SK17702002A3 - Tienodibenzoazulénové zlúčeniny ako inhibítory rakovinových nekróz - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových derivátov I -tiadibenzoazulénov, ich farmakologicky prijateľných solí. solválov a foriem proliečiv, spôsobov prípravy a ich protizápalových účinkov, a najmä sa týka spôsobu inhibície tvorby faktora a tumorovej nekrózy (TNF-α) a interleukínu-1 (11,-1) a ďalej sa týka ich analgetických účinkov

Doterajší stav techniky

Doteraz boli v literatúre popísané I-tiadibenzoazulétiy substituované v pozícii 2 meiyiom, metylketónom, nitroskupinou alebo sa jednalo o derivát karboxylovej kyseliny (Cagriiant P a Kirsch G., C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci., 1976, 283:638-686). Podľa našich znalostí a pedľa dostupnej literatúry však neboli popísané anti-tiadibenzoazulétiové deriváty všeobecného vzorca ani žiadne spôsoby ich prípravy. Nie je tiež nič známe o protizápalových úŕmkoch Itiadibenzoazulénov.

V roku 1975 bol TNF-α definovaný ako sérový faktor indukovaný endotoxínmi a spôsobujúci tumorov j nekrózu in vivo a in vitro (Carswell E. A. et ak. Proc.Natl. Acad. Sci U.S.A . 1975, 72:36666-3670). Vedľa antitumoiovej aktivity má TNF-o niekoľko ďalších biologických účinkov, ktoré sú dôležité pri homeostáze organizmu rovnako ako pri patofyoogických ťažkosťach. Hlavná zdroje TNľ-u sú monocytové mikrofágy, T-Ivmfocyty a MAS í bunky.

Zistenie, že anti-TNF-α protilátky (cA2) sú účinné pri liečbe pacientov trpiacich remnatoídnou artritídou (RA) (EHiott M. et al., Ĺancet, 1994, 344:1105-1 I 10) zintenzívnilo záujem c iiajdcni'.· nových inhibítorov TNF-α ako možných potenciálnych liečiv pre RA. Reuinatoidm artrn cla je auioimunitné chronické zápalové ochorenie charakterizované ireverzibilnými patologickým zmenami kĺbov Vedľa RA sa antagonisti TNF-u tiež používajú pri niekoľkých palologickvch potiažach a ochoreniach, ako sú spondylitída, osteoartritida. dr.a a ďalšie ariruicke fažkosii. sepsia. septický šok, syndróm toxického šoku, alopickii dermatitída, kontaktná dermaíi:ída. psoriáza, glomerulonefritída. lupus erhvthematosus, sklerodermia, astma, kachexi;.. chronické obštrukčné ochorenie pľúc. kongestívne zlyhanie srdca, inzulínová rezistencia, pľá aie ťbió/v.

mnohonásobné nekrózy, Chronova choroba, ulcerózna kolitída, vírusové infekcie a AIDS.

Dôkaz biologickej dôležitosti TNF-α sa získal pri in vivo experimentoch na myšiach, ktoré mali inaktivované gény TNF-u alebo ich receptora. Takéto zvieratá boli rezistentné k artritíde indukovanej kolagénom (mori L. et al., J.Immunol., 1996, 157:3178-3182) a endoloxinovčmu šoku (Pfeffer K. et al., Celí, 1993, 73:457-467). Pri pokusoch so zvieratami, ktoré mali zvýšenú hladinu TNF-α, sa objavila chronická zápalová polyartritída (Georgopoulos S. et al., J.lnflumm., 1996,46:86-97; Keffer J. et al., EMBO J., 1991, 10:4025-4031), ktorá sa zmiernila inhibítormi tvorby TNF-α. Liečba takýchto zápalových a patologických ťažkostí zvyčajne zahŕňa podávanie nesteroidných protizápalových liekov, avšak u vážnych prípadoch sa podávali soli zlata, Dpenici!ínainín alebo metotrexát. Uvedené lieky účinkujú symptomaticky a nezastavujú patologický proces. Nové prístupy k terapii reumatoidnej artritídy boli zavedené použitím liečiv ako sú tenidap, leflunomid, cyklosporín, FK-506 a biomolekúl neutralizujúcich aktivitu TNF-a V dnešnej dobe sú na trhu dostupné zmesi proteínov z rozpustného receptoru TNF nazvaného etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) a myšie a ľudské CIMERIC monoklonálne protilátky nazvané ínťliximab (Remicade, Centocoŕ). Vedľa liečby RA sa etanercept a infliximab používajú, tiež k liečbe Chronovej choroby (Exp. Op:n. Incest Druha. 2000, 9, 13).

Pri liečbe RA je popri inhibícii vylučovania TNF-α dôležitá tiež inhibícia vylučovania IL-1, pretože IL-1 predstavuje dôležitý vytokán pri bunkovej regulácii, regulácii imunity a pri patoťyziologických ťažkostiach ako je zápal (Dinarello C.A. et al.. Rev.Infecl. Disease, 1984, 6:51). Známe biologické účinky IL-1 sú: aktivácia buniek T, indukcia zvýšenej teploty, stimulácia vylučovania prostaglandínu alebo kolagenózy, chemotaxia neutrofilov a zníženie hladiny železa v plazme (Dinarello C.A., J.Clinical Imunology, 1985, 5:287). Sú známe ova receptory, na ktorých možno nájsť IL-1: IL-1RI a IL-1RII. IL-1RI prenáša signály intraceluiárne, zatiaľčo IL-1 Rll sa nachádza na povrchu bunky á neprenáša signál dovnútra bunky. Pretože IL1R1I viaže IL-I, tak aj ILI-R1, pôsobí ako negatívny regulátor účinku IL-1. Popri spomínanému mechanizmu regulácie prenosu signálu sa v bunke nachádza ďalší prírodný antagonista receptora IL-I (IL-Ira). Tento proteín sa viaže k IL-IRI, ale neprenáša žiadny signál. Jeho potenciál pri inhibícii prenosu signálu nie je veľký, a preto musí byť prítomný v 500 krát väčšej koncentrácii než IL-1, aby mohol zastaviť prenos signálu. Rekombinantný ľudský IL-lra (Amen) sa klinicky testoval (Bresnihan B. et al., Arlhrit. Rheum . 1996, 39:73) a získané výsledky ukázali zlepšenie symptómov u 472 pacientov trpiacich RA v porovnaní s placebom. Tieto výsledky ukazujú dôležitosť inhibície aktivity IL-1 pri liečbe ochorenia ako je RA, kde je inhibovaná produkcia ILI Vzhľadom k synergickým účinkom TNF-α a IL-I možno použiť dibenzoazulény.pri liečbe ťažkosti a ochorení spojených s rastom vylučovania '1 NI- -a o IL-I.

Podľa známych a zavedených poznatkov v odbore neboli l-thiadibenzoaz.ulénovc zlúčeniny predstavujúce predmet vynálezu, ani ich farmakologicky prijateľné soli, hydráty, proliečivové formy a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, doteraz popísané. Naviac žiadna zlúčenina, ktorá predstavuje predmet vynálezu, nebola popísaná ani ako protizápalová látka, ani ako inhibítor vylučovania TNF-α a IL-1 alebo ako analgetikum.

Popis vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, 1-tiadibenzoazulénových derivátov, ich farmakologicky prijateľných solí a solvátov podľa vzorca 1

kde X je CH₂ alebo heteroatóm ako je O, S, S(=O), S(~O)2 alebo NR.¹³, kde R¹³ je vodik, C:.ft alkyl, C|.6 alkylkarbonyl, arylkarbonyl, C|.t·,alkylsulfonyl alebc arylsulfony; a R,¹, R², R³, R⁴, P.\ R^b, R', R⁸, R⁹ sú nezávislé substituenty ako vodík, halogén (fluór, chlór alebo bróm); alebo sú to Cj-C7 alkyly, alkenyly. aryly alebo beteroaryly; alebo sa jedná o rôzne skupiny: halogénmetyl, hydroxyskupina, C|-C₇ alkoxyskupina alebo aryloxyskupina, C|-C₇ alkyltioskupi.io alebo aryltioskupina, C|-C₇ alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di-C|-C₇. substituované amíny, deriváty karboxylovej skupiny (C|-C? karboxylové kyseliny a ich anhydridy, C[-C₇ nesubstituované, mono či disubstituované amidy, Ci-C₇ alky'.estcry alebo arylestery), C|-C₇ deriváty karbonylovej skupiny (C|-C₇ alkylkarbonyly alebo arylkarbonyly) a R¹⁰ sú substituenty ako sú C₂-C|₅ alkyly, C₂-C|₅ alkenyly, C₂-C|₅ alkinyly, aryly alebo hcteroaryly, C_rC|₅ halogénalkyly, C|-C|₅ hydroxyalkyly, C|-C₎₅ alkyloxyskupiny, C|-C_I5 alkyltioskupiny, C_rC|₅ alkylkarbonyly, C₂-C| 5 alkyl karboxylové kyseliny, C₂-C|₅ alkycstery, C|C15 alkysulfonyly, C1-C15 alkylarylsulfonyly, arylsulfonyly a C|-C|₅ alkylamíny Podľa všeobecného vzorca

-(CH₂)_n-A kde n je 1 až 15 a jedna alebo viac metylénových skupín môžu byť substituované atómom kyslíka alebo síry a A je päťčlenný alebo šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh s jedným, dvoma alebo tromi heteroatómami, nebo

kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle od sebe vodík, C|-C₇ alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo heteroaryl, alebo heterocyklus s 1 až 3 heteroatómami.

Výrazy použité vo vynáleze sú definované tak, ako je to stanovené nižšie, pokiaľ však výraz nie je upresnený inak.

Výraz „alkyl” označuje monovalentný alkán (uhľovodík), z ktorého je derivovaný radikál, ktorý má lineárny reťazec, rozvetvený reťazec alebo cyklický uhľovodík alebo kombináciu lineárneho reťazca a cyklického uhľovodíka a kombináciu rozvetvených reťazcov a cyklických uhľovodíkov. Výhodné alkyly s lineárnym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izo-propyl, butyl, sec-butyl a ŕ-butyl. Výhodné cykloalkyly zahŕňajú cyklopentyl a cyklohexyl. Alkyl je tiež alkylová skupina rozvetvená alebo lineárna obsahujúca cykloalkylovú časť alebo je týmto cykloalkylom prerušená.

Výraz ..alkenyl znamená uhľovodíkový radikál s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alebo sa jedná o kombináciu lineárneho a cyklického reťazca a kombináciu rozvetveného a cyklického reťazca. Výhodné sú alkyly s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Zvlášť významné sú etenyl. propenyl, bi fenyl a cyklohexenyl. Ako už. bolo uvedené vyššie u upresnení výrazu „alkyl, tiež alkenyl môže obsahovať lineárny, rozvetvený alebo cyklický reťazec a časť alkenylovej skupiny obsahuje dvojité väzby a táto časť môže byť tiež výhodne substituovaná. Alkenyl môže tiež byť lineárny alebo rozvetvený s cykloalkylovou časťou alebo ňou môže byť prerušený.

Výraz „alkinyl” označuje uhľovodíkový radikál, ktorý ma lineárny alebo rozvetvený reťazec a obsahuje jednu, najviac tri dvojité väzby medzi atómami uhlíka. Zvlášť výhodné sú etinyl, propinyl a butinyl.

Výraz „aryl” označuje aromatický kruh ako je fenyl, substituovaný fény! alebo podobné skupiny rovnako ako kondenzované kruhy ako je naftyl atď. Aryl obsahuje najmenej jeden kruh s najmenej 6 atómami uhlíka alebo dva kruhy s celkovo 10 atómami uhlíka a striedajúcimi sa. (rezonančnými) dvojitými väzbami medzi atómami uhlíka (najmä sa jedná o fenyl a naftyl).

Výraz „heteroaryl” označuje monocyklický alebo bicyklický aromatický uhľovodík, ktorý obsahuje najmenej jeden heteroatóm ako je O, S alebo N, a kde uhlík alebo dusík sú väzbovými miestami v základnom vzorci. Heteroaryl môže byť ďalej substituovaný halogénom alebo CF₃ skupinou a nižším alkylom ako je metyl, etyl alebo propyl. Heteroaryl je aromatická alebo čiastočne aromatická skupina s jedným alebo viacerými heteroatómami. Príklady tohoto typu sú tiofén, pyrol, imidazol, pyridin, oxazol, tiazol, pyrazol, tetrazol, pyrimidín, pyrazín a triazín.

Ďalší predmet vynálezu sa týka spôsobu prípravy dibenzoazulénových derivátov podľa vzorca I. Tieto zlúčeniny možno pripraviť, z tiofénovýcb esterov všeobecného vzorca I, kde všetky radikály a symboly majú vyššie uvedené významy, t.j. kde radikály R¹, R², R³, R⁴, R\ R⁶, R⁷. R^s a R⁹ majú vyššie uvedené významy a R¹⁰ znamená etoxykarbonyl (Cagniant P a.Kirsch G.. C.R.Hebd Sceunces Acad.Sci,, 1976, 283:683-686). Účinkom ďalších reakcií sa z týchto esterov pripravia iné substituenty definované ako R¹⁰. Tieto reakcie zahŕňajú redukciu esteru na zodpovedajúci alkohol alebo aldehyd, alkyláciu a ďalšie nukleofilné reakcie na etoxvkarbonylovej skupine (schéma I).

Redukcia etoxvkarbonylovej skupiny sa uskutočni použitím kovových hybridov a získa sa tak alkohol (R^l0= hydroxymetyl). Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom nepolárnom rozpúšťadle (výhodne v alifatických éteroch) pri teplote od 0 do 36 °C po dobu 1 až 5 hodín Izolácia a čistenie zlúčenín sa uskutočňuje rekryštalizáciou alebo kolónovou cbromatografiou. Reakciou alkoholu všeobecného vzorca I, kde R¹⁰ je hydroxymetyl a chloridu všeobecného vzorca 1'

Ί

CI-(CH₂)_n-A II, kde symboly n a A majú vyššie uvedený význam, sa získajú ω-amino-estery všeobecného vzorca I. Uvedené reakcie sa uskutočňuje pri teplote 20 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodín za podmienok katalýzy fázovým prenosom v dvojfázovom systéme (výhodne 50 % NaOHtoluén) a za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu (výhodne benzyl-lpetylamóniumchloríd, benzyl-trietylamónium-bromid, cetyl-trimetyl-bromid). Po následnom spracovaní reakčnej zmesi sa získané produkty izolovali rekryštalizáciou alebo chromatografiou na kolóne sa silikagélom.

Oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca 1, kde R¹⁰ je hydroxymetyl, pyridinyidichromátom alebo pyridinylchlórchromátom sa získal aldehyd všeobecného vzorca l, kde R^lz je CHO. Reakcia sa uskutočňuje v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote po dobu 2 až 5 hodín. Získaný aldehyd sa čistí prechodom cez kolónu naplnenú fluórosilom alebo silikagélom.

Reakcia aldehydu všeobecného vzorca í, kde R¹⁰ je CHO, s rôznymi zodpovedajúcimi FOSFORYL1DM1 vedie k tvorbe zlúčenín všeobecného, vzorca I. kde R¹⁰ má vyššie uvedený význam a kde má alkén funkčnú skupinu v pozícii 2 reťazca podľa definície R¹⁰. Tieto rekcie sa uskutočňujú v bezvodých rozpúšťadlách, ako je toluén, benzén alebo hexán, za refluxu rozpúšťadla po dobu 3 až 5 hodín. Získané produkty sa čistia kolónovou chromatograf ou.

Hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rⁱ⁰ obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka, sa získajú zlúčeniny všeobecného, vzorca I, kde R¹⁰ obsahuje nasýtený reťazec. Tieto rekcie sa obvykle uskutočňujú s 5 % Pd na aktívnom uhlí pod tlakom vodíka 6,7 x 10⁵ až 4,0 x I0⁵ Pa v etanole, etylacetáte alebo iných vhodných rozpúšťadlách. Filtráciou a odparením rozpúšťadiel sa získajú nasýtené produkty, ktoré možno čistiť na požadovanú čistotu rekryštalizáciou alebo kolónovou chromatografiou na silikagéli.

. Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín zodpovedajúcich predmetu vynálezu zahŕňajú soli anorganických kyselín (kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkevej, fosforečnej., metafosforečnej, dusičnej a sírovej) alebo organických kyselín (kyseliny vínnej, octovej, trifluóroctovej, citrónovej, maleínovej, mliečnej, fumárovej, benzoovej, jantárovej, metánsul fóliovej a p-tolnénsuItonovej).

Ďalším predmetom vynálezu je použitie objavených zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení a ťažkostí, najmä ale ochorení a ťažkostí spôsobených nadmernou sekréciou TNF-α a IĽ-I.

Účinná dávka cytokinu alebo objavených inhibítorov produkcie zápalových mediátorov alebo ich farmaceutický prijateľných solí je užitočná pri produkcii liekov pre liečbu a prevenciu akéhokoľvek patologického stavu alebo ochorenia spôsobeného nadmernou neregulovanou tvorbou cytokínov alebo zápalových mediátorov.

Vynález sa špecifickejšie týka účinnej dávky innibítorov TNF-α, ktorú možno určil' všeobecnými metódami.

Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinnú netoxickú dávku objavených zlúčenín rovnako ako farmaceutický prijateľných nosičov a rozpúšťadiel. Príprava farmaceutických prípravkov zahŕňa miešanie, granuláciu, tabletovanie a rozpúšťanie prísad. Chemické nosiče môžu byť pevné alebo kvapalné. Pevné nosiče sú laktóza, sacharóza, mastenec, želatína, agar, pektín, stearát horečnatý, mastné kyseliny atď. Kvapalné nosiče sú sirupy, oleje, ako je olivový, slnečnicový alebo sójový olej, voda atď. Nosiče obsahujú tiež zložku, ktorá zaisťuje kontinuálne uvoľňovanie aktívnej zložky. Je to napr. glycerol-monostenrát alebo glyceryl-distearát. Pripravilo sa niekoľko foriem farmaceutických prípravkov. Pri použití pevného nosiča tieto formy zahŕňajú tablety, pevné želatínové kapsle, prášky alebo granule, ktoré sa podávajú ústne v kapsliach. Množstvo pevného nosiča sa líši, avšak väčšinou sa pohybuje v rozmedzí 25 mg až 1 g. Pri použití kvapalného nosiča tieto formy zahŕňajú sirup, emulziu, mäkké želatínové kapsle, sterilné kvapaliny pre injekcie, ako sú ampule, alebo bezvodé kvapalné suspenzie.

Objavené zlúčeniny sa podávajú ústne, parenterálne, miestne, intranasálne. intrarektálne a intravaginálne. Výraz „parenterálne” znamená intravenózne, intramuskulárne a podkožné podanie. Zodpovedajúce prípravky objavených zlúčenín sa dajú použiť ako pri prevencii, tak pri liečbe niekoľkých ochorení a patologických zápalových ťažkostí spôsobených nadmernou neregulovanou tvorbou cytokínov alebo zápalových mediátorov, predovšetkým TNF-n Tieto ochorenia zahŕňajú reumatoídiui artritídu, reumatoidr.ú spondylitídu, osteoartritídu j ďalšie artritické patologické ťažkosti a ochorenia, ekzémy, psoriázu rovnako ako ďalšie zápalové ťažkosti kože, ako je zápal spôsobený UV žiarením (slnečné lúče a podobné zdroje UV). zápalové ochorenia očí, Chronova choroba, ulcerózna kolitída a astma. Inhibičný účinok objavených zlúčenín na vylučovanie TNF-α a 1L-I sa určil nasledujúcimi in vitro a in vivo experimentálni:

Určenie vylučovania TNF-α a IL-1 v jcdnojadrových bunkách ľudskej periférnej krvi in vitro

Jednojadrové bunky periférnej krvi (PMBC) sa pripravili z heparínovanej krvi po separácii PFMBC na Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia). Pre určenie hladiny TNF-u. sa kultivovalo 3,5 x IO⁴ až 5 x 10⁴ buniek v celkovom objemu 200 μΐ v priebehu 18 až 24 hodín na mikrotitračných plochých doskách (96 jamiek, Falkon) v RPMI 1640 médiu vybavenom 10 % tepelne inaktivovaným ľudským sérom AB (Hrvatski závod za tranzfuzijsku medicínu, Zagreb), 100 jednotiek na ml penicilínu, 1000 mg/ml streptomycínu a 20 mM HEPES (GIBCO). Bunky sa inkubovali pri 37 °C v atmosfére 5 % obsahu CO2 a 90 % vlhkosti. Bunky v negatívnej kontrole sa kultivovali len v médiu (NC), zatiaľčo vylučovanie TNF-α pri pozitívnej kontrole sa stimulovalo prídavkom 1 pg/ml lipopolysacharidu (LPS, E. coli, typ séra 0111 :B4, SIGMA) (PC) a účinok testovaných zlúčenín na vylučovanie TNF-α sa testoval po ich prídavku do bunkových kultúr stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-α v bunkovom supernatante sa určila metódou ELISA podľa návrhu výrobcu (R&D Systems). Citlivosť testu bola menšia než 3 pg/ml TNF-u. Určenie hladiny IL-1 sa uskutočnilo rovnako ako pri určení TNF-α, iba s tým rozdielom, že na jednu jamku pripadalo 1 x 10³i buniek a použila sa koncentrácia 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-1 sa určila metódou ELISA (R&D Systems). Percentuálne bola inhibícia tvorby TNF-u alebo IL-1 vypočítaná podľa nasledujúcej rovnice:

% inhibície = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]* 100.

Hodnota IC-50 sa definovala ako koncentrácia zlúčeniny, pri ktorej sa inhibovalo 50 % tvorby TNF-α. Zlúčeniny, ktoré spôsobili IC-50 v koncentráciách 20 μΜ alebo menších, sa považovali za aktívne.

Určenie vylučovania ŤNF-α a IL-1 peritoneálnymi inikrofágmi z myší in vitro

K získaniu peritoneálnych mikrofágov sa samcom myši BALB/c vo veku 8 až 12 týždňov injekciou podalo 300 pg zimozanu (SIGMA) rozpusteného vo fosfátovom tlmivom roztoku (PBS) v celkovom objeme 0,1 ml na myš. F'o 24 hodinách sa na myši uskutočnila eutanázia podľa predpisu Laboratory Animals Welfare Act. Peritoneálna dutina sa premyla 5 ml sterilného soľného roztoku. Získané peritoneálne makrofágy sa dvakrát premyli sterilným soľným roztokom a potom konečnou centrifugáciou (800 g) sa resuspendovali v RPMI 1640. Pre určenie vylučovania a sa kultivovalo 5 x 10⁴buniek na jamku v celkovom objeme 200 μΙ v priebehu 18 až 24 hodín na mikrotitračných plochých doskách (96 jamiek, Falkon) v RPMI 1640 médiu vybavenom 10 % tepelne inaktivovaným teľacím plodovým sérom (FCS), 100 jednotiek na ml penicilínu, 1000 mg/mi streptomycínu a 20 mM HEPES a 50 μΜ 2-P-merkaptoetanolu (všetko GIBCO). Bunky sa inkubovali pri 37 °C v atmosfére 5 % obsahu CO₂ a 90 % vlhkosti. Bunky v negatívnej kontrole sa kultivovali v médiu (NC), zatiaľčo vylučovanie TNF-α pri pozitívnej kontrole sa stimulovali prídavkom 1 pg/ml íipopolvsacharidu (LPS, B. coli, typ séra 0111 :B4, SIGMA) (PC) a účinok testovaných zlúčenín na vylučovanie TNF-α sa testoval po ich prídavku do bunkových kultúr stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-α v bunkovom supernatante sa určila metódou ELISA podľa návrha výrobcu (R&D Systems). Určenie hladiny IL-1 sa uskutočnilo tak, ako pri určení TNF- a, len s tým rozdielom, že na jednu jamku pripadlo 1 x 10⁵ buniek použila sa koncentrácia 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-'l sa určila metódou ELISA (R&D Systems). Percentuálne bola inhibícia tvorby TNF-α alebo IL-I vypočítaná podľa nasledujúcej rovnice:

% inhibície = [I-(TS-NC)/(PC-NC)j* 100.

Hodnota IC-50 sa definovala ako koncentrácia zlúčeniny, pri ktorej sa inhibovalo 50 % tvorby TNF-α. Zlúčeniny, ktoré spôsobili IC-50 v koncentráciách 10 μΜ alebo menších, sa považovali za aktívne. . > .

In vivo model nadmerného vylučovania TNF-α alebo IL-1 u myši spôsobené LPS

Vylučovanie TNF-α u myši sa indukovalo podľa už. popísanej metódy (Barter A.M. et al., J. of Pharmuc. Aiui Env. Therap., 1996, 279:1453-1461/ V teste sa použili samce myši BALB/c vo veku 8 až 12 týždňov po skupinách 6 až 10 zvierat. Zvieratám sa podalo p.o alebo len rozpúšťadlo (pri negatívnej a pozitívnej kontrole) alebo roztok zlúčeniny 30 minút pred i.p. podaním injekcie LPS (E.coli, typ séra 01 I l:B4. Sigma) v dávke 25 pg na zviera. O dve hodiny neskôr sa zvieratá usmrtili i.p. podaním injekcie Roumpunu (Bayer) a Ketanestu (Park-Davis). Vzorka krvi z každého zvieraťa sa odobrala vákuovou trubicou (Betón Dickinson) a plazma sa separovala podľa návrhu výrobcu. Hladina TNF-α v plazme sa určila metódou EĽISA (Biosource, R&.D Systems) spôsobom popísaným výrobcom. Citlivosť testu bola menšia než 3 pg/nil TNF-α Hladina IL-1 sa určila metódou CLJSA (R&D Systems). Percentuálne bola inhibícia tvorby TNF-α alebo IL-I vypočítaná podľa nasledujúcej rovnice:

% inhibície = [1 -(TS-NC)/(PC-NC)]* 100.

Zlúčeniny, ktoré spôsobili 30 % alebo vyššiu inhibíciu tvorby TNF-α pri dávke 10 mg/kg, sa považovali za aktívne.

Test kŕčom na určenie analgetickej aktivity

Pri tomto teste je bolesť spôsobená injekciou dráždidla. obvykle kyseliny octovej, do peritoneálnej dutiny myši. Zvieratá na podanie látky reagujú charakteristickými kŕčmi, podľa čoho boli aj tieto testy pomenované. (Collier H OJ. et al., Pharniac Chenwiheľ., 32:295-310; Fúkala K. et ai., J.Pharmacol.Meth , 1980, 4:251-259; SchweizerA. et al, JgeoL Actions 1988, 23:29-31). Tento test je vhodný k určeniu analgetickej aktivity zlúčenín. K určeniu aktivity sa použili samce myši BÁLB/c (Charles River, Italy) vo veku 8 až 12 týždňov. Kontrolnej skupine myši sa podávala perorálne metylcelulóza 30 minút pred intraperitoneálnym podaním kyseliny octovej v koncentrácii 0,6 %, zatiaľčo testovanej skupine sa perorálne podali štandardné (kyselina acetylsalicylová) alebo testované zlúčeniny v metylcelulóze 30 minút pred intraperitoneálnym podaním 0,6 % kyseliny octovej (objem 0,6 ml/kg). Myši sa individuálne umiestnili do sklených trubíc a množstvo kŕčov každého zvieraťa sa zaznamenávalo každých 20 minút. Percento inhibície kŕčov sa vypočítalo podľa rovnice:

% inhibície = (priemerné množstvo kŕčov v kontrolnej skupine - množstvo kŕčov v testovanej skupine)/ množstvo kŕčov v kontrolnej skupine * i 00.

Zlúčeniny, ktoré vykazovali takú istú alebo lepšiu analgetickú aktivitu ako kyselina acetylsalicylová, boli považované za aktívne.

In vivo model šoku indukovaného LPS u myší

Použili sa samce myši BALB/c vo veku 8 až 12 týždňov (Charles River, Italy). LPS izolované z Serratie marcessans (Sigma, L-6136) sa rozpustilo v sterilnom soľnom roztoku. Prvá injekcia LPS sa podala intradermálne v dávke 4 pg na myš. O 18 až 24 hodín neskôr sa LPS podalo i v. v dávke 200 pg na myš. Kontrolnej skupine sa podali dve injekcie LPS vyššie uvedeným spôsobom. Testovaným skupinám sa podávali p o. zlúčeniny jeden a pol hodiny pred každým podaním LPS. Po 24 hodinách sa sledoval prežitie. Zlúčeniny, ktoré viedli k 40 % alebo viac prežitiam pri dávke 30 mg/kg, boli považované za aktívne.

Zlúčeniny v príkladoch 1,5, 19 a 21 vykazujú aktivitu v najmenej dvoch uskutočnených testoch. Tieto výsledky však iba ilustrujú biologickú aktivitu zlúčenín a nijako vynález neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je doložený nasledujúcimi príkladmi, nie je nimi však nijako obmedzený.

Príprava alkoholu

Spôsob I

K suspenzii LiAIH₄ v suchom éteri (10 mmol/15 ml v suchom éteri) sa prikvapkával roztok esteru (2 mmol/15 ml v suchom éteri) v suchom éteri. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín. Potom, ako všetok ester zreagoval (priebeh reakcie sa sledoval tcnkovrstvovou chromatografiou), sa prebytok LiAIH₄ rozložil prídavkom dietyléteru a vody. Získaná biela zrazenina sa prefiltrovala a po sušení nad NbuSCL sa filtrát odparil za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou.

Spôsob 2 (R^io=-CH=CH₂OH)

K roztoku α,β-nenasýteného esteru v dichlórmetáne (5 mmol/IO ml v suchom dichlórmetáne) ochladenému na -10 °C sa pridal diizobutylaluminiumhydrid (5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridal metanol a draselno-sodná soľ kyseliny vínnej a získané produkty sa extrahovali dietyléterom. Čisté produkty sa izolovali kolónovou chromatografiou.

Podľa spôsobu prípravy alkoholu a zodpovedajúcich východiskových esterov sa pripravili dibenzoazulénové alkoholy Podľa vzorca I, kde R¹, R’, R⁷.. R^sa R⁹= H, a R⁷, R', R⁴, R⁶, R⁷, R¹³ a X majú významy uvedené v tabuľke I.

Zlúčeniny popísané v príkladoch 1 až 5 sa pripravili z alkoholu I a zodpovedajúc: hydrochlorid chloralkyldialkvlamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 1.

jClQA>h V/vltVi

Tabuľka I

Zlúč.	X	R2	Rj	R4	i.t. (°C)	*H NMR (ppm, CDCI3) J
1	0	H	H	H	120-122	2.13 (s. 1H); 4.85 (s, 2H); 7.l2-7.43(m. 9H)
2	0	H	H	Cl	131-133	1.88 (s. IH): 4.94 (s, 2H); 7.1-7.6 (m.8H)
3	0	Cl	H	H	157-158	1.72 (s, 1H);4.91 (s.2H): 7.2-75 (m.8H)
4	0	F	H	H	117-123	1.74 (s. IH); 4.91 (s JH). 7.0-7.46 (m. 8H)
S	s	H	H	H	-	2.14 (s, 1H);4.88 (s, 2H); 7.2-7.6 (m.9H)
6	s	F	H	H	124-128	1.79 (s, IH); 4.93 (s. 2H); 6 9-7.6 (m.8H)
7	s	Cl	H	H	122	1.96 (s. 1H); 4.92 (s. 2H); 7.2-7.6 (m.8H) i
8	s	Br	H 1	H	-	1.77 (s, IH); 5.01 (s, 2H): 7.3-7.7 f m. 8H)
9	s	H	CF,	H		3.3 (s. IH); 4.95 (s. 2H); 7.32-7.57 (m. 4H); 7.59 (s, IH); 7.62-7.66 (m. 2H); 7.9 (s. IH)
10	s	H	ci ;	H	-	1.75 (s, IH): 4.92 (s. 2H); 7.23-7.66 (m. 8H)
Π	s	H	SíJ	H	:	1.67 (s. IH);4.93 (s. 2H); 7.23-7.81 (m, SH)

Zlúč.	X	R,	1 R,	1 R*	1 R<	! Rn	R,o	'H NMR (ppm. CDC1,); MS (m£)
1 12 I	i s t	CH,	j k	CH,	1 H 1 i		| CH-OH 1 1	1.8 (s. IH); 2.29 (s. 3H); 2.61 (s, 3H); . 4.91 (s, 2H): 7.1 (s. IH); 7.18 (s. IH), 7.22 (i, 1 H). 7.27-7.71 (m, 4H)
: 13 1	s	Cl	Cl	H	1 1		i CH-OH 1	j 1.72 (s. IH); 4.94 (s, 2H): 724 (s. IH). , ! 7.29-7.54 (m. 3H); 7-58 (s. IH); 7.60-7.65 (m. IH): 7.74 (s. IH)
1 14 1 1	5	F	H	Cl	H	*	; CH-OH	2.07 (s. IH); 4 96 (s. 2H); 6.96-7.96 (m, 7H)
i 15	0	H	H	H		•	(CHJjOH	1.54 (í. IH); 2.03 (m. 2H): 3.01 ((. 2HJ; 3.T9 (i. 2H): 7.08 (j. IH); 7.13-7.46 (m.8 Hl
: 16	r-j-	H	H	H	H		(CH.),OH	1.69 (s. IH); 2.04 (m. 2H); 2.99 (l. 2H); 3.71 (1.2H): 7.04 (5- IH); 7.21-7 66 (ra8H)
17	CH;	H	H	H	H		CHjOH	1.95 (j. IH); 3.75 (m. 2H); 4.92 (s. 2H); 730-7.60 (m.9H)
18	s	H	H	H	H		CH=CHCHjOH	2.03 (s. 1 H):4.33 (dd. IH); 6.3(di. IH); 6.78 (d. 1 H); 7.15-7.75 (m.9H)
19	N	H	H	H	H	CH/ZtH,	CHjOH	1.5-2.0 (bs. IH): 4.97 (í. 2H): 4.99 (d.2H): 7 05-7.42 (m. 14H)
i 20	S	SCH,	H	H	H		CHjOH	1.8 (j. IH); 2.47(1, 3H); 4.92(4.2H); 7.15-7.65 (ra. 8H)
21	S	H	CH,	H	H	-	CH-OH	1.» (s. IH): 2.34 (S.3H); 4.92(1.2H); 7.15-7.65 (ta 8H)
12	s	CH,	H	H	H	*	CH-OH	2J3 (s. 3H); 4.90(i. 2H); 7.11-7.63 (m. SH»
23	0	H	OCH,	H	H	•	CH,OH	MS; nvt 333.2 (M*+Ní); 293 (M-OH)
24	s	H	H	H	Cl		CH-OH	1.67 (s. 1 H): 4.93 (s. 2H); 7.19-7.65 i (m. 8H3 1
25	N	H	H	H	H	COC*H,	CH-OH	2.82 (bs. 1 H); 4.81 (í.2H); 7.00-7.60 j (m. I4H) |
26	N	H	H	H	H	H	CH-OH	DMSO; 4.65 (s, 2H); 539 (bs. 1 H); 690-7.21 (m.9H, i
27	S	H	F	H	H	•	CH-OH	i 1.76 (s. 1H3; 4.92 (s. 2H): 7.0-7.65 (ta SH)

Príklad 1

Hydrochlorid dimetyl-(3-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-propyl-ainínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5ml) sa pridali benzyltrietylamóniumchlorid (0,1 g; 0,44 mmol) a roztok toluéne v alkohole 1 (0,28 g; 0,001 mol). Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,25 g). Prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do studeného roztoku amínu v etanole sa získal kryštalický produkt, teplota topenia bola 162 až 165 °C.

C, H, N, S analýza: C 65,45 (vyp. 65,74); H 6,12 (vyp. 6,02); N 3,89 (vyp.3 ,48); S 8,52 (vyp. 7,98) ‘H NMR (ppm, CDClj; 2,18 (m, 2H); 2,79 (d, 6H); 3,15 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,71 (s. 2H); 7,157,58 (m, 9H), 12,29 (s, 1.H)

Príklad 2

Hydrochlorid dimetyl-[2-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z] azulén-2-ylmetoxy)-etyI]-aminu

Reakciou alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (3,05 g; 0,021 mol) sa získal olejový produkt (0,3 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 203 °C.

C, H, N analýza: C 64,85 (vyp. 65,02); H 5,80 (vyp. 5,72); N 3,48 (vyp. 3,61).

’H NMR (ppm, CDCb); 2.89 (s, 614); 3,27 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,16-7,47 (m, 9H); 12,5 (s, 1H).

Príklad 3

Hydrochlorid 4-(2-(8-oxa-l-tÍo-dibenzo|e,A]azulén-2-ylrnťh»xy)-ctyl]-rnorľolmu

Reakciou alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 4-(2-chlórctyl)-morfolínu (3,9 g; 0.021 mol) sa získal olejový produkt (0,34 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 164 °C.

C, H, N analýza: C 63,57 (vyp. 64,25); H 5.76 (vvp. 5,6); N 3,79 ívyp. 3,26).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 2,99 (bs, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 1 14-7,44 (m, 9H); 13,16 (s, 1 H).

Príklad 4

Hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,A| azulOn-2-yImetoxyj-cthyij-piperidínu

Reakciou alkoholu 1 (0,45 g, 0,0015 mol) a monohydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (3,86 g; 0,021 mol) sa získal olejový produkt (0,48 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 179°C.

C, H, N analýza: C 67,53 (vyp. 67,35); H 6,30 (vyp. 6,12); N 3,61 (vyp. 3,27).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 1,83 (m, 4H); 2,25 (rr„ 2 H); 2,74 (m,2H); 3,18 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7,13-7.5 (m, 9H); 12,15 (s, IH).

Príklad 5

Hydrochlorid l-|2-(8-oxa-l-tio-dibcnzo[e,/z|azulén-2-ylmctoxy)-etyl]-pyrolidin u

Reakciou alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu l-(2-chlórety!)-pyrolidítni (3,6 g: 0.021 mol) sa získal olejový produkt (0,41 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 203 až 205 °C.

C, H. N analýza. C 67,12 (vyp. 67,35); H 6,03 (vyp. 5,84); N 3,9'. (vyp. 3,38).

'H NMR (ppm, CDClj): 2,02 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,12-7,5 (m, 9H); 12,7 (s, 1 H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 6 až 10 sa pripravili z alkoholu 2 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyidialkylamínu podľa spôsobu popísanom v príklade 6.

Príklad 6 (3-(9-chlór-8oxa-l-tio-dibenzo[í',/j]azulén-2-yImetoxy)-propylJ-ílimetyI-amín

K. roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchIoridu (2,37 g; 0,015 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 2 (0,2 g: 0,64 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala pri intenzívnom miešaní a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánem a izoloval sa olejový produkt (0,11 g).

'H NMR (ppm, CDCl,): 1,93 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,59 (m, 2.H), 3,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,05-7,56 (m, 8H).

Príklad 7 [2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo|e,/z|azuléii-2-ylmctoxy)-etyl]-dimetyl-amín

Reakciou alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (2,6 g;

0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,15 g).

Ί-l NMR (ppm, CDCl,): 2,42 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,08-7,55 (m 811),

Príklad 8

4-[2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo [e,/»lazulén-2-yl!rietoxy)-etyl]-morfolín

Reakciou alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 4-(2-ch!óretyl)-morfblínu (2,8 g; 0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,19 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 2,51 (m, 4H); 3,71 í m, 8H): 4,75 (;, 2H); 7,08-7,56 (m, 8H).

Príklad 9 l-[2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidín

Reakciou alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (2,76 g: 0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,13 g).

Príklad 10 l-(2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzolíf,/j]azulén-2-ylmet<)xy)-etyl]-pyľolidín

Reakciou alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)-pyrolidínu (2,55 g; 0.0i5 mol) sa získal olejový produkt (0.15 g).

^lH NMR (ppm. CDCI₃): 2,02 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,87 (m, 2H);

4,11 (m, 21-1); 4,79 (s, 2H); 7,07-7,56 (m, 814).

Zlúčeniny popísané v príkladoch II až 15 sa pripravili z alkoholu 3 a zodpovedajúceho hydrochlorid chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 11.

Príklad 11 [3-(11-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/j]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetylamín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod retluxom po dobu 5 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila sa vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,18 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,05-2,14 (m, 2H); 2,63 (s, 6H): 2,91 (t, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,74 (s, H); 7,2-7,5 (m, 8H).

Príklad 12 [2-(11 -chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[ď,/í]azulén-2-ylmetoxy)-etylJ-dimetyIamín

Reakciou alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 2-dietylaminoetylchloridu (2,01 g: 0,014 mol) sa získal olejový produkt (0,2 g).

’H NMR (ppm. CDCb): 2,46 (s. 614); 2,80 (t, 2H); 3,78 (t, 214); 4,76 (s, 2H); 7,19-7,5 (m, 814).

Príklad 13

4-(2-(1 l-chIór-8-oxa-l-tio-dibcnzo[e,/z|azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-morfolín

Reakciou alkoholu 3 (0,19 g; 0.6 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-morfolínu (2,8 y; 0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,3 g).

'H NMR (ppm, CDCfe): 2,61-2,84 (m, 6H); 3,82 (m, 6H); 4,77 (s, 2H); 7,2-7,48 (m, 8H).

Príklad 14

1-(2-(11 -chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo(e,/z]azulén-‘2-ylmetoxy)-etyl(-piperidín

Reakciou alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (2,76 g; 0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,21 g).

'H NMR (ppm, CDCfe): 1,43 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,01-4,15 (m, 2H); 4.84 (s, 211); 7,15-7,65 (m, 8H).

Príklad 15

1-(2-(1 l-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo(e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyroIidín

Reakciou alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyI)-pyrolidínu (2,55 g; 0,015 mol) sa získal olejový produkt (0,25 g).

'H NMR (ppm, CDCfe): 1,8-2,2 (m, 8H); 2,9-3,25 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,19-7,45 (m, 8H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 16 až 20 sa pripravili z alkoholu 4 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 16.

Príklad 16

Hydrochlorid |3-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[í’,/z] azulén-2-ylmeloxy)-propyl|dimetylamínu

K roztok hydrochloridu 3-dimetylaminopropylch!oridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamónium chlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu tepiotu, zriedila sa vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa získal olejový produkt (0,14 g).

Príklad 17 [2-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azuléii-2-ylmetoxy)-etyI]-dimetylamínu

Reakciou alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchíoridu (2,0 I g; 0,014 mol) sa získal olejový produkt (0,24 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid,. leploia topenia bola 178-179 °C.

C, H, N, S analýza: C 61,53 (vyp 62,'4); H 5,19 (vyp. 5,21); N 3,72 (vyp. 3,45); S S J 5 (vyp. 7,90).

Príklad 18

Hydrochlorid 4-(2-(1 l-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo lď,/z|azulén-2-ylmetoxy)-ctyl J-morfolín u

Reakciou alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-morfolínu (2,6 g; 0,014 mol) sa získal olejový produkt (0.25 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid s teplotou topenia 20/ až208°C.

C, H, N, S analýza: C 61,28 (vyp. 61,67); I I 5,33 (vyp. 5,18); N 3,36 (vyp. 3,13); S 7,44 (vyp. 7,16) 'H NMR (ppm, CDCb): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,57 (d, IH); 3,97 (d, 2H); 4,i5 (m. 2H); 4,35 (m, 2H): 4,79 (s, 2H); 7,0-7,47 (m, 8H).

Príklad 19

Hydrochlorid l-[2-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzoJe,/i]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidíiiu

Reakciou alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (2,6 g; 0,0 14 mmol) sa získal olejový produkt (0,2 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 122-124 °C.

'H NMR (ppm, CDCb): 1,95 (m, 2H): 2,17 (m, 2H); 2,27- (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,12 (m, 2H): 3,65 (d, 2H); 4,78 (s, 2H): 6,98-7,68 (m, 8H); .12,2 (s, I H).

Príklad 20

Hydrochlorid l-l2-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/j]azulcn-2-ylmetoxy)-etyl] -pyrolidmu

Reakciou alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)-pyrolidínu (2,4 g; 0.014 mmol) sa získal olejový produkt ( 0,27 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 210°C.

C, H, N, S analýza: C 63,02 (vyp. 63,95); H 5,42 (vyp. 5,37); N 3,48 (vyp. 3,24); S 7.62 (vyp. 7,42).

'H NMR (ppm. CDCI₃): 2,09 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,31 (m, 211); 3,85 (m, II); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,48 (m, 8H); 12,3 (s, 1 H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 21 až 25 sa pripravili z alkoholu 5 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 21.

Príklad 21

Hydrochlorid [3-(l,8-ditio-dibenzo(e,h]azulén-2-y]metoxy)-propyl]-dinietylainínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,012 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamónium chlorid (0,15 g; 0.65 mmol) a roztok alkoholu 5 (0.33 g; 0,0011 mol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 5 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,32 g). Prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do ochladeného roztoku amínu v etanole sa získal kryštalický produkt.

C, H, N, S analýza: C 62,74 (vyp. 63,21); H 5,83 (vyp. 5,79); N 3,63 (vyp. 5,35); S 15,51 (vyp. 15,34).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,20 (m, 2H): 2,80 (d, 61-1); 3,17 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7.11-7,63 (rn. 9H); 12,27 (s, 1H).

Príklad 22

Hydrochlorid (2-(1,8-ditio-dibenzo|e,/i( azulén-2-ylmctoxy)-ctyl|-dimctylamínu

Reakciou alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (2,7 g; 0,019 mol) sa získal olejový produkt (0,22 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 15 i °C.

’H NMR (ppm, CDCb): 2,90 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,66 (m, 9H); 12,7 (s, IH).

Príklad 23

Hydrochlorid 4-(2-(1,8-ditio-dibenzo[e,/í]azulén-2-ylmetoxy)-etyl|-morfoIinu

Reakciou alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-morfolínu (3,47 g;0,019 mol) sa získal olejový produkt (0,3 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 178-183 °C.

C, H, N, S analýza: C 59,76 (vyp. 61,93); H 5,30 (vyp. 5,42); N 3,35 (vyp. 3,14); S 13,89 (vyp. 14,38).

'H NMR (ppm, CDCb): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,15-4,38 (,4H); 4,7 (s, 2H); 7.22-7,65 (m, 9H); 13,25 (s, 1 H).

Príklad 24

Hydrochlorid 1-(2-( l,8-ditio-dibenzo(e,/j]azulén-2-ylinetoxy)-ctyl(-piperidínu

Reakciou alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a monohydrochloridu I -(2-chlóretyI)-piperidínu (3,3 g; 0,018 mol) sa získal olejový produkt (0,17 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 173 °C.

I

Ί-I NMR (ppm, CDCI₃): 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 411); 2,27 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 911); 10,97 (s, IH).

Príklad 25

Hydrochlorid l-[2-(l,8-ditio-dibenzo[e,/jJazulén-2-ylmetoxy)-etyl|-pyrolidínu

Reakciou alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-pyrolidínu (3,1 g; 0,019 mol) sa získal olejový produkt (0,2 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

Zlúčeniny popísané v príkladoch 26 až 30 sa pripravili z alkoholu 6 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkyIdiatnínu podľa spôsobu popísaného v príklade 26.

Príklad 26

Hydrochlorid [3-(l l-fluór-l,8-ditio-dibenzp[e,//]azulén-2-ylmetoxy)-propyl|-dimetyl-amínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,8 g; 0.011 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 6 (0,25 g; 0,8 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 5 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,1 S g). Prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej k ochladenému roztoku amínu v etanole sa získal kryštalický produkt, teplota topenia bola 209 až 214 °C.

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,30 (m, 211); 2,88 (d, 6H); 3,24 (m, 2H); 3,80 (m, 211); 4,82 (s, 2H); 7,08 (m, III); 7,28-7,71 (m, 7H); 12,5 (s, I H).

Príklad 27

Hydrochlorid [2-(ll-fluór-l,8-ditio-dibenzol(e,AJazulén-2-ylmetoxy)-etylJ-dietyl-atnínu

Reakciou alkoholu 6 (0,2 1 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (!,5 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,22 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 15 i až 155 °C.

'H NMR (ppm, CDCb.) 2,23 (s, 6H); 3,03 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,87 (s, 2H): 7,06-7,12 (m, I H); 7,23-7,73 (m, 7H); 12,5 (s, 1 H).

Príklad 28

Hydrochlorid 4-(2-(11 rfluór-1,8-ditio-dibenzo[<’,AJazulén-2-ylmeiOxy)-ethyl-morfolíiiu

Reakciou alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-rnoifolínu (1,9 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,15 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 168ažl70°C.

I

Ή NMR (ppm, CDCl·,): 3,05 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,09 (m, 1 H); 7,23-7,74 (m, 7H); 13,25 (s, 1 H).

Príklad 29

Hydrochlorid 1-|2-(1 l-fluór-l,8-ditio-dibcnzo|e,/i]azulén-2-ylmetoxy)-ctylJ-pipcridínu

Reakciou alkoholu 6 (0.21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (1,9 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,2 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 214a6216°C.

Príklad 30

Hydrochlorid 1-(2-(1 l-fluór-l,8-ditio-dibenzo[e,h\ azulén-2-ylnietoxy)-etyl]-pyrolidínu

Reakciou alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlórctyl)-pyrolidínu (1,8 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,17 g), z ktorého sa pripravil· hydrochlorid, teplota topenia bola 202 - 205 °C.

'H NMR (ppm, CDCIj) 2,14 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,93 (.n. 2H); 4,21 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,09 (m, IH), 7,24-7,69 (m, 7H); 12,7 (s, IH).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 31 až 35 sa pripravili z alkoholu 7 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 31.

Príklad 31

Hydrochlorid [3-(l l-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyI]-diinctyl-ainínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrielylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 7 (0,25 g: 0,75 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,17 g). Prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej k ochladenému roztoku amínu v etanole sa získal kryštalický produkt, teplota topenia bola 199 až 200 °C.

'H NMR (ppm, CDC1₃). 2,31 (m, 2H); 2,89 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,80 (m, 2H): 4,8 (s, 211); 7,267,69 (m, 8H); 12,5 (s, 1 H).

Príklad 32

Hydrochlorid [2-(ll-chlór-1.8-ditio-dibenzofe,/i]aziilén-2-ylinet()xy)-etyl]-dinictyl'amíiiu

Reakciou alkoholu 7 (0.25 g: 0,75 mmol) a hydrochloridu 2-dimety!aminoetylchloridu (1.5 g: 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,2 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 165 až 167 '’C.

'H NMR (ppm, CDC1₃) 2,98 (s, 6H); 3,35 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29-7,68 (m, 8H); 12,55 (s, 1H).

Príklad 33

Hydrochlorid 4-[2-(ll-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/íJazulén-2-ylmetoxy)-etyl]-inorfolínii

Reakciou alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-morfolínu (1.9 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,2 I g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 190 °C.

'H NMR (ppm, CDC1₃) 3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,05 (m, 2R); 4,25 (m. 4H); 4,87 (s, 2H); 7,29-7,69 (m, 8H); 13,25 (s, IH).

Príklad 34

Hydrochlorid 1-(2-(11-chlór-l ,8-ditio-tlibenzo|e,/zJazul0n-2-ylmetoxy)-eíhyl(-piperidínu

Reakciou alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)-piperidínu (1,9 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,43 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 184- 185 °C.

’H NMR (ppm, CDCI₃): 1,51 (m, 3H); 2.23 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,32-7,74 (m, 8H); 12,3 (s, 1 H).

Príklad 35

Hydrochlorid 1-(2-(11-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azu lén-2-ylmetoxy)-ethyl)-pyrolidínu

Reakciou alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-pyrolid9nu (1,8 g;. 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,27 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 238 °C.

'H NMR (ppm, CDCb): 2,14 (m, 2H); 2,29 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,28-7,69 (m, 8H); 12,7 (s, 1 H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 36 až 40 sa pripravili z alkoholu 8 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyIdialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 36.

Príklad 36

Hydrochlorid [3-(1 l-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,/í)azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dinictyl-amínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 8 (0,26 g; 0,61 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila sa vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,25 g). Prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej k ochladenému roztoku amínu v etanole sa získal kryštalický produkt, teplota topenia bola 170 až 176 °C.

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,28 (m, 2H); 2,88 (d, ÓH); 3,25 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,28-7,71 (m. 8H); 12,5 (s, IH).

Príklad 37

Hydrochlorid [2-(ll-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,/j]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetyl-aniínu

Reakciou alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (1,5 g; 0,01 mol) sa získal olejový produkt (0,31 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid, teplota topenia bola 147 až 150 ³C.

‘H NMR (ppm, CDCb): 2,22 (s, 6H); 2,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,28-7.72 (m, 8H); 12,25 (s, Hl).

Príklad 38

Hydrochlorid 4-[2-( 1 l-bróni-l,8-ditio-dibenzo[e,h|azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-niorfolínu

Reakciou alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)-morfolínu (2,2 g: 0,012 mol) sa získal olejový produkt (0,1 I g).

Príklad 39

Hydrochlorid l-|2-(ll-bróin-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidÍ!iu

Reakciou alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 1 -(2 chlóretyl)-piperidínu (2.2 g: 0,012 mol) sa získal olejový produkt (0,09 g).

Príklad 40

Hydrochlorid l-|2-(ll-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-et)'l]-pyrolidír;u

Reakciou alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-pyrolidínu (2,2 g: 0,012 mol) sa získal olejový produkt (0,17 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 2,02 (m, 4H); 3,05 (m, 6H); 3,96 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23-7,76 (m, 8H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 41 až 45 sa pripravili z alkoholu 9 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyIdialkyldiamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 41.

Príklad 41 [3-(10-trifluóľmetyl-l,8-ditio-dibcnzo[É;,/z|azulén-2-y]metoxy)-propy]l-dinietyl-aniín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylamiiiopiOpylchloridu (1,1 g; 0,007 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 5 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,11 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,21 (m, 2H); 2,48 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,69 (t. 2H); 4,76 (s, 21-lj; 7,237,89 (m, 8H).

Príklad 42

Hydrochlorid dimetyl-[2-(10-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/j]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]aniínu

Reakciou alkoholu 9 (0,218 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchlcridu (1,0 g: 0,007 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,1 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,94 (s, 6H); 3,32 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,29-7,70 (m, 7H); 7,70 (s, 1 H): 12,85 (s, 1 H).

Príklad 43

Hydrochlorid 4-[2-(10-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/r)azulén-2-ylmetoxy)-etylJmorfolínii

Reakciou alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyI)-morfoIínu (1,3 g; 0,007 mol) sa získal olejový produkt (0,20 g).

'H NMR (ppm. CDCb): 2,55 (m, 7H); 3,58 (m, 2H); 3,74 (m, 3H); 4,79 (s, 2H), 7,24-7,90 (m,

8H).

Príklad 44

Hydrochlorid J-|2-(10-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[É',A|azulén-2-y 1 nicto.\y)-cthyl|pipcridínu

Reakciou alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóreíyl)-pineridínu (1,3 g; 0,007 mol) sa získal olejový produkt (0,18 g).

’H NMR (ppm, CDCb): 1,85 (m, 7H); 2,75-3,17 (m, 6H); 3,23 (m. 211); 3.88 (m, 4H;: 4,81 (s, 2H); 7,25-7,90 (m, 8H); 12,3 (s, IH).

Príklad 45

Hydrochlorid l-[2-(10-trifluórmetyI-l,8-ditio-dibenzo[É;,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]pyrolidínu

Reakciou alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyI)-pyrolidínu (1,2 g; 0,007 mol) sa získal olejový produkt (0,1 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

’H NMR (ppm, CDCIj): 2,01 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,10 (rn, 4H): 3,99 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,26-7,91 (m, 8H); 12,3 (s, 1 H). ,

Zlúčeniny popísané v príkladoch 46 až 49 sa pripravili z alkoholu 10 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 46.

Príklad 46

Hydrochlorid (3-(10-ch 1 ór-1,8-ditio-dibcnzo[e,/?|azulcn-2-y 1 metoxyj-propyl-dimetyl-amínii

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,1 g; 0,007 mol) v 50 % hydroxidc sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 10 (0,16 g; 0.48 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,17 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 1,91 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,56 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,27,7 (m, 8H).

Príklad 47

Hydrochlorid [2-(10-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/z]aziilén-2-ylmetoxy)-ethyl-diniethyl-amínu

Reakciou alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu 2-dimetyIaminoetylchloridu (0,98 g; 0,0068 mol) sa získal olejový produkt (0,12 g).

*H NMR (ppm, CDCb): 2,36 (s, 611); 2,65 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2-7,7 (m, 8H); 7,93 (s, IH).

Príklad 48

Hydrochlorid l-[2-(10-chlór-l,8-ditio-dibenzo [ŕ,/jJazulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidínu

Reakciou alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu I -(2-chlóretyl)-piperidínu (1,25 g; 0,0067 mol) sa získal olejový produkt (0,11 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

¹1-1 NMR (ppm, CDCb): 1,57 (m, 2H); 2,95-3,87 (m, 1 OH); 4,78 (s, 2H); 7,2-7, (m, 8H).

Príklad 49

Hydrochlorid l-[2-(10-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/í]azuIén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyrolidiini

Reakciou alkoholu 10 (0,16 g, 0,48 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-pyrolidínu (1,15 g; 0,0067 mol) sa získal olejový produkt (0,14 g).

Ϊ1 NMR (ppm, CDCb): 1,87 (m, 4H): 2,76 (m, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2-7,65 (m, 8H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 50 až 54 sa pripravili z alkoholu 11 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 50.

Príklad 50 . Hydrochlorid [3-(10-bróm-l,8-ditio-dibenzo [e,/z]azulén-2-yImetoxy)-propyl]-dimetyl-aniínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropyIchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 11(0,2 g; 0,53 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,17 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

'1-1 NMR (ppm, CDCb): 2,23 (m, 2H); 2,81 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,75 (s, 2H).

7,21-7,81 (m, 8H); 12,3 (s, IH).

Príklad 51

Hydrochlorid |2-(10-bróm-l,8-ditio-dibcnzo|e,A)azulén-2-ylmctoxy)-etyl)-dimctyl-amínii

Reakciou alkoholu 11(0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) sa získal olejový produkt, z ktorOho sa pripravil hydrochlorid (0,12 g).

'H NMR (ppm, CDCfe): 2,91 (m, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,15 (m, 214); 4,80 (s, 214); 7,23-7,84 (m, 814); 12,4 (s, 1 H).

Príklad 52

Hydrochlorid l-(2-(10-bróm-l ,8-ditio-dibenzo(e,/zJazuIén-2-ylnietoxy)-etyI]-piperidínu

Reakciou alkoholu 11(0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-piperidínu (1,27 g; 0,0074 mol) sa získal olejový produkt (0,15 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid 'H NMR (ppm, CDCfe): 1,38 (m, 2H): 1,85 (m, 2H); 2,i7-2,36 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25-7,90 (m, 8H); 12,3 (s, I H).

Príklad53

Hydrochlorid 1-(2-(10-bróm-l,8-ditio-dibenzo(í',/z|azulén-2-ylmetoxy)-etylJ-pyrolidínu

Reakciou alkoholu! 1(0,2 g: 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)-pyrolidínu (1.37 g; 0,0074 mol) sa získal olejový produkt (0,09 g).

’H NMR (ppm, CDCI₃):1,69 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);

7,22-7,85 (m, 8H).

Príklad 54

Hydrochlorid [2-(10-bróm-l,8-ditio-dibenzo[c,/i]azulén-2-yImetoxy)-propyl]-dimetyl-amínu

Reakciou alkoholu 11(0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-dimetylamino-2-propylchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) sa získal olejový produkt (0,12 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

'H NMR (ppm, CDC1₃): 1,17 (d, 3H); 2,47 (s, 6H); 3,02 (m, 1 H); 3,68 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,17,85 (m, 8H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 55 až 57 sa pripravili z alkoholu 12 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkyldiamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 55.

Príklad 55

Hydrochlorid [3-(9,11-dimetyl-l, 8-ditio-dibenzo[e,/j]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetylamínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,23 g; 0,0077 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,13 g), z ktorého sa pripravil hydrochlorid.

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,22 (m, 2H); 2,29 (s, 311); 2,61 (m, 6H); 3,28 (m, 211); 4.13 (m, 211); 4,80 (s, 2H); 7,12-7,67 (m, 7H); 12,3 (s, IH).

Príklad 56

Hydrochlorid [2-(9,1 ldiinetyl-1,8-ditio-dibenzo [e,/ľ]azu lén-2-ylmetoxy)-propyli-dimctylamínu

Reakciou alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimetyIaininoetylchloridu (1,12 g, 0,0077 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,09 g).

'H NMR (ppm, CDCI3): 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,91 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2 W); 4,80 (s, 2H); 7,12-7,67 (m, 7H); 12,3 (s, IH).

Príklad 57

- Hydrochlorid 1-(2-(9,1 l-dimetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/í]azuIén-2-ylmetoxy)-etyIl-pyrolidínu

Reakciou alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)-pyrolidíru: (1,32 g; 0,0077 mol) sa získal olejový produkt (0,11 g).

'H NMR (ppm, CDCI3): 2,07 (m, 2H): 2,24 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,22-7,85 (m, 2H); 12,5 (s. 2H).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 58 až 62 sa pripravili z alkoholu 13 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkvlamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 58.

Príklad 58

Hydrochlorid [3-(10,11 -dichlór-l,8-ditio-dibenzo[t;,A[azu,éu-2-yhnctoxy)-propvlJ-diinityl· amínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetyIaminopropylehloridu (1,5 g, 0,0095 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 13 (0.2 g; 0.68 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa získal olejový produkt, z kto^rého sa pripravil hydrochlorid (0,075 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,25 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 3,19 (m; 2H); 3,75 (m, 211): 4,76 (s, 21i);

7,22-7,74 (m, 7H); 12,3 5 (s, 1 H).

Príklad 59

Hydrochlorid [2-(10,11-dichlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-yl metoxy)-ethyl-dirnetylamínu

Reakciou alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylčhloridu (1,4 g; 0,0095 mol) sa získal olejový produkt, z. ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,08 g).

'11 NMR (ppm, CDCI₃): 2,97 (s, 6H);'3/7 (m, 2H); 4,15 (m,' 2H)_: 4,81 (s, 2Hj; 7,23-7,74 (m, 7H); 12,3 (s, IH).

Príklad 60

Hydrochlorid 4-|2-(l0,1 l-dichlór-l,8-ditio-dibenzo[e,/zlazulén-2-yImetoxy)-etyl]-niorf9línu

Reakciou alkoholu 13 (0.2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 4-(2ch!óretyl)-morfolínu (1,7 g; 0.0095 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,1 I g).

· ' · 'u NMR (ppm, CDCI.,): 3,02 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,60 (m, 2i 1); 3,99 (m, 2H); 4,16-4,36 (m, 4H); 4,80 (s, 211); 7,22-7,74 (m, 7H); 12,55 (s, I 14).

Príklad 61

Hydrochlorid 1-(2-(10,1 1-dichlór-1,8-ditio-dibenzo[ŕ?,/? |azuléii-2-ylmeíoxy)-etyl]-piperidínu

Reákciou alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)-piperidinu (1,7 g, 0,0095 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,045 g).

‘H NMR (ppm, CDC1₃): 1,42 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,23-2,37 (m, 2H); 2,78 (m, 244); 3,22 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,22-7,74 (tri, 7H); 12,1 (s, 1 H).

Príklad 62

Hydrochlorid 1 -(2-(10,11 -dichlór-1,8-ditio-dibenzó(e,//]azulén-2-ylmetoxy)-ety IJ-pyrolidín u

Reakciou alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu I -(2-chlóretyľ)-pyrolidínu (5.62 g; 0.0095 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého ša pripravil hydrochlorid (0,09 g).

'H NMR (ppm, CDCI,): 2,02-2,25 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m. 2H); 3,88 (m, 2H); 4,15 (m, 214); 4,81 (s, 214); 7,22-7,73 (m, 7H); 12,4 (s. 114).

Zlúčeniny popísané v príkladoch 63 až 64 sa pripravili z alkoholu 14 a zodpovedajúceho hydrochloridu chlóralkyldialkylamínu podľa spôsobu popísaného v príklade 63.

Príklad 63

Hydrochlorid [3-(9-chIór-ll-fliiór-l,8-ditio-dibe»zo [e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propvl|dimetyl-amínu

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,22 g; 0,0077 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt, z ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,095 g).

'H NMR (ppm, CDCh): 2,24 (m, 2H); 2,82 (s, 6H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,11-7,73 (m, 7H); 12,35 (s, 1 H).

Príklad 64

Hydrochlorid |2-(9-chlór-l l-fluór-l,8-ditio-dibciizo[ť,/z]azulén-2-ylmefoxy)-etylJ-dimetylamínu

Reakciou alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaininoetylchloridu (1.12 g: 0,0077 mol) sa získal olejový produkt, z ktorého sa pripraví 1 hydrochlorid (0,07 g).

'1-1 NMR (ppm, CDCh): 2,97 (m, 6H); 3,37 (m, 211); 4,2 (m, 211); 4,87 (s, 2H); 7.08-7,79 (m, 7H); 12,5 (s, IH).

Príklad 65

3-(U-chlór-8-oxa-l-tio-dihenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propylamín

K roztoku hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (1,03 g; 7,96 mmol) v 50 % hydroxide sodnom (10 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,3 g) a roztok alkoholu 3 (0,25 g; 0,79 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou.a.extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt.

'H NMR (ppm, CDC1.,): 1,91 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,15-7,45 (m, SH).

MS (m/z)·. 372,1 (MH⁺).

Príklad 66

3-(8-oxa-I-tio-dibenzo[é,A]azulén-2-ylmetoxy)-propylamín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 65 Reakciou alkoholu 1 (0,3 g; 1,1 nnncl) a hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (1,4 g; 0,1! mol) a získal sa tak olejový produkt.

'H NMR (ppm, CDCb): 2,02 (m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,15-7,45 (m, 9H).

MS (m/z)·. 338,2 (MH⁺).

Príklad 67 /V,A^r-dimctyl-|3-(l l-mctyIsulfanyl-l,8-ditio-dibenzo|ť,/»|azulén-2-ylmetoxy)-propylJ-amín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylamincpropylchloridu (1,3 g; 0,082 mol) v 50 % hydroxide sodnom (6 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,18 g; 0,79 mmol) a roztok alkoholu 20 (0,2 g; 0,58 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (OJ ! g)· 'H NMR (ppm, CDCb): 2,03 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,74 (s,2H); 7,15-7,65 (m, 8H).

Príklad 68 yV,/V-dimetyl-[2-(l l-inetyIsulfanyl-J,8-ditio-dibeiizo[e,/t]azulén-2-ylínetn\y)-etyll-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 67 reakciou alkoholu 20 (0,2 g: 0,58 mmol) a hydrochloridu 2-dimetyIaminoetylchloridu (1,2 g: 8,2 mmol) a získal s? tak olejový produkt (0,13 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,45 (s, 3H); 2,47 (s, 6H); 2,77 (t, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 8H).

Príklad 69 yY,/V-dÍinetyl-l3-(10-nietyI-l,8-ditio-dibeiizole,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl|-aniín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,4 g; 8,8 mmol) v 50 % hydroxide sodnom (7 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,2 g; 0,38 mmol) a roztok alkoholu 21 (0,25 g; 0,63 minol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a potí refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po Čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt.

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,01 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,53 (s, 6H): 2,82 (s, 61-1); 3.6S (ι, 2H): 4,73 (s, 2H); 7,15-7,65 (in, 811).

MS (m/z)·. 396 (MI Γj.

Príklad 70 /V,/V-dimetyl-[2-(10-nietyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azuIéii-2-ylmetoxy)etyl]-amín

Zlúčenina a pripravila spôsobom popísaným v príklade 69 reakciou alkoholu 21 (0,25 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (1,28 g; 8.8 mmol) atak sa získal olejový produkt (0,2 g).

'H NMR (ppm, CDCI5): 2,34 (s, 3H); 2,43 (s, 6H); 2,73 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 4,78 (s. 2H); 7,1-7,0 (m, 8H).

Príklad 71 /V,/V-dimetyl-[3-(ll-metyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/f]azulén-2-yImetoxy)-propyl]-aniín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropyIchloridu (1,4 g; 8,8 mmol) v 50 % hydroxide sodnom (10 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 22 (0,25 g; 0,63 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,21 g).

I I NMR (ppm, CDCb): 1,91 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2,38 (s. 3H); 2,53 (t, 2H); 3,69 (t, 211); 4,77 (s, 2H); 7,15-7,67 (m, 811).

Príklad 72 /V,/V-dimetyI-[2-(ll-metyl-l,8-ditio-dibenzo[e,/7]azulcii-2-ylmetoxy)-etyl]-amíii

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 71 reakciou alkoholu 22 (0.25 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (1,3 g; 8,8 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,2 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,34 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,87 (m, 2H): 3,87 (m, 21-1), 4,78 (s, 2!l); 7,17,6 (m, 8H).

Príklad 73

7V,7V-dimetyl-[3-(10-metoxj-l,8-ditÍo-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0,75 g; 4,17 mmol) v 50 % hydroxide sôdnom (10 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,1 g; 0,44 mmol) a roztok aíkohoh· 23 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,075 g). ' 'H NMR (ppm, CDCl;): 1,94 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,82 (m, 3H); 3,63 (t, 2H); 3,83 <s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,7-7,46 (m, 8H).

MS (m/z)·. 396 (ΜΡΓ).

Príklad 74

N,N-dimetyI-[2-(10-metoxy-l,8-ditio-dibenzo(í’,//]azulén-2-ylmctoxy)-etyl]-aniín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 73 reakciou alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu <0,75 g; 5,15 mmol) získal sa tak olejový produkt (0,063 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 2,65 (s, 3H), 2,99 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,91 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 6,737,4 (m, 8H).

MS (m/z)·. 382 (MH⁺).

Príkiad 75

1-l2-(10-metoxy-l,8-ditio-dibenzo[e,/í]azuIén-2-ylmetoxy)-ethyl]-piperidín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 73 reakciou alkoholu 23 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 1 -(2-chlóretyl)piperidínu (0,75 g; 4,1 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,04 g).

MS (w/ζ): 421 (MH⁺).

Príklad 76

1-(2-(10-inetoxy-l,8-ditio-dibenzoIe,/z|azulén-2-ylmctoxy)-ethyl]-pyrolidínu

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 73 reakciou alkoholu 23 (0,2 g; 0.64 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlóretyl)pyrolidínu (0,75 g; 4,4 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,050 g).

MS (m/z)·. 408 (Mff).

Príklad 77

3-(10-metoxy-l,8-ditio-dibenzo[e,/í]azuIén-2-Ylmctoxy)-propylamín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 73 reakciou alkoholu 23 (0,2 g, 0,64 mmol) a hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (0,75 g; 5,7 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,04 g).

MS (m/z)·. 368,2 (MH).

Príklad 78 (V,A^r-dimetyl-[3-(6-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,ftlazulén-2-ylmetoxy)-propylJ-amín

K roztoku hydrochloridu 3-diinetylaminopropylchloridu (0,48 g: 3,0 mmol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 24 (0,1 g; 0,3 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu) zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,09 e).

'l-INMR (ppm, CDCI₃): 1,91 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,55 (t, 211); 3,66 (t, 2bl); 4,73 (s, 2H); 7,167,64 (m, 8H).

MS (m/z)·. 4 16 (Mbf).

Príklad 79 ι

/V,/V-dimetyI-[2-(6-chlór-1,8-ditio-dibenzo[e,/z|azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 78 reakciou alkoholu 24 (0,15 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (0,65 g; 4,5 mmol) a tak sa získal olejový produkt (0,08 g).

Ί-l NMR (ppm, CDCb): 2,56 (s, 6H); 2,89 (t, 2H); 3,88 (t, 3H); 4,78 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 8H).

MS (m/z): 402 (MH⁺).

Príklad 80

3-(6-chlóľ-l,8-ditio-dibeiizo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propylamín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 78 reakciou alkoholu 24 (0,15 g; 0.45 mmol) a hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (0.59 g; 4,5 mmol) a získal sa tak olejový produkt (OJ g).

MS (m/z): 388,1 (MH⁺).

Príklad 81

A'j/V-dimetyl-P-ílO-fluór-l ,8-ditio-dibenzo[e,h]azulén-2-ylinetoxy)-propvl]-amín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchlcridu (1,4 1 g; 8,9 mmol) v 50 % hydroxide sodnom (7 ml) sa pridal benzyltrietylamoniumchlorid <0,2 g; 0,88 mmol) a roztok alkoholu 27 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 4 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,097 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 1,9 (m, 2H); 2,37 (s, 6H);.2,58 (m. 2H); 3,67 (t, 2H); 4,73 (s, 2H); 7.07,65 (m, 8H).

Príklad 82

A^r,/V-dimethyl-I2-(10-fluór-l,8-ditio-dibenzo[<?,A]aziilén-2-ylmetoxy)-etyl]-ainín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 81 reakciou alkoholu 27 (0,2 g: 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaininoetylchloridu (1,28 g; 8,9 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,085 g).

’H NMR (ppm, CDC1₃): 2,46 (s, 6H); 2,79 (t, 2H); 3,79 (t,.2H); 4,76 (s, 2H); 7,0-7,63 (m, 8H).

Príklad 83 [2-(3-dimethylamino-propoxymethyl)-l-tio-8-aza-dibenzo[É’,/z]azulén-2-yl)-fenyl-nietaiión

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 8, reakciou alkoholu 25 (0,15 g; 0,39 mmol) a hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0,62 g; 3,9 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,03 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 1,96 (p, 2H), 2,38 (s. 6H); 2,60 (t, 2H); 3.70 (t, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,107,60 (m, 14H).

Príklad 84 [2-(2-dimctylamino-ctoxymetyl)-l-tio-8-aza dibenzof.?,/j]aziilén-2-yl)-fenyl-inctanón

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 81 reakciou alkoholu 25 (OJ 5 g; 0,39 mmol) a hydrochloridu 3-dimetylaminoetylchloridu (0,56 g; 3,9 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,04 g).

'H NMR (ppm, DMSO): 2,17 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 3,58 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,90-7,63 (m, 14H).

Príklad 85 /V,,V-dinietyl-(3-(8H-l-tio-8-aza-dibenzo(e,h]aziiIén-2-ylnietoxy)-propylJ-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 81 reakciou alkoholu 26 (0,03 g; 0,107 mmol) a hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0,17 g; 1,07 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,03 g).

’H NMR (ppm, CDC1₃): 1,98 (p, 2H); 2,49 (s, 6H); 2,70 (t, 2H); 3,63 (t, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,75-7.35 (m, 9H).

Príklad 85 yV,/V-diniet>'l-[2-(8H-l-tio-8-aza-dibcnzo[e,li]íizulcn-2-vlnietoxy)-etyl]-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 8! reakciou alkoholu 26 (0,04 g; 0.143 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (0,29 g; 2,0 mmol) a získal sa tak olejový produkt (0,04 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,47 (s, 6H); 2,77 (t, 2H); 3,76 (t, 21-1); 4,71 (s, 214); 5,27 (s, 1 H); 6,807,35 (m, 914).

Príklad 87

Hydrochlorid [3-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibeňzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-umínu

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 81 reakciou alkoholu 4 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (1,53 g; 0,012 mol) a získal sa tak olejový produkt, y ktorého sa pripravil hydrochlorid (0,05 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 1,9 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,74 (s, 2H);Ó,917,55 (m, 8H).

MS (m/z): 356,2 (MH⁺)

Príklad 88 [3-(l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 81 reakciou alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 3-chlórpropylamínu (1.54 g; 0,012 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,14 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 1,89 (m, 2H); 2,98 (m. 2H); 3.29 (bs, 214); 3,67 (t, 214); 4,74 (s, 211);

7,16-7,63 (m, 9H).

MS (m/z): 354 (MH⁺).

Príklad 89 /V,/V-dimetyl-{3-[3-(8-oxa-l-tio-dibenzo|e,A]azulén-2-yl)-propv|pxy]-propyl}-amín

K. roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0.65 g; 0,0041 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylarnóniuinchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 15 (0,09 g; 0,29 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,05 g).

‘H NMR (pprn, CDCb): 2,02 (m, 2.H); 2,13 (m, 2H); 2,73. (s, 6H): 2,96 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,54 (m, 4H); 7,07 (s, 1 H); 7,14-7,46 (m, 8H).

Príklad 0|

Príklad 90 /V,/V-dimetyl-’2-l3-(8-oxa-l-tia-dibenzo[i?,A]aziilén-2-Yl)-propyloxy]etyl}-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 89 reakciou alkoholu 15 (0,09.g; 0,29.

mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (0,58 g; 0,004 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,025 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 2,04 (m, 2H) 2,38 (s, 6H); 2,66 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,56 (t. 2H); 3,62 (t,

21-1); 7,06 (s, IH); 7,13 - 7,46 (m, 8H).

/V,/V-dimetyl-{3-[3-(l,8-ditio-dibcnzo|e,/í]azulén-2-yl)propyloxy]propyl)-amín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0,90 g; 0,0052 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylainóníuinchlorid (0,í5 g) a roztok alkoholu 1,6 (0,12 g; 0,37 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxou' po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,035 g).

’H NMR (ppm, CDCb): 1,84 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,48 (t. 2H); 3,00 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 7,05 (s, I H); 7,25 - 7,70 (m, 8H).

Príklad 92 /V,/V-dimetyl-{2-[3-(l,8-ditio-dibenzo[e,A]azidén-2-yl)-propyloxyl-etyl}-amni

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 91 reakciou alkoholu 16 (0,21 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (1,27 g; 0,009 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,13 g).

’H NMR (ppm, CDCb): 2,03 (m, 2H); 2,35 (s, ÓH); 2,64 (t, 2H); 2,96 (t, 2H): 23,54(t, 2H); 3,59 (t., 2H); 7,02 (s, IH); 7,21 - 7,65 (in, 8H).

• Príklad 93

A',A’-dimetyl-(3-(8H-l-tio-dibcnzo[e,/í]azulén-2-ylnictoxy)-propyl]-amín k roztoku hydrochloridu 3-dimetylamincpropylchloridu (1,14 g; 0,0072 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0.15 g) a roztok alkoholu 17 (0,2 g. 0,72 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,20 g).

'11 NMR (ppm, C’DCI₃): 1,93 (m, 2H); 2,37/s, 6H); 2,57 (t, 211); 3,67 (t, 211); 3,75 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,20-7,55 (m, 9H).

Príklad 94

A^ľ,/V-dinietyl-{2-(8H-l-tio-dibenzo[e,/j]azuléii-2-yl)-metoxy]-etyl}-aniín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 93 reakciou alkoholu 17 (0,20, g; 0,72 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetyIchloridu (1,03 g; 0,007 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,19 g).

'H NMR (ppm, CDCIj: 2,54 (s, 6H); 2,88 (t, 2H), 3,75 (m, 2i4): 3,85 (t, 2H); 4,79 (s, 211); 7,207,52 (ιη, 9H). ¹ ' Príklad 95 >

.Y./V-dimetyl-jJ-P-íUS-ditio-dibenzolej/zlazulén-l-ylj-allyloxyj-propylJ-amín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (0,34 g; 0,0022 mol) v 50 % hydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietvlamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 18 (0,05 g; 0,15 mmol) v toluéne. Reakčna zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila sa vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový piodukt (0,0 12 g).

MS (m/z)·. 408,2 (MH⁺).

Príklad 96 /V,A'-dii»etyl-{2-|3-(l,8-ditio-dibenzo[c,h]aziilén-2-yl)-allyloxy|eiylí-amín

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 95 reakciou alkoholu 18 (0,11 g; 0,34 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu (0,64 g; 0,004 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,018 g).

MS (m/z)·. 394,2 (MbT).

Príklad 97 yV,A-diiiiety l-(3-(8-benzyl-8H-l-tio-8-aza-dibenzo(6’,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl|-aniín

K roztoku hydrochloridu 3-dimetylaminopropylchloridu (1,2 g; 0,0054 mol) v 50 % h.ydroxide sodnom (5 ml) sa pridal benzyltrietylamóniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 19 (0.20 g; 0,54 mmol) v toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala za intenzívneho miešania a pod refluxom po dobu 3 hodín. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval olejový produkt (0,15 g).

’H NMR (ppm, CDCfe): 1,97 (m, 2H); 2,42 (s, 6H); 2,66 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,76 (s. 2H); 4.99 (d, 2H); 6,95-7,40 (m I4H).

Príklad 98 /V,íV-dimet) l-[2-(8-bcnzyl-8H-l-tio-8-aza-dibeiizo[e,h)azulén-2-ylnietoxy)-etyl|-iiniin

Zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 97 reakciou alkoholu .19 (0.20 g; 0,54 mmol) a hydrochloridu 2-dimetylaniinoetylchloridu (i,10 g; 0,008 mol) a získal sa tak olejový produkt (0,15 g).

'H NMR (ppm, CDClj): 2,70 (s, 611); 3,06 (t, 211); 3,98 (t, 2H); 4,82 (s, 211); 5,00 (d, 211); 6,977,40 (m, 14H).' '

Príklad 99 /V-metyI-[3-(ll-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl|amín

K roztoku zlúčeniny štruktúry I (X=O, R^I=R³=R⁴=R⁵=R⁶=R⁷=R⁸=R⁹=~H. R‘=CI, R^l0= (CH₂OCH2CH2CH₂N(CHj)2)) (1,79 g; 4,48 mmol, v 50 ml metanolu) v metanole sa pridal trihydrát octanu sodného (3,05 g;· 0,022 mol) a jód (1,2 g; 4,7 mmol). Reakčná zmes sa vystavila pôsobeniu svetla generovaného lampou s výkonom 500 W a miešala sa pri laboratórnej teplote dobu 5 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh reakcie sa sledoval tcnkovrstvovou chromatografiou ) sa k reakčnej zmesi pridal tiosulfát sodný a a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Po čistení na kolóne sa izoloval olejový produkt s hmotnosťou 1,2 g.

'H NMR (ppm, CDClj): 1,93 (m, 2H); 2,35-2,45 (bs, IH); 2,5 (s, 3H); 2,80 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,73 (s,2H); 7,18-7,47 (m, 8H).

Príklad 100 /V-metyl-(2-(ll-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/í]azulén:2-ylmetoxy)-etyI]-amin

K roztoku zlúčeniny štruktúry I (X-O, R^l“R³“R⁴=R^5ľ=R⁶=R⁷=R^!'=R^l)=H, R₂=CI,

R^l0=(CH2OCH₂CH2CH₂N(CHj)₂)) (0,47 g; 1,22 mmol, v 30 ml metanole) v metanole sa pridal trihydrát octanu sodného (0,83 g; 6,1 mmol) a jód (0,32 g; 1,28 mmol). Reakčná zmes sa vystavila pôsobeniu svetla generovaného lampou s výkonom 500 W a miešala sa pri laboratórnej teplote po dobu 5 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh reakcie sa sledoval tcnkovrstvovou chromatografiou ) sa k reakčnej zmesi pridal tiosulfát sodný a a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Po čistení na kolóne sa izoloval olejový produkt s hmotnosťou 0,29 g.

'l-l NMR (ppm, CDCIj): 2,26 (bs, 1 H); 2,5 (s, 3H); 2,85 (L 2H); 3,71 (t, 2H); 4,75 (s, 211); 7,187,47 (m, 8H).

Príklad 101 /V-inctyl-[3-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-aniín

K roztoku zlúčeniny štruktúry I (X=O, R' R'=R^Z-R^:’=R‘^,=R^J=R⁶=R⁷=R⁸=R^S=11, R¹⁰=(CH2OCH2CH?CH2N(CH3)2)) (1,18 g; 0.49 mmol, v 10 ml metanolu) v rnetanole sa pridal trihydrát octanu sodného (0,33 g; 2,46 mmol) a jód (0,13 g; 0,52 mmol). Reakčná zmes sa vystavila pôsobeniu svetla generovaného lampou s výkonom 50Q W a miešala sa pti laboratórnej teplote dobu 5 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh reakcie sa sledoval tenkovrstvovou chromatografiou ) sa k reakčnej zrnesi pridal tiosulfát sodný a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Po čistení na kolóne sa izoloval olejový produkt s hmotnosťou 0,1 g.

'H NMR (ppm, CDC1.,): 2,2 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,157,47 (m, 9H); 9,44 (bs, IH).

Príklad 102

7V-metyl-|3-(l,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín

K roztoku zlúčeniny štruktúry I (X=S, R^l=R^-R^J’=R‘^,“R^:’^R⁶=R⁷=Rⁱ’“R⁹=4|_i

Rⁱ⁰=(CH2OCH2CH2CH2N(CH₃)2)) (0,14 g; 0,37 mmol, v 10 ml metanolu) v rnetanole sa pridal trihydrát octanu sodného (0,25 g; 1,83 mmol) a jód (0,1 g; 0,39 mmol). Reakčná zmes sa vystavila pôsobeniu svetla generovaného lampou s výkonom 500 W a miešala sa pri laboratórnej teplote po dobu 5 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh reakcie sa sledoval tenkovrstvovou chromatografiou) sa k reakčnej zmesi pridal t.iosulľát sodný a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Po čistení na kolóne sa izoloval olejový produkt s hmotnosťou 0,09 g.

'H NMR (ppm, CDCl·): 2,17 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,76 (t, 211); 4,5-4,7 (bs. IH); 4,79 (s, 2H); 7,20-7,63 (m, 9H).

Príklad 103

2-Brórninctyl-l,8-ditio-(liberizo[e,/z]azuIén

Roztok alkoholu 5 (0,5 g; 1,69 mmol) v 47 % kyseline bromovodikovej (1,4 ml) sa zahrieva! za refluxu po dobu 3 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh sa sledoval lenkovrstvou chromatografiou) sa k reakčnej zmesi pridala voda (10 ml) a produkt sa extrahoval etylacetátom. Surový produkt sa čistil chromatografiou na kolóne. Takto sa izoloval olejový produkt s hmotnosťou 0,5 g.

¹H NMR (ppm, CDCI₃): 4,80 (s, 2H); 7,27-7,65 (m, 9H).

Príklad 104 (l,8-ditio-dibenzo[e,/j|azulén-2-yl)-acetonitril

K roztoku 2-brómmetyl-1,8-ditio-dibenzo[e,/7]azLilénu (0,5 g; 1,4 mmol v 8 ml etanolu) v etanole sa pridal kyanid sodný (0,105 g; 2,1 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala za reíluxu po dobu 8 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh sa sledoval tenkovrstvovou cŕiromatograficu ) sa rozpúšťadlo odparilo a suchý zvyšok sa extrahoval systémom etylacetát/voda. Izolovalo sa 0,4 g olejového produktu.

IR (film): 3055 cm¹, 2972 cm'¹,2922 cm', 2851 cnť, 2252 cm-¹ (CN), 1713 cm’¹, 1476 cm'¹

Príklad 105

2-(l;8-ditio-dibenzo (e,h]azulén-2-yl)-etylamín

K roztoku L1AIH4 v suchom éteri (0,1 g, 2,62 mmol v 20 ml éteru) sa prikvapkával roztok zlúčeniny štruktúry I (X = S, R¹=R^2=;R³=R^4ľ=R⁵=R⁶=^:R⁷⁼R^8:=R⁹-'^:H, R^10=:CH₂CN) (0,4 g; 1,31 mmol) v éteri. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín. Po doreagovaní všetkého reaktantu (priebeh reakcie sa sledoval tenkovrstvovou chromatografiou) sa prebytok LiAlIk rozložil prídavkom dietyléteru a vody. Získaná zrazenina sa filtrovala a po sušení nad Na₂SO₄ sa filtrát odparil za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil chromatografiou 11a kolóne a izoloval sa olejový produkt s hmotnosťou 0.025 g

MS (m/z): 293,2 (M-NH₂); 310,2 (MH⁺).

Príprava aldehydov

K roztoku alkoholu (0,002 mol/15 ml) (tabuľka 1) v dichlórmetáne sa pridal komplex dipyridínu a oxidu chrómového (pyridyl-dichromát, PDC, 0,003 mol). .Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote po dobu 3 až 18 hodín. K reakčnej zmesi sa pridal dietyléter (20 mll a zriedená reakčná zmes sa čistila na fluórosilovej kolóne. Získaný produkt sa ďalej čistil ná silikagélovej kolóne.

Podľa spôsobu prípravy aldehydov vychádzajúcej zo zodpovedajúceho alkoholu (tabuľka 1, zlúčeniny I. 3, 4 a 5) sa získali deriváty dibcnzoazulénu. kde R¹, R², R’, R⁴, R³, R⁶, R⁷. R³ a R⁹=H, R^I1,=C1-1O a R², R³, a X majú význam uvedený v tabuľke?..

Tabuľka 2

Zlúčenina			—r-3-	“Ŕ1“1	H NMR (ppmľ CDCI3)
28	O	F	H	H	7.07-7,52 (m, 7H); 7,98 (s, i 11); 9,98(s, 2H)
29	O	Cl	H	H	7, i6-7,60 (m. 7H); 8,01 (s, 1 H); 9,99(s, 211)
30	0	H	H	H	7,2-7,68 (m, 7H); 7,95 (s, i H); 9,99(s, 2H)
31	s	H	H	H	7,33-7,68(11·., 7H); 7,95 (s, 1 H);9,99(s, 2H)

Nasledujúce zlúčeniny popísané v príkladoch 106 až 113 sa pripravili z aldehydov popísaných v tabuľke 2 a zodpovedajúcich fosforových vlidov podľa spôsobu popísaného v prikiade 106.

Príklad 106

Metylester kyseliny 4-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzole,/i]azulén-2-yl)-akrylovej

K roztoku aldehydu 28 (0,07 g; 0,0024 mol) v toluéne (10 ml) sa pridal ylid III (metyl(trifenyl)fosforanylid-acetát) (0,08 g; 0,0024 mol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,03 g).

'H NMR (ppm, CDClj): 3,82 (s, 311); 6,31 (d, IH, J - 15,67 Hz); 7,01-7,0? (m. 2H); 7,12-7,17 (m, 1 H); 7,21-7,46 (m, 4H); 7,48 (s, 1 H); 7,80 (d, IH.J- 15,69 Hz).

Príklad 107

Metylester kyseliny 4-(l l-chlór-8-oxa-l-tio-<libcnzo[e,/z|azulén-2-yl)-akrylovej

K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridal ylid III (0,24 g; 0,72 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,08 g).

'H NMR (ppm, CDCb): 3,82 (s, 3H); 6,3 (d, 1 H, J = 15,68 Hz); 7,01-7,07 (m. 214/ 7,08-7,57 (m, 814); 7,80 (d, IH,J= 15,69 Hz).

Príklad 108

4-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,ft]azulén-2-yl)-but-3-én-2-ón

K roztoku aldehydu 15 (0,14 g; 0,47 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal ylid IV (acetylmetyltrifenylfosforan) (0,15 g; 0,47 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,08 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 2,35 (s, 3H); 6,60 (d, 1H, J = 15,85 Hz); 7,02-7,08 (m, 2H); 7,14-7,17 (m, I H); 7,22-7,48 (m, 4H); 7,52 (s, 1 H); 7,65 (d, 1 H, J = 15,86 Hz).

Príklad 109

4-(ll-chlóľ-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-yl)-but-3-én-2-ón

K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuránu (10 ml) sa pridal ylid IV (0.15 g: 0,47 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,08 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 2,39 (s, 3H); 6.,61 (d, lll, J = 15,87 Hz); 7,01-7,60 (m, 811); 7.65 (d. ΙΗ,.Ι - 15,86 Hz).

Príklad 110

Kyselina 3-(l l-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo [e,/z]azulén-2-yl)-akrylová

Hydrolýza esteru pripraveného podľa spôsobu popísaného v príkladu 106 (0,03; 0,085 mmol) sa uskutočnila s 2 M roztokom KOH (reflux, 2 až. 5 hodín) a okyslením reakčnej zmesi koncentrovanou HCI. Získaný kryštalický produkt sa filtroval a premyl vodou (0,02 g).

’HNMR (ppm, CDCIj): 6,3 (d, 1 H); 7,02-7,09 (m, 2H); 7,12-7,1 7 (m, 1H); 7,22-7.48 (m, 4H); 7,53 (s, 1 H); 7,9 (d, 1H).

Príklad lll

Kyselina 3-(ll-fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-yl)-propiónová

K roztoku kyseliny, ktorá sa pripravila podľa spôsobu popísaného v príklade 107, v etanole sa pridalo 5 % Pd/C (5 mg) zvlhčené vodou (50 %). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote a tlaku 300 kPa vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii katalyzátora a odparení rozpúšťadla sa získal produkt, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli.

'H NMR (ppm, CDCI3): 2,83 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 6,93-7,45 (m, 7H).

Príklad 112

Metyl-3-(8-oxa-l-tio-dibenzoIe,/z|azulcn-2-yl)-propenoát

K roztoku aldehydu 30 (0.6 g; 2,16 mmol) v toluéne (20 m!) sa pridal metyl(trifenylfosforanilidOn)acetát (0,72 g, 2,16 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refluxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,90 g).

'H NMR (ppm, CDC1₃): 3,82 (s, 3H); 6,30 (d. IH, J - 15,68 Hz); 7,20-7,74 (m. 911); 7,84 (d, 1 H, J= 15,68Hz).

Príklad 113

Metyl-3-(l,8-ditio-dibcnzo[e,A|azulén-2-yl)-propcnoát

K roztoku aldehydu 31 (0,25 g; 0,89 mmol) v .toluéne (20 rnl) sa pridai metyl(trifenylíosforanilidén)acetát (0,28 g; 0,85 mmol). Reakčná zmes sa miešala za refiuxu po dobu 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, odparila do sucha a extrahovala etylacetátom. Po čistení kolónovou chromatografiou sa izoloval kryštalický produkt (0,25 g).

'H NMR (ppm, CDCI₃): 3,82 (s, 3H); 6,30 (d, IH, J - 15,68 Hz); 7,20-7.74 (m. 9H); 7,84 (d, IH, J - 15,68 Hz).

Priemyselná využiteľnosť

Objavené zlúčeniny možno použiť na prípravu liekov k liečbe ochorení spôsobených zvýšeným vylučovaním faktora ct tumorovej nekrózy (TMF-α) a interleukínu-1 (IL-1). Ďalej je ich možno použiť na prípravu analgetík.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   I .Dibenzoazulénové deriváty vzorce I kde X ie CH2 alebo heteroatóm ako je O, S, S(=O), S(=O)₂ alebo NR^!3, kde R¹¹ je vodík., Ci.fr alkyl, Ci.6 alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Ci_6 alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl a R¹, R', RÍ R^a, R⁵, R⁶, PÁ, R⁸, R⁹ sú nezávislé substituenty ako vodík, halogén (fluór, chlór alebo bróm); alebo sú to C1-C7 alkyly, alkenyly, aryly alebo heteroaryly; alebo sa jedná c rôzne skupiny: halogénmetyl, hydroxyskupina, C1-C7 alkoxyskupina alebo aryloxyskupina, C|-G alkyltioskupi na alebo aryltioskupina, C1-C7 alkylsulfónylskupina, kyanoskupina, anťnoskupina, mono a di-Ci-C? substituované amín). deriváty karboxylovej skupiny (C, C·, karboxylové kyseliny a ich anhydridy, C1-C7 nesubstituované, mono či disubstituované amidy C1-C7 alkylestery alebo arylestery), C|-C, deriváty karbonylovej skupiny (C1-C7 alkylkarbonyly alebo arylkarbonyly) a R¹⁰ sú substituenty ako sú C;-C|5 alkyly, C2-C15 alkenyl). (X Ci, alkinyly. aryly alebo heteroaryly, C1-C15 halogénalkyly, Cj-C|3 hydroxyalkylv. C1-C1; alkyloxyskupiny. C1-C15 alkyltioskupiny. C₃-C;₃ alkylkarbonyly, C.7-C15 alkylkarboxylové kyseliny. C₂-C|₅ alkyester), C1-C15 alkysulfonyly, C1-C1; alkylaryIsuliónyly, arylsulIónyly a C1-C15alkylamíny podľa všeobecného vzorca

   -(CH₂)_n-A kde n je I až 15 a jedna alebo viac metylénových skupín môžu byť substituované atómom kyslíka alebo síry a A je päťčlenný alebo šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh s jedným, dvoma alebo tromi heteroatómami, nebo kde R¹¹ a R¹² sú nezávisle od sebe vodík, C[-C7 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo heteroaryl. alebo heterocyklus s 1 až 3 heteroatómami a ich farmakologicky prijateľné soli a sol vaty.
2. 2. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R¹⁰ je -CH=CH(CH₂)_nCOOR¹⁴, kde R¹⁴je alkyl, alkyloxyskupina nebo aryl.
3. 3. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R^l0jeCH₂OH, CH=CHCH₂OH alebo CH₂CH₂CH₂OH.
4. 4. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým. R¹⁰ je (CH₂)A, CH₂O(CH₂j_n-A alebo CH₂CH₂CH₂O(CH₂)„-A.
5. 5. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ vyznačujúca sa tým, že A je morfolín-4-yl, piperidín-1 yl alebo pyrolidín-1-yl.
6. 6. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 4 vyznačujúca sa tým, že A je —N >¹²
7. 7. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 6 vyznačujúca sa tým, že R¹¹ a R^l2je H, Cľhalebo-CľhCľh.
8. 8. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku I vyznačujúca sa tým, že R² je H, S'CH₃, F, Cl, Br alebo CH₃.
9. 9. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R³je Fl, OCH₃, F, Cl. Br. CF₃ alebo CH₃.
10. 10. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R*je H, F, Ci alebo CH₃.
11. 11. Dibenzoazulénová zlúčenina a soľ podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R⁶ je H, F alebo Cl.
12. 12. Spôsob prípravy dibenzoazulénových zlúčenín podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že i * estery vzorca i

    COOEt kde všetky radikály a symboly majú významy definované nárokom 1, sa redukciou hydridv na alkoholy vzorca ii kde všetky radikály a symboly majú významy definované nárokom 1 a ktoré sa následne oxidujú pyridinyldichromátom alebo pyridinylchlórchromátom na aldehydy vzorca iii kde všetky radikály a symboly majú významy definované nárokom i a z ktorých sa reakciou s trifenvlfosforovým reagentom vzorca II

    Ph₃P⁺CH-CH₂COR¹⁴ (II) pripravia zlúčeniny vzorca I podľa nároku 2 s predĺženým reťazcom, ktoré sa hvdrogenujú hydrogenačnými činidlami (diizobutylaluminiumhydrid, IJAIH4, vodík nad katalyzátorom) na alkoholy vzorca I, kdeR¹⁰ je CH-CHCH20H alebo CH₂CH₂CH₂OH a všetky ďalšie radikály a symboly majú významy podľa nároku I, a alkoholy vzorca 1 podľa nároku 3 poskytujú reakcie s

    a) zlúčeninami vzorca III

    CI-(CH₂)_n-A (III) , aminozlúčeniny vzorca I, kde A je heterocyklus s dusíkom v kruhu podlá nároku 5 alebo A je terciárny aminoalkyl podľa nároku 6, zatial co účinkom l₂ a ožarovaním sa ž terciárnych amínov pripravia sekundárne amíny vzcrca I, kde K¹¹ je I I a všetky ďalšie radikály a symboly majú významy podľa nároku 7, alebo

    b) halogenačnými činidlami halogenderiváty vzorca 1, kde R^,u je (Clhjjlal kde lial znamená F, Cl, Br alebo I a všetky ďalšie radikály a symboly majú významy podľa nároku 3, z ktorých sa účinkom kyanidu pripravia nitrily vzorca 1, kde R¹' je (CFlJuCN, ktoré sa hydrogenujú na primárne amíny vzorca I, kde R¹¹ a R¹² sú H a všetky ďalšie radikály a symboly majú významy podľa nároku 7, ktoré sa potom N-alkylujú alkylhalogenidmi na sekundárne a terciárne amíny vzorca I, kde všetky ďalšie radikály a symboly majú významy podľa nároku 7, alebo sa z nich pripravia kvartérne amónne soli.
13. 13. Zlúčeniny vzorce I podľa nároku I, ktorými sú hydrochlorid dimetyl-[3-(8-oxa-l-tío-dibenzo[í’,/z]azulén-2-ýlmetoxy)-propyl]-amínu, hydrochlorid di.metyl-[2-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxy)-etylj-amínij, hydrochlorid 4-[2-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/2jazulén-2-ylmetoxy)-etyl]-rriorfolínu, hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/7]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidínu, hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l -tio-dibenzo[e,/?]azulén-2-yImetoxy)-etylfpyrolidínu, [3-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/7]azuIén-2-ylmetoxy)-propyI]-dimetyl-amín.

    f2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzG[e./z]azulén-2-ylmetc-xy)-etyl]-dimetyl-amín,

    4-[2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[í?,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyI]-morľolín.

    l-[2-(9-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[f?./?]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidín, l-[2-(9-chlór-8 -oxa-l-tio-dibenzo[e,/7]azulén-2-ylinetoxy)-etyl]-pyrolidín, [3-(l l-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e./zlazulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetyl-amín, [2-( 1 l-chlór-8-oxa- l-tio-dibenzo[e,/7]azulén-2-ylmeto,\y)-etyl]-dimetyl-amín,

    4-[2-( 11 -chlór-8-oxa-1-tio-dibenzo[c,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl] -morfolín,

    I-[2-f 11 -chlór-8-oxa-1 -tio-dibenzo|í.’,/i]azulén-2-ylmetoxy)-etyl |-pi perí d ín,

    1 -(2-(I l-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzofť Ajaz’ulén-2-ylmetoxy)-etyl]~pyTo'idín’, hydrochlorid [3-( I l-fluór-8-oxa-l-tio-díbenzo[t,AJazulén-2-ylmctoxy)-propyl]-dimctylamínu, hydrochlorid [2-(l 1 -fluór-8-oxa-1 -tio-dibenzo[e,A]azuIén-2-ylmetoxy)-etylj-dimetyl-amínu, hydrochlorid 4-[2-( 1 l-fluór-8-oxa-l-tio-diberzo[e,Ajazulén-2-ylmetoxy)-ety'i]-morfolím.i, hydrochlorid 1-(2-(1 l-fluóľ-8-oxa-l-tio-dibenzo(e,/7]azuIcn-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidír.u, hydrochlorid 1-(2-(11 -fluór-8-oxa-l -tio-dibenzo(e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyrolidínu, hydrochlorid (3-( 1,8-ditio-dibenzo[e,AJazulén-2-y!metoxy)-propyl]-dinietyl-ainínu.

    hydrochlorid [2-(l ,8-ditio-dibenzo[<?,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimeryl-amínu, hydrochlorid 4-[2-(l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyI]-morfolínu, hydrochlorid 1 -[2-( l ,8-ditio-d ibenzo[^, A]áZLiIén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidínu, hydrochlorid 1 -[2-(1,8-ditio-dibenzo [e,77]azulén-2-ylmetoxy)-etyf|-pyrol;díru.

    hydrochlorid [3-( 11-fluór-1,8-ditio-dibenzo[č^,,A]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetyl-aminu, hydrochlorid (2-( 11 -fluór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azuIén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetyl-ainínii, hydrochlorid 4-[2-(11-fluór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-yimetoxy)-etyl|-morfolínu.

    hydrochlorid 1-(2-(1 1-fluór- 1,8-dit io-dibenzofe, A]azulčn-2-yl metoxy )-etyll-pipcridín u.

    hydrochlorid 1 -[2-( 11 -fluór-1,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyrolidínu, hydrochlorid [3-(11-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2.-ylmetoxy)-propylJ-diinelyl-amínu, hydrochlorid (2-(1I-chlór-l,8-ditio-dibcnzo[<?,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetyl-amínu, hydrochlorid 4-(2-( 11 -chlór-1,8-ditio-dibenzo[e₍A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl|-moiTolínii, hydrochlorid 1-(2-(1 1-chlór-1,8-ditio-dibenzo [e,AJazulén-2-ylmetoxy)-etyI]-piperidírm, hydrochlorid I -(2-(1 1-chlór-l ,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyľolidínu, hydrochlorid [3-( 1 1-bróm-l,8-ditio-dibenzo[c,A]azulén-2-ylmetoxy)-propYl]-diľneiyl-amínu.

    hydrochlorid [2-( 11-bróm-l,8-ditio-dibenzo[<?,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetyl-ainínu,

    4-(2-(11-bróm-l ,8-ditio-dibenzo[<?,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-morfolín,

    1 -(2-(1 l-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,A]az,ulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidín,

    1 -[2-( 11 -bróm-1,8-ditio-dibenzo[e, A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyrolidín.

    [3-(10-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]aziilén-2-ylmetoxy)-propyIl-dimetyl-amm, hydrochlorid 1-(2-( 10-trifluórmetyl-1.8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etylJ-dimetylamínu,

    4-(2-( 10-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl] -morfolín, hydrochlorid I-(2-( 10-trifluórmetyl-l,8-diiio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)etyl]piperidínu, hydrochlorid I-(2-(I0-trifluórmetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]pyrolidínu, [3-( 10-chlór-1,8-ditio-dibenzo[c, A]azulén-2-ylmetoxy)-propyI]-dimetyl-amín, hydrochlorid (2-( 10-chlór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-ety!J-dimctyÍ-amínii, hydrochlorid 1-(2-(10-chlór- l,8-ditio-dibenzo[ť.A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidínu,

    1-(2-(10-chlór-1,8-ditio-dibenzo[c,A]azulén-2-ylmetoxy)-etylj-pyrolidín, hydrochlorid [3-(10-bróm-l,8-dítio-dibenzo[č<A]azulén-2-ylmeloxy)-propyl]-dimetyl-amínu, hydrochlorid [2-(10-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azuIén-2-ylmetoxy)-etylJ-dimetyl-amínu, hydrochlorid 1 -[2-( IO-bróm-l,8-ditio-dibenzo[e,AJazulén-2-ylľneloxy)-etyl]-piperidínu, l-|2-(IO-hróm-l,8-ditio-dibenzo[e,/;]azLilén-2-ylmetoxy)-etylj-pyrolidín, hydrochlorid [2-(10-bróm-l ,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetyl-aminu, hydrochlorid [3-(9,1 1-dimetyl-ľ,8-ditio-d ibenzo[e, AJazulén-2-y lmetoxy)-propyľ]-di mety Iamínu.

    hydrochlorid [2-(9,11-dimetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetyl-amínu, hydrochlorid 1 -[2-(9,l 1 -dimetyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-pyrolidínu, hydrochlorid [3-(10,1 1-dichlór-l,8-ditio-dibenzo[e_lA]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-dimetylamínu, hydrochlorid [2-(10,1 1-dichlór-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetylamínu.

    hydrochlorid 4-[2-( 10,11 -dichlór-1,8-ditio-dibenzo[e,/i]azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-morfolínu, hydrochlorid I-[2-( 10,11 -dichlór-1,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-y!nietoxy)-etyl]-piperidinu.

    hydrochlorid 1 -[2-( 10,11 -dichlór-1,8-d i t io-d ibenzo [e, A]aziilén-2-ylrnetoxyj-etyl]-pyrolidínu.

    hydrochlorid [3-(9-chlór-11-fluór-l,8-ditio-dibenzo[é:,A]azulén-2-yimetoxy)-propyľ]-dimetylamínu, hydrochlorid [2-(9-ch lór-1 1-fluór-1,8-ditio-dibenzo[e,//|azulén-2-ylmetoxy)-etyl]-dimetylamínu, metylester kyseliny 4-(l 1 -fluór-8-oxa-1 -tio-dibenzo[e,/f|azulén-2-yI)-akrylovej, metylester kyseliny 4 -(1 l-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,AJazulén-2-yl)-akrylovej,

    4-(l I -fluór-8-oxa-l tio-dibenzo[ď,/7]azulcn-2-yľl-biit-3-én-2-óii,

    4-(l I-chlór-8-oxa-1-tio-dibenzo[f’,Alazulén-2-yl)-bLit-3-én-2-ón.

    kyselina 3-(l l-fiuór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/7jazulén-2-yl)-akrylová.

    kyselina 3-(l 1 -fluór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e.Äjazulén-2-yi)-pľopionová,

    3-(l l-chlór-8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-yImetoxy)-propylamín,

    3-(8-oxa-l-tio-dibenzo[e,/z]azulén-2-ylmetoxý)-propylamín,

    N, M-dimety l-[3-(1 I -metylsulfanyl-l,8-ditio-dibenzo[é,A]azulén-2-ylmetoxy)-propylj-ainín, /V,A'-diinetvl-[2-( 11-metylsulfanyl-l ,8-ditio-dibenzo[e,/7]azuléii-2-ylmetoxy)-etyl]-amín.

    A'_;yV-dimetyl-[3-( I O--metyl-1,8-ditio-dibeiizo[e,A]azulén-2-ylnietoxy)-piOpyl]-amín,

    A^/,.V-dimetyl-[2-(10-metyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azuIén-2-ylmetoxy)-etyl]-ainín, jV,V-dimetyl-[3-( 11 -mety 1-1,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-ylinetoxy)-propyl]-amín,

    Aj//-dimelyl-[2-( 1 l-metyl-l,8-ditio-dibenzo[e,A]azulén-2-yImetoxy)-etyľ|-ann'n, yV,/V-dimetyl-[3-(10-metoxy-8-oxa-l -tio-dibenzo[e,/7]azu!én-2-ylmetoxy)-propyll-amín.

    N.N-ό i mety l-[2-( I l-meioxy-8-oxa-l-tio-dibenzo[í?,//]aziilén-2-yimetoxy)-etylj-amín,

    I -[2-( 1O-metoxy-8-oxa-1 -tio-dibenzo[e,/7jazulén-2-ylmetoxy)-etyl]-piperidín.

    I -[2-( 10-metoxy-8-oxa-1 -tio-dibenzo[e,/7]azulén-2-y I metoxy )-ety l]-py rol idí n.

    3-( IO-metoxy-8-oxa-l -tio-dibenzo[e,/?]azulén-2-ylmetoxy)-propylamín, yV,.’V-dimetyl-[3-(6-clilór-l,8-ditio-dibenzo[ť.A]azulén-2-ylmeloxy)-propy!J-amín, /V./V-dimety I-[2-(6-cblór-1,8-ditio-dibenzo[e,/i]azulén-2-ylmetoxy )-ety l]-airtín.

    [3-(6-chlór-l,8-ditio-dibenzo[ď,Ajazulén-2-ylmetoxy)-propyľJ-amín, ;V,A^r-dimety l-[3-( 10-fluór-1,8-ditio-dihenzo[e,/j]az.ulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín,

    A⁷, /V'-dimetyl-[2-( 10-fluór-1,8-ditio-dibenzole,/z]azulen-2-ylmetoxy)-elyl]-amín, [2-(3-dimetylamiiio-etoxyrnety])-I-tio-8-aza-dibenzo[é',/7]azulén-8-yl)-fenyll-inetanóri₁ [2-(2-dimetylamino-etoxymetyl)-l-tio-8-aza-dibenzo[<?,/jjazulén-8-yl)-fenyl |-inctanón,

    V,jV-dimetyl-[3-(8H-l-tio-8-aza-dibenzo[e_IA]azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín, jV,/V-dimetyl-[2-(8H-l-tio-8-aza-dibenzo[e,A]azulén-2-ylmet0xy)-etyl]-amíi], hydrochlorid [3-( 1 l-fluór-S-oxa-l-tio-dibenzofe Ajazulén-l-yimetoxyjj-propylainíau, [3-(l,8-ditio-dibenzo[£^,.A]azulén-2-ylmctoxy)]-propylamín, /V,/V-dimelyI-{3-[3-(8-oxa-l-tiú-dibenzo|e,/f]azulén-2-yl)-propyloxy]-propyl}-amín,

    A⁷,jV-dimetyi-{2-[3-(8-oxa-l-tio-dibenzo[í’,/z]azuÍén-2-yl)-propyloxyJ-etyl}-amín_! jV,/V-dimer.yl-{3-[3-(l,8-ditio-dibenzo[i?,/zJazulén-2-yI)-piOpyloxy]-propyl}-amín, /V,ÝV-dimetyI-{2-[3-(l,8-ditio-dibenzo|e,/7]azulén-2-yl)-propyloxy]-etyl}-ainín,

    ΛζΛ'-dimetyl-{ 3-(8H-1 -tio-dibenzo[e,/7]azulén-2-yl)metoxy]-propyl}-amín,

    A⁷A^ľ-dimetyl-{2-(8H-l-tio-dibenzo[e,/?]aziilén-2-yl)metoxy]-etyl}-amín, ?/,A^r-dimetyl-{3-[3-( l,8-ditio-dibenzo[e,/?]azulén-2-yl)-allyloxy]-propyl}-amín,

    ACV-dimetyl-{2-[3-( 1,8-ditio-dibenzo[e,//]azulén-2-yl)-allyloxy]-etyl }-amín, ;V,A⁷-dimetyl-[3-(8-benzyl-8H-l-tio-8-aza-dibenzo[e./z]aziilén-2-ylmetoxy)-propyll-amín,

    A⁷,A⁷-dimelyl-f2-(8-benzyl-8H-l-tio-8-azadibenzo[e,/7]azulán-2-ylmetoxy)-etyl]-amín,

    A^ľ-metyl-[3-(l I -chlór-8-oxa-1 -tio-dibenzo!ť,A|azulén-2-ylmetoxy)-propyl]-amín, (V-metyl -[2 -(I I -chlór-8-oxa-1 -tio-dibenzo[é?, A]azulén-2-ylmetoxy)-elyJ]-amín (V-metyl-[3-(8-oxa-1 -tio-dibenzo|e,(?|azulén-2-ylmetoxy)-pľopylJ-ainín,

    Y-metyl-[3-(l ,8-ditio-dibenzo[e,/?Jazulén-2-ylmetoxy)-propyi|-amín, metyl-3-(8-oxa-Í-tio-dibenzo[é’,/7]azulén-2-yl)-propenoát, metyl-3-( 1,8-ditio-dibenzo[e,/7]azulén-2 -yl)-propenoál,

    2-(l ,8-ditio-dibenzo[e,/z]azulén-2-yl)-etylamín.