CN1194976C - 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物 - Google Patents

作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1194976C
CN1194976C CNB018115896A CN01811589A CN1194976C CN 1194976 C CN1194976 C CN 1194976C CN B018115896 A CNB018115896 A CN B018115896A CN 01811589 A CN01811589 A CN 01811589A CN 1194976 C CN1194976 C CN 1194976C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dibenzo
azulene
ylmethoxy
ethyl
dithia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018115896A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1437605A (zh
Inventor
M·默塞普
M·梅斯奇
D·佩斯奇
Z·祖帕诺维奇
B·哈瓦科奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Farmaceutika dd
Fidelta doo
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Industrija dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska Industrija dd filed Critical Pliva Farmaceutska Industrija dd
Publication of CN1437605A publication Critical patent/CN1437605A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1194976C publication Critical patent/CN1194976C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及由式I代表的二苯并薁化合物以及它们的药物制剂，用于在哺乳动物有肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素1(IL-1)过度分泌的疾病和病症中抑制这些介质。本发明的化合物还证明有止痛作用，可以用于减轻疼痛。

Description

作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物
技术领域
本发明涉及新的1-硫杂二苯并薁衍生物、它们的药理学上可接受的盐、溶剂化物与前体药物形式、它们的制备方法和它们的抗炎作用、特别是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白介素-1(IL-1)的产生的抑制作用和它们的止痛作用。
背景技术
迄今，在文献中已经描述过在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫杂二苯并薁(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283：638-686)。不过根据我们的知识和可以得到的文献数据，迄今还没有描述过通式I的1-硫杂二苯并薁衍生物和任何可能的它们的制备方法。也不知道1-硫杂二苯并薁具有抗炎作用。
1975年，TNF-α被定义为体外与体内导致肿瘤坏死的内毒素诱导的血清因子(Carswell E.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院院报)1975，72：3666-3670)。除了抗肿瘤活性以外，TNF-α还具有若干其他生物活性，它们在生物体内环境稳定以及病理生理学条件中都是重要的。TNF-α的主要来源是单核细胞-巨噬细胞、T-淋巴细胞和肥大细胞。
抗TNF-α抗体(cA2)在类风湿性关节炎(RA)患者的治疗中有效这一发现(Elliott M.等，Lancet(柳叶刀)1994，344：1105-1110)增强了人们找到新的TNF-α抑制剂的兴趣，作为可能的有效的RA药物。类风湿性关节炎是以不可逆的关节病理改变为特征的自体免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗剂还可应用于若干病理条件和疾病，例如脊椎炎、骨关节炎、痛风与其他关节炎症、脓毒病、脓毒病性休克、中毒性休克综合征、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、红斑狼疮、硬皮病、哮喘、恶病质、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、肺纤维变性、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受体基因灭活的小鼠体内实验中得到了TNF-α的生物学重要性证据。这样的动物耐受胶原诱导的关节炎(Mori L.等，J.Immunol.(免疫学杂志)1996，157：3178-3182)和内毒素诱导的休克(Pfeffer K.等，Cell(细胞)1993，73：457-467)。在TNF-α水平增加的动物实验中，出现慢性炎性多关节炎(Georgopoulos S.等，J.Inflamm.(炎症杂志)1996，46：86-97；Keffer J.等，EMBO J.(欧洲分子生物学组织杂志)1991，10：4025-4031)，这被TNF-α产生的抑制剂所减轻。这类炎性与病理条件的治疗通常包括非固醇类抗炎药物的应用，不过在严重情况下给以金盐、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述药物对症治疗，不会终止病理过程。已经建立起类风湿性关节炎治疗中的新方法，例如基于替尼达普、来氟米特、环孢菌素、FK-506和中和TNF-α活性的生物分子。目前，市场上可以得到名为etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF受体的融合蛋白和名为infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠与人嵌合单克隆抗体。除了RA疗法以外，etanercept和infliximab也被证实用于克罗恩氏病的治疗(Exp.Opin.Invest Drugs 2000，9，103)。
在RA疗法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因为IL-1代表细胞调节、免疫调节和病理生理条件(例如炎症)中的重要细胞因子(Dinarello C.A.等，Rev.Infect.Disease(感染性疾病评论)，1984，6：51)。已知IL-1的生物活性是：T细胞的活化、体温上升的诱导、前列腺素或胶原酶分泌的刺激、嗜中性白细胞的趋化性和血浆铁水平的降低(Dinarello C.A.，J.Clinical Immunology(临床免疫学杂志)，1985，5：287)。已知IL-1可以与两种受体结合：IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在细胞内传递信号，而IL-1RII存在于细胞表面，在细胞内不传递信号。由于IL1-RII与IL-1和IL1-RI都结合，因此它能够充当IL-1作用的负性调节剂。除了所提到的信号传递调节机理以外，细胞内存在另一种天然的IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)。这种蛋白质与IL-1RI结合，但是不传递任何信号。它在信号传递抑制中的效力不大，因此它的浓度必须比IL-1高500倍，才能中断信号传递。临床上试验了重组人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B.等，Arthrit.Rheum.(类风温性关节炎)1996，39：73)，所得结果证明472名RA患者症状对于安慰剂而言有所改善。这些结果说明IL-1活性抑制在疾病治疗中的重要性，例如RA，其中IL-1的产生被抑制了。由于TNF-α与IL-1的协同作用，二苯并薁可以用于治疗与TNF-α与IL-1分泌增加有关的病症与疾病。
根据已知和既定的现有技术，代表本发明主题的1-硫杂二苯并薁化合物、它们的药理学上可接受的盐、水合物、前体药物形式和包含它们的药物制剂迄今尚未被描述过。而且，还没有代表本发明主题的化合物被描述为抗炎物质或TNF-α与IL-1分泌的抑制剂或止痛剂。
发明内容
本发明涉及由通式I代表的化合物、即1-硫杂二苯并薁衍生物，涉及由通式I代表的化合物的药理学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X可以代表CH2或杂原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13，其中R13表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基或芳基磺酰基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此独立地代表可以是氢、卤素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或杂芳基；或者可以代表不同的基团：卤代甲基、羟基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺酰基、氰基、氨基、一-与二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸与它们的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的酰胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如：C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或杂芳基、C1-C15卤代烷基、C1-C15羟基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺酰基、C1-C15烷基芳基磺酰基、芳基磺酰基和由下列通式代表的C1-C15烷基胺
-(CH2)n-A
其中
n表示1-15，
一个或多个亚甲基可以被氧或硫原子取代，
A代表五-或六-元饱和或不饱和的环，所述环具有一个、两个或三个杂原子，或
其中R11和R12彼此独立地代表氢、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或具有1-3个杂原子的杂环。
本发明所用术语是如下所述定义的，另有指定除外。
“烷基”表示一价烷烃(烃)，由此衍生出原子团，它可以是直链的、支链的或环状的烃，或直链与环状烃以及支链与环状烃的组合。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环戊基和环己基。烷基还代表含有环烷基部分或者被它中断的直链或支链烷基。
“烯基”表示直链、支链或环状烃原子团，或直链与环状烃和支链与环状烃的组合，它具有至少一条碳-碳双键。特别是表示乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上“烷基”的定义下所述，烯基也可以是直链、支链或环状的，烯基的一部分可以含有双键，当取代的烯基是令人感兴趣的时，它还可以是被取代的。烯基还代表含有环烯基部分或者被它中断的直链或支链烯基。
“炔基”表示这样的烃原子团，它是直链或支链的，并且含有至少一个、至多三个碳-碳叁键。特别是表示乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“芳基”表示芳族环，例如苯基、取代的苯基或类似的基团以及稠合的环，例如萘基等。芳基含有至少一个具有至少6个碳原子的环或者含有两个共同具有10个碳原子的环，和在碳原子之间交替的双键(共振)(确切为苯基和萘基)。芳基可以另外被一个或两个取代基取代，例如卤素(氟、氯和溴)、羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、烷基磺酰基、氰基或氨基。
“杂芳基”表示含有至少一个杂原子、例如O、S或N的单环或二环芳香烃，其中碳和氮代表基本结构式的结合位点。杂芳基可以另外被卤素或CF3基团和低级烷基取代，低级烷基例如甲基、乙基或丙基。杂芳基表示具有一个或多个杂原子的芳香性与部分芳香性基团。这种类型的实例是噻吩、吡咯、咪唑、吡啶、噁唑、噻唑、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪和三嗪。
本发明的另一目标涉及由式I代表的二苯并薁衍生物的制备方法。这些化合物可以从通式I的噻吩酯制备，其中所有原子团和符号具有上述含义，也就是说，其中原子团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有上述含义，R10表示乙氧羰基(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283：683-686)。借助进一步的反应，这些酯转化为如R10所定义的其他取代基。这些反应包括酯还原为对应的醇或醛、乙氧羰基上的烷基化和其他亲核反应(流程1)。
                      流程1
利用金属氢化物进行乙氧羰基的还原，得到醇(R10＝羟甲基)。反应在适合的非极性溶剂(优选脂族醚)中，在0至60℃，优选0至36℃的温度下进行1至5小时。化合物的分离和纯化可以通过重结晶法或柱色谱法进行。
通过其中R10代表羟甲基的通式I醇与式II氯化物的反应，
Cl-(CH2)n-A          II
其中符号n和A具有上述含义，
得到通式I的ω-氨基醚。
所述反应是这样进行的，温度从20至100℃，时间为1至24小时，在相转移催化条件下，在两相系统、特别是两相碱性介质中(优选50％NaOH-甲苯)，在相转移催化剂的存在下(优选氯化苄基三乙铵、溴化苄基三乙铵、鲸蜡基三甲基溴)进行。反应混合物的处理之后，通过重结晶或硅胶柱色谱分离所得产物。
通过其中R10代表羟甲基的通式I醇与重铬酸吡啶基酯或氯铬酸吡啶基酯的氧化作用，得到其中R10＝CHO的通式I醛。反应在二氯甲烷中、在室温下进行1至2小时，或2至5小时。使所得醛通过硅酸镁载体或硅胶柱进行纯化。
其中R10＝CHO的通式I醛与不同的对应的磷-内鎓盐的反应导致其中R10具有上述含义的式I化合物的生成，它在定义R10的链的2位具有烯官能度。这些反应在无水溶剂中、例如甲苯、苯或己烷，在该溶剂的回流温度下进行3至5小时。所得产物通过柱色谱法纯化。
通过其中R10含有一条或多条碳-碳双键的化合物I的氢化作用，得到其中R10具有饱和链的通式I化合物。这些反应通常是这样进行的，利用5％披钯活性碳，在6.7×104至4.0×105Pa的氢压下，在乙醇、乙酸乙酯或其他适合的溶剂中进行。通过过滤和蒸发溶剂，得到饱和产物，可以通过重结晶或硅胶柱色谱法纯化至所需纯度。
代表本发明目的的化合物在药学上适合的盐包括与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)或有机酸(酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸)所形成的盐。
本发明的另一个目的是本发明化合物在炎性疾病与病症治疗中的用途，特别是所有由TNF-α与IL-1的过度分泌所诱发的疾病与病症。
有效剂量的本发明的细胞因子或炎症介质的产生的抑制剂或其药学上可接受的盐可用于药物的制备，该药物用于治疗和预防任何由细胞因子或炎症介质的过度失调产生所诱发的病理条件或疾病。
更具体地，本发明涉及有效剂量的TNF-α抑制剂，它们可以通过普通方法测定。
进而，本发明涉及药物制剂，含有有效的无毒剂量的本发明化合物以及药学上可接受的载体和溶剂。
药物制剂的制备可以包括混合、造粒、压片和溶解各成分。化学载体可以是固体或液体形式。固体载体可以是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁、脂肪酸等。液体载体可以是糖浆、油、水等，油例如橄榄油、葵花籽油或大豆油。类似地，载体还可以含有用于活性组分持续释放的组分，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以制备若干剂型的药物组合物。如果使用固体载体，那么这些剂型可以包括片剂、固体明胶胶囊剂、可以在胶囊内口服给药的粉剂或颗粒剂。固体载体的量可以各不相同，不过主要在25mg至1g的范围内。如果使用液体载体，那么制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌可注射液体(例如安瓿剂)或非水性液体悬液的剂型。
本发明化合物可以通过口服、肠胃外、局部、鼻内、直肠内和阴道内方式给药。“肠胃外”表示静脉内、肌内和皮下给药。本发明化合物的相应制剂可以用于预防以及治疗若干由细胞因子或炎症介质(主要为TNF-α)的过度失调产生所导致的疾病和病理性炎症。它们包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎与其他关节病症与疾病、湿疹、牛皮癣以及其他皮肤炎症(例如由UV辐射(太阳射线和类似的UV光源)诱发的灼伤)、炎性眼疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和哮喘。
通过下列体外和体内实验测定本发明化合物对TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
体外人外周血液单核细胞中TNF-α和IL-1分泌的测定
外周血液单核细胞(PMBC)是从肝素化全血制备的，先在Ficoll-Hypaque(Amersham-Pharmacia)上分离PMBC。对于TNF-α水平的测定，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将3.5-5×104细胞在200μl RPMI 1640培养基中培养18至24小时，培养基补充有10％热灭活的人AB血清(Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu，Zagreb)、100单位/ml青霉素、100mg/ml链霉素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基中培养(NC)，而在阳性对照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111:B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后测定它们对TNF-α分泌的作用(TS)。按照厂商(R&D Systems)的建议，用ELISA法测定细胞上清液中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/ml TNF-α。IL-1水平的测定如TNF-α测定所述进行，只是使用1×105细胞/孔和0.1ng/mlLPS。用ELISA法测定IL-1水平(R&D Systems)。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100
IC50被定义为抑制50％TNF-α产生的物质浓度。IC50为20μM或更低的化合物被视为活性的。
体外小鼠腹膜巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的测定
为了得到腹膜巨噬细胞，向8至12周龄的雄性BALB/c小鼠i.p.注射300μg zimozane(SIGMA)的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，总体积为0.1ml/小鼠。24小时后，按照Laboratory Animals Welfare Act(实验室动物福利法案)使小鼠安乐死。腹腔用5ml无菌盐水洗涤。将所得腹膜巨噬细胞用无菌盐水洗涤两次，最后一次离心(800g)后，将它们再次悬浮在RPMI 1640中。关于TNF-α分泌的测定，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，将5×104细胞/孔在200μl RPMI 1640培养基中培养18至24小时，培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(FCS)、100单位/ml青霉素、100mg/ml链霉素、20mM HEPES和50μM 2-β-巯基乙醇(均来自GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大气中，在90％湿度下培养细胞。将阴性对照细胞仅在培养基中培养(NC)，而在阳性对照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大肠杆菌血清型0111:B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的细胞培养物加入供试物质后测定它们对TNF-α分泌的作用(TS)。按照厂商(R&D Systems，Biosource)的建议，用ELISA法测定细胞上清液中的TNF-α水平。IL-1水平的测定如TNF-α测定所述进行，只是使用1×105细胞/孔和0.1ng/ml LPS。用ELISA法测定IL-1水平(R&D Systems)。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100
IC50被定义为抑制50％TNF-α产生的物质浓度。IC50为10μM或更低的化合物被视为活性的。
LPS诱导的小鼠TNF-α或IL-1过度分泌的体内模型
按照前人所述方法诱导小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(Badger A.M.等，J.of Pharmac.and Env.Therap.1996，279：1453-1461)。试验使用8至12周龄的雄性BALB/c小鼠，每组6至10只动物。将动物仅用溶剂p.o.处理(阴性和阳性对照)，或者用供试物溶液p.o.处理，30分钟后用LPS(大肠杆菌血清型0111:B4，SIGMA)i.p.处理，剂量为25μg/动物。2小时后，借助i.p.注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Park-Davis)使动物安乐死。在“vacutaner”试管(BectonDickinson)内采集每只动物的血样，按照厂商的建议分离血浆。按照厂商所述方法用ELISA法(Biosource，R&D Systems)测定血浆中的TNF-α水平。试验敏感度为＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法测定IL-1水平(R&D Systems)。通过下列方程计算TNF-α或IL-1产生的抑制百分率：
抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100
在10mg/kg剂量下抑制30％或更高TNF-α产生的化合物被视为活性的。
关于止痛活性的扭曲试验
本试验中，向小鼠腹腔注射刺激物，通常为乙酸，诱发疼痛。动物反应为特征性扭曲，因此而得名(Collier H.O.J.等，Pharmac.Chemother.(药物与化学疗法)，1968，32：295-310；Fukawa K.等，J.Pharmacol.Meth.(药理学方法杂志)，1980，4：251-259；Schweizer A.等，Agents Actions(药物作用)，1988，23：29-31)。本试验适合于测定化合物的止痛活性。方法：使用8至12周龄的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。向对照组p.o.给以甲基纤维素，30分钟后i.p.给以浓度0.6％的乙酸，而向试验组p.o.给以标准物质(乙酰水杨酸)或供试物质的甲基纤维素溶液，30分钟后i.p.给以0.6％乙酸(体积0.1ml/10g)。将小鼠单独放置在玻璃漏斗下，在20分钟内记录每只动物扭曲的次数。按照下列方程计算扭曲的抑制百分率：
抑制％＝(对照组扭曲的平均次数-试验组扭曲的次数)/对照组扭曲的次数*100
止痛活性等于或好于乙酰水杨酸的化合物被视为活性的。
LPS诱导小鼠休克的体内模型
使用8至12周龄的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。在无菌盐水中稀释从粘质沙雷氏菌(Serratie marcessans)分离的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮内给药的，剂量为4μg/小鼠。18至24小时后，i.v.给以LPS，剂量为200μg/小鼠。按上述方式向对照组给以两次LPS注射。在每次LPS给药之前半小时，向试验组p.o.给以供试物。观察24小时后的存活率。
在30mg/kg剂量下导致40％或更好存活率的化合物被视为活性的。
实施例1、5、19和21化合物在至少两项研究试验中证明有活性。不过，这些结果仅供阐述化合物的生物活性，决不限制本发明。
制备方法与实施例
下列实施例阐述但决不限制本发明。
实施例A
醇的制备
向LiAlH4在无水乙醚中的悬液(10mmol/15ml无水乙醚)滴加酯的乙醚溶液(2mmol/15ml无水乙醚)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。随后，当全部酯在反应中均被耗尽时(用薄层色谱法监测反应过程)，加入二乙醚和水分解过量的LiAlH4。滤出所得白色沉淀，经无水Na2SO4干燥后，在减压下蒸发滤液。粗产物经过柱色谱法纯化。
按照实施例A的方法，从对应的酯开始，制备由式I代表的二苯并薁醇，其中R1、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R2、R3、R4和X具有表1所述含义。
表1
化合物   X   R2   R3   R4   m.p.(℃)   1H NMR(ppm，CDCl3)
    1   O   H   H   H   120-122   2.13(s，1H)；4.85(s，2H)；7.12-7.43(m，9H)
    2   O   H   H   Cl   131-133   1.88(s，1H)；4.94(s，2H)；7.1-7.6(m，8H)
    3   O   Cl   H   H   157-158   1.72(s，1H)；4.91(s，2H)；7.2-7.5(m，8H)
    4   O   F   H   H   117-123   1.74(s，1H)；4.91(s，2H)；7.0-7.46(m，8H)
    5   S   H   H   H   -   2.14(s，1H)；4.88(s，2H)；7.2-7.6(m，9H)
    6   S   F   H   H   124-128   1.79(s，1H)；4.93(s，2H)；6.9-7.6(m，8H)
    7   S   Cl   H   H   122   1.96(s，1H)；4.92(s，2H)；7.2-7.6(m，8H)
    8   S   Br   H   H   -   1.77(s，1H)；5.01(s，2H)；7.3-7.7(m，8H)
    9   S   H   CF3   H   -   3.3(s，1H)；4.95(s，2H)；7.32-7.57(m，4H)；7.59(s，1H)；7.62-7.66(m，2H)；7.9(s，1H)
    10   S   H   Cl   H   -   1.75(s，1H)；4.92(s，2H)；7.23-7.66(m，8H)
    11   S   H   Br   H   -   1.67(s，1H)；4.93(s，2H)；7.23-7.81(m，8H)
12 S CH3 H CH3   -   1.8(s，1H)；2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；4.91(s，7.1(s，1H)；7.18(s，1H)；7.22(s，1H)；7.27-7.71(m，4H)
13 S Cl Cl H -   1.72(s，1H)；4.94(s，2H)；7.24(s，1H)；7.29-7.54(m，3H)；7.58(s，1H)；7.60-7.65(m，1H)；7.74(s，1H)
    14   S   F   H   Cl   -   2.07(s，1H)；4.96(s，2H)；6.96-7.96(m，7H)
按照实施例1所述方法，从醇1和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例1-5所述化合物。
实施例1
二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(2.2g，0.014mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.1g，0.44mmol)和醇1(0.28g，0.001mol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流4小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.25g)。向胺的冷乙醇溶液加入浓盐酸，得到结晶性产物，m.p.162-165℃。
C，H，N，S分析：C 65.45(计算65.74)；H 6.12(计算6.02)；N 3.89(计算3.48)；S8.52(计算7.98)
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.18(m，2H)；2.79(d，6H)；3.15(m，2H)；3.68(t，2H)；4.71(s，2H)；7.15-7.58(m，9H)，12.29(s，1H).
实施例2
二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺盐酸盐
通过醇1(0.45g，0.0015mol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(3.05g，0.021mol)的反应，得到油性产物(0.3g)，转化为盐酸盐，m.p.203℃。
C，H，N分析：C 64.85(计算65.02)；H 5.80(计算5.72)；N 3.48(计算3.61).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.89(s，6H)；3.27(m，2H)；4.07(m，2H)；4.78(s，2H)；7.16-7.47(m，9H)；12.5(s，1H).
实施例3
4-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇1(0.45g，0.0015mol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(3.9g，0.021mol)的反应，得到油性产物(0.34g)，转化为盐酸盐，m.p.164℃。
C，H，N分析：C 63.57(计算64.25)；H 5.76(计算5.6)；N 3.79(计算3.26).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.99(bs，2H)；3.23(m，2H)；3.55(d，2H)；3.94(d，2H)；4.14(m，2H)；4.27(m，2H)；4.75(s，2H)；7.14-7.44(m，9H)；13.16(s，1H).
实施例4
1-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇1(0.45g，0.0015mol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(3.86g，0.021mol)的反应，得到油性产物(0.48g)，转化为盐酸盐，m.p.179℃。
C，H，N分析：C 67.53(计算67.35)；H 6.30(计算6.12)；N 3.61(计算3.27).
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.83(m，4H)；2.25(m，2H)；2.74(m，2H)；3.18(m，2H)；3.6(m，2H)；4.10(m，2H)；4.73(s，2H)；7.13-7.5(m，9H)；12.15(s，1H).
实施例5
1-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇1(0.45g，0.0015mol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(3.6g，0.021mol)的反应，得到油性产物(0.41g)，转化为盐酸盐，m.p.203-205℃。
C，H，N分析：C 67.12(计算67.35)；H 6.03(计算5.84)；N 3.91(计算3.38).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.02(m，2H)；2.18(m，2H)；2.91(m，2H)；3.27(m，2H)；3.81(m，2H)；4.08(m，2H)；4.75(s，2H)；7.12-7.5(m，9H)；12.7(s，1H).
按照实施例6所述方法，从醇2和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例6-10所述化合物。
实施例6
[3-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(2.37g，0.015mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.25g)和醇2(0.2g，0.64mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.93(m，2H)；2.39(s，6H)；2.59(m，2H)；3.64(m，2H)；4.72(s，2H)；7.05-7.56(m，8H).
实施例7
[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺
通过醇2(0.2g，0.64mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(2.6g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.15g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.42(s，6H)；2.72(m，2H)；3.74(m，2H)；4.76(s，2H)；7.08-7.55(m，8H).
实施例8
4-[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉
通过醇2(0.2g，0.64mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(2.8g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.19g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.51(m，4H)；3.71(m，8H)；4.75(s，2H)；7.08-7.56(m，8H).
实施例9
1-[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶
通过醇2(0.2g，0.64mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(2.76g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.13g)。
实施例10
1-[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷
通过醇2(0.2g，0.64mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.55g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.15g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.02(m，2H)；2.2(m，2H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.87(m，2H)；4.11(m，2H)；4.79(s，2H)；7.07-7.56(m，8H).
按照实施例11所述方法，从醇3和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例11-15所述化合物。
实施例11
[3-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(2.2g，0.014mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.25g)和醇3(0.19g，0.6mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流5小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.18g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.05-2.14(m，2H)；2.63(s，6H)；2.91(t，2H)；3.71(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.5(m，8H).
实施例12
[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺
通过醇3(0.19g，0.6mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(2.01g，0.014mol)的反应，得到油性产物(0.2g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.46(s，6H)；2.80(t，2H)；3.78(t，2H)；4.76(s，2H)；7.19-7.5(m，8H).
实施例13
4-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉
通过醇3(0.19g，0.6mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(2.8g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.3g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.61-2.84(m，6H)；3.82(m，6H)；4.77(s，2H)；7.2-7,48(m，8H).
实施例14
1-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶
通过醇3(0.19g，0.6mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(2.76g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.21g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.43(m，2H)；1.85(m，2H)；2.25(m，2H)；2.75(m，2H)；3.14(m，2H)；3.65(m，2H)；4.01-4.15(m，2H)；4.84(s，2H)；7.15-7.65(m，8H).
实施例15
1-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷
通过醇3(0.19g，0.6mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.55g，0.015mol)的反应，得到油性产物(0.25g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.8-2.2(m，8H)；2.9-3.25(m，2H)；3.98(m，2H)；4.8(s，2H)；7.19-7.45(m，8H).
按照实施例16所述方法，从醇4和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例16-20所述化合物。
实施例16
[3-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(2.2g，0.014mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇4(0.2g，0.63mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流4小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.14g)。
实施例17
[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇4(0.2g，0.63mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(2.01g，0.014mol)的反应，得到油性产物(0.24g)，转化为盐酸盐，m.p.178-179℃。
C，H，N，S分析：C 61.53(计算62.14)；H 5.19(计算5.21)；N 3.72(计算3.45)；S8.15(计算7.90).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.91(d，6H)；3.28(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.5(m，8H)；12.75(s，1H).
实施例18
4-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇4(0.2g，0.63mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(2.6g，0.014mol)的反应，得到油性产物(0.25g)，转化为盐酸盐，m.p.207-208℃。
C，H，N，S分析：C 61,28(计算61.67)；H 5.33(计算5.18)；N 3.36(计算3.13)；S7.44(计算7.16).
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.57(d，2H)；3.97(d，2H)；4.19(m，2H)；4.35(m，2H)；4.79(s，2H)；7.0-7.47(m，8H).
实施例19
1-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇4(0.2g，0.63mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(2.6g，0.014mol)的反应，得到油性产物(0.2g)，转化为盐酸盐，m.p.122-124℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.95(m，4H)；2.17(m，2H)；2.27(m，2H)；2.75(m，2H)；3.12(m，2H)；3.65(d，2H)；4.78(s，2H)；6.98-7，68(m，8H)；12.2(s，1H).
实施例20
1-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇4(0.2g，0.63mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.4g，0.014mol)的反应，得到油性产物(0.27g)，转化为盐酸盐，m.p.210℃。
C，H，N，S分析：C 63.02(计算63.95)；H 5.42(计算5.37)；N 3.48(计算3.24)；S7.62(计算7.42).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.09(m，2H)；2.17(m，2H)；2.94(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.48(m，8H)；12.3(s，1H).
按照实施例21所述方法，从醇5和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例21-25所述化合物。
实施例21
[3-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(2.2g，0.012mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g，0.65mmol)和醇5(0.33g，0.0011mol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流5小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.32g)。向胺的冷乙醇溶液加入浓盐酸，得到结晶性产物。
C，H，N，S分析：C 62.74(计算63.21)；H 5.83(计算5.79)；N 3.63(计算3.35)；S15.51(计算15.34).
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.20(m，2H)；2，80(d，6H)；3.17(m，2H)；3.72(m，2H)；4.73(s，2H)；7.11-7.63(m，9H)；12.27(s，1H).
实施例22
[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺盐酸盐
通过醇5(0.25g，0.84mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(2.7g，0.019mol)的反应，得到油性产物(0.22g)，转化为盐酸盐，m.p.151℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.90(m，6H)；3.28(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.66(m，9H)；12.7(s，1H).
实施例23
4-[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇5(0.25g，0.84mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(3.47g，0.019mol)的反应，得到油性产物(0.3g)，转化为盐酸盐，m.p.178-183℃。
C，H，N，S分析：C 59,76(计算61.93)；H 5.30(计算5.42)；N 3.35(计算3.14)；S13.89(计算14.38).
1H NMR(ppm CDCl3)：3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.55(m，2H)；4.0(m，2H)；4.15-4.38(m，4H)；4.7(s，2H)；7.22-7.65(m，9H)；13.25(s，1H).
实施例24
1-[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇5(0.25g，0.84mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(3.3g，0.018mol)的反应，得到油性产物(0.17g)，转化为盐酸盐，m.p.173℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.46(m，2H)；1.95(m，4H)；2.27(m，2H)；2.85(m，2H)；3.32(m，2H)；3.68(m，2H)；4.12(m，2H)；7.22-7.35(m，9H)；10.97(s，1H).
实施例25
1-[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇5(0.25g，0.84mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(3.1g，0.019mol)的反应，得到油性产物(0.2g)，转化为盐酸盐。
按照实施例26所述方法，从醇6和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例26-30所述化合物。
实施例26
[3-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.8g，0.011mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇6(0.25g，0.8mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流5小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.18g)。向胺的冷乙醇溶液加入浓盐酸，得到结晶性产物，m.p.209-214℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.30(m，2H)；2.88(d，6H)；3.24(m，2H)；3.80(m，2H)；4.82(s，2H)；7.08(m，1H)；7.28-7.71(m，7H)；12.5(s，1H).
实施例27
[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇6(0.21g，0.67mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.5g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.22g)，转化为盐酸盐，m.p.151-155℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.23(s，6H)；3.03(m，2H)；4.22(m，2H)；4.87(s，2H)；7.06-7.12(m，1H)；7.23-7.73(m，7H)；12.5(s，1H).
实施例28
4-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇6(0.21g，0.67mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.9g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.15g)，转化为盐酸盐，m.p.168-170℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.05(m，4H)；3.65(m，2H)；4.05(m，2H)；4.28(m，4H)；4.87(s，2H)；7.09(m，1H)；7.23-7.74(m，7H)；13.25(s，1H).
实施例29
1-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇6(0.21g，0.67mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.9g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.2g)，转化为盐酸盐，m.p.214-216℃。
实施例30
1-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇6(0.21g，0.67mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.8g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.17g)，转化为盐酸盐，m.p.202-205℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.14(m，2H)；2.24(m，2H)；3.01(m，2H)；3.85(m，2H)；3.93(m，2H)；4.21(m，2H)；4.88(s，2H)；7.09(m，1H)；7.24-7.69(m，7H)；12.7(s，1H).
按照实施例31所述方法，从醇7和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例31-35所述化合物。
实施例31
[3-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.7g，0.011mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇7(0.25g，0.75mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.17g)，转化为盐酸盐，m.p.199-200℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.31(m，2H)；2.89(d，6H)；3.25(m，2H)；3.80(m，2H)；4.8(s，2H)；7.26-7.69(m，8H)；12.5(s，1H).
实施例32
[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇7(0.25g，0.75mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.5g，0.011mol)的反应，得到油性产物(0.2g)，转化为盐酸盐，m.p.165-167℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.98(s，6H)；3.35(m，2H)；4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.29-7.68(m，8H)；12.55(s，1H).
实施例33
4-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇7(0.2g，0.61mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.9g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.21g)，转化为盐酸盐，m.p.190℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.08(m，2H)；3.32(m，2H)；3.63(m，2H)；4.05(m，2H)；4.25(m，4H)；4.87(s，2H)；7.29-7,69(m，8H)；13.25(s，1H).
实施例34
1-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇7(0.2g，0.61mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.9g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.43g)，转化为盐酸盐，m.p.184-185℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.51(m，3H)；2.23(m，7H)；3.07(m，2H)；3.18(m，2H)；4.23(m，2H)；7.32-7.74(m，8H)；12.3(s，1H).
实施例35
1-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇7(0.2g，0.61mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.8g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.27g)，转化为盐酸盐，m.p.238℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.14(m，2H)；2.29(m，2H)；3.01(m，2H)；3.38(m，2H)；3.93(m，2H)；4.25(m，2H)；4.88(s，2H)；7.28-7.69(m，8H)；12.7(s，1H).
按照实施例36所述方法，从醇8和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例36-40所述化合物。
实施例36
[3-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.7g，0.011mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇8(0.23g，0.61mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.25g)，转化为盐酸盐，m.p.170-176℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.28(m，2H)；2.88(d，6H)；3.25(m，2H)；3.79(m，2H)；4.81(s，2H)；7.28-7.71(m，8H)；12.5(s，1H).
实施例37
[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇8(0.23g，0.61mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.5g，0.01mol)的反应，得到油性产物(0.31g)，转化为盐酸盐，m.p.147-150℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.22(s，6H)；2.97(m，2H)；4.22(m，2H)；4.86(s，2H)；7.28-7.72(m，8H)；12.25(s，1H).
实施例38
4-[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉
通过醇8(0.23g，0.61mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(2.2g，0.012mol)的反应，得到油性产物(0.11g)。
实施例39
1-[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶
通过醇8(0.23g，0.61mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(2.2g，0.012mol)的反应，得到油性产物(0.09g)。
实施例40
1-[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷
通过醇8(0.23g，0.61mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.2g，0.012mol)的反应，得到油性产物(0.17g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.02(m，4H)；3.05(m，6H)；3.96(m，2H)；4.81(s，2H)，7.23-7.76(m，8H).
按照实施例41所述方法，从醇9和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例41-45所述化合物。
实施例41
[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.1g，0.007mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇9(0.18g，0.5mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.21(m，2H)；2.48(s，6H)；2.71(m，2H)；3.69(t，2H)；4.76(s，2H)，7.23-7.89(m，8H).
实施例42
二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺盐酸盐
通过醇9(0.18g，0.5mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1g，0.007mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.1g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.94(s，6H)；3.32(m，2H)；4.18(m，2H)；4.85(s，2H)；7.29-7.70(m，7H)；7.93(s，1H)；12.85(s，1H).
实施例43
4-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉
通过醇9(0.18g，0.5mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.3g，0.007mol)的反应，得到油性产物(0.20g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.55(m，7H)；3.58(m，2H)；3.74(m，3H)；4.79(s，2H)；7.24-7.90(m，8H).
实施例44
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇9(0.18g，0.5mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.3g，0.007mol)的反应，得到油性产物(0.18g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.85(m，2H)；2.75-3.17(m，6H)；3.23(m，2H)；3.88(m，4H)；4.81(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
实施例45
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇9(0.18g，0.5mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.2g，0.007mol)的反应，得到油性产物(0.1g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.01(m，2H)；2.75(m，2H)；3.10(m，4H)；3.99(m，2H)，4.17(m，2H)；4.83(s，2H)；7.26-7.91(m，8H)；12.3(s，1H).
按照实施例46所述方法，从醇10和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例46-49所述化合物。
实施例46
[3-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.1g，0.007mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇10(0.16g，0.48mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.17g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.91(m，2H)；2.36(s，6H)；2.56(m，2H)，3.69(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.7(m，8H).
实施例47
[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇10(0.16g，0.48mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(0.98g，0.0068mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.12g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.36(s，6H)；2.65(m，2H)；3.73(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.7(m，8H)；7.93(s，1H).
实施例48
1-[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇10(0.16g，0.48mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.25g，0.0067mol)的反应，得到油性产物(0.11g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.57(m，2H)；2.95-3.87(m，10H)；4.78(s，2H)；7.2-7.(m，8H).
实施例49
1-[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷
通过醇10(0.16g，0.48mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.15g，0.0067mol)的反应，得到油性产物(0.14g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.87(m，4H)；2.76(m，4H)；2.88(m，2H)；3.86(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.65(m，8H).
按照实施例50所述方法，从醇11和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例50-54所述化合物。
实施例50
[3-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.18g，0.0074mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇11(0.2g，0.53mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.17g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.23(m，2H)；2.81(d，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)，4.75(s，2H)；7.21-7.81(m，8H)；12.3(s，1H).
实施例51
[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇11(0.2g，0.53mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.18g，0.0074mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.12g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.91(m，6H)；3.27(m，2H)；4.15(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.84(m，8H)；12.4(s，1H).
实施例52
1-[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇11(0.2g，0.53mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.27g，0.0074mol)的反应，得到油性产物(0.15g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)：1.38(m，2H)；1.85(m，2H)；2.17-2.36(m，2H)；2.76(m，2H)，3.12(m，2H)；3.17(m，2H)；4.18(m，2H)；4.78(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
实施例53
1-[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷
通过醇11(0.2g，0.53mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.37g，0.0074mol)的反应，得到油性产物(0.09g).
1H NMR(CDCl3)：1.69(m，4H)；2.62(m，4H)；2.69(m，2H)；3.81(m，2H)；4.78(s，2H)；7.22-7.85(m，8H).
实施例54
[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇11(0.2g，0.53mmol)与1-二甲基氨基-2-丙基氯盐酸盐(1.18g，0.0074mol)的反应，得到油性产物(0.12g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.17(d，3H)；2.47(s，6H)；3.02(m，1H)；3.68(m，2H)；4.77(s，2H)；7.1-7.85(m，8H).
按照实施例55所述方法，从醇12和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例55-57所述化合物。
实施例55
[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.23g，0.0077mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇12(0.18g，0.55mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物(0.13g)，转化为盐酸盐。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.22(m，2H)；2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.81(s，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)；4.75(s，2H)；7.11-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
实施例56
[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇12(0.18g，0.55mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.12g，0.0077mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.91(m，6H)；3.28(m，2H)；4.13(m，2H)；4.80(s，2H)；7.12-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
实施例57
1-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇12(0.18g，0.55mmol)与1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.32g，0.0077mol)的反应，得到油性产物(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.07(m，2H)；2.24(m，2H)；2.69(m，2H)；2.29(s，3H)，2.61(s，3H)；2.95(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.22-7.85(m，7H)；12.5(s，2H).
按照实施例58所述方法，从醇13和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例58-62所述化合物。
实施例58
[3-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.5g，0.0095mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇13(0.2g，0.68mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物，转化为盐酸盐(0.075g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.25(m，2H)；2.83-(s，6H)；3.19(m，2H)；3.75(m，2H)；4.76(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.35(s，1H).
实施例59
[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐
通过醇13(0.2g，0.68mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.4g，0.0095mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.08g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.97(s，6H)；3.47(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.23-7.74(m，7H)；12.3(s，1H).
实施例60
4-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐
通过醇13(0.2g，0.68mmol)与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.7g，0.0095mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.02(m，2H)；3.27(m，2H)；3.60(m，2H)；3.99(m，2H)；4.16-4.36(m，4H)；4.80(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.55(s，1H).
实施例61
1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐
通过醇13(0.2g，0.68mmol)与1-(2-氯乙基)-哌啶一盐酸盐(1.7g，0.0095mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.045g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：1.42(m，2H)；1.87(m，2H)；2.23-2.37(m，2H)；2.78(m，2H)；3.22(m，2H)；3.65(m，2H)；4.19(m，2H)；4.79(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.1(s，1H).
实施例62
1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐
通过醇13(0.2g，0.68mmol)与1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.62g，0.0095mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.02-2.25(m，4H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.88(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.22-7.73(m，7H)；12.4(s，1H).
按照实施例63所述方法，从醇14和对应的氯代烷基二烷基胺盐酸盐制备实施例63-64所述化合物。
实施例63
[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐
向3-二甲氨基丙基氯盐酸盐(1.22g，0.0077mol)的50％氢氧化钠(5ml)溶液加入氯化苄基三乙铵(0.15g)和醇14(0.19g，0.55mmol)的甲苯溶液。将反应混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。然后冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经过柱色谱纯化后，分离油性产物，转化为盐酸盐(0.095g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.24(m，2H)；2.82(s，6H)；3.18(m，2H)；3.74(m，2H)；4.77(s，2H)；7.11-7.73(m，7H)；12.35(s，1H).
实施例64
[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]二甲基-胺盐酸盐
通过醇14(0.19g，0.55mmol)与2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(1.12g，0.0077mol)的反应，得到油性产物，转化为盐酸盐(0.07g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.97(m，6H)；3.37(m，2H)，4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.08-7.79(m，7H)；12.5(s，1H).
实施例B
醛的制备
向醇(表1)的二氯甲烷溶液(0.002mol/15ml)加入二吡啶氧化铬(VI)(重铬酸吡啶基酯，PDC，0.003mol)。将反应混合物在室温下搅拌3至18小时。向反应混合物加入二乙醚(20ml)，在硅酸镁载体柱上纯化所稀释的反应混合物。另外在硅胶柱上纯化所得产物。
按照实施例B的方法，从适当的醇开始(表1，化合物4和3)，得到二苯并薁衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R10＝CHO，R2、R3、R4和X具有表2所示含义。
表2
化合物   X   R2   R3   R4 m.p.(℃)  1H NMR(ppm，CDCl3)
    15   O   F   H   H -  7.07-7.52(m，7H)；7.98(s，1H)；9.98(s，2H)
    16   O   Cl   H   H -  7.16-7.60(m，7H)；8.01(s，1H)；9.99(s，2H)
按照实施例65所述方法，从表2所公开的醛和对应的磷-内鎓盐制备下列实施例65-68所述化合物。
实施例65
3-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯
向醛15(0.07g，0.0024mol)的甲苯(10ml)溶液加入内鎓盐III(甲基(三苯基)正膦基内鎓乙酸盐)(0.08g，0.0024mol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后冷却至室温，蒸发至干，用乙酸乙酯萃取。经过柱色谱纯化后，得到结晶性产物(0.03g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.82(s，3H)；6.31(d，1H，J＝15.67Hz)；7.01-7.07(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.21-7.46(m，4H)；7.48(s，1H)；7.80(d，1H，J＝15.69Hz).
实施例66
3-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯
向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液加入内鎓盐III(0.24g，0.72mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后冷却至室温，蒸发至干，用乙酸乙酯萃取。经过柱色谱纯化后，得到结晶性产物(0.08g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：3.82(s，3H)；6.30(d，1H，J＝15.68Hz)；7.08-7.57(m，8H)；7.80(d，1H，J＝15.68Hz).
实施例67
4-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮
向醛15(0.14g，0.47mmol)的甲苯(10ml)溶液加入内鎓盐IV(乙酰基亚甲基三苯基正膦)(0.15g，0.47mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后冷却至室温，蒸发至干，用乙酸乙酯萃取。经过柱色谱纯化后，得到结晶性产物(0.08g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.35(s，3H)；6.60(d，1H，J＝15.85Hz)；7.02-7.08(m，2H)；7.14-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.52(s，1H)；7.65(d，1H，J＝15.86Hz).
实施例68
4-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮
向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入内鎓盐IV(0.15g，0.47mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后冷却至室温，蒸发至干，用乙酸乙酯萃取。经过柱色谱纯化后，得到结晶性产物(0.08g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：2.39(s，3H)；6.61(d，1H，J＝15.87Hz)；7.01-7.60(m，8H)；7.65(d，1H，J＝15.86Hz).
实施例69
3-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸
利用2M KOH进行如实施例65所述制备的酯(0.03g，0.085mmol)的水解作用(回流，2至5小时)，再用浓HCl酸化反应混合物。滤出所得结晶性产物，用水洗涤(0.02g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)：6.3(d，1H)；7.02-7.09(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.53(s，1H)；7.9(d，1H).
实施例70
3-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸
向实施例66所制备的酸的乙醇溶液(10ml)加入用水(50％)湿润的5％Pd/C(5mg)。将反应混合物在室温和300kPa氢气压下搅拌。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到产物，经过硅胶柱色谱纯化。
1H NMR(CDCl3)：2.83(t，2H)；3.23(t，2H)；6.93-7.45(m，7H).

Claims (16)

1、由式I代表的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物
其中
X代表O、S，
R1、R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地代表氢，
R2和R4彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、或C1-C7烷基；
R3代表氢、氟、氯、溴、C1-C7烷基、CF3；
R10代表-CH2OH、-CHO、或-CH2O(CH2)n-A，
其中
n表示1-3的整数；和
A代表五-或六-元饱和或不饱和的环，所述环具有一个、或两个选自氧、硫、氮或其组合的杂原子，或由下列通式代表的基团
其中R11和R12彼此独立地代表氢、或C1-C7烷基。
2、根据权利要求1的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中X代表-S-或-O-。
3、根据权利要求2的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10代表-CH2O(CH2)n-A，其中n是1-3的整数。
4、根据权利要求3的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中A代表吗啉-4-基。
5、根据权利要求3的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中A代表哌啶-1-基。
6、根据权利要求3的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中A代表吡咯烷-1-基。
7、根据权利要求3的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中A代表
8、根据权利要求7的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11和R12同时代表-CH3或-CH2CH3。
9、根据权利要求2的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10代表-CH2OH。
10、根据权利要求2的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10代表-CHO。
11、根据权利要求2-9任一项的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是F、Cl、Br或-CH3。
12、根据权利要求2-9任一项的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是F、Cl、Br、-CF3或-CH3。
13、根据权利要求2-9任一项的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是F、Cl或-CH3。
14、根据权利要求1的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：
二甲基-[3-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺盐酸盐，
二甲基-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺盐酸盐，
4-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，
[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，
4-[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉，
1-[2-(9-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，
[3-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，
[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，
4-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉，
1-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，
1-[2-(11-氯-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，
[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
4-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[eh]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(11-氟-8-氧杂-1-硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
4-[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
[3-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
4-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
4-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(11-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
1-[2-(11-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，
[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，
二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]胺盐酸盐，
4-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]吗啉，
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]吡咯烷盐酸盐，
[3-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，
[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
1-[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(10-氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，
[3-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
1-[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，
[2-(10-溴-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，
[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
1-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺盐酸盐，
[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺盐酸盐，
4-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吗啉盐酸盐，
1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶盐酸盐，
1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷盐酸盐，
[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺盐酸盐，和
[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫杂-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺盐酸盐。
15、根据权利要求1的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防由细胞因子或炎症介质的过度失调产生所诱发的病理条件或疾病的药物中的用途。
16、由式I代表的化合物、它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法：
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1中所定义，
所述方法包括：
A)通过使用金属氢化物在非极性溶剂中0-60℃的温度下还原式(i)的噻吩酯1-5小时，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义，得到式(ii)的醇
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义；
B)使式(ii)的醇与式II的化合物在选自氯化苄基三乙铵、溴化苄基三乙铵和鲸蜡基三甲基溴的相转移催化剂存在下在两相碱性介质中20-100℃的温度下反应1-24小时，
                 Cl-(CH2)n-A    II
得到式(I)的化合物，其中n和A如权利要求1中所定义；
C)任选地使用重铬酸吡啶基酯或氯铬酸吡啶基酯在二氯甲烷中室温下使式(ii)的醇进行氧化1-2小时，得到式(iii)的醛
Figure C018115890009C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
CNB018115896A 2000-05-17 2001-05-16 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物 Expired - Fee Related CN1194976C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000310A HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2000-05-17 New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
HRP20000310A 2000-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1437605A CN1437605A (zh) 2003-08-20
CN1194976C true CN1194976C (zh) 2005-03-30

Family

ID=10947110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018115896A Expired - Fee Related CN1194976C (zh) 2000-05-17 2001-05-16 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6897211B2 (zh)
EP (1) EP1284977B1 (zh)
JP (1) JP2003533528A (zh)
KR (1) KR100823064B1 (zh)
CN (1) CN1194976C (zh)
AR (1) AR030562A1 (zh)
AT (1) ATE434619T1 (zh)
AU (2) AU5656001A (zh)
BG (1) BG65967B1 (zh)
BR (1) BR0111202A (zh)
CA (1) CA2409090C (zh)
CR (1) CR6860A (zh)
CY (1) CY1109328T1 (zh)
CZ (1) CZ301770B6 (zh)
DE (1) DE60139070D1 (zh)
DK (1) DK1284977T3 (zh)
DZ (1) DZ3357A1 (zh)
EA (1) EA006069B1 (zh)
EE (1) EE200200636A (zh)
ES (1) ES2328335T3 (zh)
GE (1) GEP20043304B (zh)
HK (1) HK1056719A1 (zh)
HR (1) HRP20000310A2 (zh)
HU (1) HUP0302295A3 (zh)
IL (1) IL152809A0 (zh)
IS (1) IS6621A (zh)
MA (1) MA27125A1 (zh)
MX (1) MXPA02011269A (zh)
NO (1) NO20025510L (zh)
NZ (1) NZ522553A (zh)
PL (1) PL204849B1 (zh)
PT (1) PT1284977E (zh)
RS (1) RS50893B (zh)
SI (1) SI1284977T1 (zh)
SK (1) SK17702002A3 (zh)
WO (1) WO2001087890A1 (zh)
ZA (1) ZA200209180B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020304B1 (en) 2002-04-10 2008-04-30 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020303B8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020440B1 (en) * 2002-05-21 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20020453A2 (en) 2002-05-23 2003-12-31 Pliva D D 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20020451A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-31 Pliva D D 1-tia-3-aza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20020452A2 (en) 2002-05-23 2004-02-29 Pliva D D 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
EP1706394B1 (en) * 2003-11-12 2014-12-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
MX2007005073A (es) 2004-10-27 2007-06-25 Glaxosmithkline Zagreb Conjugados con actividad antiinflamtoria.
RU2401257C2 (ru) * 2004-12-07 2010-10-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена
EP1844053A2 (en) * 2005-01-13 2007-10-17 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Anti-inflammatory macrolide conjugates
JP2009529057A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 コートリア・コーポレーシヨン Ｃｏｘ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ｃｏｘ阻害剤との組み合わせ療法
EP2114427B1 (en) 2007-01-30 2014-06-25 New York University Peptides for treatment of conditions associated with nitric oxide
WO2008096755A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3711489A (en) * 1971-03-31 1973-01-16 Pfizer Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
JPS53116385A (en) * 1977-03-19 1978-10-11 Hokuriku Pharmaceutical Pyrazin derivative and method for its production
US4198421A (en) * 1978-11-30 1980-04-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
DE69720709T2 (de) * 1996-04-12 2004-03-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte tetracyclische tetrahydrofuranderivate
GB9713368D0 (en) * 1997-06-25 1997-08-27 Weston Medical Ltd Flame control
EP0887339A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IS6621A (is) 2002-11-14
CA2409090C (en) 2010-06-29
EA200201223A1 (ru) 2003-06-26
CZ20024090A3 (cs) 2003-05-14
IL152809A0 (en) 2003-06-24
AU5656001A (en) 2001-11-26
BG65967B1 (bg) 2010-07-30
ES2328335T3 (es) 2009-11-12
AR030562A1 (es) 2003-08-27
HUP0302295A2 (hu) 2003-10-28
HRP20000310A2 (en) 2002-02-28
DE60139070D1 (de) 2009-08-06
CZ301770B6 (cs) 2010-06-16
JP2003533528A (ja) 2003-11-11
CR6860A (es) 2008-06-02
YU84102A (sh) 2006-01-16
SK17702002A3 (sk) 2003-10-07
CN1437605A (zh) 2003-08-20
NO20025510L (no) 2003-01-14
EE200200636A (et) 2004-04-15
NZ522553A (en) 2005-04-29
BG107399A (bg) 2003-09-30
KR100823064B1 (ko) 2008-04-18
PL365054A1 (en) 2004-12-27
GEP20043304B (en) 2004-02-10
EP1284977B1 (en) 2009-06-24
AU2001256560B2 (en) 2005-10-06
KR20030010625A (ko) 2003-02-05
WO2001087890A1 (en) 2001-11-22
HK1056719A1 (en) 2004-02-27
MXPA02011269A (es) 2003-06-06
PL204849B1 (pl) 2010-02-26
SI1284977T1 (sl) 2009-10-31
MA27125A1 (fr) 2005-01-03
RS50893B (sr) 2010-08-31
DK1284977T3 (da) 2009-09-14
US20030153750A1 (en) 2003-08-14
ATE434619T1 (de) 2009-07-15
CA2409090A1 (en) 2001-11-22
ZA200209180B (en) 2003-11-12
CY1109328T1 (el) 2012-05-23
DZ3357A1 (fr) 2001-11-22
BR0111202A (pt) 2003-04-01
PT1284977E (pt) 2009-09-09
EA006069B1 (ru) 2005-08-25
US20050171091A1 (en) 2005-08-04
US6897211B2 (en) 2005-05-24
HUP0302295A3 (en) 2007-03-28
EP1284977A1 (en) 2003-02-26
NO20025510D0 (no) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1194976C (zh) 作为肿瘤坏死因子抑制剂的噻吩并二苯并薁化合物
CN1263756C (zh) 咪唑并嘧啶衍生物和三唑并嘧啶衍生物
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1165535C (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1263755C (zh) 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
CN1906190A (zh) 选择性激酶抑制剂
CN1909907A (zh) 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN1551881A (zh) 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途
CN1271353A (zh) 呋喃磺酸衍生物及包含它们的药物组合物
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1305478A (zh) 用于治疗性功能障碍的吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂
CN1539828A (zh) 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐
CN1030757A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1747948A (zh) 新n－单乙酰代邻苯二胺类、其稠合杂环衍生物及其作为药剂的应用
CN1302300A (zh) 吡咯并[1,2－b]哒嗪sPLA2抑制剂
CN101056871A (zh) 作为血管内皮生长因子（vegf）受体激酶抑制剂的新的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN1227547A (zh) 芳基链烷酰基哒嗪
CN1910177A (zh) 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1845915A (zh) 作为亲代谢谷氨酸受体－5的调节剂的联吡啶胺和醚类化合物
CN1230962A (zh) 3－取代的吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它们的制备和应用
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PLIVA RESEARCH INSTITUTE CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PLIVA D.D.

Effective date: 20050422

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: PLIVA D.D.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: PLIVA FARMACEUTSKA INDUSTRIJA

CP03 Change of name, title or address

Address after: Croatia Zagreb

Patentee after: PLIVA d.d.

Address before: Croatia Zagreb

Patentee before: PLIVA, FARMACEUTSKA INDUSTRIJA, DIONICKO DRUSTVO

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20050422

Address after: Croatia Zagreb

Patentee after: PLIVA - ISTRAZIVACKI INSTITUT d.o.o.

Address before: Croatia Zagreb

Patentee before: Pliva d.d.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050330

Termination date: 20110516