ES2328335T3 - Compuestos de tienodibenzoazuleno como inhibidores del factor de necrosis tumoral. - Google Patents
Compuestos de tienodibenzoazuleno como inhibidores del factor de necrosis tumoral. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de dibenzoazuleno representados por la fórmula I,** ver fórmula** caracterizada por que X representa O o S; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 independientemente unos de otros representan sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno (flúor, cloro o bromo), alquilo C 1-C 7, alquenilo, arilo, heteroarilo, halometilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi C 1-C 7, alquiltio C 1-C 7, ariltio, alquilsulfonilo C 1-C 7, ciano, amino, mono- o di-aminas C 1- C7 sustituidas, derivados de grupo carboxílico (ácidos carboxílicos C1-C7 y sus anhídridos, amidas C1-C7 no sustituidas, mono-, di-sustituidas, alquilo C1-C7 o ésteres arílicos), derivados C1-C7 de grupo carbonilo (alquil o aril C1-C7 carbonilos); y R10 representa un sustituyente seleccionado de alquilo C2-C15, alquenilo C2-C15, alquinilo C2-C15, arilo o heteroarilo, haloalquilo C 1-C 15, hidroxialquilo C 1-C 15, alquiloxi C 1-C 15, alquiltio C 1-C 15, alquilcarbonilos C 3-C 15, ácido alquilcarboxílico C 2-C 15, alquilsulfonilos C 1-C 15, alquilarilsulfonilos C 1-C 15, arilsulfonilos o alquilaminas C 1- C15 representadas por la fórmula general en la que n representa 1-13, y -CH2O(CH2)n - A A representa un anillo de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, con uno, dos o tres heteroátomos, o donde R11 y R12 independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo C 1-C 7, o un heterociclo con 1-3 heteroátomos, o un heterociclo con 1-3 heteroátomos; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de tienodibenzoazuleno como
inhibidores del factor de necrosis tumoral.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 1-tiadibenzoazuleno, sus sales,
solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables, procedimientos
para su preparación y sus efectos antiinflamatorios y
particularmente a la inhibición de la producción del
factor-\alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) y de la
interleucina-1 (IL-1), así como a
su acción analgésica.
Hasta ahora, se han descrito en la literatura
los 1-tiadibenzoazulenos, que están sustituidos en
posición 2 con metilo, metilcetona, grupo nitro o un derivado de
grupo carboxílico (Cagniant P. y Kirsch G., C.R. Hebd. Sceances
Acad. Sci., 1976, 283:638-686). Sin embargo, por lo
que sabe la solicitante y de acuerdo con los datos disponibles en
la bibliografía, ni los derivados de
1-tiadibenzoazuleno de fórmula general I ni ningún
método posible para su preparación se han descrito hasta el
momento. Tampoco se sabe si los 1-tiadibenzoazulenos
poseen un efecto antiinflamatorio.
En 1975, el TNF-\alpha se
definió como un factor del suero inducido por endotoxinas que
provoca necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell
E. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975,
72:3666-3670). Además de la actividad antitumoral,
el TNF-\alpha tiene otras varias actividades
biológicas, que son importantes en la homeostasis de un organismo
así como en condiciones patofisiológicas. Las fuentes principales de
TNF-\alpha son los
monocitos-macrófagos, los linfocitos T y las células
cebadas.
El hallazgo de que los anticuerpos
anti-TNF-\alpha (cA2) son
efectivos en el tratamiento de pacientes que padecen artritis
reumatoide (RA) (Elliot M. et al. Lancet 1994, 344,
1105-1110) intensificó el interés por encontrar
nuevos agentes inhibidores de TNF-\alpha como
posibles medicamentos potentes para la RA. La artritis reumatoide
es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmunitaria caracterizada
por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además
de la RA, los agentes antagonistas del TNF-\alpha
también son aplicables a otras varias afecciones patológicas y
enfermedades tales como espondilitis, osteoartritis, gota y otras
afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, síndrome de choque
tóxico, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis,
glomerulonefritis, lupus eritematoso, esclerodermia, asma,
caquexia, enfermedad obstructiva crónica de los pulmones,
insuficiencia cardiaca congestiva, resistencia a la insulina,
fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, infecciones víricas y SIDA.
La prueba de la importancia biológica de
TNF-\alpha se obtuvo en experimentos in
vivo en ratones que tenían genes inactivados para
TNF-\alpha o su receptor. Dichos animales eran
resistentes a la artritis inducida por colágeno (Mori L. et
al., J. Immunol., 1996,
157:3178-3182) y al choque endotóxico
(Pfeffer K et al., Cell, 1993,
73:457-467). En experimentos con animales con
nivel elevado de TNF-\alpha apareció una
poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S. et al.,
J. Inflamm. 1996, 46:86-97; Keffer J. et al.,
EMBO J. 1991, 10:4025-4031), que se alivió con
inhibidores de la producción de TNF-\alpha. El
tratamiento de dichas condiciones inflamatorias y patológicas
incluye habitualmente la aplicación de medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos, sin embargo, en casos más graves
se administran sales de oro, penicilamina D o metotrexato. Dichos
elementos actúan de forma sintomática y no detienen el proceso
patológico. Se han establecido nuevas estrategias en la terapia de
la artritis reumatoide con medicamentos tales como tenidap,
leflunomida, ciclosporina, FK-506 y biomoléculas
que neutralizan la actividad de TNF-\alpha.
Actualmente, la proteína de fusión del receptor soluble de TNF
llamada etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) y el anticuerpo
monoclonal quimérico de ratón y ser humano llamado infliximab
(Remicade, Centocor) están disponibles en el mercado. Además de
terapia de RA (artritis reumatoide), el etanercept y el infliximab
han sido autorizados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn
(Exp. Opin. Invest Drugs 2000, 9, 103).
En terapia de RA, además de la inhibición de la
secreción de TNF-\alpha, también es importante
inhibir la secreción de IL-1 ya que
IL-1 representa una citocina importante en la
regulación celular, la inmunorregulación y en condiciones
patofisiológicas tales como la inflamación (Dinarello C. A. et
al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Las actividades
biológicas conocidas de IL-1 son: activación de
células T, inducción de fiebre, estimulación de la secreción de
prostaglandina o secreción de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos
y reducción del nivel de hierro en plasma (Dinarello C. A., J.
Clinical Immunology, 1985, 5:287). Se conocen dos
receptores a los que se puede unir la IL-1:
IL-1RI e IL-1RII. El
IL-1RI transfiere intracelularmente la señal,
mientras que el IL-1RII está presente en la
superficie de la célula y no transfiere la señal dentro de la
célula. Como IL1-RII se une tanto a
IL-1 como a IL1-RI, puede actuar
como regulador negativo del efecto de IL-1. Además
del mecanismo mencionado de regulación de la transferencia de
señales, otro antagonista del receptor de IL-1
natural (IL-1ra) está presente en las células. Esta
proteína se une a IL-1RI pero no transfiere ninguna
señal. Sin embargo, su potencia en la inhibición de la transferencia
de señal no es mucha, por lo tanto debe estar presente en una
concentración 500 veces mayor que la de la IL-1 para
poder interrumpir la transferencia de señal. La
IL-1ra humana recombinante (Amgen) se ensayó
clínicamente (Bresnihan B. et al., Arthrit. Rheum. 1996,
39:73) y los resultados obtenidos demostraron una mejoría de los
síntomas en 472 pacientes que padecían RA con respecto a un
placebo. Estos resultados indican la importancia de inhibición de la
actividad de IL-1 en el tratamiento de enfermedades
tales como la artritis reumatoide (AR) en que la producción de
IL-1 está inhibida. Debido a la acción sinérgica de
TNF-\alpha y IL-1, los
dibenzoazulenos se pueden usar en el tratamiento de condiciones y
enfermedades vinculadas a una mayor secreción de
TNF-\alpha e IL-1.
De acuerdo con el estado de la técnica
establecido y conocido, hasta ahora no se han descrito los
compuestos de 1-tiadibenzoazuleno que representan
el objeto de la presente invención, ni sus sales, hidratos o
profármacos farmacéuticamente aceptables ni preparaciones
farmacéuticas que los contienen. Además, no se ha descrito ningún
compuesto que represente el objeto de la presente invención, sea
como sustancia antiinflamatoria o como inhibidor de la secreción de
TNF-\alpha e IL-1 o
analgésico.
La presente invención se refiere a derivados de
1-tiadibenzoazuleno representados por la fórmula
I,
en la
que
X representa O o S; R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}
independientemente unos de otros representan sustituyentes
seleccionados de hidrógeno, halógeno (flúor, cloro o bromo), alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo, arilo, heteroarilo,
halometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7},
ariloxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, ariltio,
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, ciano, amino, mono-
o di-aminas C_{1}-C_{7}
sustituidas, derivados de grupo carboxílico (ácidos carboxílicos
C_{1}-C_{7} y sus anhídridos, amidas
C_{1}-C_{7} no sustituidas, mono-,
di-sustituidas, alquilo
C_{1}-C_{7} o ésteres arílicos), derivados
C_{1}-C_{7} de grupo carbonilo (alquil
C_{1}-C_{7} o aril carbonilos); y R_{10} puede
representar un sustituyente seleccionado de alquilo
C_{2}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, arilo, heteroarilo, haloalquilo
C_{1}-C_{15}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{15}, alquiloxi
C_{1}-C_{15}, alquiltio
C_{1}-C_{15}, alquilcarbonilo
C_{3}-C_{15}, ácido alquilcarboxílico
C_{2}-C_{15}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{15}, alquilarilsulfonilo
C_{1}-C_{15}, arilsulfonilo y alquilaminas
C_{1}-C_{15} representadas por la fórmula
general
-CH_{2}O(CH_{2})_{n}-A
en la
que
n representa 1-13, y
A representa un anillo de cinco o seis miembros,
saturado o insaturado, con uno, dos o tres heteroátomos, o
donde R_{11} y R_{12}
independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
C_{1}-C_{7}, o un heterociclo con
1-3 heteroátomos, o un heterociclo con
1-3
heteroátomos,
o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
En una realización A representa
morfolin-4-ilo. En otra realización
A representa piperidin-1-ilo. En una
realización adicional, A representa
pirrolidin-1-ilo.
En una realización A representa
En una realización adicional R_{11} y R_{12}
representan simultáneamente -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.
En una realización R_{10} representa
-CH_{2}OH.
En una realización R_{10} representa
-CH=CH(CH_{2})_{n}COOR_{13}, en donde n puede
ser de 0 a 12 y R_{13} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, arilcarbonilo, alquilsulfonilo
C_{1-6} o arilsulfonilo.
En una realización R_{10} representa
-(CH_{2})_{n}COOR_{13}, en donde n puede ser de 0 a 13
y R_{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo,
alquilsulfonilo C_{1-6} o arilsulfonilo. En una
realización adicional R_{10} representa
-(CH_{2})_{n}COOR_{13}, n es 0 y R_{13} es -H o
-CH_{3}.
En una realización R_{2} es F, Cl, Br o
-CH_{3}.
En una realización R_{3} es F, Cl, Br,
-CF_{3} o -CH_{3}.
En una realización R_{4} es F, Cl, Br,
-CF_{3} o -CH_{3}.
Los términos usados en la presente invención se
definen como se expresa a continuación, salvo indicación en
contrario.
"Alquilo" significa un alcano
(hidrocarburo) monovalente, a partir del cual se obtiene un radical,
que puede ser un hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o
cíclico o una combinación de hidrocarburos de cadena lineal y
cíclicos y de hidrocarburos de cadena ramificada y cíclicos. Los
alquilos de cadena lineal o cadena ramificada preferidos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo
y t-butilo. Los cicloalquilos preferidos incluyen
ciclopentilo y ciclohexilo. Alquilo también representa un grupo
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene una
porción cicloalquilo o está interrumpido por ella.
"Alquenilo" representa un radical
hidrocarbonado que es un hidrocarburo de cadena lineal, cadena
ramificada o un hidrocarburo cíclico o una combinación de
hidrocarburos de cadena lineal y cíclicos y de hidrocarburos de
cadena ramificada y cíclicos, que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Se refiere particularmente a
etenilo, propenilo y ciclohexenilo. Como se ha indicado
anteriormente en la definición de "alquilo", también alquenilo
puede ser de cadena lineal, cadena ramificada y cíclico, y una
porción del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y también
puede estar sustituido cuando interesa un grupo alquenilo
sustituido. Alquenilo también representa un grupo alquenilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene una porción
cicloalquenilo o que está interrumpido por ella.
"Alquinilo" representa un radical
hidrocarbonado, que es un radical de cadena lineal o de cadena
ramificada y contiene al menos uno y a lo sumo tres triples enlaces
carbono-carbono. Particularmente se refiere a grupos
etinilo, propinilo y butinilo.
"Arilo" representa un anillo aromático tal
como fenilo, fenilo sustituido o grupos similares así como anillos
condensados tales como naftilo, etc. Arilo contiene al menos un
anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos que tienen
juntos 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternos
(resonantes) entre átomos de carbono (particularmente fenilo y
naftilo). Los grupos arilo pueden estar sustituidos adicionalmente
con uno o dos sustituyentes tales como halógenos (flúor, cloro y
bromo), hidroxi, alquilos C_{1}-C_{7}, alcoxi o
ariloxi C_{1}-C_{7}, alquiltio o ariltio
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo, ciano o amino.
"Heteroarilo" representa un hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico que contiene al menos un
heteroátomo tal como O, S, o N representando el carbono y el
nitrógeno los sitios de unión para la fórmula básica. El
heteroarilo puede estar además sustituido con un halógeno o un grupo
CF_{3} y un alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo.
Heteroarilo representa un grupo parcialmente aromático con uno o más
heteroátomos. Ejemplos de este tipo son tiofeno, pirrol, imidazol,
piridina, oxazol, tiazol, pirazol, tetrazol, pirimidina, pirazina y
triazina.
Otro objeto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para preparar derivados de dibenzoazuleno
representados por la fórmula I. Estos compuestos pueden prepararse a
partir de ésteres de tiofeno de fórmula general I, en donde todos
los radicales y símbolos tienen los significados definidos
anteriormente, es decir, donde los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}
tienen los significados anteriormente definidos y R_{10}
representa etoxicarbonilo (Cagniant P. y Kirsch G., C. R. Hebd.
Sceances Acad Sci., 1976, 283:683-686). Por medio de
reacciones adicionales, estos ésteres se convierten en otros
sustituyentes, definidos como R_{10}. Estas reacciones incluyen la
reducción de un éster al correspondiente alcohol o aldehído,
alquilación y otras reacciones nucleofílicas sobre el grupo
etoxicarbonilo (Esquema 1).
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del grupo etoxicarbonilo se efectúa
por el uso de hidruros metálicos para obtener un alcohol (R_{10}
= hidroximetilo). La reacción se efectúa en disolventes no polares
adecuados (preferiblemente en éteres alifáticos) a una temperatura
de 0 a 36ºC durante un periodo de 1 a 5 horas. El aislamiento y la
purificación de los compuestos puede llevarse a cabo por
recristalización o cromatografía en columna.
Mediante la reacción de un alcohol de fórmula
general I en donde R_{10} representa hidroximetilo con un cloruro
de fórmula II
IICl-(CH_{2})_{n}-A
en donde los símbolos n y A tienen
los significados definidos más arriba, se obtienen
\omega-aminoéteres de fórmula
general I.
general I.
Las reacciones expresadas se llevan a cabo a una
temperatura de 20 a 100ºC durante un periodo de 1 a 24 horas en las
condiciones de catálisis de transferencia de fase en un sistema
bifásico (preferiblemente 50% de NaOH-tolueno) y en
presencia de un catalizador de transferencia de fase
(preferiblemente cloruro de
bencil-trietil-amonio, bromuro de
bencil-trietil-amonio, bromuro de
cetiltrimetilo). A continuación del tratamiento de la mezcla de
reacción, los productos obtenidos se aíslan por recristalización o
cromatografía en columna de gel de sílice.
\newpage
Mediante la oxidación de un alcohol de fórmula
general I en donde R_{10} = hidroximetilo con dicromato de
piridinilo o clorocromato de piridinilo, se obtiene un aldehído de
fórmula general I en donde R_{10} = CHO. La reacción se lleva a
cabo en diclorometano a temperatura ambiente durante un periodo de 2
a 5 horas. El aldehído obtenido se purifica haciéndolo pasar a
través de una columna de florisil o gel de sílice.
La reacción de un aldehído de fórmula general I
en donde R_{10} = CHO con diferentes iluros de fósforo
correspondientes da como resultado la formación de compuestos de
fórmula general I, en donde R_{10} tiene los significados
definidos anteriormente y que tienen una funcionalidad alqueno en
posición 2 de la cadena que define R_{10}. Estas reacciones se
efectúan en disolventes anhidros tales como tolueno, benceno o
hexano a la temperatura de reflujo del disolvente durante un
periodo de 3 a 5 horas. Los productos obtenidos se purifican por
cromatografía en
columna.
columna.
Por hidrogenación de los compuestos I, en donde
R_{10} contiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono, se obtienen los compuestos de
fórmula general I en donde R_{10} tiene una cadena saturada. Estas
reacciones se efectúan habitualmente con 5% de Pd sobre carbono
activo a una presión de hidrógeno de 6,7x10^{4} a 4,0x10^{5} Pa
en etanol, acetato de etilo u otros disolventes adecuados. Por
filtración y evaporación de los disolventes, se obtienen productos
saturados, que se pueden purificar hasta la pureza deseada por
recristalización o cromatografía en columna sobre gel de
sílice.
Las sales farmacéuticamente adecuadas de los
compuestos que constituyen un objeto de la presente invención
incluyen sales con ácidos inorgánicos (ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico) o
ácidos orgánicos (tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico,
maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metanosulfónico y
p-toluenosulfónico).
Una dosis eficaz de la citocina o inhibidores de
la producción del mediador de la inflamación de la presente
invención o sus sales farmacéuticamente aceptables es útil en la
producción de medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de
cualquier condición patológica o enfermedad inducida por una
producción excesiva no regulada de citocinas o mediadores de la
inflamación.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a una dosis eficaz de inhibidores de
TNF-\alpha, que puede determinarse por métodos
comunes.
Además, la presente invención se refiere a
preparaciones farmacéuticas que contienen una dosis no tóxica eficaz
de compuestos de la presente invención, así como vehículos y
disolventes farmacéuticamente aceptables.
La elaboración de las preparaciones
farmacéuticas puede incluir mezcla, granulación, prensado y
disolución de los ingredientes. Los vehículos químicos pueden estar
en forma sólida o líquida. Los vehículos sólidos pueden ser
lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de
magnesio, ácidos grasos, etc. Los vehículos líquidos pueden ser
jarabes, aceites tales como aceites de oliva, semilla de girasol o
soja, agua, etc. Se modo similar, los vehículos también pueden
contener un componente para una liberación sostenida del componente
activo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. Se pueden preparar varias formas de composiciones
farmacéuticas. Si se usa un vehículo sólido, estas formas pueden
incluir comprimidos, cápsulas de gelatina sólida, polvos o gránulos
que se pueden administrar oralmente en cápsulas. La cantidad del
vehículo sólido puede variar, pero principalmente está en el
intervalo de 25 mg a 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la
preparación puede estar en forma de un jarabe, una emulsión,
cápsulas de gelatina blanda, líquidos inyectables estériles tales
como ampollas, o suspensiones líquidas no
acuosas.
acuosas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar en forma oral, parenteral, tópica, intranasal,
intrarrectal e intravaginal. "Parenteral" se refiere a
administraciones intravenosa, intramuscular y subcutánea. Las
preparaciones correspondientes de los compuestos de la presente
invención pueden emplearse en la profilaxis así como en el
tratamiento de diversas enfermedades y condiciones inflamatorias
patológicas, causadas por una producción excesiva de citocinas o
mediadores de la inflamación, principalmente
TNF-\alpha. Entre ellas, se incluyen la artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras
enfermedades y condiciones patológicas artríticas, eczema,
psoriasis así como otras condiciones inflamatorias de la piel tales
como quemaduras inducidas por la radiación UV (radiación solar y
fuentes similares de UV), enfermedades inflamatorias de los ojos,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
asma.
asma.
El efecto inhibidor de los compuestos de la
presente invención sobre la secreción de
TNF-\alpha e IL-1 se determinó
por los siguientes experimentos in vitro e in
vivo:
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células mononucleares de sangre
periférica (PMBC) a partir de sangre completa heparinizada después
de la separación de PMBC en Ficoll-Hypaque
(Amersham-Pharmacia). Para la determinación del
nivel de TNF-\alpha se cultivaron
3,5-5x10^{4} células en un volumen total de 200
\mul en un periodo de 18 a 24 horas en placas de fondo plano de
microtítulo (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640 enriquecido con
10% de suero AB humano inactivado con calor (Hrvatski zavod za
transfuzijsku medicinu, Zagreb), 100 unidades/ml de penicilina, 100
mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 mM (GIBCO). Las células se
incubaron a 37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5% y 90% de
humedad. Las células de un control negativo se cultivaron sólo en el
medio (NC), mientras que la secreción de
TNF-\alpha en un control positivo fue estimulada
por adición de 1 \mug/mL de lipopolisacárido (LPS, E. coli
serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC) y el efecto de las sustancias de
ensayo sobre la secreción de TNF\alpha se ensayó después de su
adición a cultivos de células estimulados con LPS (TS). El nivel de
TNF-\alpha en el sobrenadante celular se
determinó por ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante
(R&D Systems). La sensibilidad del ensayo era de
TNF-\alpha <3 pg/ml. La determinación del nivel
de IL-1 se llevó a cabo como se describe para la
determinación de TNF-\alpha, sólo que se usaron
1x10^{5} células/pocillo y 0,1 ng/ml de LPS. El nivel de
IL-1 se determinó por ELISA (R&D Systems). El
porcentaje de inhibición de la producción de
TNF-\alpha o IL-1 se calculó
mediante la siguiente ecuación:
% \ de \
inhibición =
[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
El valor de CI-50 se definió
como la concentración de sustancia a la que se inhibía el 50% de la
producción de TNF-\alpha. Los compuestos que
demostraron CI-50 en concentraciones de 20 \muM o
inferiores se consideraron activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para obtener macrófagos peritoneales, se
inyectaron ratones BALB/c machos de 8 a 12 semanas de vida i.p. con
300 \mug de zimosano (SIGMA) disueltos en un tampón fosfato (PBS)
en un volumen total de 0,1 ml/ratón. Después de 24 horas los
ratones se sometieron a eutanasia de acuerdo con la ley de
protección de animales de laboratorio. La cavidad peritoneal se
lavó con 5 ml de solución salina estéril. Los macrófagos
peritoneales obtenidos se lavaron dos veces con solución salina
estéril y después del último centrifugado (800 g) se volvieron a
suspender en medio RPMI 1640. Para la determinación de la secreción
de TNF-\alpha, se cultivaron 5x10^{4}
células/pocillo en un volumen total de 200 \mul durante un
periodo de 18 a 24 horas sobre placas de fondo plano para
microtítulo (96 pocillos, Falcon) en medio RPMI 1640 enriquecido
con 10% de suero fetal bovino termo-inactivado
(FBS), 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina,
HEPES 20 mM y 2-\beta mercaptoetanol 50 \muM
(todo de GIBCO). Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera
con CO_{2} al 5% y 90% de humedad. Las células de un control
negativo se cultivaron sólo en el medio (NC), mientras que la
secreción de TNF-\alpha en un control positivo
fue estimulada por adición de 1 \mug/mL de lipopolisacárido (LPS,
E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC) y el efecto de las
sustancias de ensayo sobre la secreción de TNF\alpha se ensayó
después de su adición a cultivos de células estimulados con LPS
(TS). El nivel de TNF-\alpha en el sobrenadante
celular se determinó por ELISA de acuerdo con las instrucciones del
fabricante (R&D Systems, Biosource). La determinación del nivel
de IL-1 se llevó a cabo como se describe para la
determinación de TNF-\alpha, sólo que se usaron
1x10^{5} células/pocillo y 0,1 ng/ml de LPS. El nivel de
IL-1 se determinó por ELISA (R&D Systems). El
porcentaje de inhibición de la producción de
TNF-\alpha o IL-1 se calculó
mediante la siguiente
ecuación:
ecuación:
% \ de \
inhibición =
[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
El valor de CI-50 se definió
como la concentración de sustancia a la que se inhibía el 50% de la
producción de TNF-\alpha. Los compuestos que
demostraron CI-50 en concentraciones de 10 \muM o
inferiores se consideraron activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se indujo secreción de
TNF-\alpha o IL-1 en ratones de
acuerdo con el modelo previamente descrito (Badger A. M. et
al., J. of Pharmac. and Env. Therap. 1996,
279:1453-1461). En el ensayo, se usaron ratones
BALB/c machos de 8 a 12 semanas de vida en grupos de 6 a 10
animales. Los animales se trataron p.o. o bien sólo con el
disolvente (en un control negativo y un control positivo) o con
soluciones de la sustancia 30 minutos antes del tratamiento i.p.
con LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma) en una dosis de 25
\mug/animal. Dos horas después se llevó a cabo la eutanasia a los
animales mediante inyección i.p. de Roumpun (Bayer) y Ketanest
(Park-Davis). Se extrajo una muestra de ensayo de
cada animal en un tubo "vacutaner" (Becton Dickinson) y se
separó el plasma de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
El nivel de TNF-\alpha en el plasma se determinó
por ELISA (Biosource, R&D Systems) de acuerdo con la
procedimiento prescrito por el fabricante. La sensibilidad del
ensayo era de TNF-\alpha <3 pg/ml. El nivel de
IL-1 se determinó por ELISA (R&D Systems). El
porcentaje de inhibición de la producción de
TNF-\alpha o IL-1 se calculó
mediante la siguiente ecuación:
% \ de \
inhibición =
[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.
Los compuestos que presentan un 30% o más de
inhibición de la producción de TNF-\alpha a una
dosis de 10 mg/kg se consideraron activos.
\newpage
En este ensayo, se induce dolor agudo con una
inyección de un irritante, normalmente ácido acético, en la cavidad
peritoneal de ratones. Los animales responden con las contorsiones
características, que dieron nombre al ensayo. (Collier H. O. J.
et al., Pharmac. Chemother., 1968,
32:295-310; Fukawa K. et al., J. Pharmacol.
Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A. et al,
Agents Actions, 1988, 23:29-31). El ensayo es
adecuado para la determinación de la actividad analgésica de
compuestos. Procedimiento: Se usaron ratones BALB/c machos (Charles
River, Italia) de 8 a 12 semanas de vida. Se administró
metilcelulosa p.o. a un grupo control, 30 minutos antes de la
administración i.p. de ácido acético en una concentración de 0,6%,
mientras que, a los grupos de ensayo, se administró una sustancia
estándar (ácido acetilsalicílico) o sustancia de ensayo en
metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la administración i.p. de
0,6% de ácido acético (volumen 0,1 mL/10 g). Los ratones se
pusieron individualmente en embudos de vidrio y se registró el
número de contorsiones de cada animal durante un periodo de 20
minutos. La inhibición porcentual de contorsiones se calculó de
acuerdo con la ecuación:
% \ de \
inhibición = (valor \ medio \ del \ número \ de \ contorsiones
\ en \ el \ grupo \ control - número \ de \
contorsiones \ en \ grupo \ de \ ensayo)/número \ de \
contorsiones \ en \ grupo \
control*100
Los compuestos que demostraron una actividad
analgésica igual o mayor que el ácido acetilsalicílico se
consideraron activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratones BALB/c machos (Charles River,
Italia) de 8 a 12 semanas de vida. LPS aislado de Serratia
marcescens (Sigma, L-6136) se diluyó en
solución salina estéril. La primera inyección de LPS se administró
por vía intradérmica con una dosis de 4 \mug/ratón. 18 a 24 horas
más tarde se administró LPS i.v. en una dosis de 200 \mug/ratón.
A un grupo control, se administraron dos inyecciones de LPS de la
manera descrita anteriormente. Los grupos de ensayo recibieron las
sustancias p.o. media hora antes de cada administración de LPS. Se
observó la supervivencia después de 24 horas.
Los compuestos que producen como resultado una
supervivencia de 40% o mejor a una dosis de 30 mg/kg se consideraron
activos.
Los compuestos de los Ejemplos 1, 5, 19 y 21
demuestran actividad en al menos dos ensayos investigados. Sin
embargo, estos resultados sólo ilustran la actividad biológica de
los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LiAlH_{4} en éter seco (10
mmol/15 ml de éter seco) se añadió gota a gota una solución etérea
de un éster (2 mmol/15 ml de éter seco). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Subsecuentemente,
cuando se hubo consumido todo el éster en la reacción (el curso de
la reacción fue seguido por cromatografía en capa fina), se
descompuso el exceso de LiAlH_{4} por adición de éter dietílico y
agua. El precipitado blanco obtenido se separó por filtración y
después de secarlo sobre Na_{2}SO_{4}, el filtrado se evaporó a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo A y
partiendo de los ésteres correspondientes, se prepararon los
alcoholes de dibenzoazuleno representados por la fórmula I, en donde
R_{1}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} = H, y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados ilustrados en
la Tabla 1.
Los compuestos descritos en los Ejemplos
1-5 se prepararon a partir del alcohol 1 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (2,2 g,
0,014 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,1 g, 0,44 mmol) y una solución en
tolueno del alcohol 1 (0,28 g, 0,001 mol). La mezcla de reacción se
calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 4 horas. Después
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo
con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en
columna se aisló un producto oleoso (0,25 g). Por adición de ácido
clorhídrico concentrado en la solución etanólica fría de la amina,
se obtuvo un producto cristalino, p.f.
162-165ºC.
Análisis C, H, N, S: C 65,45 (calc. 65,74); H
6,12 (calc. 6,02); N 3,89 (calc. 3,48); S 8,52 (calc. 7,98)
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,18 (m, 2H);
2,79 (d, 6H); 3,15 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,71 (s, 2H);
7,15-7,58 (m, 9H), 12,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 1 (0,45 g, 0,0015 mol)
y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(3,05 g, 0,021 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,3 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 203ºC.
Análisis C, H, N: C 64,85 (calc. 65,02); H 5,80
(calc. 5,72); N 3,48 (calc. 3,61).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,89 (s, 6H);
3,27 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,16-7,47
(m, 9H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 1 (0,45 g, 0,0015 mol)
y 4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (3,9 g, 0,021 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,34
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 164ºC.
Análisis C, H, N: C 63,57 (calc. 64,25); H 5,76
(calc. 5,6); N 3,79 (calc. 3,26).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,99 (s ancho,
2H); 3,23 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,94 (d, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,27
(m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,14-7,44 (m, 9H); 13,16 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 1 (0,45 g, 0,0015 mol)
y 1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (3,86 g, 0,021 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,48 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 179ºC.
Análisis C, H, N: C 67,53 (calc. 67,35); H 6,30
(calc. 6,12); N 3,61 (calc. 3,27).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,83 (m, 4H);
2,25 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,10 (m,
2H); 4,73 (s, 2H); 7,13-7,5 (m, 9H); 12,15 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 1 (0,45 g, 0,0015 mol)
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (3,6 g, 0,021 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,41
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
203-205ºC.
Análisis C, H, N: C 67,12 (calc. 67,35); H 6,03
(calc. 5,84); N 3,91 (calc. 3,38).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,02 (m, 2H);
2,18 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,08 (m,
2H); 4,75 (s, 2H); 7,12-7,5 (m, 9H); 12,7 (s,
1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
6-10 se prepararon a partir del alcohol 2 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (2,37 g,
0,015 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,25 g) y una solución en tolueno
del alcohol 2 (0,2 g, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,11 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,93 (m, 2H);
2,39 (s, 6H); 2,59 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H);
7,05-7,56 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 2 (0,2 g, 0,64 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(2,6 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,15 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,42 (s, 6H);
2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,08-7,55
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 2 (0,2 g, 0,64 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (2,8 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,19
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,51 (m, 4H);
3,71 (m, 8H); 4,75 (s, 2H); 7,08-7,56 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 2 (0,2 g, 0,64 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (2,76 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,13 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 2 (0,2 g, 0,64 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (2,55 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,15 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,02 (m, 2H); 2,2
(m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,11 (m, 2H);
4,79 (s, 2H); 7,07-7,56 (m, 8H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
11-15 se prepararon a partir del alcohol 3 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (2,2 g,
0,014 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,25 g) y una solución en tolueno
del alcohol 3 (0,19 g, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 5 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,18 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}):
2,05-2,14 (m, 2H); 2,63 (s, 6H); 2,91 (t, 2H); 3,71
(t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 3 (0,19 g, 0,6 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(2,01 g, 0,014 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,2 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,46 (s, 6H);
2,80 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,19-7,5
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 3 (0,19 g, 0,6 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (2,8 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,3
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}):
2,61-2,84 (m, 6H); 3,82 (m, 6H); 4,77 (s, 2H);
7,2-7,48 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por reacción del alcohol 3 (0,19 g, 0,6 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (2,76 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,21 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,43 (m, 2H);
1,85 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,65 (m,
2H); 4,01-4,15 (m, 2H); 4,84 (s, 2H);
7,15-7,65 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 3 (0,19 g, 0,6 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (2,55 g, 0,015 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,25 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}):
1,8-2,2 (m, 8H); 2,9-3,25 (m, 2H);
3,98 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,19-7,45 (m, 8H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
16-20 se prepararon a partir del alcohol 4 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (2,2 g,
0,014 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 4 (0,2 g, 0,63 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 4 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,14 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 4 (0,2 g, 0,63 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(2,01 g, 0,014 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,24 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
178-179ºC.
Análisis C, H, N, S: C 61,53 (calc. 62,14); H
5,19 (calc. 5,21); N 3,72 (calc. 3,45); S 8,15 (calc. 7,90).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,91 (d, 6H);
3,28 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,5
(m, 8H); 12,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 4 (0,2 g, 0,63 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (2,6 g, 0,014 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,25
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
207-208ºC.
Análisis C, H, N, S: C 61,28 (calc. 61,67); H
5,33 (calc. 5,18); N 3,36 (calc. 3,13); S 7,44 (calc. 7,16).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,05 (m, 2H);
3,25 (m, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,35 (m,
2H); 4,79 (s, 2H); 7,0-7,47 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 4 (0,2 g, 0,63 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (2,6 g, 0,014 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,2 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
122-124ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,95 (m, 4H);
2,17 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,65 (d,
2H); 4,78 (s, 2H); 6,98-7,68 (m, 8H); 12,2 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 4 (0,2 g, 0,63 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (2,4 g, 0,014 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,27
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 210ºC.
Análisis C, H, N, S: C 63,02 (calc. 63,95); H
5,42 (calc. 5,37); N 3,48 (calc 3,24); S 7,62 (calc. 7,42).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,09 (m, 2H);
2,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,31(m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,10
(m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,48 (m, 8H); 12,3 (s,
1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
21-25 se prepararon a partir del alcohol 5 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (2,2 g,
0,012 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g, 0,65 mmol) y una solución en
tolueno del alcohol 5 (0,33 g, 0,0011 mol). La mezcla de reacción
se calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 5 horas.
Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se
extrajo con diclorometano. Después de purificar por cromatografía
en columna se aisló un producto oleoso (0,32 g). Por adición de
ácido clorhídrico concentrado en la solución etanólica fría de
amina, se obtuvo un producto cristalino.
Análisis C, H, N, S: C 62,74 (calc. 63,21); H
5,83 (calc. 5,79); N 3,63 (calc. 3,35); S 15,51 (calc. 15,34).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,20 (m, 2H);
2,80 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,73 (s, 2H);
7,11-7,63 (m, 9H); 12,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 5 (0,25 g, 0,84 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(2,7 g, 0,019 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,22 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 151ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,90 (m, 6H);
3,28 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,66
(m, 9H); 12,7 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 5 (0,25 g, 0,84 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (3,47 g, 0,019 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,3
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
178-183ºC.
Análisis C, H, N, S: C 59,76 (calc. 61,93); H
5,30 (calc. 5,42); N 3,35 (calc. 3,14); S 13,89 (calc. 14,38).
^{1}H NMR (ppm CDCl_{3}): 3,05 (m, 2H); 3,25
(m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,15-4,38 (m,
4H); 4,7 (s, 2H); 7,22-7,65 (m, 9H); 13,25 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 5 (0,25 g, 0,84 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (3,3 g, 0,018 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,17 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 173ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,46 (m, 2H);
1,95 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,68 (m,
2H); 4,12 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 9H); 10,97 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 5 (0,25 g, 0,84 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (3,1 g, 0,019 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,2
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
Los compuestos descritos en los Ejemplos
26-30 se prepararon a partir del alcohol 6 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,8 g,
0,011 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 6 (0,25 g, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 5 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,18 g). Por adición de ácido clorhídrico
concentrado en la solución etanólica fría de la amina, se obtuvo un
producto cristalino, p.f. 209-214ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,30 (m, 2H);
2,88 (d, 6H); 3,24 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,08 (m,
1H); 7,28-7,71 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 6 (0,21 g, 0,67 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,5 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,22 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
151-155ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,23 (s, 6H);
3,03 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,06-7,12
(m, 1H); 7,23-7,73 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 6 (0,21 g, 0,67 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (1,9 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,15
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
168-170ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,05 (m, 4H);
3,65 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,09 (m,
1H); 7,23-7,74 (m, 7H); 13,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 6 (0,21 g, 0,67 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,9 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,2 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
214-216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 6 (0,21 g, 0,67 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,8 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0.17
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
202-205ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,14 (m, 2H);
2,24 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,21 (m,
2H); 4,88 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,24-7,69 (m, 7H);
12,7 (s, 1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
31-35 se prepararon a partir del alcohol 7 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,7 g,
0,011 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 7 (0,25 g, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna,
se aisló un producto oleoso (0,17 g) que se convirtió en la sal
hidrocloruro, p.f. 199-200ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,31 (m, 2H);
2,89 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,8 (s, 2H);
7,26-7,69 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 7 (0,25 g, 0,75 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,5 g, 0,011 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,2 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
165-167ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,98 (s, 6H);
3,35 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29-7,68
(m, 8H); 12,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 7 (0,2 g, 0,61 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (1,9 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,21
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 190ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,08 (m, 2H);
3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,25 (m, 4H); 4,87 (s,
2H); 7,29-7,69 (m, 8H); 13,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 7 (0,2 g, 0,61 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,9 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,43 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
184-185ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,51 (m, 3H);
2,23 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,23 (m, 2H);
7,32-7,74 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 7 (0,2 g, 0,61 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,8 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,27
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 238ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,14 (m, 2H);
2,29 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,25 (m,
2H); 4,88 (s, 2H); 7,28-7,69 (m, 8H); 12,7 (s,
1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
36-40 se prepararon a partir del alcohol 8 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 36.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,7 g,
0,011 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 8 (0,23 g, 0,61, mol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna,
se aisló un producto oleoso (0,25 g) que se convirtió en la sal
hidrocloruro, p.f. 170-176ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,28 (m, 2H);
2,88 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 4,81 (s, 2H);
7,28-7,71 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 8 (0,23 g, 0,61 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,5 g, 0,01 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,31 g), que se
convirtió en la sal hidrocloruro, p.f.
147-150ºC.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,22 (s, 6H);
2,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,28-7,72
(m, 8H); 12,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 8 (0,23 g, 0,61 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (2,2 g, 0,012 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,11
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 8 (0,23 g, 0,61 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (2,2 g, 0,012 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,09 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 8 (0,23 g, 0,61 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (2,2 g, 0,012 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,17
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,02 (m, 4H);
3,05 (m, 6H); 3,96 (m, 2H); 4,81 (s, 2H), 7,23-7.76
(m, 8H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
41-45 se prepararon a partir del alcohol 9 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,1 g,
0,007 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 9 (0,18 g, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,11 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,21 (m, 2H);
2,48 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,76 (s, 2H),
7,23-7,89 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 9 (0,18 g, 0,5 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro (1
g, 0,007 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se convirtió en la
sal hidrocloruro (0,1 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,94 (s, 6H);
3,32 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,29-7,70
(m, 7H); 7,93 (s, 1H); 12,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 9 (0,18 g, 0,5 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (1,3 g, 0,007 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,20
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,55 (m, 7H);
3,58 (m, 2H); 3,74 (m, 3H); 4,79 (s, 2H); 7,24-7,90
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 9 (0,18 g, 0,5 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,3 g, 0,007 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,18 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,85 (m, 2H);
2,75-3,17 (m, 6H); 3,23 (m, 2H); 3,88 (m, 4H); 4,81
(s, 2H); 7,25-7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 9 (0,18 g, 0,5 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,2 g, 0,007 mol), se obtuvo un producto oleoso (0,1
g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,01 (m, 2H);
2,75 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,99 (m, 2H), 4,17 (m, 2H); 4,83 (s,
2H); 7,26-7,91 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
46-49 se prepararon a partir del alcohol 10 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 46.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,1 g,
0,007 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 10 (0,16 g, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se
calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo
con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en
columna se aisló un producto oleoso (0,17 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,91 (m, 2H);
2,36 (s, 6H); 2,56 (m, 2H), 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H);
7,2-7,7 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 10 (0,16 g, 0,48 mmol)
y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(0.98 g, 0,0068 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se
convirtió en la sal hidrocloruro (0,12 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,36 (s, 6H);
2,65 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,2-7,7
(m, 8H); 7,93 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 10 (0,16 g, 0,48 mmol)
y 1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,25 g, 0,0067 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,11 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,57 (m, 2H);
2,95-3,87 (m, 10H); 4,78 (s, 2H);
7,2-7, (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Por reacción del alcohol 10 (0,16 g, 0,48 mmol)
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,15 g, 0,0067 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,14 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,87 (m, 4H);
2,76 (m, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);
7,2-7,65 (m, 8H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
50-54 se prepararon a partir del alcohol 11 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 50.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,18 g,
0,0074 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 11 (0,2 g, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna un
producto oleoso (0,17 g) se aisló, que se convirtió en la sal
hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,23 (m, 2H);
2,81 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H), 4,75 (s, 2H);
7,21-7,81 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 11 (0,2 g, 0,53 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1.18 g, 0,0074 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se
convirtió en la sal hidrocloruro (0,12 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,91 (m, 6H);
3,27 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,84
(m, 8H); 12,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 11 (0,2 g, 0,53 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,27 g, 0,0074 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,15 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,38 (m, 2H); 1,85 (m,
2H); 2,17-2,36 (m, 2H); 2,76 (m, 2H), 3,12 (m, 2H);
3,17 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25-7,90
(m, 8H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 11 (0,2 g, 0,53 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,37 g, 0,0074 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,09 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,69 (m, 4H); 2,62 (m,
4H); 2,69 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);
7,22-7,85 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 11 (0,2 g, 0,53 mmol) y
cloruro de
1-dimetilamino-2-propilo,
sal hidrocloruro (1,18 g, 0,0074 mol), se obtuvo un producto
oleoso, que se convirtió en la sal hidrocloruro (0,12 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,17 (d, 3H);
2,47 (s, 6H); 3,02 (m, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,77 (s, 2H);
7,1-7,85 (m, 8H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
55-57 se prepararon a partir del alcohol 12 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 55.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,23 g,
0,0077 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 12 (0,18 g, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se
calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo
con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en
columna se aisló un producto oleoso (0,13 g), que se convirtió en la
sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,22 (m, 2H);
2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,81 (s, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m,
2H); 4,75 (s, 2H); 7,11-7,67 (m, 7H); 12,3 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 12 (0,18 g, 0,55 mmol)
y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,12 g, 0,0077 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se
convirtió en la sal hidrocloruro (0,09 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,29 (s, 3H);
2,61 (s, 3H); 2,91 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,80 (s,
2H); 7,12-7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 12 (0,18 g, 0,55 mmol)
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,32 g, 0,0077 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,11 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,07 (m, 2H);
2,24 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,29 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); 2,95 (m,
2H); 3,31(m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H);
7,22-7,85 (m, 7H); 12,5 (s, 2H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
58-62 se prepararon a partir del alcohol 13 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,5 g,
0,0095 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 13 (0,2 g, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó
con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. Después de purificar por cromatografía en columna se
aisló un producto oleoso (0,075 g), que se convirtió en la sal
hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,25 (m, 2H);
2,83 (s, 6H); 3,19 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,76 (s, 2H);
7,22-7,74 (m, 7H); 12,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 13 (0,2 g, 0,68 mmol) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,4 g, 0,0095 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se convirtió
en la sal hidrocloruro (0,08 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,97 (s, 6H);
3,47 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23-7,74
(m, 7H); 12,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 13 (0,2 g, 0,68 mmol) y
4-(2-cloroetil)-morfolina, sal
hidrocloruro (1,7 g, 0,0095 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,11 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,02 (m, 2H);
3,27 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,16-4,36
(m, 4H); 4,80 (s, 2H); 7,22-7,74 (m, 7H); 12,55 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 13 (0,2 g, 0,68 mmol) y
1-(2-cloroetil)-piperidina, sal
monohidrocloruro (1,7 g, 0,0095 mol), se obtuvo un producto oleoso
(0,045 g), que se convirtió en la sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 1,42 (m, 2H);
1,87 (m, 2H); 2,23-2,37 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,22
(m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,79 (s, 2H);
7,22-7,74 (m, 7H); 12,1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 13 (0,2 g, 0,68 mmol) y
1-(2-cloroetil)-pirrolidina, sal
hidrocloruro (1,62 g, 0,0095 mol), se obtuvo un producto oleoso,
que se convirtió en la sal hidrocloruro (0,09 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}):
2,02-2,25 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,88
(m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,22-7,73 (m,
7H); 12,4 (s, 1H).
Los compuestos descritos en los Ejemplos
63-64 se prepararon a partir del alcohol 14 y el
correspondiente hidrocloruro de cloroalquildialquilamina de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 63.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
3-dimetilaminopropilo, sal hidrocloruro (1,22 g,
0,0077 mol) en hidróxido de sodio al 50% (5 ml), se añadieron
cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g) y una solución en tolueno
del alcohol 14 (0,19 g, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se
calentó con agitación vigorosa y reflujo durante 3 horas. Después
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo
con diclorometano. Después de purificar por cromatografía en
columna se aisló un producto oleoso, que se convirtió en la sal
hidrocloruro (0,095 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,24 (m, 2H);
2,82 (s, 6H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,77 (s, 2H);
7,11-7,73 (m, 7H); 12,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del alcohol 14 (0,19 g, 0,55 mmol)
y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, sal hidrocloruro
(1,12 g, 0,0077 mol), se obtuvo un producto oleoso, que se
convirtió en la sal hidrocloruro (0,07 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,97 (m, 6H);
3,37 (m, 2H), 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,08-7,79
(m, 7H); 12,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del alcohol (0,002 mol/15 ml)
(Tabla 1) en diclorometano, se añadió el compuesto dímero de
piridina y óxido de cromo (VI)(dicromato de piridinio, PDC, 0,003
mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
un periodo de 3 a 18 horas. A la mezcla de reacción se añadió éter
dietílico (20 ml) y la mezcla de reacción diluida se purificó en
una columna de florisil. El producto obtenido se purificó
adicionalmente en una columna de gel de sílice.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo B,
partiendo de los alcoholes apropiados (Tabla 1, compuestos 4 y 3)
se obtuvieron derivados de dibenzoazuleno, en donde R_{1},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} = H,
R_{10}= CHO y R_{2} R_{3}, R_{4} y X tienen los significados
indicados en la Tabla 2.
Los siguientes compuestos descritos en los
Ejemplos 65-68 se prepararon a partir de los
aldehídos descritos en la Tabla 2 y los correspondientes iluros de
fósforo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
65.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de aldehído 15 (0,07 g, 0,0024
mol) en tolueno (10 ml), se añadió el iluro III
(metoxicarbonilmetilen(trifenil)fosforano) (0,08 g,
0,0024 mol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4
horas y después se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a
sequedad y se extrajo con acetato de etilo. Después de purificar por
cromatografía en columna se aisló un producto cristalino (0,03
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H);
6,31 (d, 1H, J = 15,67 Hz); 7,01-7,07 (m, 2H);
7,12-7,17 (m, 1H); 7,21-7,46 (m,
4H); 7,48 (s, 1H); 7,80 (1H, d, J = 15,69Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de aldehído 16 (0,15 g, 0,48
mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió iluro III (0,24 g,
0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas
y después se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y
se extrajo con acetato de etilo. Después de purificar por
cromatografía en columna se aisló un producto cristalino (0,08
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H);
6,30 (d, 1H, J = 15,68 Hz); 7,08-7,57 (m, 8H); 7,80
(d, 1H, J=15,68 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de aldehído 15 (0,14 g, 0,47
mmol) en tolueno (10 ml), se añadió iluro IV
(acetilmetilentrifenilfosforano) (0,15 g, 0,47 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a
temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y se extrajo con
acetato de etilo. Después de purificar por cromatografía en columna
se aisló un producto cristalino (0,08 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,35 (s, 3H);
6,60 (d, 1H, J = 15,85 Hz); 7,02-7,08 (m, 2H);
7,14-7,17 (m, 1H); 7,22-7,48 (m,
4H); 7,52 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J=15,86 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de aldehído 16 (0,15 g, 0,48
mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió iluro IV (0,15 g, 0,47
mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y
se extrajo con acetato de etilo. Después de purificar por
cromatografía en columna se aisló un producto cristalino (0,08
g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 2,39 (s, 3H);
6,61 (d, 1H, J = 15,87 Hz); 7,01-7,60 (m, 8H); 7,65
(d, 1H, J=15,86 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis del éster preparado como se ha
descrito en el Ejemplo 65 (0,03 g, 0,085 mmol) se realizó con KOH 2
M(reflujo, 2 a 5 horas) y acidulando la mezcla de reacción
con HCl concentrado. El producto cristalino obtenido se separó por
filtración y se lavó con agua (0,02 g).
RMN ^{1}H (ppm, CDCl_{3}): 6,3 (d, 1H);
7,02-7,09 (m, 2H); 7,12-7,17 (m,
1H); 7,22-7,48 (m, 4H); 7,53 (s, 1H); 7,9 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución etanólica (10 ml) del ácido
preparado en el Ejemplo 66, se añadió Pd al 5%/C (5 mg) humedecido
con agua (50%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno a la presión de 300 kPa. Después
de filtrar el catalizador y evaporar el disolvente se obtuvo un
producto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,83 (t, 2H); 3,23 (t,
2H); 6,93-7,45 (m, 7H).
Claims (18)
1. Derivados de dibenzoazuleno representados por
la fórmula I,
caracterizada por
que
X representa O o S; y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}
independientemente unos de otros representan sustituyentes
seleccionados de hidrógeno, halógeno (flúor, cloro o bromo), alquilo
C_{1}-C_{7}, alquenilo, arilo, heteroarilo,
halometilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi
C_{1}-C_{7}, alquiltio
C_{1}-C_{7}, ariltio, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, ciano, amino, mono- o
di-aminas C_{1}-C_{7}
sustituidas, derivados de grupo carboxílico (ácidos carboxílicos
C_{1}-C_{7} y sus anhídridos, amidas
C_{1}-C_{7} no sustituidas, mono-,
di-sustituidas, alquilo
C_{1}-C_{7} o ésteres arílicos), derivados
C_{1}-C_{7} de grupo carbonilo (alquil o aril
C_{1}-C_{7} carbonilos); y R_{10} representa
un sustituyente seleccionado de alquilo
C_{2}-C_{15}, alquenilo
C_{2}-C_{15}, alquinilo
C_{2}-C_{15}, arilo o heteroarilo, haloalquilo
C_{1}-C_{15}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{15}, alquiloxi
C_{1}-C_{15}, alquiltio
C_{1}-C_{15}, alquilcarbonilos
C_{3}-C_{15}, ácido alquilcarboxílico
C_{2}-C_{15}, alquilsulfonilos
C_{1}-C_{15}, alquilarilsulfonilos
C_{1}-C_{15}, arilsulfonilos o alquilaminas
C_{1}-C_{15} representadas por la fórmula
general
-CH_{2}O(CH_{2})_{n}-A
en la
que
n representa 1-13, y
A representa un anillo de cinco o seis miembros,
saturado o insaturado, con uno, dos o tres heteroátomos, o
donde R_{11} y R_{12}
independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo
C_{1}-C_{7}, o un heterociclo con
1-3 heteroátomos, o un heterociclo con
1-3
heteroátomos;
o una sal farmacológicamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por que A representa
morfolin-4-ilo, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto y una sal de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados por que A representa
piperidin-1-ilo, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto y una sal de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado por que A representa
pirrolidin-1-ilo, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto y una sal de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado por que A representa
o una sal farmacológicamente
aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizado por que R_{11} y R_{12} simultáneamente
representan -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por que R_{10} representa -CH_{2}OH, o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por que R_{10} representa
-CH=CH(CH_{2})_{n}
COOR_{13}, en donde n puede ser de 0 a 12 y R_{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-6} o arilsulfonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
COOR_{13}, en donde n puede ser de 0 a 12 y R_{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-6} o arilsulfonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto y una sal de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado por que R_{10} representa
-(CH_{2})_{n}
COOR_{13}, en donde n puede ser de 0 a 13 y R_{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-6} o arilsulfonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
COOR_{13}, en donde n puede ser de 0 a 13 y R_{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-6} o arilsulfonilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizado por que n es 0 y R_{13} es
-H o - CH_{3}, o una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-8 caracterizado por que
R_{2} es F, Cl, Br o - CH_{3}, o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-8, caracterizado por que
R_{3} es F, Cl, Br, -CF_{3} o -CH_{3}, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 2-9, caracterizado por que
R_{4} es F, Cl, Br, -CF_{3} o -CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos:
dimetil-[3-(8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-amina,
sal hidrocloruro,
dimetil-[2-(8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(9-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
[2-(9-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
4-[2-(9-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
1-[2-(9-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
1-[2-(9-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
[3-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
[2-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
4-[2-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
1-[2-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
1-[2-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
[3-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]
azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(11-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(11-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(11-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(11-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
[3-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
dimetil-[2-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-amina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
1-[2-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10-trifluorometil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(10-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
[2-(10-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10-cloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
[3-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[3-(9,11-dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(9,11-dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(9,11-dimetil-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(10,11-dicloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(10,11-dicloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
4-[2-(10,11-dicloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-morfolina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10,11-dicloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina,
sal hidrocloruro,
1-[2-(10,11-dicloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-pirrolidina,
sal hidrocloruro,
[3-(9-cloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]
azulen-2-ilmetoxi)-propil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
[2-(9-cloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina,
sal hidrocloruro,
éster metílico de ácido
3-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-acrílico,
éster metílico de ácido
3-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-acrílico,
4-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-ona,
4-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-but-3-en-2-ona,
ácido
3-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-acrílico,
ácido
3-(11-fluoro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-il)-propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1, 5 o 6, caracterizado por que R_{10}
representa
-CH_{2}O(CH_{2})_{n}-A
o una sal farmacológicamente
aceptable del
mismo.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14 que es
[2-(11-cloro-8-oxa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetoxi)-etil]-dimetilamina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Uso de compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de cualquier
condición patológica o enfermedad inducida por una producción
excesiva y no regulada de citocinas o mediadores de la inflamación,
en la que se pueden administrar dosis no tóxicas de preparaciones
farmacéuticas adecuadas por vía oral, parenteral o tópica.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en
donde la condición patológica o enfermedad se selecciona de
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, eczema,
psoriasis, quemaduras de la piel inducidas por la radiación UV,
enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa o asma.
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