HRP20000310A2 - New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors - Google Patents
New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000310A2 HRP20000310A2 HR20000310A HRP20000310A HRP20000310A2 HR P20000310 A2 HRP20000310 A2 HR P20000310A2 HR 20000310 A HR20000310 A HR 20000310A HR P20000310 A HRP20000310 A HR P20000310A HR P20000310 A2 HRP20000310 A2 HR P20000310A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- dibenzo
- azulen
- ylmethoxy
- ethyl
- dithia
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 21
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTXULCJEMDHNBH-UHFFFAOYSA-N C12=CC=C(Cl)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 JTXULCJEMDHNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNHSJWDRJGCMOR-UHFFFAOYSA-N C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCC(=O)O)=C2 Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(CCC(=O)O)=C2 RNHSJWDRJGCMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIZJVNKFGXAYPR-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC=C(Br)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 Chemical compound Cl.C12=CC=C(Br)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 QIZJVNKFGXAYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZGJWVFLDKZTTI-UHFFFAOYSA-L Cl[Cr](=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl[Cr](=O)(=O)OC1=CC=CC=N1 RZGJWVFLDKZTTI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 2
- RHHSGLPWDHEVIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](O[Cr](OC1=CC=CC=N1)(=O)=O)(=O)=O Chemical compound O[Cr](O[Cr](OC1=CC=CC=N1)(=O)=O)(=O)=O RHHSGLPWDHEVIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 35
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 29
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 24
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 24
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 24
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 5-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),2,6,8,10,12,14,16-octaene Chemical class S1CC=C2C3=C(C4=C(C=C12)C=CC=C4)C=CC=C3 GXMSLNZIHPZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSVNBQGIRRNLR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),4,7,9,11,14,16-octaen-4-ylmethoxy)ethyl]piperidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C22)=C2SC=1COCCN1CCCCC1 WNSVNBQGIRRNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNXZINOQZHERU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),4,7,9,11,14,16-octaen-4-ylmethoxy)ethyl]pyrrolidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C22)=C2SC=1COCCN1CCCC1 SQNXZINOQZHERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXOJRBFXVLJJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[16-(trifluoromethyl)-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl]methoxy]ethyl]pyrrolidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=2C3=CC=CC=C3SC3=CC(C(F)(F)F)=CC=C3C=2SC=1COCCN1CCCC1 POXOJRBFXVLJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSGLEOCDWJFZPE-UHFFFAOYSA-N 2-[(17-fluoro-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]-N,N-dimethylethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 SSGLEOCDWJFZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(C)C OCWGRWAYARCRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGUWRZWSVYUGA-UHFFFAOYSA-N 3-(17-fluoro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(C=CC(=O)O)=C2 WZGUWRZWSVYUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWIOSFQVSLWCV-UHFFFAOYSA-N 3-[(15,17-dimethyl-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),4,7,9,11,14,16-octaen-4-yl)methoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C)=CC(C)=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 MJWIOSFQVSLWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBGCBJQNLIVPD-UHFFFAOYSA-N 3-[(15-chloro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC(Cl)=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 NMBGCBJQNLIVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCXNYYBFSAIKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(15-chloro-17-fluoro-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]-N,N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC(Cl)=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 PXCXNYYBFSAIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROMICXIICYESN-UHFFFAOYSA-N 4-(17-chloro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)but-3-en-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(C=CC(=O)C)=C2 HROMICXIICYESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLDGAZGQWNMFR-UHFFFAOYSA-N 4-(17-fluoro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)but-3-en-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(C=CC(=O)C)=C2 LSLDGAZGQWNMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDXSRNKEWMDCM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),4,7,9,11,14,16-octaen-4-ylmethoxy)ethyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C22)=C2SC=1COCCN1CCOCC1 MZDXSRNKEWMDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIOAEASDNIJFA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(17-bromo-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]ethyl]morpholine Chemical compound S1C=2C3=CC(Br)=CC=C3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 IMIOAEASDNIJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQNCXWUCFPGSW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(17-fluoro-13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]ethyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.S1C=2C3=CC(F)=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 ODQNCXWUCFPGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIQGBRVLIIVKY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(17-fluoro-3,13-dithiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(14),2(6),4,7,9,11,15,17-octaen-4-yl)methoxy]ethyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.S1C=2C3=CC(F)=CC=C3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 BRIQGBRVLIIVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOIYMFFJOSPIF-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCCN(C)C)=C2 LXOIYMFFJOSPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFAGQUZTTZUDL-UHFFFAOYSA-N C=1C=2C3=CC=CC=C3OC=3C(Cl)=CC=CC=3C=2SC=1COCCN1CCOCC1 Chemical compound C=1C=2C3=CC=CC=C3OC=3C(Cl)=CC=CC=3C=2SC=1COCCN1CCOCC1 IDFAGQUZTTZUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- BIIWZXUFHNODJC-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC(Br)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 Chemical compound Cl.C12=CC(Br)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 BIIWZXUFHNODJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQZUHVVDDOURF-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 PFQZUHVVDDOURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUDILHULCTFCL-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC=C(C(F)(F)F)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 Chemical compound Cl.C12=CC=C(C(F)(F)F)C=C2SC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 GIUDILHULCTFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPWVLDQXASOFI-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C(C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C22)=C2SC=1COCCN1CCOCC1 Chemical compound Cl.C=1C(C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C22)=C2SC=1COCCN1CCOCC1 HKPWVLDQXASOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUVELRDDLRYMA-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 Chemical compound Cl.S1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 AHUVELRDDLRYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDMUUAEEMBKKM-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C=2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 Chemical compound Cl.S1C=2C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3SC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 TUDMUUAEEMBKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WLCXQFOILVGYCV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(13-oxa-3-thiatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),4,7,9,11,14,16-octaen-4-ylmethoxy)ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1SC(COCCN(C)C)=C2 WLCXQFOILVGYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- NMTFQBGBACMSPP-UHFFFAOYSA-N S1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 Chemical compound S1C=2C3=CC(Cl)=CC=C3OC3=CC=CC=C3C=2C=C1COCCN1CCOCC1 NMTFQBGBACMSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- KKMXNGLNAMDYPV-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[NH2+]C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[NH2+]C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KKMXNGLNAMDYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 102220067365 rs143592561 Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
NOVI DIBENZOAZULENSKI SPOJEVI KAO INHIBITORI FAKTORA NEKROZE TUMORA
Opis izuma
Ovaj se izum odnosi na nove derivate 1-tiadibenzoazulena, njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate kao i prodrag oblike, postupke za njihovu pripravu i njihove anti-inflamatome učinke, a ponaosob inhibiciju produkcije faktora nekroze tumora-α (TNF-α od engl. tumor necrosis factor-α), produkcije interleukina-1 (IL-1) te njihovo analgetsko djelovanje.
Stanje na području tehnike
Do danas su u literaturi opisani 1-tiadibenzoazuleni koji su na položaju 2 supstituirani s metilom, metil ketonom, nitro grupom ili derivatom karboksilne skupine (Cagniant P i G Kirsch, C R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 255:683-686). Međutim, prema našim saznanjima i dostupnim literaturnim podacima derivati 1-tiadibenzoazulena opisani općom strukturom 1 kao niti njihovi mogući načini priprave do sada nisu poznati. Isto tako nije poznato da 1-tiadibenzoazuleni posjeduju anti-inflamatorni učinak.
TNF-a je 1975 definiran kao serumski faktor induciran endotoksinom i koji uzrokuje nekrozu tumora in vitro i in vivo (Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72:3666-3670). Osim antitumorske aktivnosti TNF-a posjeduje i brojne druge biološke aktivnosti važne u homeostazi organizma te u patofiziološkim stanjima. Glavni izvori TNF-a su monociti-makrofazi, T limfociti i mast stanice.
Otkriće da anti-TNF-a protutijela (cA2) imaju učinak u tretiranju oboljelih od reumatoidnog artritisa (RA) (Elliott M et al., Lancet 1994, 3,: 1105-1110) je dovelo do povećanog interesa za pronalaženje novih inhibitora TNF-a kao mogućih potentnih lijekova za RA. Reumatoidni artritis je autoimuna kronična upalna bolest karakterizirana ireverzibilnim patološkim promjenama na zglobovima. Osim u RA TNF-oc antagonisti mogu se primijeniti i kod brojnih patoloških stanja i bolesti kao što su spondilitis, osteoartritis, giht, i ostala artritična stanja, sepsa, septički šok, toksični šok sindrom, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefhtis, lupus eritematosus, skleroderma, asthma, kaheksija, kronična opstinktivna plućna bolest, kongestivni zastoj srca, rezistencija na inzulin, plućna fibroza, multipla skleroza, Chron-ova bolest, ulcerativni kolitis, virusne infekcije i AIDS.
Dokazi za biološku važnost TNF-a dobiveni su u in vivo eksperimentima na miševima kojima su inaktivirani geni za TNF-oc ili njegov receptor. Takve su životinje rezistentne na kolagenom inducirani artritis (Mori L et aL, J. Immnnol. 1996, 757:3178-3182) i na endotoksinom izazvani šok (Pfeffer K et aL, Cell 1993, 75:457-467). U pokusima sa životinjama kod kojih je razina TNF-a povišena dolazi do kroničnog upalnog poliartritisa (Georgopoulos S et al., J.Inflamm. 1996, 46:86-97; Keffer J et al., EMBO J. 1991, 70:4025-4031) čiju sliku ublažavaju inhibitori produkcije TNF-a. Tretman ovakvih upalnih i patoloških stanja obično uključuje aplikaciju nesteroidnih protu-upalnih lijekova, a u težim oblicima daju se soli zlata, D-pencilinamin ili metotreksat. Navedeni lijekovi djeluju simptomatski ali ne zaustavljaju patološki proces. Novi pristupi u terapiji reumatoidnog artritisa zasnivaju se na lijekovima kao što su tenidap, leflunomide, ciklosporin, FK-506 te biomolekulama koje neutraliziraju djelovanje TNF-α. Na tržištu se trenutno nalaze fuzijski protein solubilnog receptora za TNF etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) te kimeričko monoklonsko protutijelo miša i čovjeka infliximab (Remicade, Centocor). Osim u terapiji RA, etanercept i infliximab su odobreni i u liječenju Chronove bolesti (Exp. Opin. Invest. Drugs 2000., P, 103.).
U terapiji RA uz inhibiciju sekrecije TNF-α je važna i inhibicija sekrecije IL-1 jer je IL-1 važan citokin u staničnoj regulaciji i imunoregulaciji te patofiziološkim stanjima kao što je upala (Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Poznate bioloških aktivnosti IL-1 su:
aktivacija T-stanica, indukcija povišene temperature, stimulacija sekrecije prostanglandina ili kolagenaze, kemotaksija neutrofila te smanjenje nivoa željeza u plazmi (Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Poznata su dva receptora na koji se IL-1 može vezati: IL-1RI i IL-1II. Dok IL-1I prenosi signal intracelulamo IL-1II se nalazi na površini stanice ali ne prenosi signal unutar stanice. Budući da veže IL-1 kao i IL1-RI, IL1-RII može djelovati kao negativni regultor učinaka IL-1. Osim toga mehanizma regulacije prijenosa signala u stanicama je prisutan i još jedan prirodni antagonist IL-1 receptora (IL-1ra). Ovaj protein se veže na IL-1RI ali ne prenosi nikakav signal. Međutim njegova potentnost u zaustavljanju prijenosa signala nije velika te je potrebna 500 puta veća koncentracija istog od IL-1 da bi se postigao prekid u prenosu signala. Rekombinantni humani IL-1ra (Amgen) je testiran klinički (Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum. 1996, 39:73) i dobiveni rezultati ukazuju na poboljšanje kliničke slike kod 472 pacijenta oboljela od RA u odnosu na placebo. Ovi rezultati upućuju na važnost inhibicije djelovanja IL-1 tretiranju bolesti kao što je RA, kod kojih je IL-1 produkcija poremećena. Budući da postoji sinergijsko djelovanje TNF-oc i IL-1, dibenzoazuleni mogu biti primjenjivani u tretiranju stanja i bolesti vezanih uz povećano lučenje TNF-a i IL-1.
Prema poznatom i utvrđenom stanju tehnike 1-tiadibenzoazulenski spojevi, koji su predmet ovog izuma, njihove formakološki prihvatljive soli, hidrati, prodrag forme te farmaceutski pripravci koje ih uključuju u svoj sastav nisu do danas opisani. Isto tako niti jedan od spojeva koji su predmet ovog izuma nije opisan kao anti-inflamatoma supstanca, inhibitor sekrecije TNF-α, inhibitor sekrecije IL-1 niti kao analgetik.
Rješenje tehničkog problema
Ovaj se izum odnosi na spojeve opisane općom strukturom I, derivate 1-tiadibenzoazulena, njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate prikazane strukturom I
[image]
naznačene time da:
X može biti CH2, ili heteroatom kao O, S, S(=O), S(=O)2 ili NR13 gdje R13 ima značenje vodika, C1-6alkila, C1-6 alkilkarbonila, arilkarbonila, C1-6 alkilsulfonila ili arilsulfonila a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 neovisno jedan o drugom označavaju supstituente koji mogu biti vodik, halogeni (fluor, klor ili brom); ili C1-C7 alkili, alkenili, arili ili heteroarili; ili mogu biti razliČite skupine: halometil, hidroksi, C1-C7 alkoksi ili ariloksi, C1-C7 alkiltio ili ariltio, C1-C7 alkilsulfonil, cijano, amino, mono i di C1-C7 substituirani amini, derivati karboksilne skupine (C1-C7 karboksilne kiseline i njihovi anhidridi, C1-C7 nesupstituirani-, mono- di- supstituirani amidi, C1-C7 alkil ili aril esteri), C1-C7 derivati karbonilne skupine (C1-C7 alkil ili aril karbonili), a R10 mogu biti supstituenti kao što su: C2-C15 alkili, C2-C15 alkenili, C2-C15 alkinili, arili ili heteroarili, C1-C15 haloalkili, C1-C15 hidroksialkili, C1-C15 alkiloksi, C1-C15 alkiltio, C3-C15 alkilkarbonili, C2-C15 alkilkarboksilna kiselina, C2-C15 alkilesteri, C1-C15 alkilsulfbnili, C1-C15 alkilarilsulfonili, arilsulfonili i C1-C15 alkilamini prikazani općom strukturom
-(CH2)n-A
gdje n ima značenje 1-15 gdje jedna ili više metilenskih skupina može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora, a, A ima značenje:
peteročlanog ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena s jednim, dva ili tri heteroatoma ili značenje
[image]
gdje R11 i R12 neovisnojedno o dmgom imaju značenje vodika, C1-C7 alkila, alkenila, alkinila, arila ili heteroarila, ili heterocikla s 1-3 heteroatoma
U izumu upotrebljeni termini su definirani kao što je dolje navedeno osim ako nije drugačije specificirano.
"Alkil" ima značenje monovalentnog alkana (ugljikovodika) iz kojeg je izveden radikal koji može biti ravnolančani, razgranati, ciklički ili kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih ugljikovodika. Preferirani ravnolančani ili razgranati alkili uključuju:
metil, etil, propil, izo-propil, butil, sec-butil i t-butil. Preferirani cikloalkili uključuju ciklopentil i cikloheksil. Alkil isto tako predstavlja i ravnolančanu ili razgranatu alkilnu skupinu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkilnim dijelom.
"Alkenir ima značenje ugljikovodičnog radikala kojije ravnolančan, razgranat, ciklički ili je kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih ugljikovodika, a ima najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Najčešće se ovdje misli na etenil, propenil, butenil i cikloheksenil. Kao što je gore opisano u slučaju opisa "alkila", alkenil može biti ravnolančasti, razgranati ili ciklički, a dio alkenilne grupe može sadržavati dvostruke veze i isto tako može biti supstituiran kada se radi o supstituiranoj alkenilnoj skupini. Alkenil isto tako predstavlja i ravnolančanu ili razgranatu alkenilnu skupinu koja sadrži ili je prekinuta cikloalkenilnim dijelom.
"Alkinir ima značenje ugljikovodičnog radikala kojij e ravnolančan ili razgranat i sadrži najmanje jednu a najviše tri trostmke ugljik-ugljik veze. Najčešće se ovdje misli na etinil, propinil i butinil grupu.
"Arir ima značenje aromatskog prstena npr. fenil, supstituirani fenil i slične skupine, kao i prstenovi koji su stopljeni (fuzirani) kao npr. naftil i sl. Aril sadrži najmanjejedan prsten s najmanje 6 ugljikovih atoma ili dva prstena s ukupno 10 ugljikovih atoma, te s naizmjeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama izmedu ugljikovih atoma (najčešće fenil i naftil). Aril skupine mogu biti dodatno supstituirane sjednim ili dva supstituenta koji mogu biti halogeni (fluor, klor i brom), te hidroksi, C1-C7 alkili, C1-C7 alkoksi ili ariloksi, C1-C7 alkiltio ili ariltio, alkilsulfonil, cijano ili amino skupine.
"Heteroarir ima značenje monocikličkog ili bicikličkog aromatskog ugljikovodika koji sadrži najmanjejedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu su ugljik ili dušik mjesta vezivanja za osnovnu strukturu. Heteroaril može biti dodatno supstituiran s halogenom ili CF3 grupom, te nižim alkilom kao što su metil, etil ili propil. Heteroaril ima značenje aromatske i djelomično aromatske skupine sjednim ili više heteroatoma. Primjeri ovog tipa su: tiofen, purin, imidazol, piridin, oksazol, tiazol, pirazol, tetrazol, pirimidin, pirazin i triazin.
Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na postupak za pripravu derivata dibenzoazulena prikazanih formulom I. Ovi se spojevi mogu pripraviti iz tiofenskih estera opće strukture I gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je ranije navedeno tj. gdje radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 imaju značenje kako je ranije naznačeno, a R10 ima značenje etoksikarbonila (Cagniant P i G Kirsch, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 253:683-686). Daljnjim se reakcijama ovi esteri prevode u ostale supstituente definirane kao Rio.
Te reakcije uključuju redukciju estera do odgovarajućeg alkohola ili aldehida, alkilaciju i druge nukleofilne reakcije na etoksikarbonilnoj skupini (Shema 1).
[image]
Redukcija etoksikarbonilne skupine provodi se metalnim hidridima te se dobiva alkohol (R10 = hidroksimetil). Ova se reakcija provodi u pogodnim nepolamim otapalima (najbolje alifatskim eterima) na temperaturi od 0 do 36 °C u trajanju od 1-5 sati. Izolacija i pročišćavanje spojeva može se provesti prekristalizacijom ili kolonskom kromatografijom.
Reakcijom alkohola opće strukture 1 gdje je R10 = hidroksimetil i klorida prikazanim formulom II
[image]
gdje simboli n i A imaju značenje kako je to ranije naznačeno dobivaju se ω-aminoeteri opisani općom strukturom I.
Navedene reakcije provedene su na temperaturi od 20 do 100 °C kroz 1-24 sata u uvjetima phase-transfer katalize u dvofaznom sustavu (najbolje 50% NaOH-toluen) u prisutnosti phase-transfer katalizatora (najbolje benzil-trietil-amonij-klorida, benzil-trietil-amonij-bromida, cetil-trimetil-bromida). Nastali produkti su nakon obrade reakcijske smjese izolirani prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silika gela.
Oksidacijom alkohola opće strukture 1 gdje je R10 = hidroksimetil s piridinil-dikromatom ili piridinil-klorokromatom dobiva se aldehid opće strukture 1 gdje je R10 = CHO. Reakcija se provodi u diklorometanu na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 do 5 sati. Nastali aldehid se pročisti propuštanjem kroz kolonu florisila ili silikagela.
Reakcija aldehida opće strukture I gdje je R10 = CHO s različitim odgovarajućim fosfomim ilidima rezultira nastajanjem spojeva opće strukture I kod kojih je Rio opisan kao što je to prije navedeno, a koji u položaju 2 lanca koji označava R10 imaju alkensku funkcionalnost. Ove se reakcije provode u bezvodnim otapalima kao što su toluen, benzen ili heksan na temperaturi refluksa otapala 3 do 5 sati. Dobiveni produkti pročišćeni su kolonskom kromatografijom.
Hidrogenacijom spojeva I kod kojih R10 sadrži jednu ili više dvostrukih ugljik-ugljik veza dobivaju se spojevi opće strukture 1 kod kojih Rio ima zasićeni lanac. Ovakve se reakcije najčešće provode uz 5% paladij na aktivnom ugljiku uz tlak vodika od 10 do 60 PSI u etanolu, etil-acetatu ili drugim za to pogodnim otapalima. Filtriranjem i uparavanjem otapala dobivaju se zasićeni produkti koji se prekristalizacijom ili kolonskom kromatografijom na silikagelu mogu pročistiti do željene čistoće.
Farmaceutski prikladne soli spojeva koji su predmet ovog izuma uključuju soli s anorganskim (klorovodična, bromovodična, fbsfbma, metafosfoma, dušična i sumpoma kislina) i organskim (vinska, octena, trifluoroctena, limunska, maleinska, mliječna, fumama, benzojeva, sukcinska, metansulfonska, p-toluensulfonska kiselina).
Daljnji predmet ovog izuma se odnosi na upotrebu predmetnih spojeva u liječenju inflamatomih bolesti i stanja, a posebno u svim bolestima i stanjima izazvanim prekomjemim lučenjem TNF-α i IL-1.
Efektivna doza inhibitora produkcije citokina ili medijatora upale koji je predmet ovog izuma ili farmakološki prihvatljive soli istih su upotrebljivi u proizvodnji lijekova za liječenje i profilaksu bilo kojeg patološkog stanja ili bolesti koje je izazvano prekomjernom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale.
Ovaj se izum više specifično odnosi na efektivnu dozu inhibitora TNF-a koja se može odrediti uobičajenim metodama.
Ovaj se izum nadalje odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži efektivnu netoksičnu dozu spojeva koji su predmet ovog izuma kao i farmaceutski prihvatljive nosioce ili otapala. Priprava farmaceutskih pripravaka može uključivati miješanje, granuliranje, tabletiranje, otapanje sastojaka. Kemijski nosači mogu biti kruti ili tekući. Kruti nosači mogu biti: laktoza, sukroza, talk, želatin, agar, pektin, magnezium stearat, masne kiseline i sl. Tekući nosači mogu biti simpi, ulja kao maslinovo suncokretovo ili sojino ulje, voda i sl. Slično tomu, nosač može još sadržavati i komponentu za usporeno otpuštanje aktivne komponente kao npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat. Razni oblici farmaceutskih pripravaka mogu biti primijenjeni. Tako ako je upotrebljen kruti nosač to mogu biti tablete, tvrde želatinozne kapsule, puder, ili zrnca koja se mogu davati u kapsulama per os. Količina tvrdog nosača može varirati ali je uglavnom od 25 mg do 1 g. Ako je upotrebljen tekući nosač, preparat bi bio u formi sirupa, emulzije, mekih želatoniznih kapsula, sterilnih injektabilnih tekućina kao što su ampule ili nevodenih tekućih suspenzija.
Spojevi koji su predmet ovog izuma mogu se aplicirati per os, parenteralno, lokalno, intranasalno, intrarektalno i intravaginalno. Parenteralni način ovdje ima značenje intravenozne, intramuskulame i subkutane aplikacije. Odgovarajuće pripravke spojeva koji su predmet ovog izuma moguće je primjenjivati u profilaksi ali i u tretmanu raznih bolesti i patoloških inflamatomih stanja koja su uzrokovana prevelikom nereguliranom produkcijom citokina ili medijatora upale, u prvom redu TNF-α. Tu spadaju reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, i druga artritična patološka stanja i bolesti, ekcemi, psorijaza kao i druga upalna stanja kože kao što su opekotine izazvane UV zračenjem (sunčane zrake i sl. UV izvori), upalne bolesti oka, Chron-ova bolest i ulcerativni kolitis i asthma. Inhibitorni učinak spojeva koji su predmet ovog izuma na sekreciju TNF-α i IL-1 određenje slijedećim in vitro i in vivo eksperimentima:
Određivanje lučenja TNF-α i IL-1 u monunuklearnim stanicama periferne krvi čovjeka in vitro
Humane mononukleame stanice perifeme krvi (PMBC, od engleskog periperal blood mononuclear cells) pripravljeni su iz heparinizime pune krvi nakon odvajanja PMBC na Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia). Za određivanje razine TNF-α 3.5-5x104 stanica je kultivirano u ukupnom volumenu od 200 μl 18 do 24 sata na mikrotitarskim pločicama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon) u RPMI 1640 mediju u koji je dodano 10 % toplinom inaktiviranog AB seruma čovjeka (Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu, Zagreb), 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES (GDBCO). Stanice su inkubirane na 37 °C u atmosferi s 5% CO2 i 90% vlage. U negativnoj kontroli stanice su kultivirane samo u mediju (NK) dok je lučenje TNF-a u pozitivnoj kontroli pobuđeno dodatkom 1 μg/mL lipopolisaharida (LPS, E. coli serotype 0111:B4, SIGMA) (PK) dok je učinak ispitivanih supstanci na lučenje TNF-α ispitivan nakon njihova dodatka u kulture stanica stimuliranih s LPS (TS). Razina TNF-α u staničnom supernatantu je određivana ELISA prema sugestijama proizvođača (R&D Systems). Osjetljivost testa bila je <3pg/mL TNF-α. Određivanje razine IL-1 je rađeno kao i kod određivanja TNF-α ali je korišteno 1x105 stanica/bunariću i 0.1 ng/ml LPS. Razina IL-1 odredivana je ELISA (R&D Systems). Postotak inhibicije produkcije TNF-α ili IL-1 izračunavanje formulom:
% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.
IC-50 vrijednost definirana je kao ona koncentracija supstance kod koje je inhibirano 50% produkcije TNF-α. Aktivni su spojevi koji pokazuju IC-50 s 20 (μM ili nižim koncentracijama.
Određivanje lučenja TNF-a i IL-1 peritonealnim makrofazima miša in vitro
Za dobivanje peritonealnih makrofaga muški BALB/c miševi starosti 8 do 12 tjedana su injicirani i.p. s 300 μg zimozana (SIGMA) otopljenog u fosfatnom puferu (PBS) u ukupnom volumenu od 0,1 ml/mišu. Nakon 24 sata miševi su eutananazirani u skladu sa Zakonom o dobrobiti laboratorijskih životinja. Peritonealna šupljina je isprana s 5 mL sterilne fiziološke otopine. Dobiveni peritonealni makrofagi isprani su dva puta sterilnom fiziološkom otopinom, nakon zadnjeg centrifugiranja (800 g) resuspendirani su u RPMI 1640. Za određivanje lučenja TNF-α 5x10 stanica/bunariću je kultivirano u ukupnom volumenu od 200 μl, 18 do 24 sata u mikrotitarskim pločicama sa ravnim dnom (96 bunarića, Falcon) u RPMI 1640 mediju u koji je dodano 10 % toplinom inaktiviranog fetalnog seruma goveda (FCS), 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES i 50 μM 2-β merkaptoetanola (sve od GIBCO). Stanice su inkubirane na 37 °C u atmosferi s 5% CO2 i 90% vlage. U negativnoj kontroli stanice su kultivirane samo u mediju (NK) dok je lučenje TNF-α u pozitivnoj kontroli pobuđeno dodatkom 5 μg/mL lipopolisaharida (LPS, E. coli serotype 0111 :B4, SIGMA) (PK) dok je učinak supstanci na lučenje TNF-α ispitivan nakon njihova dodatka u kulture stanica stimuliranih s LPS (TS). Razina TNF-α u staničnom supernatantu je određivana ELISA (R&D Systems, Biosource). Određivanje razine IL-1 je rađeno kao i kod TNF-α ali je korišteno1x105 stanica/bunariću i 0.1 ng/ml LPS. Razina IL-1 određivana je ELISA (R&D Systems). Postotak inhbicije produkcije TNF-α ili IL-1 je izračunavan formulom:
% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.
IC-50 vrijednost definirana je kao ona koncentracija supstance kod koje je inhibirano 50% produkcije TNF-α Aktivni su spojevi koji pokazuju IC-50 s 10 μM ili nižim koncentracijama.
In vivo model LPS-om inducirane prekomjerne sekrecije TNF-α ili IL-1 u miševa
TNF-α ili IL-1 sekrecija u miševa bila je izazvana po prethodno opisanoj metodi (Badger AM et al., 1 ofPharmac. and Env. Therap. 1996, 279:1453-1461.). U testu su korišteni BALB/c mužjaci, 8-12 tjedana starosti, u grupama od 6-10 životinja. Životinje su tretirane p.o. bilo samo s otapalom (u negativnoj i pozitivnoj kontroli) bilo otopinama supstanci 30 min. prije no što su tretirane i.p. s LPS-om (E. coli serotip 0111:B4, Sigma) u dozi od 25 p.g/životinji. Dva sata kasnije životinje su eutanizirane pomoću i.p. injekcije Roumpun-a (Bayer) i Ketanest-a (Park-Davis). Uzorak krvi od svake pojedinačne životinje uzimanje u "vacutaner" tube (Becton Dickinson) i plazma je odvojena prema uputstvima proizvođača. Razina TNF-α u plazmi bila je određena pomoću ELISA (Biosorce, R&D Systems) po postupku propisanom od proizvođača. Osjetljivost testa bila je < 3 pg/mL TNF-α. Razina IL-1 određivana je ELISA (R&D Systems). Postotak inhibicije produkcije TNF-a ili IL-1 izračunavanje formulom:
% inhibicije = [1- (TS-NK)/(PK-NK)] * 100.
Aktivni su spojevi koji kod doze od 10 mg/Kg pokazuju 30% inhibicije produkcije TNF-α ili više.
"Writhing" test za analgetsku aktivnost
U ovom testu bol se izaziva injekcijom iritanta, najčešće octene kiseline, u peritonealnu šupljinu miša. Životinje reagiraju karakterističnim istezanjima po kojima je test dobio ime. (Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968 J2:295-310; Fukawa K et al., JPharmacol Meth., 1980, 4:251-259., Schweizer A et al., Agents Actions , 1988, 23:29-31).Test je pogodan za određivanje analgetske aktivnosti spojeva. Postupak: korišteni su BALB/C miševi (Charles River, Italy) starosti 8-12 tjedana, muškog spola. Kontrolna grupa je dobila p.o metil-celulozu 30 minuta prije i.p. aplikacije octene kiseline u koncentraciji od 0.6 % , a test-grupe su dobile p.o. standard (acetilsalicilnu kiselinu) ili test supstance u metil-celulozi, 30 minuta prije i.p. aplikacije 0.6 %-tne octene kiseline (volumen 0.1 ml/ 10g). Miševi su smještani pojedinačno pod staklene lijevke te se tijekom 20 minuta bilježio broj istezanja za svaku životinju. Postotak inhibicije istezanja je izračunavan prema formuli:
% inhibicije = (srednja vrijednost broja istezanja u kontrolnoj grupi - broj istezanja u test grupi)
/broj istezanja u kontrolnoj grupi * 100.
Aktivni su spojevi koji pokazuju analgetsku aktivnost kao i acetilsalicilna kiselina ili bolju.
In vivo model LPS izazvanog šoka u miševa
Korišteni su BALB/C miševi muškog spola stari 8-12 tjedana (Charles River, Italy). LPS izoliran iz Serratie marcessans (Sigma, L-6136)je razrijeđen u sterilnoj fiziološkoj otopini.
Prva injekcija LPS je dana intradermalno u dozi od 4 (μg/mišu. 18-24 sata kasnije davanje LPS i.v. u dozi od 200 μg/mišu. Kontrolna grupa je dobila dvije injekcije LPS-a na gore opisani način. Test grupe su dobile supstance p.o pola sata prije svake aplikacije LPS-a. Promatrano je preživljavanje nakon 24 sata.
Aktivni su spojevi kod kojih je preživljavanje kod doze od 30 mg/Kg 40% ili bolje.
10 Spojevi iz primjera 1, 5,19, 21 pokazuju aktivnost u najmanje dva ispitivana testa iako ovi rezultati predstavljaju samo ilustraciju biološke aktivnosti spojeva ali ni u čemu ne ograničavaju ovaj izum.
POSTUPCI PRIPRAVE S PRIMJERIMA
Ovaj izum ilustriranje slijedećim primjerima, koji ga ne limitiraju ni u kom pogledu
Primjer A Priprava alkohola
U suspenziju LiAlPL4 u suhom eteru (10 mmol/15 mL suhog etera) dokapana je eterska otopina estera (2 mmol/15 mL suhog etera). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon što je sva količina estera izreagirala (tijek reakcije praćenje tankoslojnom kromatografijom) suvišak LiAlH4 razoren je dodatkom dietiletera i vode. Nastali bijeli talog se odfiltrira, a filtrat se nakon sušenja na bezvodnom Na2S04 upari pod sniženim tlakom. Sirovi produkt pročišćenje kromatografijom na koloni.
Prema postupku iz primjera A polazeći od odgovarajućeg estera priređeni su alkoholi dibenzoazulena prikazani strukturom 1, gdje su R1, R5, R6, R7, R8 i R9 =H, a R2, R3, R4, i X imaju značenje prikazano u Tablici 1.
Tablica 1.
[image]
Spojevi opisani u primjerima 1-5 pripravljeni su iz alkohola 1 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 1.
Primjer 1
Dimetil-[2-(8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilammopropilklorid-hidroklorida (2.2g, 0.014mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.1 g, 0.44 mmol) te toluenska otopina alkohola 1 (0.28g, 0.001 mol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.25g). Dodatkom koncetrirane klorovodične kiseline u hladnu etanolnu otopinu amina dobiven je kristalinični produkt, t.t. 162-165 °C.
C, H, N, S analiza:C 65.45 (rač. 65.74); H 6.12 (rač. 6.02); N 3.89 (rač. 3.48); S 8.52 (rač. 7.98).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.18 (m, 2H); 2.79 (d, 6H); 3.15 (m, 2H); 3.68 (t, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.15-7.58 (m, 9H), 12.29 (s, 1H).
Primjer 2
Dimetil-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmethoksi)-etil]-amine hidroklorid
Reakcijom alkohola 1 (0.45g, 0.0015 mol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (3.05g, 0.021mol) dobivenje uljasti produkt (0.3g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 203 °C.
C, H, N analiza: C 64.85 (rač. 65.02); H 5.80 (rač. 5.72); N 3.48 (rač. 3.61).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.89 (s, 6H); 3.27 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.16-7.47 (m, 9H); 12.5 (s, 1H).
Primjer 3
4-[2-(8-0ksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
Reakcijom alkohola 1 (0.45g, 0.0015 mol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (3.9g, 0.021mol) dobiven je uljasti produkt (0.34g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 164 °C.
C, H, N analiza: C 63.57 (rač. 64.25); H 5.76 (rač. 5.6); N 3.79 (rač. 3.26).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.99 (bs, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.94 (d, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.27 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.14-7.44 (m, 9H); 13.16 (s, 1H).
Primjer 4
l-[2-(8-0ksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 1 (0.45g, 0.0015 mol) i 1-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (3.86g, 0.021mol) dobiven je uljasti produkt (0.48g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 179 °C.
C, H, N analiza: C 67.53 (rač. 67.35); H6.30 (rač. 6.12); N 3.61 (rač. 3.27).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.83 (m, 4H); 2.25 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.6 (m,2H); 4.10 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.13-7.5 (m, 9H); 12.15 (s, 1H):
Primjer 5
l-[2-(8-0ksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidm hidroklorid
Reakcijom alkohola 1 (0.45g, 0.0015 mol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (3.6g, 0.021mol) dobiven je uljasti produkt (0.41g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 203-205 °C.
C, H, N analiza: C 67.12 (rač. 67.35); H 6.03 (rač. 5.84); N 3.91 (rač. 3.38).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.02 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.08 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.12-7.5 (m, 9H); 12.7 (2, 1H).
Spojevi opisani u primjerima 6-10 pripravljeni su iz alkohola 2 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 6.
Primjer 6
[3-(9-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (2.37g, 0.015mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.25g) te toluenska otopina alkohola 2 (0.2g, 0.64mol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje uljasti produkt (0.11 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.93 (m, 2H); 2.39 (s, 6H); 2.59 (m, 2H); 3.64 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.05-7.56 (m, 8H).
Primjer 7
[3-(9-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin
Reakcijom alkohola 2 (0.2g, 0.64mol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.i6g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.15g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.42 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.08-7.55 (m, 8H).
Primjer 8
4-[2-(9-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
Reakcijom alkohola 2 (0.2g, 0.64mol ) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (2.8g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.19g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.51 (m, 4H); 3.71 (m, 8H); 4.75 (s, 2H); 7.08-7.56 (m, 8H).
Primjer 9
4-[2-(9-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
Reakcijom alkohola 2 (0.2g, 0.64mol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (2.76g, 0.015 mol) dobiven je uljasti produkt (0.13g).
Primjer 10
4-[2-(9-kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijom alkohola 2 (0.2g, 0.64mol) i l-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (2.55g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.15g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.02 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.87 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.07-7.56 (m, 8H).
Spojevi opisani u primjerima 11-15 pripravljeni su iz alkohola 3 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj za primjer 11.
Primjer 11
[3-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (2.2g, 0.014mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.25g) te toluenska otopina alkohola 3 (0.19g, 0.6mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 5 sati. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje uljasti produkt (0.18g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.05-2.14 (m, 2H); 2.63 (s, 6H); 2.91 (t, 2H);-3.71 (t, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 8H).
Primjer 12
[3-(11-KIoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin
Reakcijom alkohola 3 (0.19g, 0.6mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.01g, 0.014mol) dobiven je uljasti produkt (0.2g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.46 (s,6H); 2.80 (t,2H); 3.78 (t, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.19-7.5 (m, 8H).
Primjer 13
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
Reakcijom alkohola 3 (0.19g, 0.6mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (2.8g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.3g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.61-2.84 (m, 6H); 3.82 (m, 6H); 4.77 (s, 2H); 7.2-7.48 (m, 8H).
PRIMJER 14
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
Reakcijom alkohola 3 (0.19g, 0.6mmol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (2.76g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.21 g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 1.43 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.65 (m,2H); 4.01-4.15 (m, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H).
Primjer 15
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijom alkohola 3 (0.19g, 0.6mmol) i l-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (2.55g, 0.015mol) dobiven je uljasti produkt (0.25g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.8-2.2 (m, 8H); 2.9-3.25 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.19-7.45 (m, 8H).
Spojevi opisani primjerima 16-20 pripravljeni su iz alkohola 4 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 16.
PRIMJER 16
[5-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (2.2g, 0.014mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 4 (0.2g, 0.63mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 4 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje uljasti produkt (0.14g).
PRIMJER 17
[3-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-ammehidroklorid
Reakcijom alkohola 4 (0.2g, 0.63mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (2.01g, 0.014mol) dobiven je uljasti produkt (0.24g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 178-179 °C.
C, H, N, S analiza: C 61.53 (rač. 62.14); H 5.19 (rač. 5.21); N 3.72 (rač. 3.45); S 8.15 (rač. 7.90).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.91 (d, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.97-7.5 (m, 8H); 12.75 (s, 1H).
PRIMJER 18
4-[2-(ll-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
Reakcijom alkohola 4 (0.2g, 0.63mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolm-hidroklorida (2.6g, 0.014mol) dobiven je uljasti produkt (0.25g) koji je preveden u hidroklorid, t.t 207-208 °C.
C, H, N, S analiza: C 61.28 (rač. 61.67); H 5.33 (rač. 5.18); N 3.36 (rač. 3.13); S 7.44 (rač. 7.16).
1H NMR (ppm, CDCl3); 3.05 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.57 (d, 2H); 3.97 (d, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.0-7.47 (m, 8H).
PRIMJER 19
4-[2-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 4 (0.2g, 0.63mmol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (2.6g, 0.014m01) dobiven je uljasti produkt (0.2g) koji je preveden u hidroklorid, t.t 122-124 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.95 (m, 4H); 2.17 (m, 2H); 2.27 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.65 (d,2H); 4.78 (s, 2H); 6.98-7.68 (m, 8H); 12.2 (s, 1H).
PRIMJER 20
4-[2-(ll-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 4 (0.2g, 0.63mmol) i l-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (2.4g, 0.014mol)
dobiven je uljasti produkt (0.27g) koji je preveden u hidroklorid, t.t 210 °C.
C, H, N, S analiza: C 63.02 (rač. 63.95); H 5.42 (rač. 5.37); N 3.48 (rač. 3.24); S 7.62 (rač. 7.42).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.09 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.97-7.48 (m, 8H); 12.3 (s, 1H).
Spojevi opisani u primjerima 21-25 pripravljeni su iz alkohola 5 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 21.
PRIMJER 21
[3-(l58-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (2.2g, 0.012 mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15g, 0.65 mmol) te toluenska otopina alkohola 5 (0.33g, 0.0011 mol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 5 sati. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatograflji izoliran je uljasti produkt (0.32g). Dodatkom koncetrirane klorovodične kiseline u hladnu etanolnu otopinu amina dobiveni je kristalinični produkt.
C, H, N, S analiza: C 62.74 (rač. 63.21); H 5.83 (rač. 5.79); N 3.63 (rač. 3.35); S 15.51 (rač. 15.34).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.20 (m, 2H); 2.80 (d, 6H); 3.17 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.11-7.63 (m, 9H); 12.27 (s, 1H).
PRIMJER 22
[3-(l,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 5 (0.25g, 0.84mmol) i 2-dimetilammoetilklorid-hidroklorida (2.7g, 0.019mol) dobiven je uljasti produkt (0.22g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 151 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.90 (m, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.23-7.66 (m, 9H); 12.7 (s, 1H).
PRIMJER 23
4-[2-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
Reakcijom alkohola 5 (0.25g, 0.84mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolm-hidroklorida (3.47g, 0.019mol) dobiven je uljasti produkt (0.3g) koji je preveden u hidroklorid, t.t 178-183 °C..
C, H, N, S analiza: C 59.76 (rač. 61.93); H 5.30 (rač. 5.42); N 3.35 (rač. 3.14); S 13.89 (rač. 14.38).
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.05 (m,2H); 3.25 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 4.15-4.38 (m, 4H); 4.7 (s, 2H); 7.22-7.65 (m, 9H); 13.25 (s, 1H).
PRIMJER 24
4-[2-(l,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 5 (0.25g, 0.84mmol) i l-(2-kloroetil)piperidm-monohidroklorida (3.3g, 0.018mol) dobiven je uljasti produkt (0.17g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 173 OC.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.46 (m, 2H); 1.95 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 7.22-7.35 (m, 9H); 10.97 (s, 1H).
PRIMJER 25
4-[2-(l,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 5 (0.25g, 0.84mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (3.1g, 0.019mol) dobiven je uljasti produkt (0.2g) koji je preveden u hidroklorid.
Spojevi opisani u primjerima 26-30 pripravljeni su iz alkohola 6 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 26.
PRIMJER 26
[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (1.8g, O.Ollmol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamionijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 6 (0.25g, 0.8 mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 5 sati. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje uljasti produkt (0.18g). Dodatkom koncetrirane klorovodične kiseline u hladnu etanolnu otopinu amina dobiveni je kristalinični produkt, t.t. 209-214 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.30 (m, 2H); 2.88 (d, 6H); 3.24 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.82 (s, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.28-7.71 (m, 7H); 12.5 (s, 1H).
PRIMJER 27
[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 6 (0.21g, 0.67mol) i 2-dimetilammoetilklorid-hidroklorida (1.5g, 0.01 mol) dobiven je uljasti produkt (0.22g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 151-155 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.23 (s, 6H); 3.03 (m, 2H); 4.22 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.06-7.12 (m, 1H); 7.23-7.73 (m 7H); 12.5 (s, 1H).
PRIMJER 28
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2--ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
Reakcijom alkohola 6 (0.21 g, 0.67mol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (1.9g, 0.1 mol) dobiven je uljasti produkt (0.15g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 168-170 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.05 (m, 4H); 3.65 (m, 2H); 4.05 (m,2H); 4.28 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.23-7.74 (m, 7H); 13.25 (s, 1H).
PRIMJER 29
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 6 (0.21g, 0.67mol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1.9g, 0.1 mol) dobiven je uljasti produkt (0.2g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 214-216 °C.
PRIMJER 30
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 6 (0.21g, 0.67mol) i l-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.8g, 0.1 mol) dobiven je uljasti produkt (0.17g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 202-205 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.14 (m, 2H); 2.24 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.24-7.69 (m, 7H); 12.7 (s, 1H).
Spojevi opisani u primjerima 31-35 pripravljeni su iz alkohola 7 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 31.
PRIMJER 31
[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (1.7g, 0.011 mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamionijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 7 (0.25g, 0.75mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.17g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 199-200 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.31 (m, 2H); 2.89 (d, 6H); 3.25 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.26-7.69 (m, 8H); 12.5 (s, 1H).
PRIMJER 32
[2-(11-KIoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen--2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 7 (0.25g, 0.75mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1.5g, 0.011 mol) dobiven je uljasti produkt (0.2g) koji je preveden u hidroklorid, t.t.165-167 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.98 (s, 6H); 3.35 (m, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.29-7.68 (m, 8H); 12.55 (s, 1H).
PRIMJER 33
4-[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
Reakcijom alkohola 7 (0.2g, 0,61mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (1.9g, 0.01 mol) dobiven je uljasti produkt (0.21g) koji je preveden u hidroklorid, t.t.190 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.08 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 4.25 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 7.29-7.69 (m, 8H); 13.25 (s, 1H).
PRIMJER 34
4-[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 7 (0.2g, 0,61mmol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1.9g, 0.01 mol) dobiven je uljasti produkt (0.43g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 184-185 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.51 (m, 3H); 2.23 (m, 7H); 3.07 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 7.32-7.74 (m,8H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 35
4-[2-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 7 (0.2g, 0,61mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.8g, 0.01 mol) dobiven je uljasti produkt (0.27g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 238 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.14 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.28-7.69 (m, 8H); 12.7 (s, 1H).
Spojevi opisani primjerima 36-40 pripravljeni su iz alkohola 8 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 36.
PRIMJER 36
[2-(11-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminoprpilklorid-hidroklorida (1.7g, 0.011 mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15 g) te toluenska otopina alkohola 8 (0.23g, 0.61 mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.25 g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 170-176 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.28 (m, 2H); 2.88 (d, 6H); 3.25 (m, 2H); 3.79 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.28-7.71 (m, 8H); 12.5 (s, 1H).
PRIMJER 37
[2-(11-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 8 (0.23g, 0.61mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1.5g, 0.01 mol) dobiven je uljasti produkt (0.31g) koji je preveden u hidroklorid, t.t. 147-150 °C.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.22 (s, 6H); 2.97 (m, 2H); 4.22 (m, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.28-7.72 (m, 8H); 12.25 (2, 1H).
PRIMJER 38
4-[2-(11-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
Reakcijom alkohola 8 (0.23g, 0.61 mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (2.2g, 0.012 mol) dobiven je uljasti produkt (0.11 g).
PRIMJER 39
4-[2-(11-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
Reakcijom alkohola 8 (0.23g, 0.61mmol) i 1-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (2.2g, 0.012 mol) dobiven je uljasti produkt (0.09g).
PRIMJER 40
4-[2-(11-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijom alkohola 8 (0.23g, 0.61mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (2.2g, 0.012 mol) dobiven je uljasti produkt (0.17g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.02 (m, 4H); 3.05 (m, 6H); 3.96 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.23-7.76 (m, 8H).
Spojevi opisani primjerima 41-45 pripravljeni su iz alkohola 9 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 41.
PRIMJER 41
[3-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.1 g, 0.007 mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15 g) te toluenska otopina alkohola 9 (0.18g, 0.5mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje uljasti produkt (0.11 g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.21 (m, 2H); 2.48 (s, 6H); 2.71 (m, 2H); 3.69 (t, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.23-7.89 (m, 8H).
PRIMJER 42
Dimetil-[2-(10-trifluorometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-amine hidroklorid
Reakcijom alkohola 9 (0.18 g, 0.5 mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1 g, 0.007mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.1 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.94 (s, 6H); 3.32 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.29-7.70 (m, 7H);7.93(s, 1H);12.85 (s, 1H).
PRIMJER 43
l-[2-(10-Trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
Reakcijom alkohola 9 (0.18g, 0.5mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (1.3g, 0.007 mol) dobiven je uljasti produkt (0.20g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.55 (m, 7H); 3.58 (m, 2H); 3.74 (m, 3H); 4.79 (s, 2H); 7.24-7.90 (m, 8H).
PRIMJER 44
l-[2-(10-TrifluorometiM,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
alkohola 9 (0.18g, 0.5mmol) i 1-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1.3g, 0.007mol) dobiven je uljasti produkt (0.18g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.85 (m, 2H); 2.75-3.17 (m, 6H); 3.23 (m, 2H); 3.88 (m, 4H); 4.81 (s, 2H); 7.25-7.90 (m, 8H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 45
l-[2-(10-Trifluorometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 9 (0.18g, 0,5mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidm-hidroklorida (1.2g, 0.007mol) dobiven je uljasti produkt (0.1 g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.01 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.10 (m, 4H); 3.99 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 4.83 (s, 2H); 7.26-7.91 (m, 8H); 12.3 (s, 1H).
Spojevi opisani primjerima 46-49 pripravljeni su iz alkohola 10 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 46.
PRIMJER 46
[3-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.1 g, 0.007mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 10 (0.16g, 0.48mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.17 g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 1.91 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.56 (m, 2H); 3.69 (t, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.2-7.7 (m, 8H).
PRIMJER 47
[3-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amine
Reakcijom alkohola 10 (0.16g, 0.48mmol) i 2-dimetilammoetilklorid-hidroklorida (0.98g, 0.0068mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.12g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.36 (s, 6H); 2.65 (m, 2H); 3.73 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.2-7.7 (m, 8H); 7.93 (s, 1H).
PRIMJER 48
l-[2-(10-Kiorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 10 (0.16g, 0.48mmol) i l-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1.25g, 0.0067mol) dobiven je uljasti produkt (0.11 g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.57 (m, 2H); 2.95-3.87 (m, 10H); 4.78 (s, 2H); 7.2-7. (m, 8H).
PRIMJER 49
l-[2-(10-Klorometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijom alkohola 10 (0.16g, 0.48mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.15 g, 0.0067 mol) dobiven je uljasti produkt (0.14g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.87 (m, 4H); 2.76 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.2-7.65 (m, 8H).
Spojevi opisani primjerima 50-54 pripravljeni su iz alkohola 11 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 46.
PRIMJER 50
[3-(10-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.18g, 0.0074mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 11 (0.2g, 0.53mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.17g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.23 (m, 2H); 2.81 (d, 6H); 3.17 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.21-7.81 (m,8H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 51
[3-(10-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminehidroklorid
Reakcijom alkohola 11 (0.2g, 0.53mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1.18g, 0.0074mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.12 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.91 (m, 6H); 3.27 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.23-7.84 (m, 8H); 12.4 (s, 1H).
PRIMJER 52
l-[2-(10-Bromometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 11 (0.2g, 0.53mmol) i 1-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1.27g, 0.0074mol) dobiven je uljasti produkt (0.15g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.38 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.17-.36 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.25-7.90 (m, 8H); 12.3 (s 1H).
PRIMJER 53
l-[2-(10-Bromometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
Reakcijom alkohola 11 (0.2 g, 0.53 mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.37 g, 0.0074mol) dobiven je uljasti produkt (0.09g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.69 (m, 4H); 2.62 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.22-7.85 (m, 8H).
PRIMJER 54
[3-(10-Bromo-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-l-metil-propil]-dimetil-amine hidroklorid
Reakcijom alkohola 11 (0.2g, 0.53mmol) i 2-dimetilaminoisopropilklorid-hidroklorida (1.18g, 0.0074mol) dobiven je uljasti (0.12 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 1.17 (d, 3H)2.47 (s, 6H);3.02 (m, 1H), 3.68 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 7.1-7.85 (m, 8H).
Spojevi opisani primjerima 55-57 pripravljeni su iz alkohola 12 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 55.
PRIMJER 55
[3-(9,11-Dimetil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.23g, 0.0077mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15 g) te toluenska otopina alkohola 12 (0.18 g, 0.55 mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt (0.13 g) koji je preveden u hidroklorid.
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.22 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.81 (s, 6H); 3.17 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.11-7.67 (m, 7H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 56
[3-(9,11-Dimetil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 12 (0.18g, 0.55mmol) i 2-dimetilammoetilklorid-hidroklorida (1.12 g, 0.0077 mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.09 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.29 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2.91 (m, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.12-7.67 (m, 7H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 57
l-[2-(9,11-Dimetil-l,8-dita-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 12 (0.18 g, 0.55mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.32 g, 0.0077 mol) dobiven je uljasti produkt (0.11 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.07 (m, 2H); 2.24 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.22-7.85 (m, 7H); 12.5 (s, 2H).
Spojevi opisani primjerima 58-62 pripravljeni su iz alkohola 13 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 58.
PRIMJER 58
[3-(10,11-Dimetil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.5g, 0.0095mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodan je benziltretilamonijev klorid (0.15g) te toluenska otopina alkohola 13 (0.2g, 0.68mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid. (0.075 g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.25 (m, 2H); 2.83 (s, 6H); 3.19 (m, 2H); 3.75 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.22-7.74 (m, 7H); 12.35 (s, 1H).
PRIMJER 59
[3-(10,11-Dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
Reakcijom alkohola 13 (0.2g, 0.68mmol) i 2-dimetilammoetilklorid-hidroklorida (1.4g, 0.0095mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.08g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.97 (s, 6H); 3.47 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.23-7.74 (m, 7H); 12.3 (s, 1H).
PRIMJER 60
4-[2-(10,11-Dikloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
Reakcijom alkohola 13 (0.2g, 0.68mmol) i 4-(2-kloroetil)morfolin-hidroklorida (1.7g, 0.0095mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.11 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.02 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.99 (m, 2H); 4.16-4.36 (m, 4H); 4.80 (s, 2H); 7.22-7.74 (m, 7H); 12.55 (s, 1H).
Primjer 61
4-[2-(10,11-Dikloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 13 (0.2g, 0.68mmol) i 1-(2-kloroetil)piperidin-monohidroklorida (1. 7g, 0.0095mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.045g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 1.42 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.23-2.37 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.22-7.74 (m, 7H); 12.1 (s, 1H).
PRIMJER 62
4-[2-(10,11-Dikloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
Reakcijom alkohola 13 (0.2g, 0.68mmol) i 1-(2-kloroetil)pirolidin-hidroklorida (1.62g, 0.0095mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.09g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.02-2.25 (m, 4H); 2.94 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.22-7.73 (m, 8H); 12.4 (s, 1H).
Spojevi opisani primjerima 63-64 pripravljeni su iz alkohola 14 i odgovarajućeg kloroalkildialkilamin-hidroklorida prema proceduri opisanoj u primjeru 63.
PRIMJER 63
[3-(9-Kloro-11-fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-iImetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
U otopinu 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorida (1.22g, 0.0077mol) u 50%-tnom natrijevom hidroksidu (5 mL) dodanje benziltretilamonijev klorid (0.15 g) te toluenska otopina alkohola 14 (0.19 g, 0.55 mmol). Reakcijska smjesa je uz snažno miješanje i refluks zagrijavana 3 sata. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s diklorometanom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliran je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid. (0.095 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.24 (m, 2H); 2.82 (s, 6H); 3.18 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 7.11-7.73 (m, 7H); 12.35 (s, 1H).
PRIMJER 64
[3-(9-KIoro-11-fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amine hidroklorid
Reakcijom alkohola 14 (0.19g, 0.55mmol) i 2-dimetilaminoetilklorid-hidroklorida (1.12g, 0.0077mol) dobiven je uljasti produkt koji je preveden u hidroklorid (0.07g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.97 (m, 6H); 3.37 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.08-7.79 (m, 7H); 12.5 (s, 1H).
PRIMJER B
Priprava aldehida
U diklorometansku otopinu alkohola (0.002 mol/15 mL)(Tablica 1) dodan je dipiridin krom (VI) oksid (piridil-dikromat, PDC, 0.003 mol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 3-18 sati. U reakcijsku smjesu dodano je 20 mL dietiletera te je tako razrijeđena reakcijska smjesa pročišćena na koloni florisila. Dobiveni produkt dodatno je pročišćen na koloni silika gela.
Prema postupku iz primjera B, polazeći od odgovarajućeg alkohola (Tablica 1, spoj 4 i spoj 3) dobiveni su derivati dibenzoazulena gdje su R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9=H, R10=CHO, a R2 R3 i R4, te X kako je prikazano u Tablici 2.
Tablica 2.
[image]
Slijedeći spojevi opisani u primjerima 65-68 pripravljeni su iz aldehida prikazanih u Tablici 2 i odgovarajućih fosfornih ilida prema proceduri opisanoj u primjeru 65.
PRIMJER 65
4-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina metil ester
U otopinu aldehida 15 (0.07g, 0.0024mol) u toluenu (10 mL) dodan je ilid III (metil(trifenil)fosforanilid acetat) (0.08 g, 0.0024 mol). Reakcijska smjesa miješana uz refluks 4 sata, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena do suha te ekstrahirana etil acetatom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje kristalinični produkt (0.03g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.82 (s, 3H); 6.31 (d, 1H, J=15.67 Hz); 7.01-7.07 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.21-7.46 (m, 4H), 7.48 (s, 1H); 7.80 (d, 1H, J=15.69 Hz).
PRIMJER 66
4-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina metil ester
U otopinu aldehida 16 (0.15g, 0.48mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodanje ilid III (0.24g, 0.72 mmol). Reakcijska smjesa miješana uz refluks 4 sata, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena do suha te ekstrahirana etil acetatom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje kristalinični produkt (0.08g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 3.82 (s, 3H); 6.30 (d, 1H, J=15.68 Hz); 7.08-7.57 (m, 8H); 7.80 (d, 1H, J=15.68Hz).
PRIMJER 67
4-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-one
U otopinu aldehida 15 (0.14 g, 0.47 mmol) u toluenu (10 mL) dodan je ilid IV (acetilmetilentrifenilfosforan) (0.15 g, 0.47 mmol). Reakcijska smjesa miješana uz refluks 4 sata, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena do suha te ekstrahirana etil acetatom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje kristalinični produkt (0.08g).
1H NMR (ppm, CDCl3); 2.35 (s, 3H); 6.60 (d, 1H, J=15.85 Hz); 7.02-7.08 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.22-7.48 (m, 4H), 7.52 (s, 1H); 7.65 (d, 1H, J=15.86 Hz).
PRIMJER 68
4-(11-Kloro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-one
U otopinu aldehida 16 (0.15 g, 0.48 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodan je ilid IV (0.15g, 0.47mmol). Reakcijska smjesa miješana uz refluks 4 sata, a potom je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena do suha te ekstrahirana etil acetatom. Nakon pročišćavanja na kolonskoj kromatografiji izoliranje kristalinični produkt (0.08g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 2.39 (s, 3H); 6.61 (d, 1H, J=15.87 Hz); 7.01-7.60 (m, 8H), 7.65 (d, 1H, J=15.86Hz).
PRIMJER 69
3-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina
Hidroliza estera pripravljenog kao što je opisano u primjeru 65 (0.03 g, 0.085 mmol) provedena je s 2M KOH (refluks 2-5 sati) te zakiseljavanjem reakcijske smjese s koncetriranom HCl. Dobiveni kristalinični produkt je odfiltriran te ispran s vodom (0.02 g).
1H NMR (ppm, CDCl3): 6.3 (d, 1H); 7.02-7.09 (m, 2H); 7.12-7.17 (m, 1H); 7.22-7.48 (m, 4H); 7.53 (s, 1H); 7.9 (d, 1H).
PRIMJER 70
3-(11-Fluoro-8-oksa-l-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propionska kiselina
U etanolnu otopinu (10 mL) kiseline pripravljene u primjeru 66 dodano je 5 mg 5% Pd/C koji je navlažen s vodom (50%). Reakcijska smjesa miješanaje na sobnoj temperaturi u atmosferi vodika pri tlaku od 300 kPa. Nakon filtriranja katalizatora i uparavanja otapala dobiven je produkt koji je pročišćen kolonskom kromatografljom na stupcu silikagela. 1H NMR (CDCl3): 2.83 (t,2H); 3.23 (t, 2H); 6.93-7.45 (m, 7H).
Claims (24)
1. Derivat dibenzoazulena, njegove farmakološki prihvatljive soli i solvati prikazani strukturom 1
[image]
naznačen time da:
X može biti CH2, ili heteroatom kao O, S, S(=O), S(=O)2 ili NR13 gdje R13 ima značenje vodika, C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, arilkarbonila, C1-6 alkilsulfonila ili arilsulfonila a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 neovisno jedan o drugom označavaju supstituente koji mogu biti vodik, halogeni (fluor, klor ili brom); ili C1-C7 alkili, alkenili, arili ili heteroarili; ili mogu biti različite skupine: halometil, hidroksi, C1-C7 alkoksi ili ariloksi, C1-C7 alkiltio ili ariltio, C1-C7 alkilsulfonil, cijano, amino, mono i di C1-C7 substituirani amini, derivati karboksilne skupine (C1-C7 karboksilne kiseline i njihovi anhidridi, C1-C7 nesupstituirani-, mono- di- supstituirani amidi, C1-C7 alkil ili aril esteri), C1-C7 derivati karbonilne skupine (C1-C7 alkil ili aril karbonili), a R10 mogu biti supstituenti kao što su: C2-C15 alkili, C2-C15 alkenili, C2-C15 alkinili, arili ili heteroarili, C1-C15 haloalkili, C1-C15 hidroksialkili, C1-C15 alkiloksi, C1-C15 alkiltio, C3-C15 alkilkarbonili, C2-C15 alkilkarboksilna kiselina, C2-C15 alkilesteri, C1-C15 alkilsulfonili, C1-C15 alkilarilsulfonili, arilsulfonili i C1-C15 alkilamini prikazani općom strukturom
-(CH2)n-A
gdje n ima značenje 0-15 gdje jedna ili više metilenskih skupina može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora, a, A ima značenje:
peteročlanog ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena s jednim, dva ili tri heteroatoma ili značenje
[image]
gdje r11 i R12 neovisno jedno o drugom imaju značenje vodika, C1-C7 alkila, alkenila, alkinila, arila ili heteroarila, ili heterocikla s 1-3 heteroatoma
2. Spoj i sol prema zahtjevu 1. naznačen time da je X -S- ili -O-.
3. Spoj i sol prema zahtjevu 2 naznačen time da je R10 -CH2O(CH2)n-A.
4. Spoj i sol prema zahtjevu 3 naznačen time da je A morfolin-4-il.
5. Spoj i sol prema zahtjevu 3 naznačen time da je A piperidin-1-il.
6. Spoj i sol prema zahtjevu 3 naznačen time da je A pirolidin-1-il.
7. Spoj i sol prema zahtjevu 3 naznačen time da je A
[image]
8. Spoj i sol prema zahtjevu 7. naznačen time da su istovremeno R11 i R12 -CH3 ili -CH2CH3.
9. Spoj i sol prema zahtjevu 2 naznačen time da je R10 -CH2OH
10. Spoj i sol prema zahtjevu 2 naznačen time da je R10 -CHO.
11. Spoj i sol prema zahtjevu 2 naznačen time da je R10 -CH=CH(CH2)nCOOR13 gdje n može biti od 0 do 12, a R13 ima ranije definirano značenje.
12. Spoj i sol prema zahtjevima 2 naznačen time da je R10 -(CH2)nCOOR13 gdje n može biti od 0 do 13 a R13 ima ranije definirano značenje.
13. Spoj i sol prema zahtjevu 11 naznačen time da je n O,a R13-H ili -CH3
14. Spoj i sol prema zahtjevima 2-9 naznačen time da je R2 F, Cl, Br ili CH3.
15. Spoj i sol prema zahtjevima 2-9 naznačen time da je R3 F, Cl, Br, CF3 ili CH3.
16. Spoj i sol prema zahtjevima 2-9 naznačen time da je R4 F, Cl ili CH3.
17. Postupak za pripravu derivata dibenzoazulena prikazanih strukturom (ii) gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 9 naznačen time da se hidridna redukcija estera strukture (i), gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je to ranije navedeno, provodi u pogodnim nepolarnim otapalima (najbolje alifatskim eterima) na temperaturi od 0 do 36 °C u trajanju od 1-5 sati nakon čega se izolacija i pročišćavanje tako dobivenih alkoholnih spojeva može provesti prekristalizacijom ili kolonskom kromatografijom.
18. Postupak za pripravu dibenzoazulena prikazanih strukturom (iii) gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 10 naznačen time da se alkoholi opće strukture I gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 9, oksidiraju piridinildikromatom ili piridinilklorokromatom s time da se reakcija provodi u diklorometanu na sobnoj temperaturi u trajanju od 1-2 sati nakon čega se izolacija i pročišćavanje tako dobivenih alkoholnih spojeva može provesti kolonskom kromatografijom.
19. Postupak za pripravu spoja prikazanog općom strukturom I gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 3 naznačen time da alkohol strukture (ii) gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 9 reagira sa spojem strukture II
Cl-(CH2)n-A II
gdje simboli n i A ima značenje kako je to ranije naznačeno s time da se reakcija provede na temperaturi od 20 do 100 °C kroz 1-24 sata u uvjetima phase-transfer katalize u dvofaznom alkalnom mediju (najbolje 50% NaOH-toluen) u prisutnosti phase-transfer katalizatora (najbolje benzil-trietil-amonij-klorida, benzil-trietil-amonij-bromida, cetil-trimetil-bromida), a nastali produkt se nakon obrade reakcijske smjese izolira prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silika gela.
20. Postupak za pripravu spoja prikazane strukturom I gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 11 naznačen da se aldehid opće strukture (iii) svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu reagiraju s trifenilfosfornim reagensom formule III
Ph3P+CH-(CH2)nCOOCH3III
s time da se reakcija provede u za to pogodnom suhom otapalu na temperaturi refluksa otapala kroz 1-24 sata a nastali se ester nakon obrade reakcijske smjese izolira, čisti prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silika gela te hidrolizira refluksiranjem u 20% KOH u trajanju od 3 sata, a produkt izolira zakiseljavanjem s HCl i filtracijom.
21. Postupak za pripravu spoja prikazanog općom strukturom I gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 1 naznačen time da aldehid opće strukture 1 gdje svi radikali i simboli imaju značenje kako je navedeno u zahtjevu 10 reagira s trifenilfosfornim reagensom formule IV
Ph3P+CH-(CH2)nCOCH3IV
s time da se reakcija provede u za to pogodnom suhom otapalu na temperaturi refluksa otapala kroz 1-24 sata a nastali se metilketon nakon obrade reakcijske smjese izolira, čisti prekristalizacijom ili kromatografijom na stupcu silika.
22. Postupak za pripravu spoja opisanog općom strukturom I gdje svi simboli imaju značenje kako je to navedeno u zahtjevu 12 gdje svi radikali imaju značenje kako je to opisano u zahtjevu 12 iz alkenskog spoja opisanog u zahtjevu 11 gdje svi radikali imaju značenje kako je to opisano u zahtjevu 11 katalitičkim hidrogeniranjem uz katalizator paladij (na aktivnom ugljenu), rodij ili platina(IV)oksid u za to pogodnom organskom otapalu kod tlaka vodika od 100 kPa do 300 kPa u trajanju od 2 do 6 sati, nakon čega se produkt pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela.
23. Spojevi:
Dimetil-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-amin hidroklorid
Dimetil-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmethoksi)-etil]-amine hidroklorid
4-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
l-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
l-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidinhidroklorid
[3-(9-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin
[3-(9-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin
4-[2-(9-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
4-[2-(9-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
4-[2-(9-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
[3-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin
[3-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
4-[2-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
[3-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
[3-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amine hidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidinhidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidinhidroklorid
[3-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-aminhidroklorid
[3-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminhidroklorid
4-[2-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
4-[2-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
4-[2-(1,8-Ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidinhidroklorid
[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminhidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidinhidroklorid
4-[2-(11-Fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidinhidroklorid
[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-aminhidroklorid
[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminhidroklorid
4-[2-(11-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolinhidroklorid
4-[2-(11-Kloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidinhidroklorid
4-[2-(10-Kloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
[2-(11-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
[2-(11-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminhidroklorid
4-[2-(11-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
4-[2-(11-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin
4-[2-(11-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
[3-(10-Kloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine
Dimetil-[2-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-amine hidroklorid
1-[2-(10-Trifluorometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin
1-[2-(10-Trifluorometil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
1-[2-(10-Trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
[3-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine
[3-(10-Kloro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amine
1-[2-(10-Klorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
1-[2-(10-Klorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
[3-(10-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
[3-(10-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-aminehidroklorid
1-[2-(10-Bromometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
1-[2-(10-Bromometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin
[3-(10-Bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-1-metil-propil]-dimetil-amine hidroklorid
[3-(9,11-Dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
[3-(9,11-Dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
l-[2-(9,11-Dimetil-1,8-dita-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidinhidroklorid
[3-(10,11-Dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amin hidroklorid
[3-(10,11-Dimetil-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amin hidroklorid
4-[2-(10,11-Dikloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-morfolin hidroklorid
4-[2-(10,11-Dikloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-piperidin hidroklorid
4-[2-(10,11-Dikloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-pirolidin hidroklorid
[3-(9-Kloro-11-fluoro-l,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-propil]-dimetil-amine hidroklorid
[3-(9-Kloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoksi)-etil]-dimetil-amine hidroklorid
4-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina metil ester
4-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina metil ester
4-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-one
4-(11-Kloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-one
3-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-akrilna kiselina
3-(11-Fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propionska kiselina
24. Upotreba spojeva navedenih u zahtjevima 1 do 16 kao inhibitora produkcije citokina ili medijatora upale u liječenju i profilaksi bilo kojeg patološkog stanja ili bolesti koje je izazvano prekomjemom nereguliranim produkcijom citokina ili medijatora upale s time da se netoksična doza pogodnih farmaceutskih pripravaka može aplicirati per os, parenteralno ili lokalno.
Priority Applications (39)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000310A HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| EP01929882A EP1284977B1 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| PT01929882T PT1284977E (pt) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Compostos de tienodibenzoazuleno como inibidores do factor de necrose tumoral |
| DK01929882T DK1284977T3 (da) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulenforbindelser som tumornekrosefaktorhæmmere |
| DE60139070T DE60139070D1 (de) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzazulenverbindungen als tumornekrosefaktorhemmer |
| MXPA02011269A MXPA02011269A (es) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Compuestos de tienodibenzoazuleno como inhibidores del factor necrosis tumoral. |
| GE5019A GEP20043304B (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene Compounds as Tumor Necrosis Factor Inhibitors |
| CNB018115896A CN1194976C (zh) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物 |
| YUP-841/02A RS50893B (sr) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Nova dibenzoazulen jedinjenja kao inhibitori faktora nekroze tumora |
| AT01929882T ATE434619T1 (de) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzazulenverbindungen als tumornekrosefaktorhemmer |
| JP2001584284A JP2003533528A (ja) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | 腫瘍壊死因子抑制剤としてのチエノベンゾアズレン化合物 |
| CZ20024090A CZ301770B6 (cs) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Dibenzoazulenové deriváty jako inhibitory rakovinných nekróz a farmaceutický prostredek je obsahující |
| DZ013357A DZ3357A1 (fr) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Nouveaux médicaments composés de dibenzoazulène comme inhibiteurs de facteur onconécrosant |
| IL15280901A IL152809A0 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| SI200130930T SI1284977T1 (sl) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Tienodibenzoazulenske spojine kot zaviralci tumorskega nekroznega faktorja |
| EA200201223A EA006069B1 (ru) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Тиенодибензоазуленовые соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли |
| KR1020027015567A KR100823064B1 (ko) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | 종양 괴사 인자 억제제로서의 티에노디벤조아줄렌 화합물 |
| AU5656001A AU5656001A (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| HU0302295A HUP0302295A3 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene derivatives, process for their preparation and use thereof |
| CA2409090A CA2409090C (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| NZ522553A NZ522553A (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| AU2001256560A AU2001256560B2 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| PL365054A PL204849B1 (pl) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Pochodne dibenzoazulenu, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |
| EEP200200636A EE200200636A (et) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Dibensoasuleeni derivaadid, nende valmistamismeetodid ja kasutamine |
| PCT/HR2001/000027 WO2001087890A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| SK1770-2002A SK17702002A3 (sk) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Tienodibenzoazulénové zlúčeniny ako inhibítory rakovinových nekróz |
| BR0111202-3A BR0111202A (pt) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Compostos de tienodibenzoazuleno como inibidores do fator de necrose tumoral |
| ES01929882T ES2328335T3 (es) | 2000-05-17 | 2001-05-16 | Compuestos de tienodibenzoazuleno como inhibidores del factor de necrosis tumoral. |
| ARP010102339A AR030562A1 (es) | 2000-05-17 | 2001-05-17 | Derivados de dibenzoazuleno, su uso y procedimientos para prepararlos. |
| MA26901A MA27125A1 (fr) | 2000-05-17 | 2002-11-11 | Composes de thienodibenzoazulene comme inhibiteurs de facteurs de tumeur de necrose |
| ZA200209180A ZA200209180B (en) | 2000-05-17 | 2002-11-12 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors. |
| IS6621A IS6621A (is) | 2000-05-17 | 2002-11-14 | Þíenódíbensóasúlen efnasambönd sem hindrar fyrir æxlisdrepþátt |
| NO20025510A NO20025510L (no) | 2000-05-17 | 2002-11-15 | Dibenzoazulen-derivater samt anvendelse derav |
| US10/298,217 US6897211B2 (en) | 2000-05-17 | 2002-11-18 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| CR6860A CR6860A (es) | 2000-05-17 | 2002-12-17 | Nuevos compuestos de dibenzoazuleno inhibidores del factor a de necrosis tumoral |
| BG107399A BG65967B1 (bg) | 2000-05-17 | 2002-12-17 | Тиенодибензоазуленови съединения като инхибитори на туморен некрозен фактор |
| HK03109004A HK1056719A1 (en) | 2000-05-17 | 2003-12-11 | thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors. |
| US11/090,743 US20050171091A1 (en) | 2000-05-17 | 2005-03-25 | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| CY20091100888T CY1109328T1 (el) | 2000-05-17 | 2009-08-20 | Ενωσεις θειενοδιβενζοαζουλενιου ως αναστολεις παραγοντα νεκρωσης ογκου |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000310A HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000310A2 true HRP20000310A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=10947110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000310A HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2000-05-17 | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897211B2 (hr) |
| EP (1) | EP1284977B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003533528A (hr) |
| KR (1) | KR100823064B1 (hr) |
| CN (1) | CN1194976C (hr) |
| AR (1) | AR030562A1 (hr) |
| AT (1) | ATE434619T1 (hr) |
| AU (2) | AU2001256560B2 (hr) |
| BG (1) | BG65967B1 (hr) |
| BR (1) | BR0111202A (hr) |
| CA (1) | CA2409090C (hr) |
| CR (1) | CR6860A (hr) |
| CY (1) | CY1109328T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ301770B6 (hr) |
| DE (1) | DE60139070D1 (hr) |
| DK (1) | DK1284977T3 (hr) |
| DZ (1) | DZ3357A1 (hr) |
| EA (1) | EA006069B1 (hr) |
| EE (1) | EE200200636A (hr) |
| ES (1) | ES2328335T3 (hr) |
| GE (1) | GEP20043304B (hr) |
| HK (1) | HK1056719A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000310A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0302295A3 (hr) |
| IL (1) | IL152809A0 (hr) |
| IS (1) | IS6621A (hr) |
| MA (1) | MA27125A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02011269A (hr) |
| NO (1) | NO20025510L (hr) |
| NZ (1) | NZ522553A (hr) |
| PL (1) | PL204849B1 (hr) |
| PT (1) | PT1284977E (hr) |
| RS (1) | RS50893B (hr) |
| SI (1) | SI1284977T1 (hr) |
| SK (1) | SK17702002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001087890A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200209180B (hr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262309B2 (en) | 2002-04-10 | 2007-08-28 | Glaxosmith Kline Istrazivocki Centar Zagreb, D.O.O. | 1- or 3-thia-benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020304B1 (hr) * | 2002-04-10 | 2008-04-30 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-oksa-3-aza-dibenzoazuleni kao inhibitori produkcije faktora nekroze tumora i međuprodukti za njihovu pripravu |
| HRP20020305A8 (hr) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-tia-dibenzoazuleni kao inhibitori produkcije faktora nekroze tumora i međuprodukti za njihovu pripravu |
| HRP20020440B1 (hr) * | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazuleni kao inhibitori produkcije faktora nekroze tumora i međuprodukti za njihovu pripravu |
| HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20020451A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) * | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20020453A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| US20090048221A1 (en) | 2004-10-27 | 2009-02-19 | Mladen Mercep | Conjugates with Anti-Inflammatory Activity |
| WO2006061392A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| JP2008532927A (ja) * | 2005-01-13 | 2008-08-21 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗炎症マクロライド接合体 |
| JP2009529057A (ja) | 2006-03-08 | 2009-08-13 | コートリア・コーポレーシヨン | Ｃｏｘ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ｃｏｘ阻害剤との組み合わせ療法 |
| US8389482B2 (en) | 2007-01-30 | 2013-03-05 | New York University | Short peptides useful for treatment of ischemia/reperfusion injury and other tissue damage conditions associated with nitric oxide and its reactive species |
| WO2008096755A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711489A (en) * | 1971-03-31 | 1973-01-16 | Pfizer | Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles |
| JPS53116385A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-11 | Hokuriku Pharmaceutical | Pyrazin derivative and method for its production |
| US4198421A (en) * | 1978-11-30 | 1980-04-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles |
| TR199801164T2 (xx) * | 1996-04-12 | 1998-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | S�bstit�e edilmi� tetrasiklik tetrahidrofuran t�revleri. |
| GB9713368D0 (en) * | 1997-06-25 | 1997-08-27 | Weston Medical Ltd | Flame control |
| EP0887339A1 (de) * | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
2000
- 2000-05-17 HR HR20000310A patent/HRP20000310A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-16 JP JP2001584284A patent/JP2003533528A/ja active Pending
- 2001-05-16 SK SK1770-2002A patent/SK17702002A3/sk unknown
- 2001-05-16 DZ DZ013357A patent/DZ3357A1/fr active
- 2001-05-16 DE DE60139070T patent/DE60139070D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 PT PT01929882T patent/PT1284977E/pt unknown
- 2001-05-16 CZ CZ20024090A patent/CZ301770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 RS YUP-841/02A patent/RS50893B/sr unknown
- 2001-05-16 NZ NZ522553A patent/NZ522553A/en unknown
- 2001-05-16 CA CA2409090A patent/CA2409090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 MX MXPA02011269A patent/MXPA02011269A/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 IL IL15280901A patent/IL152809A0/xx unknown
- 2001-05-16 DK DK01929882T patent/DK1284977T3/da active
- 2001-05-16 KR KR1020027015567A patent/KR100823064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 BR BR0111202-3A patent/BR0111202A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-16 GE GE5019A patent/GEP20043304B/en unknown
- 2001-05-16 EA EA200201223A patent/EA006069B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 EE EEP200200636A patent/EE200200636A/xx unknown
- 2001-05-16 WO PCT/HR2001/000027 patent/WO2001087890A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-16 CN CNB018115896A patent/CN1194976C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-16 HU HU0302295A patent/HUP0302295A3/hu unknown
- 2001-05-16 ES ES01929882T patent/ES2328335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 EP EP01929882A patent/EP1284977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-16 AU AU2001256560A patent/AU2001256560B2/en not_active Ceased
- 2001-05-16 AT AT01929882T patent/ATE434619T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 SI SI200130930T patent/SI1284977T1/sl unknown
- 2001-05-16 PL PL365054A patent/PL204849B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 AU AU5656001A patent/AU5656001A/xx active Pending
- 2001-05-17 AR ARP010102339A patent/AR030562A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-11-11 MA MA26901A patent/MA27125A1/fr unknown
- 2002-11-12 ZA ZA200209180A patent/ZA200209180B/en unknown
- 2002-11-14 IS IS6621A patent/IS6621A/is unknown
- 2002-11-15 NO NO20025510A patent/NO20025510L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-18 US US10/298,217 patent/US6897211B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 CR CR6860A patent/CR6860A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 BG BG107399A patent/BG65967B1/bg unknown
-
2003
- 2003-12-11 HK HK03109004A patent/HK1056719A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-25 US US11/090,743 patent/US20050171091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-20 CY CY20091100888T patent/CY1109328T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262309B2 (en) | 2002-04-10 | 2007-08-28 | Glaxosmith Kline Istrazivocki Centar Zagreb, D.O.O. | 1- or 3-thia-benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000310A2 (en) | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors | |
| AU2001256560A1 (en) | Thienodibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors | |
| DE60302344T2 (de) | 1- oder 3-thia-benzonaphthoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung | |
| CN100354277C (zh) | 作为肿瘤坏死因子产生抑制剂的1,3－二氮杂－二苯并薁类和制备该抑制剂的中间体 | |
| DE60304048T2 (de) | 2-thia-dibenzoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung | |
| US20060069149A1 (en) | Thiadibenzoazulene derivatives for the treatment of inflammatory diseases | |
| HRP20020441A2 (en) | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof | |
| DE60304047T2 (de) | 1-oxa-3-aza-dibenzoazulene als inhibitoren der produktion von tumornekrosefaktor und zwischenprodukte für deren herstellung | |
| HRP20020451A2 (en) | 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof | |
| HRP20020452A2 (en) | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof | |
| KR20050016336A (ko) | 종양괴사인자 생성 억제제로서의 2-티아-디벤조아줄렌 및그의 제조를 위한 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE ISTRAZIVACKI CENTAR ZAGREB D.O.O., |
|
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: PLIVA-ISTRAZIVACKI INSTITUT D.O.O., HR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20100512 Year of fee payment: 11 |
|
| ODBI | Application refused |