓疾患、イン
スリン耐性(insulin resistance)、肺線維症、多発性硬化症、クローン病 (Chron’s disease)、潰瘍形成性(ulcerative)大腸炎、ウイルス感染及びAIDSの
ごとき種々の病理学的状態及び疾患にも適用し得る。
【０００５】 TNF-αの生物学的重要性の証明は、TNF-α又はそのレセプターについての不活
性化遺伝子を有するマウスにおける生体内試験によって得られた。かかる動物は
コラーゲン誘発関節炎(Mori L. et al.,J.Immunol,1996,157：3178-3182)及び内
毒素誘発ショック(Pfeffer K. et al., Cell 1993,73:457-467)に対して耐性で
あった。増大したTNF-α水準を有する動物における試験においては、慢性炎症性
多発関節炎が発生し(Georgopoulos S. et al., J.Inflamm. 1996,46：86-97；
Keffer J. et al., EMBO J. 1991,10: 4025-4031)、これはTNF-α産生の抑制剤
によって軽減された。かかる炎症及び病理学的状態の処置では、通常、重症の場
合、非ステロイド系抗炎症性医薬が適用されるが、金塩、D-ペニシリンアミン又
はメトトレキセートが投与される。かかる医薬は症候的に(symptomatically)作
用し、病理学的プロセスを停止させない。慢性関節リウマチの治療における新し
いアプローチは、テニダップ(tenidap)、レフルノマイド(leflunomide)、シクロ
スポリン(cyclosporine)、FK-506及びTNF-αの活性を中和する生体分子のごとき
医薬については確立されている。今日、エタナーセプト(etanercept)(Enbrel, I
mmunex/Wyeth)と命名されている可溶性TNFレセプターの融合蛋白質及びインフリ
キシマブ(infliximab)(Remicade, Centocor)と命名されているマウス及びヒトサ
イメリック(cimeric)モノクロナール抗体を市場で入手し得る。RAの治療の他に
、エタナーセプトとインフリキシマブはクローン病の処置においても立証されて
いる(Exp. Opin.Invest Drugs 2000, 9, 103)。
【０００６】 RAの治療においては、TNF-α分泌の抑制の他に、IL-１の分泌を抑制すること
も重要である；その理由は、IL-１は細胞制御、免疫制御において及び炎症のご
とき病態生理学的状態において重要なサイトカインを代表するものであるからで
ある(Dinarello C.A. et al., Rev.Infect.Disease,1984,6:51)。IL-１の既知の
生物学的活性は下記のものである：T−細胞の活性化、上昇温度の誘発、プロス
タグランジン又はコラゲナーゼ分泌の促進、好中球の化学走性(chemotaxis)及び
血漿中の鉄分水準の低減((Dinarello C.A., J.Clinical Immunology, 1985, 5:
287)。IL-１が結合し得る２種のレセプター：IL-１RI及びIL-１RIIが知られてい
る。IL-１RIは信号を細胞内的に伝達し、これに対して、IL-１RIIは細胞表面に
存在して、信号を細胞内に伝達しない。IL-１RIIはIL-１とIL-１RIの両方に結合
するので、IL-１効果の負の制御体として作用し得る。信号伝達の制御の上記し
たごとき機構の他に、他の天然のIL-１レセプター拮抗物質(IL-１ra)が細胞中に
存在する。この蛋白質はIL-１RIと結合するが、なんらの信号も伝達しない。信
号伝達の抑制におけるその効力は大きくはなく、従って、信号伝達を破壊するた
めには、IL-１より500倍高い濃度で存在しなければならない。組換え体ヒトIL-
１ra(Amgen)が臨床的に試験されており(Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum.
1996,39:73)、得られた結果から、プラセボについて、RAに罹病している472人の
患者において症状が改善されたことが示されている。これらの結果は、IL-１の
産生が抑制されるRAのごとき病気の処置におけるIL-１活性の抑制の重要性を示
唆している。TNF-αとIL-１が相乗作用を示すために、ジベンゾアズレンはTNF-
αとIL-１の分泌の増大に関連する状態及び病気の処置に使用し得る。
【０００７】 周知の、確立された従来技術によれば、本発明の主題である1-チアジベンゾア
ズレン化合物、その薬理学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ型及びこれ
らを含有する医薬製剤は記載されていない。更に、本発明の主題である化合物は
抗炎症性物質として或いはTNF-αとIL-１の分泌の抑制剤又は鎮痛剤として文献
には記載されていない。
【０００８】 技術的解決手段 本発明は、式I [式中、ＸはCH2、O又はSのごときヘテロ原子、S(＝O)、S(＝O)2又はNR13を表し
、R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを意味し、R1、R2、R3、R4、R5
、R6、R7、R8、R9は、他から独立して、水素、ハロゲン(弗素、塩素又は臭素)；
又はC1-C7アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり得る置換
基を表すか、又は、種々の基：ハロメチル、ヒドロキシ、C1-C7アルコキシ又は
アリールオキシ、C1-C7アルキルチオ又はアリールチオ、C1-C7アルキルスルホニ
ル、シアノ、アミノ、モノ-及びジ-C1-C7置換アミン、カルボキシル基の誘導体(
C1-C7カルボン酸及びその無水物、C1-C7非置換、モノ-、ジ-置換アミド、C1-C7
アルキル又はアリールエステル)、カルボニル基のC1-C7誘導体(C1-C7アルキル又
はアリールカルボニル)を表すことができ、R10は下記の置換基：C2-C15アルキル
、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アリール又はヘテロアリール、C1-C15 ハロアルキル、C1-C15ヒドロキシアルキル、C1-C15アルキルオキシ、C1-C15アル
キルチオ、C3-C15アルキルカルボニル、C2-C15アルキルカルボン酸、C2-C15アル
キルエステル、C1-C15アルキルスルホニル、C1-C15アルキルアリールスルホニル
、アリールスルホニル及び一般式 -(CH2)n-Ａ で表されるC1-C15アルキルアミン(式中、nは１〜５を表し、メチレン基の１個又
はそれ以上は酸素又は硫黄原子で置換されていることができ、Ａは、１、２又は
３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の飽和又は不飽和環を表すか、又は、 を表し、R11とR12は、他から独立して、水素、C1-C7アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか又は１〜３個のヘテロ原子を有
するヘテロサイクルを表す)を表す]で表される1-チアジベンゾアズレン誘導体、
その薬理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【０００９】 本発明で使用される用語は、特に規定されていない限り、下記のごとく定義さ
れる。
【００１０】 “アルキル”は、直鎖、分岐鎖又は環式炭化水素又は直鎖炭化水素と環式炭化
水素との組合せ又は分岐鎖炭化水素と環式炭化水素との組合せであり得る基が誘
導され得る一価アルカン(炭化水素)を意味する。好ましい直鎖又は分岐鎖アルキ
ルとしてはメチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-ブチル及び
t-ブチルが挙げられる。好ましいシクロアルキルとしてはシクロペンチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。アルキルは、シクロアルキルを含有するか又はこれ
によって中断されている直鎖又は分岐鎖アルキル基も表す。
【００１１】 “アルケニル”は、直鎖、分岐鎖又は環式炭化水素又は直鎖炭化水素と環式炭
化水素との組合せ又は分岐鎖炭化水素と環式炭化水素との組合せであって、少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を意味する。特に、エテニ
ル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルを意味する。“アルキル”の定
義で述べたごとく、アルケニルも直鎖、分岐鎖又は環式のものであることができ
、そして、アルケニル基の部分は二重結合を有することができかつアルケニル基
の部分は、置換アルケニル基が興味のあるものである場合には、置換されている
ことができる。アルケニルは、シクロアルケニル部分を含有するか又はシクロア
ルケニル部分で中断されている直鎖又は分岐鎖アルケニル基も表す。
【００１２】 “アルキニル”は、直鎖又は分岐鎖状でありかつ少なくとも１個、多くとも３
個の三重炭素―炭素結合を含有する炭化水素基を意味する。特に、エチニル、プ
ロピニル及びブチニル基を意味する。
【００１３】 “アルール”は、フェニル、置換フェニル又は同様の基並びにナフチル等のご
とき縮合環のごとき芳香族環を意味する。アリールは、少なくとも６個の炭素原
子を有する少なくとも１個の環、又は、２個の環であって、両者で10個の炭素原
子を有するかつ炭素原子の間に交互の二重(共鳴)結合を有する２個の環を含有し
ている(特にフェニル及びナフチル)。アリールは、更に、ハロゲン(弗素、塩素
及び沃素)、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ又はアリールオキシ
、C1-C7アルキルチオ又はアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノ又はアミ
ノ基のごとき置換基の１個又はそれ以上で置換されていることができる。
【００１４】 “ヘテロアリール”は、O、S又はNのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含
有しそして炭素と窒素が基本構造式についての結合部位を表す単環又は二環芳香
族炭化水素を意味する。ヘテロアリールは、更に、ハロゲン又はCF3及びメチル
、エチル又はプロピルのごとき低級アルキルで置換されていることができる。ヘ
テロアリールは、１個又はそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分的に
芳香族基である基を意味する。この種の例はチオフェン、ピロール、イミダゾー
ル、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミ
ジン、ピラジン及びトリアジンである。
【００１５】 本発明の別の目的は、式Iで表されるジベンゾアズレンの製造方法に関する。
これらの化合物は、一般式I(式中の全ての基及び記号は前記の意義を有する；即
ち、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は前記の意義を有し、R10はエトキシ
カルボニルを表す)のチオフェンエステルから調製し得る(Cagniant P. and Kirs
ch G., C.R.Hebd. Sceances Acad.Sci.,1976,283;683-686)。更なる反応により
、これらのエステルはR10について定義したごとき他の置換基に転化し得る。こ
れらの反応として、エステルの対応するアルコール又はアルデヒドへの還元又は
エトキシカルボニル基についてのアルキル化及び他の求核反応が挙げられる(工
程図１)。
【００１６】
【００１７】 金属水素化物を使用してエトキシカルボニル基の還元を行ってアルコール(R10 ＝ヒドロキシメチル)を得る。この反応は適当な非極性溶剤(好ましくは脂肪族エ
ーテル)中で、０〜36℃の温度で１〜５時間行われる。アルコールの単離と精製
は再結晶又はカラムクロマトグラフィーによって行い得る。
【００１８】 一般式I(式中のR10はヒドロキシメチルを表す)のアルコールと、式II Cl-(CH2)n-Ａ II (式中、記号nとＡは前記の意義を有する)の塩化物との反応により、一般式Iのω
-アミノエーテルが得られる。
【００１９】 上記の反応は20〜100℃の温度で１〜24時間、２相系(好ましくは50％NaOH−ト
ルエン)中で、相間移動触媒(好ましくは、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマ
イド)の存在下、相間移動触媒条件下で行われる。反応混合物を処理した後、得
られた生成物を再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより単
離する。
【００２０】 一般式I(式中のR10はヒドロキシメチルを表す)のアルコールを、ピリジニル
ジクロメート又はピリジニル クロロクロメートにより酸化することにより、一
般式I(式中のR10＝CH0)のアルデヒドが得られる。この反応はジクロロメタン中
、室温で２〜５時間行われる。得られたアルデヒドを、フロリジル(florisil)又
はシリカゲルのカラムを通過させることにより精製する。
【００２１】 R10が１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する化合物Iの水素化によ
り、R10が飽和鎖を有する一般式Iの化合物が得られる。これらの反応は、通常、
活性炭上の５％Pdを使用して、6.7 x 104〜4.0 x 105 Paの水素圧下、エタノー
ル、酢酸エチル又は他の適当な溶剤中で行われる。ろ過し、溶剤の蒸発させるこ
とにより飽和生成物が得られ、これは再結晶又はシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより所望の純度まで精製し得る。
【００２２】 本発明の主題である化合物の製剤学的に適当な塩としては、無機酸(塩酸、臭
化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸)又は有機酸(酒石酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、
メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸)との塩が挙げられる。
【００２３】 本発明の更に別の主題は、炎症性の病気及び状態、特に、TNF-αとIL-１の過
剰な分泌によって誘発される全ての病気及び状態の処置における本発明の化合物
の使用である。
【００２４】 有効な投与量の、本発明のサイトカイン又は炎症媒介物質産生抑制剤又はその
製剤学的に許容される塩は、サイトカイン又は炎症媒介物質の過剰な、制御され
ていない産生によって誘発される病理学的状態又は病気の処置又は予防のための
医薬の製造に有用である。
【００２５】 特に、本発明は、有効な投与量のTNF-α抑制剤に関する；この投与量は通常の
方法によって決定し得る。
【００２６】 本発明は、更に、有効な、無毒性の投与量の本発明の化合物並びに製剤学的に
許容される担体及び溶剤を含有する医薬製剤に関する。
【００２７】 医薬製剤の調製は、成分の混合、造粒、錠剤化及び溶解を包含し得る。化学的
担体は固体又は液体の形であり得る。固体担体はラクトース、スクロース、タル
ク、ゲラチン、カンテン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であ
り得る。液体担体はシロップ、オリーブ油、ヒマワリ種子油、ダイズ油のごとき
油、水等であり得る。同様に、グリセリル モノステアレート又はグリセリル ジ
ステアレートのごとき活性成分の持続性放出のための成分も含有し得る。種々の
形式の医薬組成物を調製し得る。固体担体を使用した場合には、これらの形式は
錠剤、固体ゼラチン状カプセル、粉末又はカプセル中の、経口的に投与し得る顆
粒を包含し得る。固体担体の量は変動し得るが、通常、25mg〜１gである。液体
担体を使用した場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゲラチンカプセ
ル、アンプルのごとき無菌注射液又は非水性液体懸濁液の形であり得る。
【００２８】 本発明の化合物は経口的に、非経口的に、局所的に、鼻内に、直腸内に又は膣
内に投与し得る。“非経口的に”は静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本
発明の化合物の対応する製剤は、サイトカイン又は炎症媒介物質、特に、TNF-α
の過剰な、制御されていない産生によって生じる種々の病気及び病理学的炎症状
態の予防及び処置に使用し得る。これらの病気としては慢性関節リウマチ、リウ
マチ状脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎性病理学的状態及び疾患、湿疹、乾癬並
びにUV照射(太陽光線及び同様のUV源)によって誘発される熱傷のごとき皮膚の他
の炎症状態、炎症性眼病、クローン病、潰瘍形成性大腸炎及び喘息が挙げられる
。
【００２９】 TNF-α及びIL-１の分泌に対する本発明の化合物の抑制効果を下記の生体外及
び生体内試験によって測定した。
【００３０】 ヒト末梢血液の単核細胞内でのTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定 末梢血液単核細胞(PMBC)を、フィコール-ハイパーク(Ficoll-Hypaque) (Amersham-Pharmacia)上でPMBCを分離した後のヘパリン化全血から調製した。TN
F-αの水準を測定するため、3.5-5ｘ104個の細胞を、マイクロ平底プレート (microtiter flat bottom plate)(96ウエル、Falcon)上で、10％の加熱不活性化
ヒトAB血清(Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu, Zagreb)、100単位/ml
のペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES(GIBCO)を補充し
たRPMI 1640培地中で、18〜24時間、200μlの全容積で培養した。細胞をCO2 ５
％、水分90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(NC)では細胞を
前記培地中だけで培養し、一方、正の対照(PC)ではTNF-αの分泌を１μg/mlのリ
ポ多糖(LPS、E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を添加して促進しそしてTNF-αの分
泌に対する供試物質の影響を、LPSで促進させた細胞培養物に供試物質を添加し
た後に試験した(TS)。細胞上澄み液におけるTNF-αの水準を製造業者(R＆D Syst
ems)の指示に従ってELISAによって測定した。試験感度(test sensitivity)は＜
３pg/ml TNF-αであった。IL-１水準は、1ｘ105細胞/ウエルと0.1 ng/mlのLPSを
使用したこと以外、TNF-αの測定について述べたと同様に行った。IL-１水準の
測定はELISA(R＆D Systems)によって行った。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は
下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 IC-50値は、TNF-αの産生の50％が抑制される物質の濃度として定義した。20
μM又はそれ以下の濃度でIC-50を示す物質は活性であると考えられる。
【００３１】 マウス末梢マクロファージによるTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定 腹膜マクロファージを得るために、８〜12週令の雄BALBモウスに、リン酸塩溶
液(PBS)に溶解した300μgのジモザン(zimozane)(SIGMA)を0.1ml/マウスの全容量
で注射した。24時間後、研究室動物ウエルフェアー法(Laboratory Animals Welfare Act)に従って安楽死させた。腹腔を５mlの無菌塩水で洗浄した。得られ
た腹膜マクロファージを無菌塩水で２回洗浄しついで、最後の遠心分離 (800g)の後、RPMI 1640に再懸濁させた。TNF-αの水準を測定するため、 5ｘ104/ウエル個の細胞を、マイクロ平底プレート(96ウエル、Falcon)上で、10
％の加熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのス
トレプトマイシン、20mMのHEPES及び50μMの2-βメルカプトエタノール(全て、G
IBCO)を補充したRPMI 1640培地中で、18〜24時間、200μlの全容積で培養した。
細胞をCO2 ５％、水分90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(N
C)では細胞を前記培地中だけで培養し、一方、正の対照(PC)ではTNF-αの分泌を
１μg/mlのリポ多糖(LPS、E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を添加して促進しそし
てTNF-αの分泌に対する供試物質の影響を、LPSで促進させた細胞に供試物質を
添加した後に試験した(TS)。細胞上澄み液におけるTNF-αの水準を製造業者(R＆
D Systems, Biosource)の指示に従ってELISAによって測定した。IL-１水準の測
定は、1ｘ105細胞/ウエルと0.1 ng/mlのLPSを使用したこと以外、TNF-αの測定
について述べたと同様に行った。IL-１水準の測定はELISA(R＆D Systems)によっ
て行った。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 IC-50値は、TNF-αの産生の50％が抑制される物質の濃度として定義した。20
μM又はそれ以下の濃度でIC-50を示す物質は活性であると考えられる。
【００３２】 マウスにおけるTNF-α又はIL-１のLPS−誘発過剰分泌の生体内モデル マウスにおけるTNF-α又はIL-１の分泌を文献(Badger A.M. et al.,J.of Phar
mac.and Env.Therap. 1996,279:1453-1461)に記載の方法に従って誘発させた。
試験においては、６〜10匹の動物の群からなる、８〜12週令の雄BALB/cマウスを
使用した。動物に溶剤だけ(負及び正の対照)又は物質の溶液を経口投与し、30分
後、25μg/マウスの投与量で、LPS(E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を腹腔内投
与した。２時間後、動物をロウムパン(Roumpun)(Bayer)及びケタネスト(Park-Da
vis)の腹腔内注射により安楽死させた。各々の動物からの血液試料を“バクタア
ナー”(“vacutaner”)チューブ(Becton Dickinson)中に捕集し、血漿を製造業
者の指示に従って分離した。血漿中のTNF-αの水準を製造業者によって規定され
た方法に従ってELISA(Biosource,R＆D Systems)により測定した。試験感度は＜
３pg/ml TNF-αであった。IL-１水準の測定はELISA(R＆D Systems)によって行っ
た。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 10mg/kgの投与量で30％又はそれ以上のTNF-α産生の抑制率を示す化合物は活
性であると考えられる 鎮痛活性についての苦痛試験(Writhing test) この試験においては、マウスの腹腔内に刺激薬、通常、酢酸を注射することに
より苦痛(pain)を誘発させた。動物に特徴的な苦痛(writhing)が生じた；この試
験の名称はこのことに由来している (Collier H.O.J.et.al., Pharmac. Chemoth
er. , 1968,32;295-301；Fukawa K.et.al., J.Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-
259；Schweizer A. et.al., Agents Actions,1988,23:29-31)。この試験は化合
物の鎮痛活性を測定するのに適している。方法：対照群では、メチルセルロース
を経口投与してから30分後に0.6％の濃度の酢酸を腹腔内投与し、これに対し、
試験群では、メチルセルロース中の標準物質(アセチルサリチル酸)又は供試物質
を経口投与してから30分後に0.6％の酢酸(容量0.1ml/10g)を腹腔内投与した。マ
ウスを、別々に、ガラスろ斗の下に置き、各々のマウスの苦痛の数を20分間記録
した。苦痛の抑制率を下記の式に従って算定した： 抑制率＝(対照群における苦痛の数の平均値−試験群における苦痛の数)/ 対照群における苦痛の数*100 アセチルサリチル酸と同一の又はこれより良好な鎮痛活性を示す化合物は活性
であると考えられる。
【００３３】 マウスにおけるLPS-誘発ショックの生体内モデル ８〜12週令の雄BALB/cマウス(Charles River,Italy)を使用した。セラチエ マ
ルセッサンス(Serratie marcessans)から単離されたLPS(Sigma, L-6136)を無菌
塩水で希釈した。最初のLPS注射を４μg/マウスの投与量で皮内投与した。18〜2
4時間後、第２回目のLPSを200μg/マウスの投与量で静脈内投与した。対照群に
は、２回のLPS注射を上記した方法で投与した。試験群には、各々のLPS投与を行
う30分前に、供試化合物を経口投与した。24時間後の生存を観察した。
【００３４】 30mg/kgの投与量で40％又はそれ以上の生存率を示す化合物は活性であると考
えられる。
【００３５】 実施例１、５、19及び21の化合物は、少なくとも２つの調査試験において活性
を示した。しかしながら、これらの結果は本発明の化合物の生物学的活性を例示
するものであり、本発明を限定するものではない。
【００３６】 実施例による製造方法 本発明を以下の実施例により例示するが、これらの実施例は本発明を制限する
ものではない。
【００３７】 実施例Ａ アルコールの製造 無水エーテル中のLiAlH4の懸濁液(10ミリモル/15mlの無水エーテル)に、エス
テルのエーテル溶液(２ミリモル/15mlの無水エーテル)を滴下した。反応混合物
を室温で４時間攪拌した。ついで、全てのエステルが反応中に消費されたとき (反応の経過は薄層クロマトグラフィーにより追跡した)、ジエチルエーテルと水
を添加することにより過剰のLiAlH4を分解した。得られた白色沈殿をろ別し、無
水Na2SO4上で乾燥した後、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
【００３８】 実施例Ａの方法に従って、かつ、対応するエステルから出発して、R1、R5、R6 、R7、R8及びR9＝Hであり、R2、R3、R4及びＸが表１に例示される意義を有する
ものである、式Iによって表されるジベンゾアズレンアルコールを調製した。
【００３９】
【００４０】 実施例１−５に記載される化合物を、実施例１に記載される方法に従って、ア
ルコール１と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００４１】実施例１ ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.1g
, 0.44ミリモル)と、アルコール１(0.28g, 0.001モル)のトルエン溶液を添加し
た。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で、４時間加熱した。ついで、反応
混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.25g)を単離した。アミンの
冷エタノール溶液に濃塩酸を添加することにより、結晶生成物(融点162-165℃)
を得た。
【００４２】
【００４３】実施例２ ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-アミン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(3.05g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得、これを塩酸塩 (融点203℃)に転化した。
【００４４】
【００４５】実施例３ 4-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モル
ホリン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリンモノ塩酸
塩(3.9g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.34g)を得、これを塩酸塩 (融点164℃)に転化した。
【００４６】
【００４７】実施例４ 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペ
リジン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩(3
.86g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.48g)を得、これを塩酸塩(融点17
9℃)に転化した。
【００４８】
【００４９】実施例５ 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロ
リジン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(3
.6g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.41g)を得、これを塩酸塩(融点203
-205℃)に転化した。
【００５０】
【００５１】 実施例６−10に記載される化合物を、実施例６に記載される方法に従って、ア
ルコール２と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【００５２】実施例６ [3-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.37g, 0.015モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.25
g)と、アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.11g)を単離した。
【００５３】
【００５４】実施例７ [2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.6g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得た。
【００５５】
【００５６】実施例８ 4-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.8g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.19g)を得た。
【００５７】
【００５８】実施例９ 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.76g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.13g)を得た。
【００５９】実施例10 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.55g, 0.015モル)とを反応させて、油状生成物(0.15g)を得た。
【００６０】
【００６１】 実施例11−15に記載される化合物を、実施例11に記載される方法に従って、ア
ルコール３と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００６２】実施例11 [3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.25
g)と、アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら、還流下で５時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.18g)を単離した。
【００６３】
【００６４】実施例12 2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.01g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得た。
【００６５】
【００６６】実施例13 4-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.8g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得た。
【００６７】
【００６８】実施例14 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩(
2.76g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.21g)を得た。
【００６９】
【００７０】実施例15 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.55g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.25g)を得た。
【００７１】
【００７２】 実施例16−20に記載される化合物を、実施例16に記載される方法に従って、ア
ルコール４と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００７３】実施例16 [3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
ロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.14g)を単離した。
【００７４】実施例17 [2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.01g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.24g)を得、これを塩酸塩(融
点178-179℃)に転化した。
【００７５】
【００７６】実施例18 4-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-モルホリン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.6g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.25g)を得、これを塩酸塩(融点20
7-208℃)に転化した。
【００７７】
【００７８】実施例19 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.6g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点122-124℃)に転化した。
【００７９】
【００８０】実施例20 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.4g, 0.014モル)とを反応させて、油状生成物(0.27g)を得、これを塩酸塩(融点
210℃)に転化した。
【００８１】
【００８２】 実施例21−25に記載される化合物を、実施例21に記載される方法に従って、ア
ルコール５と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００８３】実施例21 [3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-
アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.012モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g, 0.65ミリモル)と、アルコール５(0.33g, 0.0011モル)のトルエン溶液を添加
した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で５時間加熱した。ついで、反応
混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.32g)を単離した。
【００８４】 アミンの冷エタノール溶液に濃塩酸を添加することにより結晶生成物を得た。
【００８５】
【００８６】実施例22 [2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-ア
ミン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(2.7g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.22g)を得、これを塩酸塩 (融点151℃)に転化した。
【００８７】
【００８８】実施例23 4-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホリ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(3.47g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得、これを塩酸塩 (融点178-183℃)に転化した。
【００８９】
【００９０】実施例24 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリジ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(3.3g, 0.018モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得、これを塩酸塩(
融点173℃)に転化した。
【００９１】
【００９２】実施例25 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリジ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(3.1g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩に転化
した。
【００９３】 実施例26−30に記載される化合物を、実施例26に記載される方法に従って、ア
ルコール６と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００９４】実施例26 [3-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.8g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール６(0.25g, 0.8ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で５時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.18g)を単離した。アミンの冷エタノール溶
液に濃塩酸を添加することにより、結晶生成物(融点209-214℃)を得た。
【００９５】
【００９６】実施例27 [2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.22g)を得、これを塩酸塩 (融点151-155℃)に転化した。
【００９７】
【００９８】実施例28 4-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-モルホリン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得、これを塩酸塩(融点16
7-170℃)に転化した。
【００９９】
【０１００】実施例29 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ピペリジン 塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン モノ
塩酸塩(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点214-216℃)に転化した。
【０１０１】実施例30 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.8g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得、これを塩酸塩(融点20
2-205℃)に転化した。
【０１０２】
【０１０３】 実施例31−35に記載される化合物を、実施例31に記載される方法に従って、ア
ルコール７と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【０１０４】実施例31 [3-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.7g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール７(0.25g, 0.75ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離し、これを塩酸塩(融点199-20
0℃)に転化した。
【０１０５】
【０１０６】実施例32 [2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール７(0.25g, 0.75ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.011モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点165-167℃)に転化した。
【０１０７】
【０１０８】実施例33 4-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-モルホリン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.21g)を得、これを塩酸塩(融点190
℃)に転化した。
【０１０９】
【０１１０】実施例34 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.43g)を得、これを塩酸塩 (融点184-185℃)に転化した。
【０１１１】
【０１１２】実施例35 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.8g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.27g)を得、これを塩酸塩(融点238
℃)に転化した。
【０１１３】
【０１１４】 実施例36−40に記載される化合物を、実施例36に記載される方法に従って、ア
ルコール８と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【０１１５】実施例36 [3-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.7g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.25g)を単離し、これを塩酸塩(融点170-17
6℃)に転化した。
【０１１６】
【０１１７】実施例37 [2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.31g)を得、これを塩酸塩 (融点147-150℃)に転化した。
【０１１８】
【０１１９】実施例38 4-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-モルホリン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得た。
【０１２０】実施例39 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.09g)を得た。
【０１２１】実施例40 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得た。
【０１２２】
【０１２３】 実施例41−45に記載される化合物を、実施例41に記載される方法に従って、ア
ルコール９と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【０１２４】実施例41 [3-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-プロピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.1g, 0.007モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.11g)を単離した。
【０１２５】
【０１２６】実施例42 ジメチル-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-エチル]-アミン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.1g)に転化
した。
【０１２７】
【０１２８】実施例43 4-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-モルホリン アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.3g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.20g)を得た。
【０１２９】
【０１３０】実施例44 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.3g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.18g)を得、これを塩酸塩に
転化した。
【０１３１】
【０１３２】実施例45 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジンモノ塩
酸塩(1.2g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.1g)を得、これを塩酸塩に
転化した。
【０１３３】
【０１３４】 実施例46−49に記載される化合物を、実施例46に記載される方法に従って、ア
ルコール10と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１３５】実施例46 [3-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.1g, 0.007モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離した。
【０１３６】
【０１３７】実施例47 [2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(0.98g, 0.0068モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.12g)
に転化した。
【０１３８】
【０１３９】実施例48 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.25g, 0.0067モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得、これを塩酸塩
に転化した。
【０１４０】
【０１４１】実施例49 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.15g, 0.0067モル)とを反応させて油状生成物(0.14g)を得た。
【０１４２】
【０１４３】 実施例50−54に記載される化合物を、実施例50に記載される方法に従って、ア
ルコール11と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１４４】実施例50 [3-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.18g, 0.0074モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離し、これを塩酸塩に転化した
。
【０１４５】
【０１４６】実施例51 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.18g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.12g)に
転化した。
【０１４７】
【０１４８】実施例52 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.27g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得、これを塩酸塩
に転化した。
【０１４９】
【０１５０】実施例53 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.37g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.09g)を得た。
【０１５１】
【０１５２】実施例54 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-ジメチルアミノ-2-プロピルクロライ
ド塩酸塩(1.18g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.12g)を得、これを塩
酸塩に転化した。
【０１５３】
【０１５４】 実施例55−57に記載される化合物を、実施例55に記載される方法に従って、ア
ルコール12と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１５５】実施例55 [3-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.23g, 0.0077モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物(0.13g)を単離し、これを塩酸塩に転化し
た。
【０１５６】
【０１５７】実施例56 [2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド 塩
酸塩(1.12g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.09g)
に転化した。
【０１５８】
【０１５９】実施例57 1-[2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.32g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得た。
【０１６０】
【０１６１】 実施例58−62に記載される化合物を、実施例58に記載される方法に従って、ア
ルコール13と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１６２】実施例58 [3-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.5g, 0.0095モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物を単離し、これを塩酸塩(0.075g)に転化した。
【０１６３】
【０１６４】実施例59 [2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.4g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.08g)に
転化した。
【０１６５】
【０１６６】実施例60 4-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.7g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.11g)に転化
した。
【０１６７】
【０１６８】実施例61 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.7g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.045g)
に転化した。
【０１６９】
【０１７０】実施例62 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.62g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.09g)に転
化した。
【０１７１】
【０１７２】 実施例63−64に記載される化合物を、実施例63に記載される方法に従って、ア
ルコール14と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１７３】実施例63 [3-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ
)-プロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.22g, 0.0077モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール14(0.19g, 0.55ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物を単離し、これを塩酸塩(0.095g)に転化し
た。
【０１７４】
【０１７５】実施例64 [2-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ
)-エチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール14(0.19g, 0.55モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(
1.12g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.07g)に転
化した。
【０１７６】
【０１７７】 実施例Ｂ アルデヒドの調製 アルコール(0.002モル/15ml)(表１)のジクロロメタン溶液に、ジピリジンクロ
ム(IV)オキシド(ピリジル-ジクロメート、PDC、0.003モル)を添加した。反応混
合物を室温で３〜18時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20ml)を添加
し、希釈された反応混合物をフロリジルカラム上で精製した。得られた生成物を
シリカゲルカラム上で、更に、精製した。
【０１７８】 実施例Ｂの方法に従って、適当なアルコール(表１、化合物４及び３)から出発
して、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9＝CHOであり、R2、R3、R4及びＸが表
２に示す意義を有するジベンゾアズレンを得た。
【０１７９】
【０１８０】 実施例65−68に記載される下記の化合物を、実施例65に記載される方法に従っ
て、表２に示すアルデヒドと、対応するリンーイリドとから調製した。
【０１８１】実施例65 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸
メチルエステル トルエン(10ml)中のアルデヒド15(0.07g, 0.0024モル)の溶液に、イリドIII (メチル(トリフェニル)ホスホランイリドアセテート)(0.08g, 0.0024モル)を添
加した。反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで反応混合物を室温に冷却し、
蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製
した後、結晶生成物(0.03g)を単離した。
【０１８２】
【０１８３】実施例66 3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸メ
チルエステル テトラヒドロフラン(20ml)中のアルデヒド16(0.15g, 0.48ミリモル)の溶液に
、イリドIII(0.24g, 0.72ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で４時間撹
拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出
した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成物(0.08g)を単離した
。
【０１８４】
【０１８５】実施例67 4-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エン
-2-オン トルエン(10ml)中のアルデヒド15(0.14g, 0.47ミリモル)の溶液に、イリドIV(
アセチルメチレントリフェニルホスホラン)(0.15g, 0.47ミリモル)を添加した。
反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾
固させついで酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、
結晶生成物(0.08g)を単離した。
【０１８６】
【０１８７】実施例68 4-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エン-2
-オン テトラヒドロフラン(10ml)中のアルデヒド16(0.15g, 0.48ミリモル)の溶液に
、イリドIV(0.15g, 0.47ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で４時間撹
拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出
した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成物(0.08g)を単離した
。
【０１８８】
【０１８９】実施例69 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸 実施例65に記載の方法で調製したエステル(0.03g, 0.085ミリモル)の加水分解
を、２M KOHを使用し(２〜５時間還流)そして反応混合物を濃HClで酸性化するこ
とにより行った。得られた結晶生成物(0.02g)をろ別し、水で洗浄した。
【０１９０】
【０１９１】実施例70 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン
酸 実施例66で調製した酸のエタノール溶液(10ml)に、水で湿潤させた(50％) ５％Pd/C(５mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で、300kPaの圧力下、室
温で撹拌した。触媒をろ過氏、溶剤を蒸発させて、生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９２】
【手続補正書】
【提出日】平成１５年１月２２日（２００３．１．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】 腫瘍壊死因子抑制剤としてのチエノベンゾアズレン化合物
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、1-チアジベンゾアズレンの新規な誘導体、その薬理学的に許容され
る塩、溶媒和物及びプロドラッグ型、その調製方法及びその抗炎症性効果、特に
、 腫瘍壊死因子-α(tumor necrosis factor-α)(TNF-α)及びインターロイキン-１
(IL-１)の産生の抑制及びその鎮痛作用に関する。
【０００２】 従来技術 従来、2-位がメチル、メチルケトン、ニトロ基又はカルボキシル基の誘導体で
置換されている1-チアジベンゾアズレンは文献に記載されている(Cagniant P. a
nd Kirsch G., C.R.Hebd. Sceances Acad.Sci., 1976,283:638-686)。しかしな
がら、我々の知識と入手される文献のデーターによれば、一般式Iの1-チアジベ
ンゾアズレン誘導体も、その可能な調製方法も、従来、文献には記載されていな
い。1-チアジベンゾアズレンが抗炎症性効果を有することも知られていない。
【０００３】 1975年に、TNF-αは生体外及び生体内で腫瘍壊死を生じさせる内毒素誘導血清
因子と定義された(Carswell E.A. et al. Proc. Natl. Acad. Soc. U.S.A. 1975
,72:36666-3670)。抗腫瘍活性の他に、TNF-αは生物のホメオスタシス並びに病
態生理学的状態において重要な他の生物学的活性を有する。TNF-αの主要な供給
源は、単球(monocyte)-マクロファージ、T-リンパ球及びマスト細胞(肥満細胞)
である。
【０００４】 抗TNF-α抗体(cA２)が慢性関節リウマチ(RA)に罹病している患者の処置に有効
であるという発見(Elliott M., et al., Lancet 1994, 344:1105-1110)により、
RAについて効力を示す可能性のある医薬としての新規なTNF-α抑制剤を見出すこ
とについての興味が増大した。慢性関節リウマチは、関節の不可逆性の病理学的
変化を特徴とする自己免疫性慢性炎症性疾患である。RAの他に、TNF-α拮抗薬は
脊椎炎、骨関節症、通風及び他の関節炎、敗血症、敗血病性ショック、毒物ショ
ック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸状体腎炎、狼瘡、紅斑性
狼瘡(エリテマトーデス)、強皮症、喘息、悪液質（カヘキシー）、慢性閉鎖性肺
疾患(chronic obstructive lung disease)、充血性(congestive)心臓疾患、イン
スリン耐性(insulin resistance)、肺線維症、多発性硬化症、クローン病 (Chron’s disease)、潰瘍形成性(ulcerative)大腸炎、ウイルス感染及びAIDSの
ごとき種々の病理学的状態及び疾患にも適用し得る。
【０００５】 TNF-αの生物学的重要性の証明は、TNF-α又はそのレセプターについての不活
性化遺伝子を有するマウスにおける生体内試験によって得られた。かかる動物は
コラーゲン誘発関節炎(Mori L. et al.,J.Immunol,1996,157：3178-3182)及び内
毒素誘発ショック(Pfeffer K. et al., Cell 1993,73:457-467)に対して耐性で
あった。増大したTNF-α水準を有する動物における試験においては、慢性炎症性
多発関節炎が発生し(Georgopoulos S. et al., J.Inflamm. 1996,46：86-97；
Keffer J. et al., EMBO J. 1991,10: 4025-4031)、これはTNF-α産生の抑制剤
によって軽減された。かかる炎症及び病理学的状態の処置では、通常、重症の場
合、非ステロイド系抗炎症性医薬が適用されるが、金塩、D-ペニシリンアミン又
はメトトレキセートが投与される。かかる医薬は症候的に(symptomatically)作
用し、病理学的プロセスを停止させない。慢性関節リウマチの治療における新し
いアプローチは、テニダップ(tenidap)、レフルノマイド(leflunomide)、シクロ
スポリン(cyclosporine)、FK-506及びTNF-αの活性を中和する生体分子のごとき
医薬については確立されている。今日、エタナーセプト(etanercept)(Enbrel, I
mmunex/Wyeth)と命名されている可溶性TNFレセプターの融合蛋白質及びインフリ
キシマブ(infliximab)(Remicade, Centocor)と命名されているマウス及びヒトサ
イメリック(cimeric)モノクロナール抗体を市場で入手し得る。RAの治療の他に
、エタナーセプトとインフリキシマブはクローン病の処置においても立証されて
いる(Exp. Opin.Invest Drugs 2000, 9, 103)。
【０００６】 RAの治療においては、TNF-α分泌の抑制の他に、IL-１の分泌を抑制すること
も重要である；その理由は、IL-１は細胞制御、免疫制御において及び炎症のご
とき病態生理学的状態において重要なサイトカインを代表するものであるからで
ある(Dinarello C.A. et al., Rev.Infect.Disease,1984,6:51)。IL-１の既知の
生物学的活性は下記のものである：T−細胞の活性化、上昇温度の誘発、プロス
タグランジン又はコラゲナーゼ分泌の促進、好中球の化学走性(chemotaxis)及び
血漿中の鉄分水準の低減((Dinarello C.A., J.Clinical Immunology, 1985, 5:
287)。IL-１が結合し得る２種のレセプター：IL-１RI及びIL-１RIIが知られてい
る。IL-１RIは信号を細胞内的に伝達し、これに対して、IL-１RIIは細胞表面に
存在して、信号を細胞内に伝達しない。IL-１RIIはIL-１とIL-１RIの両方に結合
するので、IL-１効果の負の制御体として作用し得る。信号伝達の制御の上記し
たごとき機構の他に、他の天然のIL-１レセプター拮抗物質(IL-１ra)が細胞中に
存在する。この蛋白質はIL-１RIと結合するが、なんらの信号も伝達しない。信
号伝達の抑制におけるその効力は大きくはなく、従って、信号伝達を破壊するた
めには、IL-１より500倍高い濃度で存在しなければならない。組換え体ヒトIL-
１ra(Amgen)が臨床的に試験されており(Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum.
1996,39:73)、得られた結果から、プラセボについて、RAに罹病している472人の
患者において症状が改善されたことが示されている。これらの結果は、IL-１の
産生が抑制されるRAのごとき病気の処置におけるIL-１活性の抑制の重要性を示
唆している。TNF-αとIL-１が相乗作用を示すために、ジベンゾアズレンはTNF-
αとIL-１の分泌の増大に関連する状態及び病気の処置に使用し得る。
【０００７】 周知の、確立された従来技術によれば、本発明の主題である1-チアジベンゾア
ズレン化合物、その薬理学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ型及びこれ
らを含有する医薬製剤は記載されていない。更に、本発明の主題である化合物は
抗炎症性物質として或いはTNF-αとIL-１の分泌の抑制剤又は鎮痛剤として文献
には記載されていない。
【０００８】 技術的解決手段 本発明は、式I [式中、ＸはCH2、O又はSのごときヘテロ原子、S(＝O)、S(＝O)2又はNR13を表し
、R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを意味し、R1、R2、R3、R4、R5
、R6、R7、R8、R9は、他から独立して、水素、ハロゲン(弗素、塩素又は臭素)；
又はC1-C7アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり得る置換
基を表すか、又は、種々の基：ハロメチル、ヒドロキシ、C1-C7アルコキシ又は
アリールオキシ、C1-C7アルキルチオ又はアリールチオ、C1-C7アルキルスルホニ
ル、シアノ、アミノ、モノ-及びジ-C1-C7置換アミン、カルボキシル基の誘導体(
C1-C7カルボン酸及びその無水物、C1-C7非置換、モノ-、ジ-置換アミド、C1-C7
アルキル又はアリールエステル)、カルボニル基のC1-C7誘導体(C1-C7アルキル又
はアリールカルボニル)を表すことができ、R10は下記の置換基：C2-C15アルキル
、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アリール又はヘテロアリール、C1-C15 ハロアルキル、C1-C15ヒドロキシアルキル、C1-C15アルキルオキシ、C1-C15アル
キルチオ、C3-C15アルキルカルボニル、C2-C15アルキルカルボン酸、C2-C15アル
キルエステル、C1-C15アルキルスルホニル、C1-C15アルキルアリールスルホニル
、アリールスルホニル及び一般式 -(CH2)n-Ａ で表されるC1-C15アルキルアミン(式中、nは１〜５を表し、メチレン基の１個又
はそれ以上は酸素又は硫黄原子で置換されていることができ、Ａは、１、２又は
３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の飽和又は不飽和環を表すか、又は、 を表し、R11とR12は、他から独立して、水素、C1-C7アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか又は１〜３個のヘテロ原子を有
するヘテロサイクルを表す)を表す]で表される1-チアジベンゾアズレン誘導体、
その薬理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【０００９】 本発明で使用される用語は、特に規定されていない限り、下記のごとく定義さ
れる。
【００１０】 “アルキル”は、直鎖、分岐鎖又は環式炭化水素又は直鎖炭化水素と環式炭化
水素との組合せ又は分岐鎖炭化水素と環式炭化水素との組合せであり得る基が誘
導され得る一価アルカン(炭化水素)を意味する。好ましい直鎖又は分岐鎖アルキ
ルとしてはメチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-ブチル及び
t-ブチルが挙げられる。好ましいシクロアルキルとしてはシクロペンチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。アルキルは、シクロアルキルを含有するか又はこれ
によって中断されている直鎖又は分岐鎖アルキル基も表す。
【００１１】 “アルケニル”は、直鎖、分岐鎖又は環式炭化水素又は直鎖炭化水素と環式炭
化水素との組合せ又は分岐鎖炭化水素と環式炭化水素との組合せであって、少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基を意味する。特に、エテニ
ル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルを意味する。“アルキル”の定
義で述べたごとく、アルケニルも直鎖、分岐鎖又は環式のものであることができ
、そして、アルケニル基の部分は二重結合を有することができかつアルケニル基
の部分は、置換アルケニル基が興味のあるものである場合には、置換されている
ことができる。アルケニルは、シクロアルケニル部分を含有するか又はシクロア
ルケニル部分で中断されている直鎖又は分岐鎖アルケニル基も表す。
【００１２】 “アルキニル”は、直鎖又は分岐鎖状でありかつ少なくとも１個、多くとも３
個の三重炭素―炭素結合を含有する炭化水素基を意味する。特に、エチニル、プ
ロピニル及びブチニル基を意味する。
【００１３】 “アルール”は、フェニル、置換フェニル又は同様の基並びにナフチル等のご
とき縮合環のごとき芳香族環を意味する。アリールは、少なくとも６個の炭素原
子を有する少なくとも１個の環、又は、２個の環であって、両者で10個の炭素原
子を有するかつ炭素原子の間に交互の二重(共鳴)結合を有する２個の環を含有し
ている(特にフェニル及びナフチル)。アリールは、更に、ハロゲン(弗素、塩素
及び沃素)、ヒドロキシ、C1-C7アルキル、C1-C7アルコキシ又はアリールオキシ
、C1-C7アルキルチオ又はアリールチオ、アルキルスルホニル、シアノ又はアミ
ノ基のごとき置換基の１個又はそれ以上で置換されていることができる。
【００１４】 “ヘテロアリール”は、O、S又はNのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含
有しそして炭素と窒素が基本構造式についての結合部位を表す単環又は二環芳香
族炭化水素を意味する。ヘテロアリールは、更に、ハロゲン又はCF3及びメチル
、エチル又はプロピルのごとき低級アルキルで置換されていることができる。ヘ
テロアリールは、１個又はそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分的に
芳香族基である基を意味する。この種の例はチオフェン、ピロール、イミダゾー
ル、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミ
ジン、ピラジン及びトリアジンである。
【００１５】 本発明の別の目的は、式Iで表されるジベンゾアズレンの製造方法に関する。
これらの化合物は、一般式I(式中の全ての基及び記号は前記の意義を有する；即
ち、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は前記の意義を有し、R10はエトキシ
カルボニルを表す)のチオフェンエステルから調製し得る(Cagniant P. and Kirs
ch G., C.R.Hebd. Sceances Acad.Sci.,1976,283;683-686)。更なる反応により
、これらのエステルはR10について定義したごとき他の置換基に転化し得る。こ
れらの反応として、エステルの対応するアルコール又はアルデヒドへの還元又は
エトキシカルボニル基についてのアルキル化及び他の求核反応が挙げられる(工
程図１)。
【００１６】
【００１７】 金属水素化物を使用してエトキシカルボニル基の還元を行ってアルコール(R10 ＝ヒドロキシメチル)を得る。この反応は適当な非極性溶剤(好ましくは脂肪族エ
ーテル)中で、０〜36℃の温度で１〜５時間行われる。アルコールの単離と精製
は再結晶又はカラムクロマトグラフィーによって行い得る。
【００１８】 一般式I(式中のR10はヒドロキシメチルを表す)のアルコールと、式II Cl-(CH2)n-Ａ II (式中、記号nとＡは前記の意義を有する)の塩化物との反応により、一般式Iのω
-アミノエーテルが得られる。
【００１９】 上記の反応は20〜100℃の温度で１〜24時間、２相系(好ましくは50％NaOH−ト
ルエン)中で、相間移動触媒(好ましくは、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマ
イド)の存在下、相間移動触媒条件下で行われる。反応混合物を処理した後、得
られた生成物を再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより単
離する。
【００２０】 一般式I(式中のR10はヒドロキシメチルを表す)のアルコールを、ピリジニル
ジクロメート又はピリジニル クロロクロメートにより酸化することにより、一
般式I(式中のR10＝CH0)のアルデヒドが得られる。この反応はジクロロメタン中
、室温で２〜５時間行われる。得られたアルデヒドを、フロリジル(florisil)又
はシリカゲルのカラムを通過させることにより精製する。
【００２１】 R10が１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する化合物Iの水素化によ
り、R10が飽和鎖を有する一般式Iの化合物が得られる。これらの反応は、通常、
活性炭上の５％Pdを使用して、6.7 x 104〜4.0 x 105 Paの水素圧下、エタノー
ル、酢酸エチル又は他の適当な溶剤中で行われる。ろ過し、溶剤の蒸発させるこ
とにより飽和生成物が得られ、これは再結晶又はシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより所望の純度まで精製し得る。
【００２２】 本発明の主題である化合物の製剤学的に適当な塩としては、無機酸(塩酸、臭
化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸)又は有機酸(酒石酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、
メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸)との塩が挙げられる。
【００２３】 本発明の更に別の主題は、炎症性の病気及び状態、特に、TNF-αとIL-１の過
剰な分泌によって誘発される全ての病気及び状態の処置における本発明の化合物
の使用である。
【００２４】 有効な投与量の、本発明のサイトカイン又は炎症媒介物質産生抑制剤又はその
製剤学的に許容される塩は、サイトカイン又は炎症媒介物質の過剰な、制御され
ていない産生によって誘発される病理学的状態又は病気の処置又は予防のための
医薬の製造に有用である。
【００２５】 特に、本発明は、有効な投与量のTNF-α抑制剤に関する；この投与量は通常の
方法によって決定し得る。
【００２６】 本発明は、更に、有効な、無毒性の投与量の本発明の化合物並びに製剤学的に
許容される担体及び溶剤を含有する医薬製剤に関する。
【００２７】 医薬製剤の調製は、成分の混合、造粒、錠剤化及び溶解を包含し得る。化学的
担体は固体又は液体の形であり得る。固体担体はラクトース、スクロース、タル
ク、ゲラチン、カンテン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であ
り得る。液体担体はシロップ、オリーブ油、ヒマワリ種子油、ダイズ油のごとき
油、水等であり得る。同様に、グリセリル モノステアレート又はグリセリル ジ
ステアレートのごとき活性成分の持続性放出のための成分も含有し得る。種々の
形式の医薬組成物を調製し得る。固体担体を使用した場合には、これらの形式は
錠剤、固体ゼラチン状カプセル、粉末又はカプセル中の、経口的に投与し得る顆
粒を包含し得る。固体担体の量は変動し得るが、通常、25mg〜１gである。液体
担体を使用した場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゲラチンカプセ
ル、アンプルのごとき無菌注射液又は非水性液体懸濁液の形であり得る。
【００２８】 本発明の化合物は経口的に、非経口的に、局所的に、鼻内に、直腸内に又は膣
内に投与し得る。“非経口的に”は静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本
発明の化合物の対応する製剤は、サイトカイン又は炎症媒介物質、特に、TNF-α
の過剰な、制御されていない産生によって生じる種々の病気及び病理学的炎症状
態の予防及び処置に使用し得る。これらの病気としては慢性関節リウマチ、リウ
マチ状脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎性病理学的状態及び疾患、湿疹、乾癬並
びにUV照射(太陽光線及び同様のUV源)によって誘発される熱傷のごとき皮膚の他
の炎症状態、炎症性眼病、クローン病、潰瘍形成性大腸炎及び喘息が挙げられる
。
【００２９】 TNF-α及びIL-１の分泌に対する本発明の化合物の抑制効果を下記の生体外及
び生体内試験によって測定した。
【００３０】 ヒト末梢血液の単核細胞内でのTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定 末梢血液単核細胞(PMBC)を、フィコール-ハイパーク(Ficoll-Hypaque) (Amersham-Pharmacia)上でPMBCを分離した後のヘパリン化全血から調製した。TN
F-αの水準を測定するため、3.5-5ｘ104個の細胞を、マイクロ平底プレート (microtiter flat bottom plate)(96ウエル、Falcon)上で、10％の加熱不活性化
ヒトAB血清(Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu, Zagreb)、100単位/ml
のペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES(GIBCO)を補充し
たRPMI 1640培地中で、18〜24時間、200μlの全容積で培養した。細胞をCO2 ５
％、水分90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(NC)では細胞を
前記培地中だけで培養し、一方、正の対照(PC)ではTNF-αの分泌を１μg/mlのリ
ポ多糖(LPS、E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を添加して促進しそしてTNF-αの分
泌に対する供試物質の影響を、LPSで促進させた細胞培養物に供試物質を添加し
た後に試験した(TS)。細胞上澄み液におけるTNF-αの水準を製造業者(R＆D Syst
ems)の指示に従ってELISAによって測定した。試験感度(test sensitivity)は＜
３pg/ml TNF-αであった。IL-１水準は、1ｘ105細胞/ウエルと0.1 ng/mlのLPSを
使用したこと以外、TNF-αの測定について述べたと同様に行った。IL-１水準の
測定はELISA(R＆D Systems)によって行った。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は
下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 IC-50値は、TNF-αの産生の50％が抑制される物質の濃度として定義した。20
μM又はそれ以下の濃度でIC-50を示す物質は活性であると考えられる。
【００３１】 マウス末梢マクロファージによるTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定 腹膜マクロファージを得るために、８〜12週令の雄BALBモウスに、リン酸塩溶
液(PBS)に溶解した300μgのジモザン(zimozane)(SIGMA)を0.1ml/マウスの全容量
で注射した。24時間後、研究室動物ウエルフェアー法(Laboratory Animals Welfare Act)に従って安楽死させた。腹腔を５mlの無菌塩水で洗浄した。得られ
た腹膜マクロファージを無菌塩水で２回洗浄しついで、最後の遠心分離 (800g)の後、RPMI 1640に再懸濁させた。TNF-αの水準を測定するため、 5ｘ104/ウエル個の細胞を、マイクロ平底プレート(96ウエル、Falcon)上で、10
％の加熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのス
トレプトマイシン、20mMのHEPES及び50μMの2-βメルカプトエタノール(全て、G
IBCO)を補充したRPMI 1640培地中で、18〜24時間、200μlの全容積で培養した。
細胞をCO2 ５％、水分90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(N
C)では細胞を前記培地中だけで培養し、一方、正の対照(PC)ではTNF-αの分泌を
１μg/mlのリポ多糖(LPS、E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を添加して促進しそし
てTNF-αの分泌に対する供試物質の影響を、LPSで促進させた細胞に供試物質を
添加した後に試験した(TS)。細胞上澄み液におけるTNF-αの水準を製造業者(R＆
D Systems, Biosource)の指示に従ってELISAによって測定した。IL-１水準の測
定は、1ｘ105細胞/ウエルと0.1 ng/mlのLPSを使用したこと以外、TNF-αの測定
について述べたと同様に行った。IL-１水準の測定はELISA(R＆D Systems)によっ
て行った。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 IC-50値は、TNF-αの産生の50％が抑制される物質の濃度として定義した。20
μM又はそれ以下の濃度でIC-50を示す物質は活性であると考えられる。
【００３２】 マウスにおけるTNF-α又はIL-１のLPS−誘発過剰分泌の生体内モデル マウスにおけるTNF-α又はIL-１の分泌を文献(Badger A.M. et al.,J.of Phar
mac.and Env.Therap. 1996,279:1453-1461)に記載の方法に従って誘発させた。
試験においては、６〜10匹の動物の群からなる、８〜12週令の雄BALB/cマウスを
使用した。動物に溶剤だけ(負及び正の対照)又は物質の溶液を経口投与し、30分
後、25μg/マウスの投与量で、LPS(E.Coli 血清型0111：B4、SIGMA)を腹腔内投
与した。２時間後、動物をロウムパン(Roumpun)(Bayer)及びケタネスト(Park-Da
vis)の腹腔内注射により安楽死させた。各々の動物からの血液試料を“バクタア
ナー”(“vacutaner”)チューブ(Becton Dickinson)中に捕集し、血漿を製造業
者の指示に従って分離した。血漿中のTNF-αの水準を製造業者によって規定され
た方法に従ってELISA(Biosource,R＆D Systems)により測定した。試験感度は＜
３pg/ml TNF-αであった。IL-１水準の測定はELISA(R＆D Systems)によって行っ
た。TNF-α又はIL-１の産生の抑制率は下記の式によって算定した： 抑制率＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100 10mg/kgの投与量で30％又はそれ以上のTNF-α産生の抑制率を示す化合物は活
性であると考えられる 鎮痛活性についての苦痛試験(Writhing test) この試験においては、マウスの腹腔内に刺激薬、通常、酢酸を注射することに
より苦痛(pain)を誘発させた。動物に特徴的な苦痛(writhing)が生じた；この試
験の名称はこのことに由来している (Collier H.O.J.et.al., Pharmac. Chemoth
er. , 1968,32;295-301；Fukawa K.et.al., J.Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-
259；Schweizer A. et.al., Agents Actions,1988,23:29-31)。この試験は化合
物の鎮痛活性を測定するのに適している。方法：対照群では、メチルセルロース
を経口投与してから30分後に0.6％の濃度の酢酸を腹腔内投与し、これに対し、
試験群では、メチルセルロース中の標準物質(アセチルサリチル酸)又は供試物質
を経口投与してから30分後に0.6％の酢酸(容量0.1ml/10g)を腹腔内投与した。マ
ウスを、別々に、ガラスろ斗の下に置き、各々のマウスの苦痛の数を20分間記録
した。苦痛の抑制率を下記の式に従って算定した： 抑制率＝(対照群における苦痛の数の平均値−試験群における苦痛の数)/ 対照群における苦痛の数*100 アセチルサリチル酸と同一の又はこれより良好な鎮痛活性を示す化合物は活性
であると考えられる。
【００３３】 マウスにおけるLPS-誘発ショックの生体内モデル ８〜12週令の雄BALB/cマウス(Charles River,Italy)を使用した。セラチエ マ
ルセッサンス(Serratie marcessans)から単離されたLPS(Sigma, L-6136)を無菌
塩水で希釈した。最初のLPS注射を４μg/マウスの投与量で皮内投与した。18〜2
4時間後、第２回目のLPSを200μg/マウスの投与量で静脈内投与した。対照群に
は、２回のLPS注射を上記した方法で投与した。試験群には、各々のLPS投与を行
う30分前に、供試化合物を経口投与した。24時間後の生存を観察した。
【００３４】 30mg/kgの投与量で40％又はそれ以上の生存率を示す化合物は活性であると考
えられる。
【００３５】 実施例１、５、19及び21の化合物は、少なくとも２つの調査試験において活性
を示した。しかしながら、これらの結果は本発明の化合物の生物学的活性を例示
するものであり、本発明を限定するものではない。
【００３６】 実施例による製造方法 本発明を以下の実施例により例示するが、これらの実施例は本発明を制限する
ものではない。
【００３７】 アルコールの製造 方法１ 無水エーテル中のLiAlH4の懸濁液(10ミリモル/15mlの無水エーテル)に、エス
テルのエーテル溶液(２ミリモル/15mlの無水エーテル)を滴下した。反応混合物
を室温で４時間攪拌した。ついで、全てのエステルが反応中に消費されたとき (反応の経過は薄層クロマトグラフィーにより追跡した)、ジエチルエーテルと水
を添加することにより過剰のLiAlH4を分解した。得られた白色沈殿をろ別し、無
水Na2SO4上で乾燥した後、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
【００３８】 方法２(R10＝-CH=CHCH2OH) -10℃に冷却した、α,β-不飽和エステル(５ミリモル/10mlジクロロメタン)の
ジクロロメタン溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(５ミリモル)を添加し
た。反応混合物を０℃で30分間撹拌しついで室温で２時間撹拌した。反応混合物
にメタノールと酒石酸カリウム-ナトリウムを添加し、得られた生成物をジエチ
ルエーテルで抽出した。カラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を単離し
た。
【００３９】 アルコールの製造方法に従って、かつ、対応するエステルから出発して、R1、
R5、R7、R8及びR9＝Hであり、R2、R3、R4、R6、R7、R13及びＸが表１に例示され
る意義を有するものである、式Iによって表されるジベンゾアズレンアルコール
を調製した。
【００４０】
【００４１】 実施例１−５に記載される化合物を、実施例１に記載される方法に従って、ア
ルコール１と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００４２】実施例１ ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.1g
, 0.44ミリモル)と、アルコール１(0.28g, 0.001モル)のトルエン溶液を添加し
た。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で、４時間加熱した。ついで、反応
混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.25g)を単離した。アミンの
冷エタノール溶液に濃塩酸を添加することにより、結晶生成物(融点162-165℃)
を得た。
【００４３】
【００４４】実施例２ ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-アミン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(3.05g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得、これを塩酸塩 (融点203℃)に転化した。
【００４５】
【００４６】実施例３ 4-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モル
ホリン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリンモノ塩酸
塩(3.9g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.34g)を得、これを塩酸塩 (融点164℃)に転化した。
【００４７】
【００４８】実施例４ 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペ
リジン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩(3
.86g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.48g)を得、これを塩酸塩(融点17
9℃)に転化した。
【００４９】
【００５０】実施例５ 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロ
リジン塩酸塩 アルコール１(0.45g, 0.0015モル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(3
.6g, 0.021モル)とを反応させて油状生成物(0.41g)を得、これを塩酸塩(融点203
-205℃)に転化した。
【００５１】
【００５２】 実施例６−10に記載される化合物を、実施例６に記載される方法に従って、ア
ルコール２と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【００５３】実施例６ [3-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.37g, 0.015モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.25
g)と、アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.11g)を単離した。
【００５４】
【００５５】実施例７ [2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.6g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得た。
【００５６】
【００５７】実施例８ 4-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.8g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.19g)を得た。
【００５８】
【００５９】実施例９ 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.76g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.13g)を得た。
【００６０】実施例10 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン アルコール２(0.2g, 0.64ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.55g, 0.015モル)とを反応させて、油状生成物(0.15g)を得た。
【００６１】
【００６２】 実施例11−15に記載される化合物を、実施例11に記載される方法に従って、ア
ルコール３と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００６３】実施例11 [3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.25
g)と、アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら、還流下で５時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.18g)を単離した。
【００６４】
【００６５】実施例12 2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.01g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得た。
【００６６】
【００６７】実施例13 4-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.8g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得た。
【００６８】
【００６９】実施例14 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩(
2.76g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.21g)を得た。
【００７０】
【００７１】実施例15 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン アルコール３(0.19g, 0.6ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.55g, 0.015モル)とを反応させて油状生成物(0.25g)を得た。
【００７２】
【００７３】 実施例16−20に記載される化合物を、実施例16に記載される方法に従って、ア
ルコール４と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００７４】実施例16 [3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
ロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.014モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.14g)を単離した。
【００７５】実施例17 [2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(2.01g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.24g)を得、これを塩酸塩(融
点178-179℃)に転化した。
【００７６】
【００７７】実施例18 4-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-モルホリン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
2.6g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.25g)を得、これを塩酸塩(融点20
7-208℃)に転化した。
【００７８】
【００７９】実施例19 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.6g, 0.014モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点12-124℃)に転化した。
【００８０】
【００８１】実施例20 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
エチル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール４(0.2g, 0.63ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
2.4g, 0.014モル)とを反応させて、油状生成物(0.27g)を得、これを塩酸塩(融点
210℃)に転化した。
【００８２】
【００８３】 実施例21−25に記載される化合物を、実施例21に記載される方法に従って、ア
ルコール５と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００８４】実施例21 [3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチル-
アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(2.2g, 0.012モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g, 0.65ミリモル)と、アルコール５(0.33g, 0.0011モル)のトルエン溶液を添加
した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で５時間加熱した。ついで、反応
混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.32g)を単離した。
【００８５】 アミンの冷エタノール溶液に濃塩酸を添加することにより結晶生成物を得た。
【００８６】
【００８７】実施例22 [2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル-ア
ミン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(2.7g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.22g)を得、これを塩酸塩 (融点151℃)に転化した。
【００８８】
【００８９】実施例23 4-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホリ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(3.47g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.3g)を得、これを塩酸塩 (融点178-183℃)に転化した。
【００９０】
【００９１】実施例24 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリジ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(3.3g, 0.018モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得、これを塩酸塩(
融点173℃)に転化した。
【００９２】
【００９３】実施例25 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリジ
ン塩酸塩 アルコール５(0.25g, 0.84ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(3.1g, 0.019モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩に転化
した。
【００９４】 実施例26−30に記載される化合物を、実施例26に記載される方法に従って、ア
ルコール６と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【００９５】実施例26 [3-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.8g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール６(0.25g, 0.8ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で５時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.18g)を単離した。アミンの冷エタノール溶
液に濃塩酸を添加することにより、結晶生成物(融点209-214℃)を得た。
【００９６】
【００９７】実施例27 [2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.22g)を得、これを塩酸塩 (融点151-155℃)に転化した。
【００９８】
【００９９】実施例28 4-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-モルホリン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得、これを塩酸塩(融点16
7-170℃)に転化した。
【０１００】
【０１０１】実施例29 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ピペリジン 塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジン モノ
塩酸塩(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点214-216℃)に転化した。
【０１０２】実施例30 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール６(0.21g, 0.67ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.8g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得、これを塩酸塩(融点20
2-205℃)に転化した。
【０１０３】
【０１０４】 実施例31−35に記載される化合物を、実施例31に記載される方法に従って、ア
ルコール７と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【０１０５】実施例31 [3-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.7g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール７(0.25g, 0.75ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離し、これを塩酸塩(融点199-20
0℃)に転化した。
【０１０６】
【０１０７】実施例32 [2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール７(0.25g, 0.75ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.011モル)とを反応させて油状生成物(0.2g)を得、これを塩酸塩 (融点165-167℃)に転化した。
【０１０８】
【０１０９】実施例33 4-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-モルホリン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.21g)を得、これを塩酸塩(融点190
℃)に転化した。
【０１１０】
【０１１１】実施例34 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.9g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.43g)を得、これを塩酸塩 (融点184-185℃)に転化した。
【０１１２】
【０１１３】実施例35 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン塩酸塩 アルコール７(0.2g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.8g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.27g)を得、これを塩酸塩(融点238
℃)に転化した。
【０１１４】
【０１１５】 実施例36−40に記載される化合物を、実施例36に記載される方法に従って、ア
ルコール８と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。実施例36 [3-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.7g, 0.011モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)のトルエン溶液を添加した。
【０１１６】 反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物
を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
グラフィーにより精製した後、油状生成物(0.25g)を単離し、これを塩酸塩(融点
170-176℃)に転化した。
【０１１７】
【０１１８】実施例37 [2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(1.5g, 0.01モル)とを反応させて油状生成物(0.31g)を得、これを塩酸塩 (融点147-150℃)に転化した。
【０１１９】
【０１２０】実施例38 4-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-モルホリン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩
(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得た。
【０１２１】実施例39 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.09g)を得た。
【０１２２】実施例40 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン アルコール８(0.23g, 0.61ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(2.2g, 0.012モル)とを反応させて油状生成物(0.17g)を得た。
【０１２３】
【０１２４】 実施例41−45に記載される化合物を、実施例41に記載される方法に従って、ア
ルコール９と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩から調製した。
【０１２５】実施例41 [3-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-プロピル]-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.1g, 0.007モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物(0.11g)を単離した。
【０１２６】
【０１２７】実施例42 ジメチル-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-エチル]-アミン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.1g)に転化
した。
【０１２８】
【０１２９】実施例43 4-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-モルホリン アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.3g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.20g)を得た。
【０１３０】
【０１３１】実施例44 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.3g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.18g)を得、これを塩酸塩に
転化した。
【０１３２】
【０１３３】実施例45 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール９(0.18g, 0.5ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジンモノ塩
酸塩(1.2g, 0.007モル)とを反応させて油状生成物(0.1g)を得、これを塩酸塩に
転化した。
【０１３４】
【０１３５】 実施例46−49に記載される化合物を、実施例46に記載される方法に従って、ア
ルコール10と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１３６】実施例46 [3-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.1g, 0.007モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)のトルエン溶液を添加した。 反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物
を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
グラフィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離した。
【０１３７】
【０１３８】実施例47 [2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩
酸塩(0.98g, 0.0068モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.12g)
に転化した。
【０１３９】
【０１４０】実施例48 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.25g, 0.0067モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得、これを塩酸塩
に転化した。
【０１４１】
【０１４２】実施例49 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン アルコール10(0.16g, 0.48ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.15g, 0.0067モル)とを反応させて油状生成物(0.14g)を得た。
【０１４３】
【０１４４】 実施例50−54に記載される化合物を、実施例50に記載される方法に従って、ア
ルコール11と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１４５】実施例50 [3-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.18g, 0.0074モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.17g)を単離し、これを塩酸塩に転化した
。
【０１４６】
【０１４７】実施例51 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-
ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.18g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.12g)に
転化した。
【０１４８】
【０１４９】実施例52 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピペリジン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.27g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.15g)を得、これを塩酸塩
に転化した。
【０１５０】
【０１５１】実施例53 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
-ピロリジン アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.37g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.09g)を得た。
【０１５２】
【０１５３】実施例54 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]
-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール11(0.2g, 0.53ミリモル)と1-ジメチルアミノ-2-プロピルクロライ
ド塩酸塩(1.18g, 0.0074モル)とを反応させて油状生成物(0.12g)を得、これを塩
酸塩に転化した。
【０１５４】
【０１５５】 実施例55−57に記載される化合物を、実施例55に記載される方法に従って、ア
ルコール12と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１５６】実施例55 [3-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.23g, 0.0077モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)のトルエン溶液を添加した。 反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物
を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
グラフィーにより精製した後、油状生成物(0.13g)を単離し、これを塩酸塩に転
化した。
【０１５７】
【０１５８】実施例56 [2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド 塩
酸塩(1.12g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.09g)
に転化した。
【０１５９】
【０１６０】実施例57 1-[2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール12(0.18g, 0.55ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩
(1.32g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物(0.11g)を得た。
【０１６１】
【０１６２】 実施例58−62に記載される化合物を、実施例58に記載される方法に従って、ア
ルコール13と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１６３】実施例58 [3-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.5g, 0.0095モル)の50％水酸化
ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.15
g)と、アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に
冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製した後、油状生成物を単離し、これを塩酸塩(0.075g)に転化した。
【０１６４】
【０１６５】実施例59 [2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
ル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸
塩(1.4g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.08g)に
転化した。
【０１６６】
【０１６７】実施例60 4-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-モルホリン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩(
1.7g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.11g)に転化
した。
【０１６８】
【０１６９】実施例61 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピペリジン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピペリジンモノ塩
酸塩(1.7g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.045g)
に転化した。
【０１７０】
【０１７１】実施例62 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
チル]-ピロリジン塩酸塩 アルコール13(0.2g, 0.68ミリモル)と1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(
1.62g, 0.0095モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.09g)に転
化した。
【０１７２】
【０１７３】 実施例63−64に記載される化合物を、実施例63に記載される方法に従って、ア
ルコール14と、対応するクロロアルキルジアルキルアミン塩酸塩とから調製した
。
【０１７４】実施例63 [3-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ
)-プロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.22g, 0.0077モル)の50％水酸
化ナトリウム(5ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.
15g)と、アルコール14(0.19g, 0.55ミリモル)のトルエン溶液を添加した。 反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物
を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマト
グラフィーにより精製した後、油状生成物を単離し、これを塩酸塩(0.095g)に転
化した。
【０１７５】
【０１７６】実施例64 [2-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ
)-エチル]-ジメチル-アミン塩酸塩 アルコール14(0.19g, 0.55モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(
1.12g, 0.0077モル)とを反応させて油状生成物を得、これを塩酸塩(0.07g)に転
化した。
【０１７７】
【０１７８】実施例65 3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピルアミン 3-クロロプロピルアミン塩酸塩(1.03g, 7.96ミリモル)の50％水酸化ナトリウ
ム(10ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.3g)と、ア
ルコール３(0.25g, 0.79ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混合物を激
しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し
、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフィーによ
り精製した後、油状生成物を単離した。
【０１７９】
【０１８０】実施例66 3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン この化合物は、実施例65に記載の方法に従ってアルコール１(0.3g, 1.1ミリモ
ル)と3-クロロプロピルアミン塩酸塩(1.4g, 0.011モル)とを反応させることによ
り調製した；油状生成物が得られた。
【０１８１】
【０１８２】実施例67 N,N-ジメチル-[3-(11-メチルスルファニル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-
2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.3g, 0.0082モル)の50％水酸化
ナトリウム(6ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.18
g, 0.79ミリモル)と、アルコール20(0.2g, 0.58ミリモル)のトルエン溶液を添加
した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応
混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.11g)を単離した。
【０１８３】
【０１８４】実施例68 N,N-ジメチル-[2-(11-メチルスルファニル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-
2-イルメトキシ)-エチル]-アミン この化合物は、実施例67に記載の方法に従ってアルコール20(0.2g, 0.58ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.2g, 8.2ミリモル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.13g）が得られた。
【０１８５】
【０１８６】実施例69 N,N-ジメチル-[3-(10-メチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.4g, 8.8ミリモル)の50％水酸
化ナトリウム(７ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.2g, 0.88ミリモル)と、アルコール21(0.25g, 0.63ミリモル)のトルエン溶液を
添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、
反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物を単離した。
【０１８７】
【０１８８】実施例70 N,N-ジメチル-[2-(10-メチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-エチル]-アミン この化合物は、実施例69に記載の方法に従ってアルコール21(0.25g, 0.63ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.2g, 8.8ミリモル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.2g）が得られた。
【０１８９】
【０１９０】実施例71 N,N-ジメチル-[3-(11-メチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.4g, 8.8ミリモル)の50％水酸
化ナトリウム(10ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.2g, 0.88ミリモル)と、アルコール22(0.25g, 0.63ミリモル)のトルエン溶液を
添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、
反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.21g)を単離した。
【０１９１】
【０１９２】実施例72 N,N-ジメチル-[2-(11-メチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-エチル]-アミン この化合物は、実施例71に記載の方法に従ってアルコール22(0.25g, 0.63ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.3g, 8.8ミリモル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.2g）が得られた。
【０１９３】
【０１９４】実施例73 N,N-ジメチル-[3-(10-メトキシ-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.75g, 4.17ミリモル)の50％水
酸化ナトリウム(10ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
(0.1g, 0.44ミリモル)と、アルコール23(0.2g, 0.64ミリモル)のトルエン溶液を
添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、
反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.075g)を単離した。
【０１９５】
【０１９６】実施例74 N,N-ジメチル-[2-(10-メトキシ-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-エチル]-アミン この化合物は、実施例73に記載の方法に従ってアルコール23(0.2g, 0.64ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.75g, 5.15ミリモル)とを反
応させることにより調製した；油状生成物（0.063g）が得られた。
【０１９７】
【０１９８】実施例75 1-(2-(10-メトキシ-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)
-エチル)-ピペリジン この化合物は、実施例73に記載の方法に従ってアルコール23(0.2g, 0.64ミリ
モル)と1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(0.75g, 4.1ミリモル)とを反応さ
せることにより調製した；油状生成物（0.04g）が得られた。◎ MS(m/z)：421(MH+)
【０１９９】実施例76 1-(2-(10-メトキシ-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)
-エチル)-ピロリジン この化合物は、実施例73に記載の方法に従ってアルコール23(0.2g, 0.64ミリ
モル)と1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(0.75g, 4.4ミリモル)とを反応さ
せることにより調製した；油状生成物（0.050g）が得られた。◎ MS(m/z)：408(MH+)
【０２００】実施例77 3-(10-メトキシ-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
ロピルアミン この化合物は、実施例73に記載の方法に従ってアルコール23(0.2g, 0.64ミリ
モル)と3-クロロプロパミン塩酸塩(0.75g, 5.7ミリモル)とを反応させることに
より調製した；油状生成物（0.04g）が得られた。 MS(m/z)：368.2(MH+)
【０２０１】実施例78 N,N-ジメチル-[3-(6-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.48g, 3.0ミリモル)の50％水酸
化ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.2g, 0.88ミリモル)と、アルコール24(0.1g, 0.3ミリモル)のトルエン溶液を添
加した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、反
応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラム
クロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.09g)を単離した。
【０２０２】
【０２０３】実施例79 N,N-ジメチル-[2-(6-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
シ)エチル]-アミン この化合物は、実施例78に記載の方法に従ってアルコール24(0.15g, 0.63ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.65g, 4.5ミリモル)とを反
応させることにより調製した；油状生成物（0.08g）が得られた。
【０２０４】
【０２０５】実施例80 3-(6-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]-ア
ミン この化合物は、実施例27に記載の方法に従ってアルコール24(0.15g, 0.45ミリ
モル)と3-クロロプロピルアミン塩酸塩(0.59g, 4.5ミリモル)とを反応させるこ
とにより調製した；油状生成物（0.1g）が得られた。 MS(m/z)：388.1(MH+)
【０２０６】実施例81 N,N-ジメチル-[3-(10-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.41g, 8.9ミリモル)の50％水酸
化ナトリウム(７ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.2g, 0.88ミリモル)と、アルコール27(0.2g, 0.64ミリモル)のトルエン溶液を添
加した。反応混合物を激しく撹拌しながら還流下で４時間加熱した。ついで、反
応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラム
クロマトグラフィーにより精製した後、油状生成物(0.097g)を単離した。
【０２０７】
【０２０８】実施例82 N,N-ジメチル-[2-(10-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)エチル]-アミン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール27(0.2g, 0.64ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.28g, 8.9ミリモル)とを反
応させることにより調製した；油状生成物（0.085g）が得られた。
【０２０９】
【０２１０】実施例83 [2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシメチル)-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレ
ン-8-イル]-フェニル-メタノン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール25(0.15g, 0.39ミリ
モル)と3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.62g, 3.9ミリモル)とを
反応させることにより調製した；油状生成物（0.03g）が得られた。
【０２１１】
【０２１２】実施例84 [2-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
-8-イル]-フェニル-メタノン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール25(0.15g, 0.39ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.56g, 3.9ミリモル)とを反
応させることにより調製した；油状生成物（0.04g）が得られた。
【０２１３】
【０２１４】実施例85 N,N-ジメチル-[3-(8H-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-8-イルメトキシ)
プロピル]-アミン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール26(0.03g, 0.107ミ
リモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.17g, 1.07ミリモル)と
を反応させることにより調製した；油状生成物（0.03g）が得られた。
【０２１５】
【０２１６】実施例86 N,N-ジメチル-[2-(8H-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-8-イルメトキシ)
エチル]-アミン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール26(0.04g, 0.143ミ
リモル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.29g, 2.0ミリモル)とを
反応させることにより調製した；油状生成物（0.04g）が得られた。
【０２１７】
【０２１８】実施例87 [3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
ロピルアミン塩酸塩 この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール４(0.25g, 0.84ミリ
モル)と3-クロロプロピルアミン塩酸塩(1.53g, 0.012ミリモル)とを反応させる
ことにより調製した；油状生成物が得られ、これを塩酸塩(0.05g)に転化させた
。
【０２１９】
【０２２０】実施例88 [3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピルアミン この化合物は、実施例81に記載の方法に従ってアルコール５(0.25g, 0.84ミリ
モル)と3-クロロプロピルアミン塩酸塩(1.54g, 0.012ミリモル)とを反応させる
ことにより調製した；油状生成物（0.14g）が得られた。
【０２２１】
【０２２２】実施例89 N,N-ジメチル-{3-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピ
ルオキシ]-プロピル}-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.65g, 0.0041モル)の50％水酸
化ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.15g)と、アルコール15(0.09g, 0.29ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物(0.05g)を単離した。
【０２２３】
【０２２４】実施例90 N,N-ジメチル-{2-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピ
ルオキシ]-エチル}-アミン この化合物は、実施例89に記載の方法に従ってアルコール15(0.09g, 0.29ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.58g, 0.004モル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.025g）が得られた。
【０２２５】
【０２２６】実施例91 N,N-ジメチル-{3-[3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピルオ
キシ]-プロピル}-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.90g, 0.0052モル)の50％水酸
化ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.15g)と、アルコール16(0.12g, 0.37ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物(0.035g)を単離した。
【０２２７】
【０２２８】実施例92 N,N-ジメチル-{2-[3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピルオ
キシ]-エチル}-アミン この化合物は、実施例91に記載の方法に従ってアルコール16(0.21g, 0.63ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.27g, 0.009モル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.13g）が得られた。
【０２２９】
【０２３０】実施例93 N,N-ジメチル-{3-(8H-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
ル}-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.14g, 0.0072モル)の50％水酸
化ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.15g)と、アルコール17(0.2g, 0.72ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物(0.20g)を単離した。
【０２３１】
【０２３２】実施例94 N,N-ジメチル-{2-(8H-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル}
-アミン この化合物は、実施例93に記載の方法に従ってアルコール17(0.20g, 0.72ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.03g, 0.007モル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.19g）が得られた。
【０２３３】
【０２３４】実施例95 N,N-ジメチル-{3-[3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アリルオキ
シ]-プロピル}-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(0.34g, 0.0022モル)の50％水酸
化ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0
.15g)と、アルコール18(0.05g, 0.15ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応
混合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラ
フィーにより精製した後、油状生成物(0.012g)を単離した。 MS(m/z)(ES+)：408.2(MH+)
【０２３５】実施例96 N,N-ジメチル-{2-[3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アリルオキ
シ]-エチル}-アミン この化合物は、実施例95に記載の方法に従ってアルコール18(0.11g, 0.34ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.64g, 0.004モル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.018g）が得られた。 MS(m/z)(ES+)：392.4(MH+)
【０２３６】実施例97 N,N-ジメチル-[3-(8-ベンジル-8H-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-プロピル]-アミン 3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩(1.2g, 0.0054モル)の50％水酸化
ナトリウム(５ml)中の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.1
5g)と、アルコール19(0.20g, 0.54ミリモル)のトルエン溶液を添加した。反応混
合物を激しく撹拌しながら還流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製した後、油状生成物(0.15g)を単離した。
【０２３７】
【０２３８】実施例98 N,N-ジメチル-[2-(8-ベンジル-8H-1-チア-8-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イ
ルメトキシ)-エチル]-アミン この化合物は、実施例97に記載の方法に従ってアルコール19(0.20g, 0.54ミリ
モル)と2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.10g, 0.008モル)とを反応
させることにより調製した；油状生成物（0.15g）が得られた。
【０２３９】
【０２４０】実施例99 N-メチル-[3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-プロピル]-アミン 構造式I(Ｘ＝O、R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R2＝Cl、R10＝ CH20CH2CH2CH2N(CH3)2）の化合物のメタノール溶液(50mlのメタノール中に、上
記化合物 1.79g, 4.48ミリモル)に、酢酸ナトリウム３水和物(3.05g, 0.022モル
)と沃素(1.2g, 4.7ミリモル)を添加した。反応混合物を500Wランプを使用するこ
とにより光線に暴露しかつ室温で５時間撹拌した。全ての反応剤が反応した後(
反応の経過は薄層クロマトグラフィーで追跡した)、反応混合物にチオ硫酸ナト
リウムを添加し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。カラム上で
精製した後、1.2gの油状生成物が単離された。
【０２４１】
【０２４２】実施例100 N-メチル-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
キシ)-エチル]-アミン 構造式I(Ｘ＝O、R1＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R2＝Cl、R10＝ CH20CH2CH2N(CH3)2）の化合物のメタノール溶液(30mlのメタノール中に、上記化
合物 0.47g, 1.22ミリモル)に、酢酸ナトリウム３水和物(0.83g, 6.1ミリモル)
と沃素(0.32g, 1.28ミリモル)を添加した。反応混合物を500Wランプを使用する
ことにより光線に暴露しかつ室温で５時間撹拌した。全ての反応剤が反応した後
(反応の経過は薄層クロマトグラフィーで追跡した)、反応混合物にチオ硫酸ナト
リウムを添加し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。カラム上で
精製した後、0.29gの油状生成物が単離された。
【０２４３】
【０２４４】実施例101 N-メチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
ピル]-アミン 構造式I(Ｘ＝O、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R10＝ CH20CH2CH2CH2N(CH3)2）の化合物のメタノール溶液(10mlのメタノール中に、上
記化合物 1.18g, 0.49ミリモル)に、酢酸ナトリウム３水和物(0.33g, 2.46ミリ
モル)と沃素(0.13g, 0.52ミリモル)を添加した。反応混合物を500Wランプを使用
することにより光線に暴露しかつ室温で５時間撹拌した。全ての反応剤が反応し
た後(反応の経過は薄層クロマトグラフィーで追跡した)、反応混合物にチオ硫酸
ナトリウムを添加し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。カラム
上で精製した後、0.1gの油状生成物が単離された。
【０２４５】
【０２４６】実施例102 N-メチル-[3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-
アミン 構造式I(Ｘ＝S、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R10＝ CH20CH2CH2CH2N(CH3)2）の化合物のメタノール溶液(10mlのメタノール中に、上
記化合物0.14g, 0.37ミリモル)に、酢酸ナトリウム３水和物(0.25g, 1.83ミリモ
ル)と沃素(0.1g, 0.39ミリモル)を添加した。反応混合物を500Wランプを使用す
ることにより光線に暴露しかつ室温で５時間撹拌した。全ての反応剤が反応した
後(反応の経過は薄層クロマトグラフィーで追跡した)、反応混合物にチオ硫酸ナ
トリウムを添加し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。カラム上
で精製した後、0.09gの油状生成物が単離された。
【０２４７】
【０２４８】実施例103 2-ブロモメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン アルコール５(0.5g, 1.69ミリモル)の47％臭化水素酸(1.4ml)中の溶液を還流
下で３時間加熱した。全ての反応剤が反応した後(反応の経過は薄層クロマトグ
ラフィーで追跡した)、反応混合物に水(10ml)を添加し、生成物を酢酸エチルで
抽出した。粗生成物をカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。0.5gの
油状生成物が単離された。 1 H NMR(ppm,CDCl3)：4.80(s,2H);7.27-7.65(m,9H)
【０２４９】実施例104 (1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アセトニトリル 2-ブロモメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレンのエタノール溶液(８mlの
エタノール中に、上記化合物0.5g, 1.4ミリモル)に、シアン化ナトリウム (0.105g, 2.1ミリモル)を添加し、反応混合物を還流下で８時間加熱した。全て
の反応剤が反応した後(反応の経過は薄層クロマトグラフィーで追跡した)、溶剤
を蒸発させ、無水残渣をジエチルエーテル/水系で抽出した。0.4gの油状生成物
が単離された。
【０２５０】 IR(フィルム)：3055cm-1,2972cm-1,2922cm-1,2851cm-1,2252cm-1(CN), 1713cm-1,1476cm-1
【０２５１】実施例105 2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-エチルアミン 無水エーテル中のLiAH4の懸濁液(20mlのエーテル中に、上記化合物 0.1g, 2.62ミリモル)に、構造式I(Ｘ＝S、R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、
R10＝CH2CN)の化合物(0.4g, 1.31ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で４
時間撹拌した。全ての量のエステルが反応した後(反応の経過は薄層クロマトグ
ラフィーで追跡した)、ジエチルエーテルと水を添加することにより過剰のLiAH4 を分解した。得られた白色沈殿をろ別し,無水Na2SO4上で乾燥した後、ろ液を減
圧下で蒸発させた。粗生成物をカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した
。0.025gの油状生成物が単離された。 MS m/z(ES+)：293.2(M-NH2)；310.2(MH+)
【０２５２】 アルデヒドの調製 アルコール(0.002モル/15ml)(表１)のジクロロメタン溶液に、ジピリジンクロ
ム(IV)オキシド(ピリジル-ジクロメート、PDC、0.003モル)を添加した。反応混
合物を室温で３〜18時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(20ml)を添加
し、希釈された反応混合物をフロリジルカラム上で精製した。得られた生成物を
シリカゲルカラム上で、更に、精製した。
【０２５３】 アルデヒドの調製方法に従って、適当なアルコール(表１、化合物１、３、４
及び５)から出発して、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9＝Ｈであり、R10＝CH
Oであり、R2、R3、R4及びＸが表２に示す意義を有するジベンゾアズレンを得た
。
【０２５４】
【０２５５】 実施例106−113に記載される下記の化合物を、実施例106に記載される方法に
従って、表２に示すアルデヒドと、対応するリンーイリドとから調製した。
【０２５６】実施例106 4-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸
メチルエステル トルエン(10ml)中のアルデヒド28(0.07g, 0.0024モル)の溶液に、イリドIII
(メチル(トリフェニル)ホスホランイリドアセテート)(0.08g, 0.0024モル)を添
加した。反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで反応混合物を室温に冷却し、
蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製
した後、結晶生成物(0.03g)を単離した。
【０２５７】
【０２５８】実施例107 4-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸メ
チルエステル テトラヒドロフラン(20ml)中のアルデヒド29(0.15g, 0.48ミリモル)の溶液に
、イリドIII(0.24g, 0.72ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で４時間撹
拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出
した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成物(0.08g)を単離した
。
【０２５９】
【０２６０】実施例108 4-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エン
-2-オン トルエン(10ml)中のアルデヒド28(0.14g, 0.47ミリモル)の溶液に、イリドIV(
アセチルメチレントリフェニルホスホラン)(0.15g, 0.47ミリモル)を添加した。
反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾
固させついで酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、
結晶生成物(0.08g)を単離した。
【０２６１】
【０２６２】実施例109 4-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エン-2
-オン テトラヒドロフラン(10ml)中のアルデヒド29(0.15g, 0.48ミリモル)の溶液に
、イリドIV(0.15g, 0.47ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で４時間撹
拌しついで反応混合物を室温に冷却し、蒸発、乾固させついで酢酸エチルで抽出
した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成物(0.08g)を単離した
。
【０２６３】
【０２６４】実施例110 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸 実施例106に記載の方法で調製したエステル(0.03g, 0.085ミリモル)の加水分
解を、２M KOHを使用し(２〜５時間還流)そして反応混合物を濃HClで酸性化する
ことにより行った。得られた結晶生成物(0.02g)をろ別し、水で洗浄した。
【０２６５】
【０２６６】実施例111 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン
酸 実施例107で調製した酸のエタノール溶液(10ml)に、水で湿潤させた(50％) ５％Pd/C(５mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で、300kPaの圧力下、室
温で撹拌した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させて、生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６７】
【０２６８】実施例112 メチル-3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロペノエート トルエン(20ml)中のアルデヒド30(0.6g, 2.16ミリモル)の溶液に、メチル(ト
リフェニルホスホランイリデン)アセテート(0.72g, 2.16ミリモル)を添加した。
反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで室温に冷却し、蒸発、乾固させついで
酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成物(0
.90g)を単離した。
【０２６９】
【０２７０】実施例113 メチル-3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロペノエート トルエン(20ml)中のアルデヒド31(0.25g, 0.89ミリモル)の溶液に、メチル (トリフェニルホスホランイリデン)アセテート(0.28g, 0.85ミリモル)を添加し
た。反応混合物を還流下で４時間撹拌しついで室温に冷却し、蒸発、乾固させつ
いで酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、結晶生成
物(0.25g)を単離した。
【０２７１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペシック，デイアナ クロアチア共和国 22000 シベニック， プロクリアンスカ 18 (72)発明者 ズパノビック，ジエリコ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ア ルゼンチンスカ ２ (72)発明者 ヘルバシック，ボスカ クロアチア共和国 10410 ヴエリカ ゴ リカ，スコルスカ 45 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 CC11 CC21 CC22 EE13 FF18 FF26 GG03 GG05 GG06 HH05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA02 AA03 CA01 CA05 MA01 MA04 MA52 MA55 MA63 NA14 ZA33 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZC02 4H039 CA61 CD10 CD20 CL25

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I [式中、ＸはCH2、O又はSのごときヘテロ原子、S(＝O)、S(＝O)2又はNR13を表し
    、R13は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルを意味し、R1、R2、R3、R4、R5
    、R6、R7、R8、R9は、他から独立して、水素、ハロゲン(弗素、塩素又は臭素)；
    又はC1-C7アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり得る置換
    基を表すか、又は、種々の基：ハロメチル、ヒドロキシ、C1-C7アルコキシ又は
    アリールオキシ、C1-C7アルキルチオ又はアリールチオ、C1-C7アルキルスルホニ
    ル、シアノ、アミノ、モノ-及びジ-C1-C7置換アミン、カルボキシル基の誘導体(
    C1-C7カルボン酸及びその無水物、C1-C7非置換、モノ-、ジ-置換アミド、C1-C7
    アルキル又はアリールエステル)、カルボニル基のC1-C7誘導体(C1-C7アルキル又
    はアリールカルボニル)を表すことができ、R10は下記の置換基：C2-C15アルキル
    、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アリール又はヘテロアリール、C1-C15 ハロアルキル、C1-C15ヒドロキシアルキル、C1-C15アルキルオキシ、C1-C15アル
    キルチオ、C3-C15アルキルカルボニル、C2-C15アルキルカルボン酸、C2-C15アル
    キルエステル、C1-C15アルキルスルホニル、C1-C15アルキルアリールスルホニル
    、アリールスルホニル及び一般式 -(CH2)n-Ａ で表されるC1-C15アルキルアミン(式中、nは１〜５を表し、メチレン基の１個又
    はそれ以上は酸素又は硫黄原子で置換されていることができ、Ａは、１、２又は
    ３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の飽和又は不飽和環を表すか、又は、 を表し、R11とR12は、他から独立して、水素、C1-C7アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール又はヘテロアリールを表すか又は１〜３個のヘテロ原子を有
    するヘテロサイクルを表す)を表す]で表されるジベンゾアズレン誘導体、その薬
    理学的に許容される塩及び溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｘが-S-又は-O-を表す、請求項１に記載の化合物及び塩。
  3. 【請求項３】 R10が-CH2O(CH2)n-Ａを表す、請求項２に記載の化合物及び塩
    。
  4. 【請求項４】 Ａがモルホリン-4-イルを表す、請求項３に記載の化合物及び
    塩。
  5. 【請求項５】 Ａがピペリジン-1-イルを表す、請求項３に記載の化合物及び
    塩。
  6. 【請求項６】 Ａがピロリジン-1-イルを表す、請求項３に記載の化合物及び
    塩。
  7. 【請求項７】 Ａが を表す、請求項３に記載の化合物及び塩。
  8. 【請求項８】 R11とR12が、同時に、-CH3又は-CH2CH3を表す、請求項７に記
    載の化合物及び塩。
  9. 【請求項９】 R10が-CH2OHを表す、請求項２に記載の化合物及び塩。
  10. 【請求項１０】 R10が-CHOを表す、請求項２に記載の化合物及び塩。
  11. 【請求項１１】 R10が-CH=CH(CH2)nCOOR13(式中、nは０〜12であることがで
    き、R13は前記の意義を有する)を表す、請求項２に記載の化合物及び塩。
  12. 【請求項１２】 R10が-(CH2)nCOOR13(式中、nは０〜13であることができ、R1 3 は前記の意義を有する)を表す、請求項２に記載の化合物及び塩。
  13. 【請求項１３】 nが０であり、R13は-H又は-CH3である、請求項１１に記載の
    化合物及び塩。
  14. 【請求項１４】 R2がF、Cl、Br又は-CH3である、請求項２〜９に記載の化合
    物及び塩。
  15. 【請求項１５】 R3がF、Cl、Br、-CF3又は-CH3である、請求項２〜９に記載
    の化合物及び塩。
  16. 【請求項１６】 R4がF、Cl又は-CH3である、請求項２〜９に記載の化合物及
    び塩。
  17. 【請求項１７】 式(i)(式中の全ての基及び記号は前記で定義した意義を有す
    る)のエステルの水素化物還元を、適当な非極性溶剤(好ましくは脂肪族エーテル
    )中で、０〜60℃の温度で１〜15時間行い、ついで、かく得られるアルコール化
    合物の単離と精製を再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより行うことを特徴
    とする、式(ii)(式中の全ての基及び記号は請求項９で定義した意義を有する)で
    表されるジベンゾアズレン誘導体の製造方法。
  18. 【請求項１８】 一般式I(式中の全ての基及び記号は請求項９で定義した意義
    を有する)のアルコールをピリジニル-ジクロメート又はピリジニル-クロロクロ
    メートを使用して酸化すること；ジクロロメタンで行われるこの反応を室温で１
    〜２時間行いついでかく得られるアルデヒド化合物の単離と精製をカラムクロマ
    トグラフィーにより行うことを特徴とする、式(iii)(式中の全ての基及び記号は
    請求項10で定義した意義を有する)で表されるジベンゾアズレン誘導体の製造方
    法。
  19. 【請求項１９】 式(ii)(式中の全ての基及び記号は請求項９で定義した意義
    を有する)のアルコールと、式II Cl-(CH2)n-Ａ II (記号n及びＡは前記の意義を有する)の化合物とを反応させること；この反応を2
    0〜100℃の温度で、１〜24時間、２相アルカリ性媒体(好ましくは、50％NaOH-ト
    ルエン)中で、相間移動触媒(好ましくは、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
    ライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマ
    イド)の存在下、相間移動触媒条件下で行い、ついで、反応混合物を処理した後
    、得られた生成物を再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによ
    り単離することを特徴とする、一般式I(式中の全ての基及び記号は、請求項３で
    定義した意義を有する)の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 一般式(iii)(式中の全ての基及び記号は請求項10で定義した
    意義を有する)のアルデヒドと、式III Ph3P+CH-(CH2)nCOOCH3 III のトリフェエニルリン試薬とを反応させること；この反応を適当な無水溶剤中で
    、溶剤の沸点温度で、１〜24時間行い、ついで、反応混合物を処理した後、得ら
    れたエステルを再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより単
    離し、精製し、ついで、20％KOH中で３時間還流させることにより加水分解しつ
    いで生成物をHClで酸性化し、ろ過することにより単離することを特徴とする、
    式I(式中の全ての基及び記号は、請求項11で定義した意義を有する)の化合物の
    製造方法。
  21. 【請求項２１】 一般式I(式中の全ての基及び記号は、請求項10で定義した意
    義を有する)のアルデヒドと、式IV Ph3P+CH-(CH2)nCOCH3 IV のトリフェエニルリン試薬とを反応させること；この反応を適当な無水溶剤中で
    、溶剤の沸点温度で、１〜24時間行い、反応混合物を処理した後、得られたメチ
    ルケトンを再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより単離し
    、精製することを特徴とする、式I(式中の全ての基及び記号は、請求項１で定義
    した意義を有する)の化合物の製造方法。
  22. 【請求項２２】 請求項11で定義したごときアルケン化合物(全ての基及び記
    号は、請求項11で定義した意義を有する)を、活性炭上のパラジウム、ロジウム
    又は白金(IV)酸化物であり得る触媒の存在下、適当な有機溶剤中で、100kPa〜30
    0kPaの水素圧下で、２〜６時間、接触還元にかけついで生成物をシリカゲルカラ
    ム上でのクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする、一般式I （式中の全ての基及び記号は、請求項11で定義した意義を有する）の化合物の製
    造方法。
  23. 【請求項２３】 化合物： ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
    ロピル]-アミン塩酸塩、 ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-アミン塩酸塩、 4-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モ
    ルホリン塩酸塩、 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピ
    ペリジン塩酸塩、 1-[2-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピ
    ロリジン塩酸塩、 [3-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
    ロピル]-ジメチル-アミン、 [2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ジメチル-アミン、 4-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-モルホリン、 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピペリジン、 1-[2-(9-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピロリジン、 [3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
    ロピル]-ジメチル-アミン、 [2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ジメチル-アミン、 4-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-モルホリン、 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピペリジン、 1-[2-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピロリジン、 [3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    プロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 4-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
    シ)-エチル]-モルホリン塩酸塩、 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
    シ)-エチル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
    シ)-エチル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチ
    ルアミン塩酸塩、 [2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチル
    アミン塩酸塩、 4-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-モルホ
    リン塩酸塩、 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピペリ
    ジン塩酸塩、 1-[2-(1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ピロリ
    ジン塩酸塩、 [3-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロ
    ピル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 4-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-モルホリン塩酸塩、 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
    ル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
    -ジメチル-アミン塩酸塩、 4-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-モルホリン塩酸塩、 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(11-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
    ル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
    -ジメチル-アミン塩酸塩、 4-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-モルホリン、 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピペリジン、 1-[2-(11-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピロリジン、 [3-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメト
    キシ)-プロピル]-ジメチル-アミン、 ジメチル-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-
    イルメトキシ)-エチル]-アミン塩酸塩、 4-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメ
    トキシ)-エチル]-モルホリン、 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメ
    トキシ)-エチル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(10-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメ
    トキシ)-エチル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
    ル]-ジメチル-アミン、 [2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
    -ジメチル-アミン塩酸塩、 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(10-クロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピロリジン、 [3-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
    ル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]
    -ジメチル-アミン塩酸塩、 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチ
    ル]-ピロリジン、 [2-(10-ブロモ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピ
    ル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [3-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
    ロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 1-[2-(9,11-ジメチル-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プ
    ロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エ
    チル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 4-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-モルホリン塩酸塩、 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピペリジン塩酸塩、 1-[2-(10,11-ジクロロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-
    エチル]-ピロリジン塩酸塩、 [3-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
    シ)-プロピル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 [2-(9-クロロ-11-フルオロ-1,8-ジチア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキ
    シ)-エチル]-ジメチル-アミン塩酸塩、 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル
    酸 メチルエステル、 3-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル酸
    メチルエステル、 4-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エ
    ン-2-オン、 4-(11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-ブト-3-エン
    -2-オン、 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アクリル
    酸、 3-(11-フルオロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオ
    ン酸。
  24. 【請求項２４】 適当な医薬製剤を無毒性の投与量で経口、非経口又は局部投
    与することのできる、サイトカイン又は炎症媒介物質の過剰の、制御されていな
    い産生によって誘発される病理学的状態又は病気の処置又は予防における、サイ
    トカイン又は炎症媒介物質の産生の抑制剤としての、請求項１〜１６に記載の化
    合物の使用。
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