CZ301770B6 - Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující - Google Patents
Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301770B6 CZ301770B6 CZ20024090A CZ20024090A CZ301770B6 CZ 301770 B6 CZ301770 B6 CZ 301770B6 CZ 20024090 A CZ20024090 A CZ 20024090A CZ 20024090 A CZ20024090 A CZ 20024090A CZ 301770 B6 CZ301770 B6 CZ 301770B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethoxy
- azulen
- ethyl
- hydrochloride
- dithiadibenzo
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 137
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 98
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003112 azulen-2-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 36
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 35
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 35
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 23
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 23
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 5-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),2,6,8,10,12,14,16-octaene Chemical class S1CC=C2C3=C(C4=C(C=C12)C=CC=C4)C=CC=C3 GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOUPDKPQOYVNLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN1C=CC=C1 HOUPDKPQOYVNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(C)C OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNWBCPZJMSRRI-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 JNNWBCPZJMSRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYWBRLZPLAOCA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N,N-dimethylbutan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CCC(C)Cl)C HOYWBRLZPLAOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Dibenzoazulenové deriváty obecného vzorce I, kde substituenty mají specifický význam, a jejich farmaceutické prípravky pro lécení nebo prevenci jakéhokoliv patologického stavu nebo nemoci zpusobené nadbytecnou neregulovanou tvorbou cytokinu nebo zánetlivých mediátoru. Slouceniny také vykazují analgetický úcinek a zmírnují bolest.
Description
Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostředek je obsahující.
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů l-thiadibenzoazulenů, jejich farmako logicky přijatelných solí, solvátu a forem proléčiv, způsobů přípravy a jejich protizánětlivých účinků a zvláště se týká způsobu inhibice tvorby faktoru a tumorové nekrózy (TNF-α) a interleukinu-1 (IH) a dále se týká jejich analgetických účinků.
Dosavadní stav techniky
Dosud byly v literatuře popsány 1-thiadibenzoazuleny substituované v pozicí 2 methylem, methylketonem, nitroskupinou nebo se jednalo o derivát karboxylové kyseliny (Cagniant P. a Kirsch G., C. R, Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:638-686). Podle naších znalostí a podle dostupné literatury však nebyly popsány ani 1-thiadibenzoazulenové deriváty obecného vzorce I, ani žádní způsoby jejich přípravy. Není také nic známo o protizánětlivých účincích l-thiadibenzoazulenů.
V roce 1975 byl TNF-α definován jako sérový faktor indukovaný endotoxiny a způsobující tumorovou nekrózu in vivo a in vivo (Carswell E. A. et al., Proč. Natí Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Vedle antitumorové aktivity má TNF-α několik dalších biologických účinků, které jsou důležité při homeostáze organismu stejně jako při patofyziologických potížích. Hlavní zdroje TNF-α jsou monocytové makrofágy, T-lymfocyty a MAST buňky.
Zjištění, že anti-TNF-α protilátky (cA2) jsou účinné pri léčbě pacientů trpících revmatoídní artritidou (RA) (Elliott M. et al., Lancet, 1994, 344:1105-1110) zintenzivnilo zájem o nalezení nových inhibitorů TNF-α jako možných potenciálních léčiv pro RA. Revmatoídní artritida je autoimunitní chronické zánětlivé onemocnění charakterizované ireverzibilními patologickými změnami kloubů. Vedle RA se antagonisté TNF-α také používají při několika patologických potížích a nemocích, jako jsou spondylítida, osteoartritida, dna a další artritické potíže, sepse, septický šok, syndrom toxického šoku, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, psoriáza, gIomeruIoneťritida, lupus erythematosus, sklerodermie, astma, kachexie, chronické obstrukční onemocnění plic, kongestivní selhání srdce, inzulínová rezistence, plicní fibrózy, mnohačetné nekrózy, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, virové infekce a AIDS.
Důkaz biologické důležitosti TNF-α byl získán pri in vivo experimentech na myších, které měly inaktivované geny TNF-α nebo jejich receptor. Taková zvířata byla rezistentní k artritidě indukované kolagenem (Moři L. et al., J. Immunoi, 1996, 157:3178-3182) a endotoxinovou šoku (Pfeffer K. et al., Cell, 1993, 73:457-467). Při pokusech se zvířaty, která měla zvýšenou hladinu TNF-α, se objevila chronická zánětlívá polyartritida (Georgopoulos S. et al., J. Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J. et al., EMBOJ., 1991, 10:4025-4031), která byla zmírněna inhibitory tvorby TNF-α. Léčba takových zánětlivých a patologických potíží obvykle zahrnuje podání nesteroidních protizánětlivých léků, avšak u vážných případů byly podány soli zlata, D-penicilinamin nebo methotrexát. Zmíněné léky účinkují symptomaticky a nezastavují patologický proces. Nové přístupy k terapii revmatoídní artritidy byly zavedeny použitím léčiv, jako jsou tenidap, leflunomid, cyklosporin, FK-506, a biomolekul neutralizujících aktivitu TNF-α. V dnešní době jsou na trhu dostupné směsi proteinu z rozpustného receptoru TNF pojmenovaného etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) a myší a lidské chimérické monoklonální protilátky pojmenované inflixímah (Remicade, Centocor). Vedle léčby RA jsou etanercept a infliximab používány také k léčbě Crohnovy nemoci (Exp. Opin. lncest Druha, 2000, 9,13).
-1 CL JU177U B6
Při léčbě RA je vedle inhibice vylučování TNF-α důležitá také inhibice vylučování IL-1, protože IL—1 představuje důležitý cytokin při buněčné regulaci, regulaci imunity a při patofyziologických potížích, jakou je zánět (Dinarello C. A. et al., /řev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Známé biologické účinky IL—1 jsou: aktivace buněk T, indukce zvýšené teploty, stimulace vylučování prostaglandinu nebo kolagenózy, chemotaxe neutrofilů a snížení hladiny železa v plazmě (Dinarello C. A., J. Clinical Imunology, 1985, 5:287). Jsou známy dva receptory, na kterých lze IL—1 nalézt: IL-1RI a IL—IRII. IL-1RI přenáší signály intracelulámě, zatímco IL—1RII se nachází na povrchu buňky a nepřenáší signál dovnitř buňky. Jelikož IL1-R1I váže jak IL-1, tak i IL1-RI, působí jako negativní regulátor účinku IL-b Vedle zmíněného mechanismu ío regulace přenosu signálu se v buňce nachází další přírodní antagonista receptoru IL—1 (IL-lra). Tento protein se váže k IL-1RÍ, a proto musí být přítomen v 500krát větší koncentraci než IL-1, aby mohl zastavit přenos signálu. Rekombinantní lidský IL-lra (Amen) byl klinicky testován (Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39:73) a získané výsledky ukázaly zlepšení symptomů u 472 pacientů trpící RA ve srovnání s placebem. Tyto výsledky ukazují důležitost inhibice aktivity IL-1 při léčbě nemocí, jako je RA, kde je inhibována produkce ÍL-L Vzhledem k synergickým účinkům TNF-α a IL-1 lze použít dibenzoazuleny při léčbě potíží a nemocí spojených se vzrůstem vylučování TNF-α a IL-1.
Podle známých a zavedených poznatků v oboru nebyly 1-thiadibenzoazulenové sloučeniny před20 stavující předmět vynálezu, ani jejich farmakologicky přijatelné soli, hydráty, proléčivové formy a farmaceutické přípravky, které je obsahují, dosud popsány. Navíc žádná sloučenina, která představuje předmět vynálezu, nebyla popsána ani jako protizánětlivá látka, ani jako inhibitor vylučování TNF-α a IL-1 nebo jako analgetikum.
Popis vynálezu
Vynález se týká derivátů obecného vzorce I, 1-thiadibenzoazulenových derivátů, jejich farmakologicky přijatelných solí a solvátů podle vzorce I
kde X je O nebo S,
Ri, R2, R3, R4, R3, Rí, R7, R8, R9 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, C1-C7 alkyl, C2 4 alkenyl, aryl, kterým je fenyl nebo naftyl, kde arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, hydroxy skupinu C]_7 alkyl, Ct_7 alkoxy, aryloxy, C(_7 alkylthio, arylthio, Ct_7 alkylsulfonyl, kyano nebo amino skupinu; a heteroaryl, kterým je thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin nebo triazin, kde heteroarylová skupina je případně substituovaná fluorem, chlorem, bromem, CF3, methylem, ethylem nebo propylem; halogen methyl, hydroxy40 skupina, Cj-C7 alkoxyskupina nebo aryloxyskupina, C1-C7 alkylthioskupina nebo arylthioskupina, C|-C7 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono-Ci-7 alkylem substitu-2ovane aminy, dí—Ct—C7 alkylem substituované aminy, deriváty karboxylové skupiny, kterými jsou Ci-C7 karboxylová kyselina a její anhydrídy, amidy, mono-Ci-C7alkylem substituované amidy, di-Ci-C7alkylem substituované amidy, C1-C7 alkylesteiy nebo arylestery; C1-C7 deriváty karbony love skupiny, kterými jsou Cj-C? alkylkarbonyl nebo arylkarbonyly,
Rio jsou C2-C15 alkyl, C2-Cu alkenyl, C2-Ct5 alkynyl, aryl, kterým je fenyl nebo naftyl, kde aryl je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C7alkyl, C1-C7 alkoxy, aryloxy, C1-C7 alkylthio, arylthio, C|-C7 alkylsulfonyl, kyano nebo aminoskupinu; a heteroaryl, kterým je thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, pyrazol, tetrazol, pyrímidin, pyrazin nebo triazin, kde heteroarylová skupina je případně substituovaná fluorem, chlorem, bromem, CF3, methylem, ethylem nebo propylem; C1-C15 halogenalkyl, Cj-Cb hydroxyalkyl, Ci-C)5 alkyloxyskupina, Cj-Ci5 alkylthioskupina, Cy-C15 alkylkarbonyl, C2-C(5 alkylkarboxylová kyselina, Cj-Cis alkylsulfonyl, C1-C15 alkylarylsulfonyl, arylsulfonyl a C Ct5 alky lamin představovaný obecným vzorcem
-CH2O(CH2)rt-A, kde n je 1 až 13 a
A je pětičlenný nebo Šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku, nebo
kde Rn a Rj2 jsou nezávisle na sobě vodík, Cj-C? alkyl, C^alkenyl, C2^alkynyl, arylová skupina, kterou je fenyl nebo naftyl, kde arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, hydroxy, Cj_7 alkyl, C1 7 alkoxy, aryloxy, Cm alkylthio, arylthio, Ct_7 alkylsulfonyl, kyano nebo aminoskupinu; a heteroaryl, kterým je thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazoí, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin nebo triazin, kde heteroarylová skupina je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, CF3, methylem, ethylem nebo propylem.
Výrazy použité ve vynálezu jsou definovány tak, jak je stanoveno níže, pokud však není výraz upřesněn jinak.
Výraz „alkyl“ označuje monovalentní atkan (uhlovodík), z něhož je derivován radikál, který má přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec. Výhodné alkyly s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem zahrnují methyl, ethyl, propyl, Zso-propyl, butyl, sec-butyl a z-butyl.
Výraz „alkenyl“ znamená uhlovodíkový radikál s přímým, rozvětveným řetězcem, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Zvláště významně jsou ethenyl, propenyl, butenyl a cyklohexenyl. Jak bylo zmíněno výše u upřesnění výrazu „alkyl“, také alkenyl může mít přímý, rozvětvený řetězec a část alkenylové skupiny obsahuje dvojné vazby a tato část může být také vhodně substituována.
Výraz „alkynyl“ označuje uhlovodíkový radikál, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje jednu, nanejvýš tři trojné vazby mezi atomy uhlíku. Zvláště výhodné jsou ethynyl, propynyl a butynyl.
Výraz „aryl“ označuje aromatický kruh, jako je fenyl, substituovaný fenyl nebo podobné skupiny stejně jako kondenzované kruhy, jako je naftyl atd. Aryl obsahuje nejméně jeden kruh s nejméně 6 atomy uhlíku nebo dva kruhy s celkově 10 atomy uhlíku a střídavými (rezonančními) dvojnými vazbami mezi atomy uhlíku (zvláště se jedná o fenyl a naftyl). Arylové skupiny mohou být
-3 ví. aui i /u BO dodatečně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, jako jsou halogeny (fluor, chlor, brom), hydroxyskupinami, Cb7 alkyly, Cj_7 alkoxy ly nebo ary loxy ly, Ct_7 alkylthioskupinami nebo arylthioskupinami, alkylsulfonylskupinami, kyano nebo aminoskupinami.
Výraz „heteroaryl“ označuje monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlovodík, který obsahuje nejméně jeden heteroatom, jako je O, S nebo N, a kde uhlík nebo dusík jsou vazebnými místy v základním vzorci. Heteroaryl může být dále substituován halogenem nebo CF3 skupinou a nižším alkylem, jako je methyl, ethyl nebo propyl. Heteroaryl je aromatická nebo částečně aromatická skupina s jedním nebo více heteroatomy. Příklady tohoto typu jsou thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin a triazin.
Další předmět vynálezu se týká způsobu přípravy dibenzoazulenových derivátů podle vzorce 1. Tyto sloučeniny lze připravit z thiofenových esterů obecného vzorce i, kde všechny radikály a symboly mají výše zmíněné významy, tj. kde radikály Rb R2, R3, R4, R5, Ró, R?, Rs a R9 mají výše zmíněné významy a Rl0 znamená ethoxykarbonyl (Cagniant P. a Kirsch G„ C. &. Hebd. Sceances Acad Sci., 1976, 283:683-686). Pomocí dalších reakcí se tyto estery převedou na jiné substituenty definované jako Ri0, Tyto reakce zahrnují redukci esteru na odpovídající alkohol nebo aldehyd, alkylaci a další nukleofilní reakce na ethoxykarbonylové skupině (schéma 1).
-4COOEt
Schéma 1
Redukce ethoxykarbonylové skupiny je provedena použitím kovových hydridu a získá se tak alkohol (Rio = hydroxymethyl). Reakce se provádí ve vhodném nepolárním rozpouštědle (výhodně v alifatických etherech) při teplotě od 0 do 36 °C po dobu 1 až 5 hodin. Izolace a ěiště5 ní sloučenin se provádí rekrystalizací nebo kolonovou chromatografií. Reakcí alkoholu obecného vzorce ii, kde Rioje hydroxymethyl, a chloridu obecného vzorce II
Cl-(CH2)n-A (II), io kde symboly n a A mají výše zmíněný význam, se získají ω-amino-estery obecného vzorce I.
Uvedené reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C po dobu 1 až 24 hodin za podmínek katalýzy fázovým přenosem ve dvoufázovém systému (výhodně 50% NaOH-toluen) a za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (výhodně benzyltriethylamonium-chlorid, benzyltriethyl-5cz. jui/ζυ Bb amonium-bromid, cetyltrimethyl-bromid). Po následném zpracování reakční směsi byly získané produkty izolovány rekrystalizací nebo chromatografií na koloně se silikagelem.
Oxidací alkoholu obecného vzorce ii, kde R(0 je hydroxymethyl, pyridiniumdichromátem nebo pyridiniumchlorchromátem byl získán aldehyd obecného vzorce iii, kde Rj0 je CHO. Reakce se provádí v dichlormethanu za teploty místnosti po dobu 2 až 5 hodin. Získaný aldehyd je čištěn průchodem skrz kolonu naplněnou fluorsílem nebo silikagelem.
Reakce aldehydu obecného vzorce iii, kde R]0 je CHO, s různými odpovídajícími fosforylidy io vede k tvorbě sloučenin obecného vzorce I, kde Rl0 má výše zmíněný význam a kde má alken funkční skupinu v pozici 2 řetězce podle definice Rio. Tyto reakce se provádí v bezvodých rozpouštědlech, jako je toluen, benzen nebo hexan, za refluxu rozpouštědla po dobu 3 až 5 hodin.
Získané produkty jsou Čištěny kolonovou chromatografií.
Hydrogenací sloučenin obecného vzorce I, kde Rjo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku, se získají sloučeniny obecného vzorce 1, kde Ri0 má nasyceny řetězec. Tyto reakce se obvykle provádí s 5% Pd na aktivním uhlí pod tlakem vodíku 6,7x10* až 4,0x105 Pa v ethanolu, ethylacetátu nebo jiných vhodných rozpouštědlech. Filtrací a odpařením rozpouštědel se získají nasycené produkty, které lze čistit na požadovanou čistotu rekrystalizací nebo kolono20 vou chromatografií na silikagelu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin odpovídajících předmětu vynálezu zahrnují soli anorganických kyselin (kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, metafosforečné, dusičné a sírové) nebo organických kyselin (kyseliny vinné, octové, trifluoroctové, citrónové, maleinové, mléčné, fumarové, benzoové, jantarové, methansulfonové a /?-toluensulfonové).
Dalším předmětem vynálezu je použití vynalezených sloučenin při léčbě zánětlivých onemocnění a potíží, zvláště všech nemocí a potíží způsobených nadbytečnou sekrecí TNF-α a 1L-1.
Účinná dávka inhibitorů produkce zánětlivých mediátorů nebo cytokinů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu je užitečná pří produkci léků pro léčbu a prevenci jakéhokoli patologického stavu nebo nemoci způsobené nadbytečnou neregulovanou tvorbou cytokinů nebo zánětlivých mediátorů.
Vynález se specifičtěji týká účinné dávky inhibitorů TNF-α, kterou lze určit obecnými metodami.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou netoxickou dávku vynalezených sloučenin stejně jako farmaceuticky přijatelných nosičů a rozpouštědel.
Příprava farmaceutických přípravků zahrnuje míchání, granulaci, tabletování a rozpouštění přísad. Chemické nosiče mohou být pevné nebo kapalné. Pevné nosiče jsou laktosa,, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, stearát hořečnatý, mastné kyseliny atd. Kapalné nosiče jsou sirupy, oleje, jako je olivový, slunečnicový nebo sojový olej, voda atd. Nosiče podobně obsahují také složku, která zajišťuje trvalé uvolňování aktivní složky. Je to např. glycerol-monostearát nebo glycerol-distearát. Bylo připraveno několik forem farmaceutických přípravků. Při použití pevného nosiče tyto formy zahrnují tablety, pevné želatinové kapsle, prášky nebo granule, které se podávají ústně v kapslích. Množství pevného nosiče se liší, avšak většinou se pohybuje v rozmezí 25 mg až I g. Při použití kapalného nosiče tyto formy zahrnují sirup, emulzi, měkké želatinové kapsle, sterilní kapaliny pro injekce, jako jsou ampule, nebo bezvodé kapalné suspenze.
Vynalezené sloučeniny se podávají ústně, parenterálně, místně, intranasálně, intrarektálně a intravaginálně. Výraz „parenterálně“ znamená intravenózní, intramuskulámí a podkožní podání. Odpovídající přípravky vynalezených sloučenin se dají použít jak při prevenci, tak při léčbě několika nemocí a patologických zánětlivých potíží způsobených nadměrnou neregulovanou “6tvorbou cytokinů nebo zánětlivých potíží způsobených nadměrnou neregulovanou tvorbou cytokinů nebo zánětlivých mediátorů, především TNF-α. Tyto nemoci zahrnují revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu a další artritické patologické potíže a nemoci, ekzémy, psoriázu stejně jako další zánětlivé potíže kůže, jako je zápal způsobený UV zářením (sluneční paprsky a podobné zdroje UV), zánětlivá onemocnění očí, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a astma. Inhibiční účinek vynalezených sloučenin na vylučování TNF-α a IL-1 byl určen následujícími in vitro a in vivo experimenty:
Určení vylučování TNF-α a IL-1 v jednojademých buňkách lidské periferní krve in vitro
Jednojademé buňky periferní krve (PMBC) byly připraveny z heparinované krve po separaci PFMBC na Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia). Pro určení hladiny TNF-α bylo kultivováno 3,5xl04 až 5xl04 buněk v celkovém objemu 200 μΐ během doby 18 až 24 hodin na mikrotitračních plochých deskách (96 jamek, Falkon) v RPMI 1640 mediu vybaveném 10% tepelně inaktivovaným lidským sérem AB (Hrvatski závod za tranzfuzijsku medicínu, Zagreb), 100 jednotek na ml penicilinu, 100 mg/mi streptomycinu a 20 mM HEPES (GIBCO), Buňky byly inkubovány při 37 ŮC v atmosféře 5% obsahu CO2 a 90% vlhkosti. Buňky v negativní kontrole byly kultivovány pouze v médiu (NC), zatímco vylučování TNF-α při pozitivní kontrole bylo stimulováno přídavkem 1 pg/ml lipopolysacharidu (LPS, E. coli, typ séra 0111:B4, SIGMA) (PC) a účinek testovaných sloučenin na vylučování TNF-α byl testován po jejich přídavku do buněčných kultur stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-<x v buněčném supematantu byla určena metodou ELISA podle návrhů výrobce (R&D Systems). Citlivost testu byla menší než 3 pg/ml TNF-α. Určení hladiny IL-1 bylo provedeno tak jako při určení TNF-α, jen stím rozdílem, že na jednu jamku připadlo lxlO5 buněk a byla použita koncentrace 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-1 byla určena metodou ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [l-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Hodnota IC-50 byla definována jako koncentrace sloučeniny, při které bylo inhibováno 50 % tvorby TNF-α. Sloučeniny, které způsobily IC-50 v koncentracích 20 μΜ nebo menších, byly považovány za aktivní.
Určení vylučování TNF-α a IL-1 peritoneálními makrofágy z myší in vitro
K získání peritoneálních makrofágů bylo samcům myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů injekcí podáno 300 μg zimozanu (SIGMA) rozpuštěného ve fosfátovém pufru (PBS) v celkovém objemu 0,1 ml na myš. Po 24 hodinách byla na myši provedena euthanasie podle předpisu Laboratory Animals Welfare Act. Peritoneální dutina byla promyta 5 ml sterilního solného roztoku. Získané peritoneální makrofágy byly dvakrát promyty sterilním solným roztokem a poté konečnou centrifugací (800 g) byly resuspendovány v RPMI 1640. Pro určení vylučování TNF-α bylo kultivováno 5x104 buněk na jamku v celkovém objemu 200 μΐ během doby 18 až 24 hodin na mikrotitračních plochých deskách (96 jamek, Falkon) v RPMI 1640 médiu vybaveném 10% tepelně inaktivovaným telecím plodovým sérem (FCS), 100 jednotek na ml penicilinu, lOOmg/ml streptomycinu a 20 mM HEPES a 50 μΜ 2-(3-merkaptoethanolu (vše GIBCO). Buňky byly inkubovány při 37 °C v atmosféře 5% obsahu CO2 a 90% vlhkosti. Buňky v negativní kontrole byly kultivovány pouze v médiu (NC), zatímco vylučování TNF-α při pozitivní kontrole bylo stimulováno přídavkem 1 μg/ml lipolysacharidu (LPS, E. coli, typ séra 0111:B4, SIGMA) (PC) a účinek testovaných sloučenin na vylučování TNF-α byl testován po jejich přídavku do buněčných kultur stimulovaných LPS (TS). Hladina TNF-α v buněčném supematantu byla určena metodou ELISA podle návrhů výrobce (R&D Systems). Určení hladiny IL-1 bylo provedeno tak jako u určení TNF-α, jen stím rozdílem, že na jednu jamku připadlo lxl05 buněk a byla použita koncentrace 0,1 ng/ml LPS. Hladina IL-1 byla určena metodou
-7ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [l-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Hodnota IC—50 byla definována jako koncentrace sloučeniny, při které bylo inhibováno 50 % tvorby TNF-α. Sloučeniny, které způsobily IC—50 v koncentracích 10 μΜ nebo menších, byly považovány za aktivní.
ío In vivo model nadměrného vylučování TNF-α nebo IL-1 u myší způsobeného LPS
Vylučování TNF-α u myší bylo indukováno podle dříve popsané metody (Barter A. M. et ak, J. of Pharmac. And Env. Therap., 1996, 279:1453-1461). V testu byli použiti samci myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů po skupinách 6 až 10 zvířat. Zvířatům bylo podáno p.o. buď jen rozpouštědlo (při negativní a pozitivní kontrole), nebo roztok sloučeniny 30 minut před i.p. podáním injekce LPS (E. coli, typ séra 0111:B4, Sigma) v dávce 25 μg na zvíře. O dvě hodiny později byla zvířata usmrcena i.p. podáním injekce Roumpunu (Bayer) a Ketanestu (Park-Davis). Vzorek krve z každého zvířete byl odebrán vakuovou trubicí (Beton Dickinson) a plazma byla separována podle návrhů výrobce. Hladina TNF-α v plazmě byla určena metodou ELISA (Biosource, R&D Systems) způsobem popsaným výrobcem. Citlivost testu byla menší než 3 pg/ml TNF-α. Hladina IL-1 byla určena metodou ELISA (R&D Systems). Procentuálně byla inhibice tvorby TNF-α nebo IL-1 vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = [HTS-NC)/(PC-NC)]*100.
Sloučeniny, které způsobily 30% nebo vyšší inhibici tvorby TNF-α při dávce lOmg/kg, byly považovány za aktivní.
Test křečí k určení analgetické aktivity
Při tomto testu je bolest způsobena injekcí dráždidla, obvykle octové kyseliny, do peritoneální dutiny myší. Zvířata na podání látky reagují charakteristickými křečemi, což dalo tomuto testu název. (CollierH. O. J. et ak, Pharmac. Chemother., 32:295-310; Fukala K. et alk, J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A. et al, Agents Actions, 1988, 23:29-31).
Tento test je vhodný k určení analgetické aktivity sloučenin. K určení aktivity byli použiti samci myší BALB/c (Charles River, Italy) ve věku 8 až 12 týdnů. Kontrolní skupině myší byla podána perorálně methylcelulóza 30 minut před intraperitoneálním podáním kyseliny octové v koncentraci 0,6%, zatímco testované skupině byly perorálně podány standardní (acetylsalicylová kyselina) nebo testované sloučeniny v methyleelulóze 30 minut před intraperitoneálním podáním
0,6% octové kyseliny (objem 0,6 ml/kg). Myši byly individuálně umístěny do skleněných trubic a množství křečí každého zvířete bylo zaznamenáváno každých 20 minut. Procento inhibice křečí bylo vypočteno podle rovnice:
% inhibice = (průměrné množství křečí v kontrolní skupině - množství křečí v testované skupi45 ně)/množství křečí v kontrolní skupině * 100.
Sloučeniny, které vykazovaly tutéž nebo lepší analgetickou aktivitu jako acetylsalicylová kyselina, byly považovány za aktivní.
In vivo model šoku indukovaného LPS u myší
Byli použiti samci myší BALB/c ve věku 8 až 12 týdnů (Charles River, Italy). LPS izolované zSerratie marcessans (Sigma, L-6136) bylo rozpuštěno v sterilním solném roztoku. První injekce LPS byla podána intradermálně v dávce 4 pg na myši. O 18 až 24 hodin později bylo LPS •8podáno i.v. v dávce 200 pg na myši. Kontrolní skupině byly podány dvě injekce LPS výše zmíněným způsobem. Testovaným skupinám byly podány p.o. sloučeniny jeden a půl hodiny před každým podáním LPS. Po 24 hodinách bylo sledováno přežití.
Sloučeniny, které vedly k 40 % nebo více přežitím při dávce 30 mg/kg, byly považovány za aktivní.
Sloučeniny v příkladech l, 5, 19 a 21 vykazují aktivitu v nejméně dvou provedených testech. Tyto výsledky však jen ilustrují biologickou aktivitu sloučenin a nijak vynález neomezují.
to
Příklady provedení vynálezu
Vynález je doložen následujícími příklady, není jimi však nijak omezen. Hodnoty elementární analýzy jsou dále v příkladech uvedeny v %.
Příprava alkoholu Způsob 1
K suspenzi L1AIH4 v suchém etheru (10 mmol/15 ml v suchém etheru) byl přikapán roztok esteru (2mmol/15ml v suchém etheru) v suchém etheru. Reakční směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 4 hodin. Poté, co všechen ester doreagoval (průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografn'), byl přebytek LÍAIH4 rozložen přídavkem diethyletheru a vody. Získaná bílá sraženina byla přefiltrována a po sušení nad NajSO* byl filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn kolonovou chromatografn.
Způsob 2 (R,o = -CH=CHCH2OH)
K roztoku α,β-nenasyceného esteru v dichlormethanu (5 mmol/10 ml v suchém dichlormethanu) ochlazenému na -10 QC byl přidán diisobutylaluminiurnhydrid (5 mmol). Reakění směs byla míchána 30 minut při 0 °C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byl do reakční směsi přidán methanol a draselno-sodná sůl kyseliny vinné a získané produkty byly extrahovány diethyletherem. Čisté produkty byly izolovány kolonovou chromatografn'.
Podle způsobu přípravy alkoholu a odpovídajících výchozích esterů byly připraveny dibenzoazulenové alkoholy podle vzorce 1, kde Rb R5, R7, Rs a R$ = H, a R2, R3, Ř4, fy, fy, fy3a X mají významy uvedené v tabulce 1.
Sloučeniny popsané v příkladech 1 až 5 byly připraveny z alkoholu 1 odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 1.
-9cl ^υι//υ bď
Tabulka 1
| Slouč. | ! x | R2 | Rl | R4 | b.t. (°C) | *H NMR (ppm. CDClj} |
| 1 | 0 | H | 120-122 | 2,13 ($, IH); 4,85 (s. 2H); 7, L2-7,43(m, 9H) | ||
| ! 2 | 0 | ! H | H | Cl | 13Γ-Ι33 | 1,88 ($. IH); 4,94 (s.2H); 7,1-7.6 (m.8H) l |
| í 3 | 0 | Cl | H | i H | 157-158 | 1,72 (s. IH); 4,91 (s, 2H>; 7*2-7,5 (m.8H) |
| ί 4 | í 0 | F | H í | H í | 117-123 | 1,74 (s, iH>; 4,91 (s.2H): 7t0-7r46 (m. 8H) |
| ! 5 | s | H | H : | , H | ! | 2f 14 (s, 1H);4,88 (s, 2H); 7,2-7,6 (m.9H) |
| ! 6 | s | F | Η 1 | H | Γ 124-128 | 1,79 fs, IH); 4,93 (s, 2H): 6,9-7,6 (m,8H) |
| [ 7 | s | Cl | H ! | H | 122 | ),96 (s. IH); 4.92 (s, 2H); 7,2-7,6 i |
| : 8 | s | Br | H i | H | - | 1,77 (s. IH); 5,01 fs, 2H); 7,3-7,7 (m, 8H) |
| í 9 ί | s | H | CF3 i i T | H | 3,3 ($. IH); 4,95 (s, 2H); 7,32-7,57 (tn, 4H); 7p9 (s, 1H);7 62-7,66 (m. 2H): 7.9 (i, IH) | |
| l. io | $ | H | Cl i | H | 1,75 (s. IH); 4,92 (s, 2H); 7^3-7,66 (m. 8H) | |
| ! ii | s | H | Br ! | H | - | 1.67 fs. IH): 4,93 (s. 2H); 7,23-7,81 (m. 8H) |
| x 1 | ! R> i | i ÍC : | Ra | t R1;, | 1 ’H NMR Vppm. CĎCIik MS («Λ) | |||
| 12 ! i 1 | s , 1 | 1 CHj 1 | i H ' | ! CH> i i 1 | h : | Γ 1 | ! CHjOH | j 1,8 (s. IH); 2,29 (s. 3H); 2,61 (s, 3H); i 4,91 (s. 2H); 7,1 (s. IH); 7,18 (s. IH); i 7,22 fs, IH); 7.27-7,71 (m. 4H) |
| 13 | s | Cl | Cl | H ! i [ ! i | H | 1 CH,OH 1 1 | 1,72 (s. íH); 4.94 (s. 2H); 7,24 (s. IH); - ! 7,29-7,54 (m, 3H); 7,58 (s. 1H); 7,60-7.05 (m, 1H). 7,74 (s. 1H) | |
| 14 j L | s | f | H i | Cl i I | H | : CH,OH 1 | 2,07 fs. IH); 4,96 (s. 2H); 6,96-7 96 (m, 7H) |
Příklad 1
Hydrochlorid dimethyl-[3-{8-oxa-l-thiadibenzo[e,/í]azulen-2-yImethoxy)propyl]aminu ίο K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchIoridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byly přidány benzyltriethylamoniumchloríd (0,1 g; 0,44 mmol) a roztok alkoholu 1 v toluenu (0,28 g; 0,001 mol). Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,25 g). Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové do studeného roztoku aminu v ethanolu byt získán krystalický produkt, teplota tání byla 162 až 165 °C.
C, Η, N, S analýza: C 65,45 (vyp. 65,74); H 6,12 (vyp. 6,02); N 3,89 (vyp. 3,48); S 8,52 (vyp. 7,98) 'HNMR (ppm, CDC13): 2,18 (m, 2H); 2,79 (d, 6H); 3,15 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,15-7,58 (m,9H), 12,29 (s, IH)
Příklad 2
Hydrochlorid dimethyl-[2-(8-oxa-l-thiadibenzo[e,^]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]amÍnu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 2-d i methy lam inoethyl chloridu (3,05 g;
0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 263 °C.
-10C, Η, N analýza: C 64,85 (vyp, 65,02); H 5,80 (vyp. 5,72); N 3,48 (vyp. 3,61).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,89 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,16- 7,47 (m, 9H); 12,5 (s,lH).
Příklad 3
Hydrochlorid 4-[2-(8-oxa“l-thiadibenzo[^A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (3,9 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,34 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 164 °C.
C, Η, N analýza: C 63,57 (vyp. 64,25); H 5,76 (vyp. 5,6); N 3,79 (vyp. 3,26).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,99 (bs, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,14-7,44 (m, 9H); 13,16 (s, IH).
Příklad 4
Hydrochlorid l-[2-(8-oxa^-l-thiadibenzo[fc’,/í]azulen-2-ylmethoxy)€thyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a monohydrochloridu 1 -(2-chlorethyl)piperidinu (3,86 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,48 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 179 °C.
C, Η, N analýza: C 67,53 (vyp. 67,35); H 6,30 (vyp. 6,12); N 3,61 (vyp. 3,27).
'HNMR (ppm, CDC13): 1,83 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,6 (m,2H); 4,10 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,13 - 7,5 (m, 9H); 12,15 (s, IH).
Příklad 5
Hydrochlorid l-[2-(8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyt]pym>lidinu
Reakcí alkoholu 1 (0,45 g; 0,0015 mol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (3,06 g; 0,021 mol) byl získán olejový produkt (0,41 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 203 až 205 °C.
C, Η, N analýza: C 67,12 (vyp. 67,35); H 6,03 (vyp. 5,84); N 3,91 (vyp. 3,38).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,12 - 7,5 (m, 9H); 12,7 (s, IH).
Sloučeniny popsané v příkladech 6 až 10 byly připraveny z alkoholu 2 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 6.
-IILZ. JU1//U BÓ
Příklad 6 [3-(9-chlor-8-oxa-1 -thiadibenzofe, ú]azulen-2-y lmethoxy )propyl]dimethy lamin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,37 g; 0,015 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána pri intenzivním míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místností, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem a byl izolován olejový produkt (0,11 g).
o
Ή NMR (ppm, CDClj): 1,93 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,59 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,05-7,56 (m, 8H).
Příklad 7 [2-(9-chlor-8-oxa-1 -th iadibenzo[e, Jazulen-2-y (methoxy)ethy l]dimethylamin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,6 g; 20 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g).
'HNMR (ppm, CDClj): 2,42 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,08-7,55 (m, 8H).
Příklad 8
4-[2-(9-chlor-8-oxa-1 -thiadibenzofe, ú]azulen-2-y lmethoxy )ethy ljmorfolin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu 4-(2~chlorethyl)morfoIÍnu (2,8 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,19 g).
'HNMR(ppm, CDCI3): 2,51 (m, 4H); 3,71 (m, 8H); 4,75 (s, 2H); 7,08-7,56(m, 8H).
Příklad 9 l-[2-{9-chlor-8~oxa-l-thiadibenzo[e,/i]azulen-2-ylmeth0xy)ethyl]piperidin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (2,76 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,13 g).
Příklad 10 l-[2-(9-chlor~8-oxa-í-thíadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrroIidin
Reakcí alkoholu 2 (0,2 g; 0,64 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pynOlidinu (2,55 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g).
'H NMR (ppm, CDClj): 2,02 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,07 - 7,56 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 11 až 15 byly připraveny z alkoholu 3 a odpovídajícího hydro55 chloridu chloralkyldialkylatninu podle způsobu popsaného v příkladu 11.
-12Přikladli [3-(ll^hlor-8--oxa-l-thiadibenzo[e,/i]azulen-2-ylmethoxy)propyl]diinethylamin
K roztoku hydrochloridu 3-dímethylaminopropylchlorídu (2,2 g; 0,0014 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,25 g) a roztok alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografíi byl izolován olejový produkt (0,18 g).
*H NMR (ppm, CDCb): 2,05 - 2,14 (m, 2H); 2,63 (s, 6H); 2,91 (t, 2H), 3,71 (t, 2H); 4,74 (s, H); 7,2-7,5 (m, 8H).
Příklad 12 [2-( 11 -chlor-8-oxa- l-thiadibenzo[e( /z]azulen-2-ylmethoxy)ethy Ijdimethy lamin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (2,01 g; 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g).
'H NMR (ppm, CDCb): 2,46 (s, 6H); 2,80 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,19 - 7,5 (m, 8H).
Příklad 13
4—[2—(11 -chlor-8-oxa-1 -thiadibenzofe, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfclin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (2,8 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g).
’H NMR (ppm, CDCb):2,61 - 2,84 (m, 6H); 3,82 (m, 6H); 4,77 (s, 2H); 7,2 - 7,48 (m, 8H).
Příklad 14 —[2—(1 l-chlor-8-oxa-l -thiadibenzo[e, A]azulen-2-y lmethoxy)ethyl]piperidin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (2,76 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,21 g).
'HNMR (ppm, CDCb): 1,43 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,14 (m,2H); 3,65 (m, 2H); 4,01 -4,15 (m, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,15 - 7,65 (m, 8H).
Příklad 15
-[2-( 11 -chlor-8-oxa-1 -thiadibenzofe, A]azulen-2-y lmethoxy)ethy l]py rrolidin
Reakcí alkoholu 3 (0,19 g; 0,6 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (2,55 g; 0,015 mol) byl získán olejový produkt (0,25 g).
'HNMR (ppm, CDC13); 1,8- 2,2 (m, 8H); 2,9- 3,25 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,19-7,45 (m, 8H).
- 13CL ÓU177W B6
Sloučeniny popsané v příkladech 16 až 20 byly připraveny z alkoholu 4 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 16.
Příklad 16
Hydrochlorid [341 l-fluor~8-oxa-l-thiadibenzo[ef A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu io
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,014 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamonium chlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 4 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována is dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl získán olejový produkt (0,14 g).
Příklad 17
Hydrochlorid [2—(1 Í-fluor-8-Oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylamÍnu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,01 g; 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,24 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 178 až 179 °C.
C, Η, N, S analýza: C 61,53 (vyp. 62,14); H5,19 (vyp. 5,21); N 3,72 (vyp. 3,45); S8,15 (vyp. 7,90).
Příklad 18
Hydrochlorid 4-[2-{ 1 l-fluor-8-oxa-l -thiadibenzofe, A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]morfolinu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 442-chlorethyl)morfolinu (2,6 g; 35 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,25 g), který byl převeden na hydrochlorid; teplota tání
207 až 208 °C.
C, Η, N, S analýza: C 61,28 (vyp. 61,67); H 5,33 (vyp. 5,18); N 3,36 (vyp. 3,13); S 7,44 (vyp. 7,16) 'H NMR (ppm, CDC13): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,0 - 7,47 (m, 8H).
Příklad 19
Hydrochlorid l-[2-( 11-fluor-8-oxa-l- thiadibenzofe,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu 142-chlorethy])piperidinu (2,6 g; 50 0,0 1 4 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 122 až 124 °C.
'H NMR (ppm, CDC13): 1,95 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,78 (s, 2H); 6,98 - 7,68 (m, 8H); 12,2 (s, 1H).
- 14Příklad 20
Hydrochlorid 1-(2-( l l-fluor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidinu 5
Reakcí alkoholu 4 (0,2 g; 0,63 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (2,4 g; 0,014 mol) byl získán olejový produkt (0,27 g), který byl převeden na hydrochlorid; teplota tání byla 210 °C.
io C, Η, N, S analýza: C 63,02 (vyp. 63,95); H 5,42 (vyp. 5,37); N 3,48 (vyp, 3,24); S 7,62 (vyp. 7,42) 'HNMR (ppm, CDC13): 2,09 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, H); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,48 (m, 8H); 12,3 (s, IH).
Sloučeniny popsané v příkladech 21 až 25 byly připraveny z alkoholu 5 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 21.
Příklad 21
Hydrochlorid [3-{l,8-dithiadibenzo(e,/í]azulen-2-ylmeth0xy)piOpyl]dimethylaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (2,2 g; 0,012 mol) v 50% hydroxidu 25 sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamonium chlorid (0,15 g; 0,65 mmol) a roztok alkoholu 5 (0,33 g; 0,0011 mol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,32 g). Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové do ochlazeného roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt.
C, Η, N, S analýza: C 62,74 (vyp, 63,21); H5,83 (vyp. 5,79); N 3,63 (vyp. 3,35); S 15,51 (vyp. 15,34).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,20 (m, 2H); 2,80 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,11 - 7,63 (m,9H); 12,27 (s, IH).
Příklad 22 40
Hydrochlorid (2-( 1,8-dithiadíbenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dímethyIamÍnu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (2,7 g; 0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,22 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 151 °C.
'HNMR (ppm, CDCl3): 2,90 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23 - 7,66 (m, 9H); 12,7 (s,lH).
Příklad 23
Hydrochlorid 4-(2-( l ,8-dithiadibenzo[e, /?]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu
-15vz. UU1 Z /U DO
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (3,47 g; 0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,3 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 178 až 183 °C.
C, Η, N, S analýza: C 56,76 (vyp. 61,93); H 5,30 (vyp. 5,42); N 3,35 (vyp. 3,14); S 13,89 (vyp. 14,38).
'HNMR (ppm, CDCIj): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,15-4,38 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 7,22 - 7,65 (m, 9H); 13,25 (s, 1H).
Příklad 24
Hydrochlorid 1—[2—(1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-yImethoxy)ethyI]piperidinu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a monohydrochloridu l-(2-chlorethyl)pipendinu (3,3 g; 0,018 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 173 °C.
'H NMR (ppm, CDC13): 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 9H); 10,97(s, 1H).
Příklad 25
Hydrochlorid l-[2-0,8-dÍthiadibenzo[íj,A|azulen-2~ylmethoxy)ethyl] pyrrol i dinu
Reakcí alkoholu 5 (0,25 g; 0,84 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyI)pyrroIidmu (3,1 g; 0,019 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid.
Sloučeniny popsané v příkladech 26 až 30 byly připraveny z alkoholu 6 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaného v příkladu 26.
Příklad 26
Hydrochlorid [3-0 l-fluor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethyIaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,8 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu 40 sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 6 (0,25 g;
0,8 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,18 g), Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt, teplota tání byla 209 až 214 °C.
'HNMR (ppm, CDC1,): 2,30 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,24 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,28-7,71 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).
Příklad 27
Hydrochlorid [2—< 1 l-(luor-l,8-dithiadibenzo[e,/i]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu
16Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g;
0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,22 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 151 až 155 °C.
'HNMR (ppm, CDCh): 2,23 (s, 6H); 3,03 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,06- 7,12 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).
Příklad 28
Hydrochlorid 4-[2-( 11 -fluor-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2_y lmethoxy)ethy ljmorfolinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 168 až 170 °C.
'HNMR (ppm, CDC13): 3,05 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,23 - 7,74 (m, 7H); 13,25 (s, 1H),
Příklad 29
Hydrochlorid 1—[2—(1 l-fluor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,2 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 214 až 216 °C.
Příklad 30
Hydrochlorid 1 -[2-( 11 —fluor— 1,8-dithÍadibenzo[e, AJazulen-2-y lmethoxy)ethy l]pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 6 (0,21 g; 0,67 mmol) a hydrochloridu l-(2~chlorethyl)pyrrolidinu (1,8 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 202 až 205 °C.
'H NMR (ppm, CDC13): 2,14 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,24 - 7,69 (m, 7H); 12,7 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 31 až 35 byly připraveny z alkoholu 7 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 31.
Příklad 31
Hydrochlorid [3-( 11 -chlor-1,8-dÍthiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propy ljdimethylaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 7 (0,25 g; 0,75 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografn byl izolován olejový produkt (0,17 g). Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt, teplota tání byla 199 až 200 °C.
-17CL JU1//U HĎ 'HNMR (ppm, CDCh): 2,31 (m, 2H); 2,89 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,26-7,69 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).
Příklad 32
Hydrochlorid [2-(l 1—chlor—1,8-dithiadibenzo[e,/í]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethy laminu ío Reakcí alkoholu 7 (0,25 g; 0,75 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridii (1,5 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,22 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 165 až 167 °C.
'HNMR (ppm, CDCh): 2,98 (s,6H); 3,35 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29- 7,68 (m,8H); 12,55 (s, 1H).
Příklad 33
Hydrochlorid 4- [2-(11 -chlor-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-y lmethoxy)ethyl]morfolinu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu (1,9 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,21 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 190 °C.
Ή NMR (ppm, CDCIj): 3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,05 (tn, 2H); 4,25 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,29 - 7,69 (m, 8H); 13,25 (s, 1H).
Příklad 34
Hydrochlorid l-[2-( 11-chlor-1,8-dithiadibenzo[e,/r]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (1,9 g; 35 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,43 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 184 až 185 °C.
'HNMR (ppm, CDC13): 1,51 (m, 3H); 2,23 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,32-7,74 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 35
Hydrochlorid 1 —[2—(11—chlor—1,8-dithiadibenzo[e,/í]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyaolidÍnu
Reakcí alkoholu 7 (0,2 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (1,8 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,27 g), který byl převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 238 °C.
'H NMR (ppm, CDC13): 2,14 (m, 2H); 2,29 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,28 - 7,69 (m, 8H); 12,7 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 36 až 40 byly připraveny z alkoholu 8 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 36.
-18Příklad 36
Hydrochlorid [3-(11-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,7 g; 0,011 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 8 (0,26 g; 0,61 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována io dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,25 g).
Přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové k ochlazenému roztoku aminu v ethanolu byl získán krystalický produkt, teplota tání byla 170 až 176 °C.
Ή NMR (ppm, CDCb): 2,28 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 15 7,28-7,71 (m,8H); 12,5 (s, IH).
Příklad 37
Hydrochlorid [2-( 11-brom-1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethy Ijdimethylaminu
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 2-dimethyIaminoethy(chloridu (1,5 g; 0,01 mol) byl získán olejový produkt (0,31 g), který byt převeden na hydrochlorid, teplota tání byla 147 až 150 °C.
‘HNMR (ppm, CDC13): 2,22 (s, 6H); 2,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,28- 7,72 (m,8H); 12,25 (s, IH).
Příklad 38
4_[2—(11-brom-1,8-dithiadibenzo[ť, A]azulen-2-yl methoxy )ethyl]morfolin
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfclinu (2,2 g; 35 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g).
Příklad 39
1 -[2-( 11-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidin
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (2,2 g; 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,09 g).
Příklad 40 l-[2-( 11-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin
Reakcí alkoholu 8 (0,23 g; 0,61 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (2,2 g; 0,012 mol) byl získán olejový produkt (0,17 g).
‘HNMR (ppm, CDC13): 2,02 (m, 4H); 3,05 (m, 6H); 3,96 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23 - 7,76 (m, 8H).
-19VZL JUl ! IU DO
Sloučeniny popsané v příkladech 41 až 45 byly připraveny z alkoholu 9 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaného v příkladu 41.
Příklad 41 [3-( 11-trifluormethyl-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azuIen-2--ylmethoxy)propyl]dÍmethy lamin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylamÍnopropylchloridu (1,1 g; 0,007 mol) v 50% hydroxidu io sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 5 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografíí byl izolován olejový produkt (0,11 g). 'HNMR (ppm, CDC13): 2,21 (m, 2H); 2,48 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,23-7,89 (m, 8H).
Příklad 42
Hydrochlorid dimethyl-[2-(l 0-trífluormethyl-l ,8-dithÍadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)20 ethyljaminu
Reakcí alkoholu 9 <0,218 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,0 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt, který byl převede na hydrochlorid (0,1 g).
'HNMR (ppm, CDCIj): 2,94 (s,6H); 3,32 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,29- 7,70 (m,7H); 7,70 (s, 1H); 12,85 (s, 1H).
Příklad 43
4-[2-(10-trifluormethyI-l,8-dithiadÍbenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolin
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morťólinu (1,3 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,20 g).
'HNMR (ppm, CDCI,): 2,55 (m,7H); 3,58 (m, 2H); 3,74 (m, 3H); 4,79 (s, 2H); 7,24-7,90 (m, 8H).
Příklad 44
Hydrochlorid l-[2-( 10-trifluormethyl-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu l-(2-chIorethyl)piperidinu (1,3 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,18 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'HNMR (ppm, CDC1,): 1,85 (m, 7H); 2,75-3,17 (m, 6H); 3,23 (m, 2H); 3,88 (m, 4H); 4,81 (s, 2H); 7,25 - 7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
-20Příklad 45
Hydrochlorid 1-(2-( 1 (Mrifluormethyl-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethy 1]pyrrolidinu
Reakcí alkoholu 9 (0,18 g; 0,5 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (1,2 g; 0,007 mol) byl získán olejový produkt (0,1 g), který byl převeden na hydrochlorid.
‘HNMR (ppm, CDC13): 2,01 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,99 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,26 - 7,91 (m, 8H); 12,3 (s, IH),
Sloučeniny popsané v příkladech 46 až 49 byly připraveny z alkoholu 10 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 46.
Příklad 46 [3-( 10-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethy lamin
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,1 g; 0,007 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchloridu (0,15 g) a roztok alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po Čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,17 g).
lHNMR (ppm, CDC13): 1,91 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,56 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,2-7,7 (m, 8H).
Příklad 47
Hydrochlorid [2-(10-chlor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (0,98 g; 0,0068 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,12 g),
Ή NMR (ppm, CDC13): 2,36 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7,7 (m, 8H); 7,93 (s, IH).
Příklad 48
Hydrochlorid 1 -[2-( 10-chlor-1,8-dithiadibenzo[e. /?]azulen-2-y lmethoxy)ethy l]piperidinu
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (1,25 g; 0,0067 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g), který byl převeden na hydrochlorid.
’H NMR (ppm, CDC13): 1,57 (m, 2H); 2,95 - 3,87 (m, 1 OH); 4,78 (s, 2H); 7,2 - 7, (m, 8H).
Příklad 49
-[2-( 1 G-chlor-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin
-21 CZ, JU177U B6
Reakcí alkoholu 10 (0,16 g; 0,48 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (1,15 g; 0,0067 mol) byl získán olejový produkt (0,14 g).
'H NMR (ppm, CDCIj): 1,87 (m, 4H); 2,76 (m, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 5 7,2 - 7,65 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 50 až 54 byly připraveny z alkoholu 11 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 50.
Příklad 50
Hydrochlorid [3-( 10-brom-1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethy laminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) v 50% hydroxidu sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt (0,17 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'HNMR (ppm, CDCI,): 2,23 (m, 2H); 2,81 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,21-7,81 (m, 8H); 12,3 (s, IH).
Příklad 51
Hydrochlorid [2-(10-brom-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethy laminu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethyIchloridu (1,18 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,12 g).
'HNMR (ppm, CDCh): 2,91 (m,6H); 3,27 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,84 (m, 8H); 12,4 (s, IH).
Příklad 52
Hydrochlorid 1 -[2-( 10-brom-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu 40
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)piperidinu (1,27 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,15 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'HNMR (ppm, CDCI,): 1,38 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,17-2,36 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 3,12 45 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25 - 7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 53
1 -[2-( 10-brom-! ,8~dithiadibenzo[e, Ajazulen-2-y lmethoxy)ethy l]pyrrolidin
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (1,37 g;
0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,09 g).
-22'HNMR (ppm, CDClj): 1,69 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);
7,22 - 7,85 (m, 8H).
Příklad 54
Hydrochlorid [2-( 10-brom-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu
Reakcí alkoholu 11 (0,2 g; 0,53 mmol) a hydrochloridu l-dimethylamino-2-propylchloridu ίο (1,18 g; 0,0074 mol) byl získán olejový produkt (0,12 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'HNMR (ppm, CDC13): 1,17 (d, 3H); 2,47 (s, 6H); 3,02 (m, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,77 (s,2H); 7,1-7,85 (m, 8H).
Sloučeniny popsané v příkladech 55 až 57 byly připraveny z alkoholu 12 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkyldiaminu podle způsobu popsaného v příkladu 55.
Příklad 55
Hydrochlorid [3-(9,11 -dimethyl-1,8-dithiadibenzo[ť?> A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dÍmethy 1aminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (1,23 g; 0,0077 mol) v 50% hydroxidu 25 sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 12 (0,18 g;
0,55 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografíí byl izolován olejový produkt (0,13 g), který byl převeden na hydrochlorid.
'HNMR (ppm, CDC13): 2,22 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,12 - 7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 56
Hydrochlorid [2-(9,11—dimethy 1— 1,8-dithiadibenzo[e,á]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dÍmethylaminu
Reakcí alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,12 g; 0,0077 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,09 g).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,91 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,12 - 7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).
Příklad 57
Hydrochlorid 1-(2-(9,11-dimethyl_l,8-díthÍadibenzo[e,á]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidi50 nu
Reakcí alkoholu 12 (0,18 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu (1,32 g;
0,0077 mol) byl získán olejový produkt (0,11 g).
-23Cí i»mu B6 'H NMR (ppm, CDCI,): 2,07 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,22 - 7,85 (m, 2H); 12,5 (s, 2H).
Sloučeniny popsané v příkladech 58 až 62 byly připraveny z alkoholu 13 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyldialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 58.
Příklad 58 io
Hydrochlorid [3—(1 θ,11 —dichlor— 1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylamínu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchlorídu (1,5 g; 0,0095 mmol) v 50% hydroxidu 15 sodném (5 ml) byl přidán benzyltriethylarnoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 13 (0,2 g;
0,68 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místností, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,0075 g).
Ή NMR (ppm, CDC13): 2,25 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 3,19 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,22-7,74 (m, 7H); 12,35 (s, IH).
Příklad 59
Hydrochlorid [2—(10,11-dichlor-1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]dimethyl· aminu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchIoridu (1,4 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,08 g).
lHNMR (ppm, CDCI3): 2,97 (s, 6H); 3,47 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23-7,74 35 (m, 7H); 12,3 (s, IH),
Příklad 60
Hydrochlorid 4-[2-( 10,11 —dichlor— 1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 442-chlorethyl)morfolinu (1,7 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,11 g).
lHNMR (ppm, CDC13): 3,02 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,16-4,36 (m, 4H); 4,80 (s, 2H); 7,22 - 7,74 (m, 7H); 12,55 (s, IH).
Příklad 61
Hydrochlorid 1 -[2-( 10,11-dichlor-1,8-dithiadibenzo[e,A]azufen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu (1,7 g;
0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,045 g).
-24wv 'HNMR (ppm, CDC13): 1,42 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,23 - 2,37 (m, 2H); 2,78 (tn,2H); 3,22 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,22 - 7,74 (m, 7H); 12,1 (s, 1H).
Příklad 62
Hydrochlorid 1 -[2-{ 10,11 -dichlor-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylniethoxy)ethyl]pyrrolidÍnu
Reakcí alkoholu 13 (0,2 g; 0,68 mmol) a hydrochloridu l-(2-chlorethyl)pyrrolídinu (1,62 g; 0,0095 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,09 g).
'HNMR (ppm, CDC13): 2,02- 2,25 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,22 - 7,73 (m, 7H); 12,4 (s, 1H).
Sloučeniny popsané v příkladech 63 až 64 byly připraveny z alkoholu 14 a odpovídajícího hydrochloridu chloralkyIdialkylaminu podle způsobu popsaného v příkladu 63.
Příklad 63
Hydrochlorid [3-(9-chlor-l 1—fluor—1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu
K roztoku hydrochloridu 3-dimethylaminopropyIchloridu (1,22 g; 0,0077 mol) v 50% hydroxidu sodného (5 ml) byl přidán benzyltriethylamoniumchlorid (0,15 g) a roztok alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) v toluenu. Reakční směs byla zahřívána za intenzivního míchání a pod refluxem po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,095 g).
'H NMR (ppm, CDCb): 2,24 (m, 2H); 2,82 (s, 6H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,11 - 7,73 (m, 7H); 12,35 (s, 1H).
Příklad 64
Hydrochlorid [2-(9-chlor_l 1 -fluor-1,8-dithiadibenzo[e,Zr]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu
Reakcí alkoholu 14 (0,19 g; 0,55 mmol) a hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,12 g; 0,0077 mol) byl získán olejový produkt, který byl převeden na hydrochlorid (0,07 g).
'HNMR (ppm, CDCt3): 2,97 (m, 6H); 3,37 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,08- 7,79 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).
Příprava aldehydů
K roztoku alkoholu (0,002 mol/15 mol) (tabulka 1) v dichlormethanu byl přidán komplex pyridinu a oxidu chromového (pyridyl-dichromát, PDC, 0,003 mol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 až 18 hodin. K reakční směsi byl přidán diethylether (20 ml) a zředěná reakční směs byla čištěna na fluorsilové koloně. Získaný produkt byl dále čištěn na silikagelové koloně.
-25CZ, OUI Z7U B6
Podle způsobu přípravy aldehydů vycházející z odpovídajícího alkoholu (tabulka 1, sloučeniny 1, 3, 4 a 5) byly získány deriváty dibenzoazulenu, kde Rt, R2, R3, R4, R5, Ró, R?, R8 a R9 = H, R10 - CHO a R2, R3, R4 a X mají význam uvedený v tabulce 2.
Tabulka 2
| sloučenina | X | r2 | r3 | R4 | ‘HNMR (ppm, CDCb) |
| 28 | O | F | H | H | 7,07-7,52 (m, 7H); 7,98 (s, IH); 9,98(s, 2H) |
| 29 | O | Cl | H | H | 7,16-7,60 (m, 7H); 8,01 (s, IH); 9,99(s, 2H) |
Následující sloučeniny popsané v příkladech 106 až 111 byly připraveny z aldehydů popsaných v tabulce 2 a odpovídajících fosforových ylidů podle způsobu popsaného v příkladu 106.
Příklad 106
Methylester 3-( l l-fluor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-yI)akrylové kyseliny
K roztoku aldehydu 28 (0,07 g; 0,0024 mol) v toluenu (10 ml) byl přidán ylid III (methyl(trifenyl)fosfaranylid-acetát) (0,08 g; 0,0024 mol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,03 g).
'H NMR (ppm, CDCb): 3,82 (s, 3H); 6,31 (d, IH, J= 15,67 Hz); 7,01- 7,07 (m, 2H); 7,12 - 7,17 (m, 1H); 7,21 - 7,46 (m, 4H); 7,48 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J = 15,69 Hz).
Příklad 107
Methylester 3-{l 1-chIor-8~oxa-l-thÍadÍbenzo[e,A]azulen~2-yl)akrylové kyseliny
K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán ylid III (0,24 g; 30 0,72 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
'HNMR (ppm, CDCb): 3,82 (s, 3H); 6,3 (d, 1H, J = 15,68 Hz); 7,01 - 7,07 (m, 2H); 7,08 - 7,57 35 (m, 8H); 7,80 (d, IH, J = 15,69 Hz).
Příklad 108
4—(1 l-fluor-8-oxa~l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-yl)but-3-en-2-On
K roztoku aldehydu 15 (0,14 g; 0,47 mmol) v toluenu (10 ml) byl přidán ylid IV (acetylmethyltrifenylfosforan) (0,15 g; 0,47 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
Ή NMR (ppm, CDCb): 2,35 (s, 3H); 6,60 (d, IH, J= 15,85 Hz); 7,02- 7,08 (m, 2H); 7,14 - 7,17 (m, IH); 7,22 - 7,48 (m, 4H); 7,52 (s, IH); 7,65 (d, IH, J = 15,86 Hz).
-26Příklad 109
4-( 11 -chlor-8-oxa-1 -thiadibenzofe, A]azulen-2-y l)but-3-en-2_on
K roztoku aldehydu 29 (0,15 g; 0,48 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán ylid IV (0,15 g; 0,47 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 4 hodin a poté byla ochlazena na teplotu místností, odpařena do sucha a extrahována ethylacetátem. Po čištění kolonovou chromatografií byl izolován krystalický produkt (0,08 g).
*H NMR (ppm, CDCb): 2,39 (s, 3H); 6,61 (d, IH, J= 15,87 Hz); 7,01 - 7,60 (m, 8H); 7,65 (d, IH, J = 15,86 Hz).
Příklad 110
3J1 l-fluor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-yl)akrylová kyselina
Hydrolýza esteru připraveného podle způsobu popsaného v příkladu 106 (0,03 g; 0,085 mmol) 20 byla provedena 2M roztokem KOH (reflux, 2 až 5 hodin) a okyselením reakční směsi koncentrovanou HCl. Získaný krystalický produkt byl filtrován a promyt vodou (0,02 g).
]H NMR (ppm, CDCb): 6,3 (d, IH); 7,02- 7,09 (m, 2H); 7,12-7,17 (m, IH); 7,22- 7,48 (m,4H); 7,53 (s, IH); 7,9(d,lH).
Příkladlll
3-(l l-fluor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,/í]azulen-2-yl)propionová kyselina
K roztoku kyseliny, která byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 107, v ethanolu bylo přidáno 5% Pd/C (5 mg) zvlhčené vodou (50 %). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti za tlaku 300 kPa ve vodíkové atmosféře. Po filtraci katalyzátoru a odpaření rozpouštědla byl získán produkt, který byl Čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu.
Ή NMR (ppm, CDCb): 2,83 (t, 2H); 3,23 (t, 2H), 6,93 - 7,45 (m, 7H).
Průmyslová využitelnost
Vynalezené sloučeniny lze použít na přípravu léků k léčbě nemocí způsobených zvýšeným vylučováním faktoru a tumorové nekrózy (TNF-a) a interleukinu-1 (IL-l). Dále se dají použít k přípravě analgetik.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dibenzoazu lenové deriváty obecného vzorce I kde X je O nebo S, io Rb R2, R3, R4, R5, Ró, R?, Rs, R9 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, CH37 alkyl, C2^t alkenyl, aryl, heteroaryl, halogenmethyl, hydroxyskupina, Ci_2 alkoxyskupina nebo aryloxyskupina Ci_7 alkylthioskupina nebo arylthioskupina, C|-C7 alkylsulfonylskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono-Ct-? alkylem substituované aminy, di-Cj-C? alkylem substituované aminy, deriváty karboxylové skupiny, kterými jsou Ci-C7 karboxylová kyselina a její anhydridy,15 amidy, mono-Cf^C7alkylem substituované amidy, di-C|-C7alkylem substituované amidy, C]-C7 alkylestery nebo arylestery; Ct-C7 deriváty karbonylové skupiny, kterými jsou C1-C7 alkylkarbonyl nebo arylkarbonyly,R]0 jsou C2-<i5 alkyl, C^-C^ alkenyl, C2-Ci5 alkynyl, aryl, heteroaryl, Ci~C15 halogenalkyl,20 C|-C|5 hydroxyalkyl, Ct-C|5 alky loxy skupí na, C|-C!5 alkylthioskupina, C4315 alkylkarbonyl,Cr-C]5 alkylkarboxylová kyselina, C15 alkyl sulfonyl, Ci-Cl5 alkylarylsulfonyl, arylsulfonyl aCi-Cu alkyl amin představovaný obecným vzorcem-CH2O(CH2)„-A, kde n je 1 až 13 aA je pětičlenný nebo šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy vybranými z atomu dusíku, kyslíku, nebo zRn-NsR1230 » kde R|i a Ri2 jsou nezávisle na sobě vodík, C1-C7 alkyl, C2_4alkenyl, C^alkynyl, aryl, heteroaryl, kde aryl uvedený výše jako takový nebo jako část skupin aryloxy, arylthio, arylester, aryl35 karbonyl, Ci~C|5 alkylarylsulfonyl, arylsulfonyl znamená fenyl nebo naftyl, přičemž arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující-28fluor, chlor, brom, hydroxy skupinu, C1-7 alkyl, Cr7 alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, Ci_7 alkylsulfonyl, kyano nebo amino skupinu;a kde heteroaryl uvedený výše znamená thíofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, 5 pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin nebo triazin, kde heteroarylová skupina je případně substituována fluorem, chlorem, bromem, CF3, methylem, ethylem nebo propylem; a jejich farmakologicky přijatelná sůl a solváty.to
- 2. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je morfolin-4-yt.
- 3. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde A je piperidin-1 -y 1.
- 4. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je pyrrolídin-l-yl.
- 5. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A je-N, kde Rn a R12 jsou nezávisle od sobe vodík, Ci-C7 alkyl, C2_4alkenyl, Cj^alkynyl, arylová skupina, kterou je fenyl nebo naftyl, kde arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo20 dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující fluor, chlor, brom, hydroxy, C|.7 alkyl, Cj_7 alkoxy, aiyloxy, Ci_7 alkylthio, arylthio, C1-7 alkylsulfonyl, kyano nebo aminoskupinu;a heteroaryl, kterým je thiofen, pyrrol, imidazol, pyridin, oxazol, thiazol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin nebo triazin, kde heteroarylová skupina je případně substituovaná fluorem,25 chlorem, bromem, CF3, methylem, ethylem nebo propylem; a jejich farmakologicky přijatelná sůl,
- 6. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Ru a R|2 jsou současně 30 -CH3 nebo -CH2CH3,
- 7. Dibenzoazulenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rt0 je CH20H, a jejich farmakologicky přijatelná sůl.
- 8. Dibenzoazulenové deriváty podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R2 je F, Cl, Br nebo-ch3, a jejich farmakologicky přijatelná sůl.
- 9. Dibenzoazulenové deriváty podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R3 je F, Cl, Br, -CF3 nebo -CH3, a jejich farmakologicky přijatelná sůl.
- 10. Dibenzoazulenová stoučenina podle nároku l vzorce I, kterou je hydrochlorid dÍmethyl-[3-(8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]aminu,50 hydrochlorid dimethy l-[2-(8-oxa-1 -thiadibenzofe, Zr]azulen-2-y !methoxy)ethy IJaminu,29JVl / /V BO hydrochlorid 4-[248-oxa-l-thiadibenzo[e.A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]morfolinu, hydrochlorid I-[248-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu,5 hydrochlorid í-[2-(8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pynOlÍdinu, [3-(9-chlor-8-oxar-1 -thiadibenzofe, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethy lamin, [249-chlor-8-oxa-l-thiadibenzo[eřA]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylamin, io4-[2-(9™chlor-8-oxa-l~thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolÍn,1 ~[2-(9-chlor-8-oxa-l-thiadibenzo(>, A]azulen-2-yfmethoxy)ethyl]ptperidin,15 1 -[2-(9-chlor-8-oxa-l-thiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrroIÍdin, [34 1 l-chlor-8-oxa-l -thiadibenzo[e, A]azulen-2~ylmethoxy)propyl]dimethylamin, [2-( 1 l-chlor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]aziilen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylamin,4~[2-( 11 -chlor-8-oxa-1 -thiadibenzo[e, A]azulen-2-y Imethoxy)ethy IJmorfolin,I- [241 l-chlor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pÍperidin,25 14241I-chlor-8-oxa-I-thiadibenzo[e,A]azuIen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin, hydrochlorid [341 l-fluor-8-oxa-l-thiadíbenzo[eřA]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu,30 hydrochlorid [241141 uor-8-oxa-l-th iadibenzo[í?, A] azulen-2-ylmethoxy)ethyl] dimethylaminu, hydrochlorid 4-[241141uor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu, hydrochlorid 14241141uor-8-oxa-l-thiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu, hydrochlorid 14241 l-fluor-8-oxa-l -thiadibenzo[e, A]azulen--2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidinu, hydrochlorid [341,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu,40 hydrochlorid [241,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu, hydrochlorid 4-[241,8-dithiadÍbenzo[e,A]azulen-2-y]methoxy)ethyl]morfolinu, hydrochlorid 1 -[241,8-dithiadibenzofc, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu, hydrochlorid 1 —[241,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]pyrroIidinu, hydrochlorid [341141uor-1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylrnethoxy)propyl]dimethylaminu,50 hydrochlorid [2411 —fluor— 1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu, hydrochlorid 4-[2411-fluor-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]morfolinu, hydrochlorid 1 —[2411-fluor-1,8-dÍthiadibenzo[č,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]píperidinu,-30hydrochlorid 1-(2-( 11 —fluor— 1,8-dithiadibenzo[e,/j]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrolidinu, hydrochlorid [3-( 11-chlor-l ,8-dithiadibenzo[ť, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu, hydrochlorid [2-( 11-chlor-l ,8-dithiadibenzo[^ A]azulen-2-ylmethoxy)ethylJdimethy laminu, hydrochlorid 4-[2-< 11-chlor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu, hydrochlorid 1-(2-(11-chlor-l, 8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu, hydrochlorid 1-(2-(1 l-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidinu, hydrochlorid [3-{l 1-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethy laminu, hydrochlorid [2-( 1 l-brom-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu, 4-(2-(11-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolin,1-(2-(11-brom-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2~ylmethoxy)ethyI]piperidin,1-(2-(11-brom-l ,8-dÍthíadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin, [3-( 10-trifluormethyl-1,8-dithiadibenzo(<?, A]azulen-2-y lmethoxy)propy l]dimethylamin, hydrochlorid 1-(2-( 10-trifluormethyl-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-y lmethoxy)ethyl]dimethylatnínu,4—[2—(10-trifluormethyl-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolin, hydrochlorid 1-(2-( 10-trifluormethyl-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-y!methoxy)ethyl]piperidinu, hydrochlorid 1 -[2-( 10-trifluormethyl-1,8-dithiadibenzo[e, A]azuIen-2-ylmethoxy)ethy I]pyrroiidinu, [3-( 10-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethy lamin, hydrochlorid [2-( 10-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu, hydrochlorid 1-(2-( 10-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azuien-2-ylmethoxy)ethy IJpiperidinu,1-(2-( 10-chlor-l ,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin, hydrochlorid [3-( 10-brom-1,8-dithiadibcnzo[e, A]azulen-2-y lmethoxy)propyl]dimethylaminu, hydrochlorid [2-( 10-brom-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-y lmethoxy)ethy l]dimethylaminu, hydrochlorid 1 -[2-( 10-brom-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidinu, l—(2—< 10-brom-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidin, hydrochlorid [2-( 10-brom-l ,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu, hydrochlorid [3-(9,11 —dimethy 1— 1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu,-31VZ JU1//U 00 hydrochlorid [2-(9,1 l-dimethyl-1,8-dithiadibenzo[ť( A]azulen-2-yImethoxy)ethyl]dimethylaminu, hydrochlorid l —[2—(9,1 l-dimethyl-1,8-dithiadibenzo[et A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidinu, hydrochlorid [3-( 10,11 —dichlor— 1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylamínu, hydrochlorid [2-( 10,11 -dichlor-1,8-dithiadibenzo[e, A]azulen-2~ylmethoxy)ethyl]dimethylamínu, hydrochlorid 4—[2—(10,1 l~dichlor-l,8-dithiadÍbenzo(e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]morfolinu hydrochlorid 1 - [2-(10,11-dichlor-1,8-dÍthiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]piperÍdinu, hydrochlorid l-[2-(10J l-dichlor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethylJpyrrolidinu, hydrochlorid [3-(9-chlor-l 1 —fluor— 1,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)propyl]dimethylaminu, hydrochlorid [2-{9~chIor-l l-fluor-l,8-dithiadibenzo[e,A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylaminu,3-(l l-fluor-8-oxa-l-thiadibenzo[e,A]azulen-2-yl)propylová kyselina,
- 11. Dibenzoazulenové deriváty podle některého z nároků 1, 5 nebo 6 vzorce I, kde Rw je ™CH2O(CH2)„-A, a jejich farmakologicky přijatelná sůl.
- 12. Dibenzoazulenový derivát podle nároku 10 vzorce I, kterým je [2-( 11 -chlor-8-oxa-l -thiadibenzofe, A]azulen-2-ylmethoxy)ethyl]dimethylamm, nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
- 13. Použití dibenzoazulenové sloučeniny podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci jakéhokoliv patologického stavu nebo nemoci způsobené nadbytečnou neregulovanou tvorbou cytokinů nebo zánětlivých mediátorů.
- 14. Použití podle nároku 13, kde stav nebo nemoc jsou vybrány z revmatoídní artritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, ekzému, psoriázy, kožních popálenin indukovaných UV radiací, zánětlivých očních onemocnění, Crohnovy nemoci, ulcerózní kolitidy nebo astmatu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000310A HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024090A3 CZ20024090A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ301770B6 true CZ301770B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=10947110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024090A CZ301770B6 (cs) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897211B2 (cs) |
| EP (1) | EP1284977B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003533528A (cs) |
| KR (1) | KR100823064B1 (cs) |
| CN (1) | CN1194976C (cs) |
| AR (1) | AR030562A1 (cs) |
| AT (1) | ATE434619T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001256560B2 (cs) |
| BG (1) | BG65967B1 (cs) |
| BR (1) | BR0111202A (cs) |
| CA (1) | CA2409090C (cs) |
| CR (1) | CR6860A (cs) |
| CY (1) | CY1109328T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301770B6 (cs) |
| DE (1) | DE60139070D1 (cs) |
| DK (1) | DK1284977T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3357A1 (cs) |
| EA (1) | EA006069B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200636A (cs) |
| ES (1) | ES2328335T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043304B (cs) |
| HR (1) | HRP20000310A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302295A3 (cs) |
| IL (1) | IL152809A0 (cs) |
| IS (1) | IS6621A (cs) |
| MA (1) | MA27125A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011269A (cs) |
| NO (1) | NO20025510L (cs) |
| NZ (1) | NZ522553A (cs) |
| PL (1) | PL204849B1 (cs) |
| PT (1) | PT1284977E (cs) |
| RS (1) | RS50893B (cs) |
| SI (1) | SI1284977T1 (cs) |
| SK (1) | SK17702002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001087890A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209180B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020303A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020305A8 (en) * | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020304B1 (en) * | 2002-04-10 | 2008-04-30 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof |
| HRP20020440B1 (en) * | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20020451A2 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020453A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| EP1706394B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-12-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| JP2008517993A (ja) | 2004-10-27 | 2008-05-29 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗炎症作用を有するコンジュゲート |
| AU2005313325C1 (en) * | 2004-12-07 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| EP1844053A2 (en) * | 2005-01-13 | 2007-10-17 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Anti-inflammatory macrolide conjugates |
| EP2026651B1 (en) | 2006-03-08 | 2013-04-17 | Cortria Corporation | Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries |
| US8389482B2 (en) | 2007-01-30 | 2013-03-05 | New York University | Short peptides useful for treatment of ischemia/reperfusion injury and other tissue damage conditions associated with nitric oxide and its reactive species |
| WO2008096755A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038991A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| EP0887339A1 (de) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711489A (en) * | 1971-03-31 | 1973-01-16 | Pfizer | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles |
| JPS53116385A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-11 | Hokuriku Pharmaceutical | Pyrazin derivative and method for its production |
| US4198421A (en) * | 1978-11-30 | 1980-04-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles |
| GB9713368D0 (en) * | 1997-06-25 | 1997-08-27 | Weston Medical Ltd | Flame control |
-
2000
- 2000-05-17 HR HR20000310A patent/HRP20000310A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-16 CA CA2409090A patent/CA2409090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 EE EEP200200636A patent/EE200200636A/xx unknown
- 2001-05-16 SI SI200130930T patent/SI1284977T1/sl unknown
- 2001-05-16 NZ NZ522553A patent/NZ522553A/en unknown
- 2001-05-16 GE GE5019A patent/GEP20043304B/en unknown
- 2001-05-16 AU AU2001256560A patent/AU2001256560B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 DK DK01929882T patent/DK1284977T3/da active
- 2001-05-16 ES ES01929882T patent/ES2328335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 HU HU0302295A patent/HUP0302295A3/hu unknown
- 2001-05-16 KR KR1020027015567A patent/KR100823064B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 IL IL15280901A patent/IL152809A0/xx unknown
- 2001-05-16 WO PCT/HR2001/000027 patent/WO2001087890A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-16 EA EA200201223A patent/EA006069B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 BR BR0111202-3A patent/BR0111202A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-16 DZ DZ013357A patent/DZ3357A1/fr active
- 2001-05-16 SK SK1770-2002A patent/SK17702002A3/sk unknown
- 2001-05-16 RS YUP-841/02A patent/RS50893B/sr unknown
- 2001-05-16 DE DE60139070T patent/DE60139070D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 CZ CZ20024090A patent/CZ301770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 AU AU5656001A patent/AU5656001A/xx active Pending
- 2001-05-16 PL PL365054A patent/PL204849B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 PT PT01929882T patent/PT1284977E/pt unknown
- 2001-05-16 AT AT01929882T patent/ATE434619T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 JP JP2001584284A patent/JP2003533528A/ja active Pending
- 2001-05-16 EP EP01929882A patent/EP1284977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 MX MXPA02011269A patent/MXPA02011269A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 CN CNB018115896A patent/CN1194976C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-17 AR ARP010102339A patent/AR030562A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-11 MA MA26901A patent/MA27125A1/fr unknown
- 2002-11-12 ZA ZA200209180A patent/ZA200209180B/en unknown
- 2002-11-14 IS IS6621A patent/IS6621A/is unknown
- 2002-11-15 NO NO20025510A patent/NO20025510L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-18 US US10/298,217 patent/US6897211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 BG BG107399A patent/BG65967B1/bg unknown
- 2002-12-17 CR CR6860A patent/CR6860A/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-25 US US11/090,743 patent/US20050171091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-20 CY CY20091100888T patent/CY1109328T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038991A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| EP0887339A1 (de) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAGNIANT P. ET AL.:"Contribution a l'etude de la reaction de Vilsmeier-Haack dans le domaine des cetones tricycliques ..." C. R. HEBD. SEANCES ACAD. SCI., SER. C, vol. 283, no. 15, 1976, pages 683-686 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301770B6 (cs) | Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující | |
| AU2001256560A1 (en) | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors | |
| EP1535922A1 (en) | Pyrrolopyridine derivative and use thereof | |
| EP1506202B1 (en) | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof | |
| US7166583B2 (en) | 1,3-diaza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof | |
| RU2334749C2 (ru) | 2-тиадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения | |
| JP2005526827A (ja) | 腫瘍壊死因子産生の阻害剤としてのベンゾナフトアズレン類及びその製造用中間体 | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| HRP20020441A2 (en) | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof | |
| RU2323222C2 (ru) | 1-окса-3-азадибензоазулены в качестве ингибиторов продуцирования фактора некроза опухоли и промежуточные продукты для их получения | |
| HRP20020452A2 (en) | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof | |
| US20060069149A1 (en) | Thiadibenzoazulene derivatives for the treatment of inflammatory diseases | |
| HK1081950B (en) | 1-oxa-dibenzoazulenes as inhibitors of thmour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof | |
| HK1081538A (en) | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof | |
| KR20050016336A (ko) | 종양괴사인자 생성 억제제로서의 2-티아-디벤조아줄렌 및그의 제조를 위한 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010516 |