BG107399A

BG107399A - Тиенодибензоазуленови съединения като инхибитори на туморен некрозен фактор

Info

Publication number: BG107399A
Application number: BG107399A
Authority: BG
Inventors: Mladen Mercep; Milan Mesic; Dijana Pesic; Zeljko Zupanovic; Boska Hrvacic
Original assignee: Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2003-09-30
Also published as: MXPA02011269A; DE60139070D1; ATE434619T1; AU2001256560B2; CA2409090C; DK1284977T3; IL152809A0; CA2409090A1; HK1056719A1; EP1284977B1; JP2003533528A; NO20025510L; EP1284977A1; CY1109328T1; EA200201223A1; NO20025510D0; HRP20000310A2; HUP0302295A2; US6897211B2; EE200200636A

Abstract

Изобретението се отнася до дибензоазуленови съединения с формула, както и до техни фармацевтични препарати за инхибирането на туморен некрозен факторалфа (THF-алфа) и интерлевкин 1 (IL-1) в бозайници при заболявания и състояния, при които тези посредници се отделят излишно. Съединенията проявяват аналгетично действие и могат да бъдат използвани за облекчаване на болки.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови производни на 1-тиадибензоазулен, техните фармакологично приемливи соли, солвати и пролекарствени форми, методи за тяхното получаване и техните противовъзпалителни въздействия и особенно за инхибиране на получаването на туморен некрозен фактор-а (TNF-α) и интерлеВкин-1 (IL-1) и до тяхното аналгетично действие.

Предшестващо състояние на техниката

Досега съществуват описани в литературата 1тиадибензоазулени, които са заместени в позиция 2 с метил, метил кетон, нитро група или производно на карбоксилна група (Cagniant Р. and Kirsch G., С. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:638-686). Съгласно нашите познания и налични литературни данни, обаче, нито 1-тиадибензоазуленоВи производни с обща формула I, нито какВито и да са Възможни методи за тяхното получаване съществуват описани досега. Също не е известно че 1тиадибензоазулените притежават противовъзпалителен ефект.

През 1975 г. TNF-α е определен като ендотоксининдуциран серумен фактор причиняващ некроза на тумор in vitro и in vivo (Carswell E. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72:36666-3670). В допълнение към противотуморната активност, TNF-α има няколко други биологични активности, които са важни при хомеостазата на организма както и при патофизиологични състояния. Главните източници на TNF-α са моноцити-макрофаги, Тлимфоцити и мастни клетки.

; 2 j ϊ състояния. Главните източници на TNF-α са моноцити-макрофаги, Тлимфоцити и мастни клетки.

Заключението, че анти-TNF-a антитела (сА2) са ефективни при лечението на пациенти страдащи от ревматоиден артрит (RA) (Elliott М. et al., Lancet 1994, 344:1105-1110) ускориха интереса към откриване на ноВи TNF-α инхибитори като възможни потенциални лекарства за RA. Ревматоидният артрит е автоимунно хронично възпалително заболяване характеризиращо се с необратими патологенни промени на ставите. В допълнение към RA, TNF-a * антагонисти също са приложими към различни патологични състояния и заболявания такива като спондилит, остеоартрит, ) подагра и други артритни състояния, сепсис, септичен шок, синдром ¹ на токсичен шок, атопичен дерматит, контактен дерматит.

псориазис, гломерулонефрит, лупус ерхитематосус, склеродермия, астма, кахексия, хронично обструктивно белодробно заболяване, !

i конгестивна сърдечна недостатъчност, инсулинова съпротива, белодробна фиброза, множествена склероза, заболяване на Chron, язвен колит, вирусни инфекции и AIDS.

Доказателство за биологичната значимост на TNF-a се получава при in vivo експерименти с мишки които имат инактивирани гени за TNF-a или негов рецептор. Такива животни са устойчиви на колаген-индуциран артрит (Mori L. et ак, J. Immunol. 1996, 157:3178-3182) и към ендотоксин-индуциран шок (Pfeffer К. et ак, Cell 1993, 73:457-467). При експерименти с животни които имат увеличено ниво на TNF-a се появява хроничен възпалителен полиартрит (Georgopoulos S. et ак, J. Inflamm. 1996, 46:86-97; Keffer J.

'i et al., EMBO J. 1991, 1():4()25-4031). който се облекчава чрез получаване на инхибитори на TNF-α. Лечението на такива възпалителни и патологични състояния обикновенно включва прилагането на нестероидни противовъзпалителни лекарства, при сурови случаи, обаче, се прилагат златни соли, D-пеницилинамин или метотрексат. Споменатите лекарство действат симптоматично и не спират патологичния процес. Създадени са нови подходи при терапията на ревматоиден артрит от лекарства такива като тенидап, лефлуномид, циклоспорин, FK-506 и биомолекули неутрализиращи активността на TNF-a. Понастоящем, протеиновата стопилка на разтворимия TNF рецептор наречена etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth) и химерично моноклонално антитяло от мишка и човек наречено infliximab (Remicade, Centocor) са достъпни на пазара. В допълнение към RA-терапията, etanercept и infliximab също са одобрени за лечението на болестта на Chron (Exp. Opin. Invest Drugs 2000, 9, 103).

При RA-терапията, В допълнение към инхибирането на отделянето на TNF-α, също е важно да се инхибира отделянето на IL-1, тъй kamoIL-1 представлява важен цитокин при клетъчното регулиране, имунорегулиране и при патофизиологични състояния такива като възпалението (Dinarello С. A. et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Известни биологични активности на IL-1 са: активиране на Т-клетки, възбуждане на повишена температура, стимулиране на отделяне на простагландин или колагеназа, хемотаксия на неутрофили и редукция на нивото на желязото в плазма (Dinarello С. A., J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Известни са два рецептора към които може да бъде свързан IL-1: IL-1RI и IL-1RII. IL-1RI пренася сигнала вътреклетъчно, докато IL-1RII присъства върху клетъчната повърхност и не пренася сигнала вътре в клетката.

Тъй като IL1-RII се свързва както с IL-1 така и с IL1-RI, той може да действа като отрицателен регулатор на въздействието на IL-1. В допълнение към гореспоменатия механизъм за регулиране на пренасяне на сигнала, в клетката присъства друг природен IL-1 рецепторен антагонист (IL-1 га). Този протеин се свързва с IL-1RI но не пренася какъвто и да е сигнал. Все пак неговата сила при инхибирането на пренасянето на сигнала не е голяма, затова трябва да присъства в 500 пъти по-голяма концентрация отколкото IL-1, като по този начин ще се прекъсне пренасянето на сигнала. Рекомбинантния човешки IL-1 ra (Amgen) е клинично изследван (Bresnihan В. et al., Arthrit. Rheum. 1996, 39:73) и получените резултати показват подобрение на симпотимите при 472 пациенти страдащи от RA с отношение към плацебо. Тези резултати показват важността на инхибиране на IL-1 активността при лечение на заболявания такива като RA където се инхибира получаването на IL-1. Подобно на синергитичното действие на TNF-α и IL-1, дибензоазулени могат да бъдат използвани при лечението на състояния и заболявания сВързани с увеличено отделяне на TNF-a и IL-1.

В съответствие с известното и установено ниво на техниката, 1-тиадибензоазуленови съединения представляващи предмет на настоящото изобретение, техните фармакологично приемливи соли, хидрати, пролекарствени форми и фармацевтични препарати, който ги включват, досега не съществуват описани. Освен това, няма съединение представляващо предмета на настоящото изобретение описано както като противо-възпалителна субстанция, така и като инхибитор на отделянето на TNF-a и IL-1 или като аналгетик.

Техническа същност

Настоящото изобретение се отнася до съединения представени чрез общата формула I, 1-тиадибензоазуленови производни, до техните фарамакологично приемливи соли и солвати представени чрез формула 1

I където

X може да представлява СН₂ или хетероатом такъВ като О, S, S( = O), S(=O)₂, или NR₁₃, където R₁₃ означаВа Водород, С_Ь6 алкил, C_b6 алкилкарбонил, арилкарбонил, алкилсулфонил или арилсулфонил и R_;, R₂, R₃, R₄, R>-, R₆, R₇, R_s, R₉ незаВисимо един от друг представляват заместители които могат да бъдат Водород, халогени (флуор, хлор или бром); или С] -С ₇ алкили, алкенили, арили, или хетероарили; или може да предстаВляВа различни групи: халометил, хидрокси, С)-С₇ алкокси или арилокси, С_ГС₇ алкилтио или арилтио, C_t -С ₇ алкилсулфонил, циано, амино, моно- и gu-Q-Cy заместени амини, произВодни на карбоксилна група (Q-C^ карбоксилни киселини и техни анхидриди, Q-C? незаместени, моно-, ди-заместени амиди, СрС^ алкил или арилоВи естери), СрСу произВодни на (>

карбонилова група (С_ГС₇ алкил или арилови карбонили), и R_I0 може да предстаВляВа заместители такиВа като: С₂-С₁₅ алкили, С₂-С₁₅алкенили, С₂-С₁₅ алкинили, арили или хетероарили, С_ГС₁₅ халоалкили, С_ГС₁₅ хидроксиалкили, С_ГС₁₅ алкилокси, С_ГС₁₅ алкилтио, С₃-С₁₅алкилкарбонили, С₂-С₁₅ алкилкарбоксилна киселина, С₂-С₁₅ алкилестери, С1-С_]5 алкилсулфонили, С_ГС₁₅ алкиларилсулфонили, арилсулфонили и С_ГС₁₅ алкиламини представени чрез общата формула

-(СН₂)_П-А където п означава 1-15, и една или поВече метиленоВи групи могат да бъдат заместени с кислороден или серен атом, и А представлява пет- или шест-членен, наситен или ненаситен пръстен с един, два или три хетероатоми, или R] ]

-А¹ ‘ \

R₁₇ където R_n и R₁₂ независимо един от друг представляват Водород, С_ГС- алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероарил, или хетероцикъл с 1-3 хетероатоми.

Термините както са използвани В настоящото изобретение са определени както е изложено по-долу освен ако са определени по друг начин.

“Алкил'' означава моновалентен алкан (Въглеводород), където радикала е модифициран, който може да бъде с права Верига, с разклонена Верига или цикличен въглеводород или комбинация от права Верига и иик\ични въглев^соподи и разклонена. Верига и циклични въглеводороди. Предпочитанити с права верига или разклонена верига алкили включват метил, етил, пропил, изо-пропил, бутил, сек-бутил, и t-бутил. Предпочитаните циклоалкили включват циклопентил и циклохексил. Алкилът също представлява с права верига или разклонена верига алкилова група включваща циклоалкилова част или е разкъсана от нея.

“Алкенил” означава въглеводороден радикал съществуващ с права верига, разклонена верига или цикличен въглеводород или комбинация от права верига и циклични въглеводороди и от разклонена верига и циклични въглеводороди, който има най-малко една двойна въглерод-въглеродна връзка. Особено значими са етенил, пропенил, бутенил и циклохексенил. Както е изложено по-горе, за дефиницията “алкил”, също алкенил може да бъде с права верига, е разклонена верига или цикличен, и част от алкениловата група може да съдържа двойни връзки и тя може също да бъде заместена когато има заинтересованост от заместена алкенилова група . Алкенилът също представлява с права верига или с разклонена верига алкенилова група включваща циклоалкенилова част или е разкъсана от нея.

“Алкинил” означава въглеводороден радикал, който е с права верига или разклонена верига и съдържа най-малко една и наймного три тройни въглерод-въглеродни връзки. Особено значими са етинилова, пропинилова и бутинилова групи.

“Арил” означава ароматен пръстен такъв като фенил, заместен фенил или подобни групи както и кондензирани ядра такива като нафтил и др. Арил съдържа най-малко един пръстен с наймалко 6 въглеродни атоми или два пръстена които имат заедно 10 s

въглеродни атоми и променящи се двойни (резонансни) връзки между въглеродните атоми (особено фенил и нафтил). Ариловите групи могат да бъдат допълнително заместени с един или два заместители такива като халогени (флуор, хлор и бром), хидрокси, Cj-Cy алкили, С_ГС₇ алкокси или арилокси, С_ГС₇ алкилтио или арилтио, алкилсулфонил, циано или амино групи.

“Хетероарил” означава моноцикличен или бицикличен ароматен въглеводород включващ най-малко един хетероатом такъв като О, S или N с въглерод и азот представляващи свързващите места за базовата формула. Хетероарилът може да бъде допълнително заместен с халоген или CF₃ група и низш алкил такъв като метил, етил или пропил. Хетероарил означава ароматна и отчасти ароматна група с един или повече хетероатоми. Примери от този вид са тиофен. пирол, имидазол, пиридин. оксазол. тиазол. пиразол, тетразол, пиримидин, пиразин и триазин.

Друг предмет на настоящото изобретение се отнася до метод за получаването на дибензоазуленови производни представени с формула I. Тези съединения могат да бъдат получени от тиофенови естери с общата формула I, където всички радикали и символи имат горе-определените значения, т.е. където радикалите R, , R-, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R_s u R₉ имат гореопределените значения и R_ifl означава етоксикарбонил (Cagniant Р. and Kirsch G., C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283:683-686). Посредством по-нататъшни реакции тези естери се превръщат в други заместители определени като R₁₀. Тези реакции включват редукцията на естер до съответния алкохол или алдехид, алкилиране и други нуклеофилни реакции върху етоксикарбонилната група (схема 1).

COOEt

I

Схема 1

Редукцията на етоксикарбонилната група се изВършВа чрез използването на метални хидриди за да се получи алкохол (R_iC. = хидроксиметил). Реакцията се осъществява В подходящи неполярни разтворители (за предпочитане В алифатни етери) при температура om 0 go 36 °C за nepuog om 1 go 5 часа. Изолирането и пречистването на съединенията може да бъде извършено чрез рекристализация или колонна хроматография.

Чрез взаимодействието на алкохол с общата формула I където R₁₀ представлява хидроксиметил и хлорид с формулата II

С1-(СН₂)_п-А II където символите п и А имат гореопределените значения, се получават ω-амино етери с общата формула I.

Изложените реакции се извършВат при температура от 20 до 100 °C за период от 1 до 24 часа при условията на фазовотрансферна катализа в двуфазна система (за предпочитане 50 % NaOH-толуен) и в присъствието на фазово-трансферен катализатор (за предпочитане бензил-триетил-амониев-хлорид, бензил-триетиламониев-бромид, цетил-триметил-бромид). След това при обработването на реакционната смес, получените продукти се изолират чрез рекристализация или хроматография върху силикагел в колона.

Чрез окисляването на алкохол с общата формула I където R₁₀ = хидроксиметил с пиридинил дихромат или пиридинил ххорохромат, се получава алдехид с общата формула I където R₁₀ = СНО. Реакцията се извършва в дихлорометан при стайна температура за период от 2 до 5 часа. Полученият алдехид се пречиства чрез пропускане през колона с флорисил или силикагел.

Реакцията на алдехид с общата формула I където R₁₀ = СНО с различни съответни фосфор-илиди води до образуването на съединения с обща формула I, където R₁₀ има горе-определените значения и които имат алкенова функционалност в позиция 2 на веригата определяща R₁₀. Тези реакции се осъществяват в безводни разтворители такива като толуен, бензен или хексан при температура на флегмата на разтворителя за период от 3 до 5 часа. Получените продукти се пречистват чрез колонна хроматография.

Чрез хидрогенирането на съединенията I, където R₁₀съдържа една или повече двойни въглерод-въглеродни връзки, се получават съединенията с общата формула I където R₁₀ има наситена Верига. Тези реакции обикновенно се извършват с 5 % Pd върху активен въглен под водородно налягане от 6.7 х 1(Г до 4.0 х 10^г Ра в етанол, етил ацетат или други подходящи разтворители. Чрез филтруване и изпаряване на разтворителите се получават наситени продукти, които могат да бъдат пречистени до желаната чистота чрез рекристализация или колонна хроматография върху силикагел.

фармацевтично подходящите соли на съединенията представляващи предмет на настоящото изобретение включват соли с неорганични киселини (солна, бромна, фосфорна, метафосфорна, азотна и сярна киселини) или органични киселини (винена, оцетна, трифлуорооцетна, лимонена, малеинова, млечна, фумарова, бензоена, сукцинова, метансулфонова и р-толуенсулфонова киселини).

По-нататъшен предмет на настоящото изобретение е използването на съединенията от настоящото изобретение при лечението на Възпалителни заболявания и състояния, особено на Всички заболявания и състояния предизвикани от прекадено отделяне на TNF-α и IL-1.

Ефективна доза на цитокина или инхибиторни продуктимедиатори на възпаление от настоящото изобретение, или техни фармацевтично приемливи соли, е полезна при производството на лекарства за лечението и профилактиката на всяко патологично състояние или заболяване предизвикано от прекадено нерегулирано получаване на цитокини или медиатори на възпалението.

ПО-специално, настоящото изобретение се отнася до ефективна доза на TNF-a инхибитори, които могат да бъдат определени по обикновенни методи.

По-нататък, настоящото изобретение се отнася до фармацевтични препарати съдържащи ефективна нетоксична доза от съединения от настоящото изобретение както и фармацевтично приемливи носители и разтворители.

Получаването на фармацевтичните препарати може да включВа смесване, гранулиране, теблетиране и разтваряне на компонентите. Химическите носители могат да бъдат в твърда или течна форма. Твърди носители могат да бъдат лактоза, захароза, талк, желатин, агар, пектин, магнезиев стеарат, мастни киселини и др. Течни носители могат да бъдат сиропи, .масла такива като маслинено, от слънчогледово семе или соево масла. Подобно, носителите могат също да съдържат компонент за забавено освобождаване на активния компонент, такъв като глицерил

MOHOcmeapam или глицерил gucmeapam. Могат да бъдат приготвени различни форми на фармацевтични състави. Ако се използва твърд носител тези форми могат да включват таблетки, твърди желатинови капсули, прахове или гранули които могат да бъдат прилагани орално в капсули. Количеството на твърдия носител може да варира, но главно то е в обхвата от 25 mg до 1 g. Ако се използва течен носител, приготвянето може да бъде под формата на сироп, емулсия, меки желатинови капсули, стерилни инжектируеми течности такива като ампули, или неводни течни суспензии.

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално, локално, интраназално, интраректално и интравагинално. “Парентерално” означава интравенозно, интрамускулно и подкожно приложения. Съответните препарати на съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани при профилактиката, както и при лечението на различни заболявания и патологични възпалителни състояния причинени от прекалено нерегулирано получаване на цитокини или медиатори на възпаление, главно TNF-α. Те включват ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит и други артритни патологични състояния и заболявания, екзема, псориазис както и други възпалителни състояния на кожата такива като изгаряне предизвикано от UV радиация (слънчеви лъчи и подобни UV източници), възпалителни заболявания на очите, заболяване на Chron, язвен колит и астма.

Инхибиторният ефект на съединенията от настоящото изобретение върху отделянето на TNF-α и IL-1 се определя чрез следните in vitro и in vivo експерименти:

Определяне на отделянето на TNF-α u IL-1 в мононуклеарни клетки на човешка периферна кръв in vitro

Мононуклеарните клетки на периферната кръв (РМВС) се получават от изцяло хепаринизирана кръв след отделяне на РМВС върху Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia). За определянето на нивото на TNF-a 3.5-5 х 10 ⁴ клетки се отглеждат в общ обем от 200 μΐ за период от 18 до 24 часа върху микротитърни плоско-дънни тави (96 гнезда, Falcon) в среда RPMI 1640 допълнена с 10 % горещо-инактивиран човешки АВ серум (Hrvatski zavod za transfuzijsku medicini, Zagreb), 100 единици/ml пеницилин, 100 mg/ml стрептомицин и 20 mM HEPES (GIBCO). Клетките се инкубират при 37 °C в атмосфера с 5 % СО₂ и 90 % влага. Клетките в отрицателна контрола се отглеждат само в средата (NC), докато отделянето на TNF-α в положителната контрола се стимулира чрез добавянето на 1 ug/ml липополизахарид (LPS, Е. coli serotype 0111:В4, SIGMA) (PC) и ефектът на изследваните субстанции върху отделянето на TNF-a се изследва след тяхното допълване към клетъчните култури стимулирани с LPS (TS). Нивото на TNF-a в клетъчната супернатанта се определя чрез ELISA в съответствие с предложенията на производителите (R & D Systems). Изследваната чувствителност е < 3 pg/ml TNF-a. Определянето на нивото на IL-1 се извършва както е описано за определянето на TNF-a, само че се използват 1 х 10~ клетки/гнездо и 0.1 ng/ml LPS. Нивото на IL-1 се определя чрез ELISA (R & D Systems). Процентното инхибиране на произвеждането на TNF-a и IL-1 се изчислява чрез следното уравнение:

% инхибиране = [1-(TS-NC)/(PC-NC)] 100.

ю

Стойността IC-50 се определя като концентрацията на субстанцията при която 50 % от производството на TNF-α се инхибира. Съединенията показващи IC-50 в концентрации от 20 μΜ или по-малко се считат активни.

Определяне на отделянето на TNF-α и IL-1 чрез перитонеални макрофаги на мишка in vitro

За получаване на перитонеални макрофаги, мъжки плъхове BALB/c на възраст от 8 до 12 седмици се инжектират i.p. с 300 gg зимозан (SIGMA) разтворен в фосфатен буфер (PBS) в общ обем 'W·· *

0.1 ml/мишка. След 24 часа плъховете се подлагат на евтаназия в съответствие с The Laboratory Animals Welfare Act. Перитонеалната кухина се промива с 5 ml стерилен физиологичен разтвор. Получените перитонеални макрофаги се промиват двукратно със стерилен физиологичен разтвор и след последното центрофугиране (800 g) се ресуспендират в RPMI 1640. За определянето на отделянето на TNF-α . 5 х 10⁴ клетки/гнездо се отглеждат в общ обем от 200 μΐ за период от 18 до 24 часа върху микротитърни плоско-дънни тави (96 гнезда, Falcon) в среда RPMI 1640 допълнена с 10 % горещо-инактивиран серум от ембрионален прасец (FCS), 100 единици/ml пеницилин, 100 mg/ml стрептомицин и 20 тМ HEPES и 50 μΜ 2-β меркаптоетанол (всички на GIBCO). Клетките се инкубират при 37 °C в атмосфера с 5 % СО_: и 90 % влага. Клетките в отрицателна контрола се отглеждат само в средата (NC), докато отделянето на TNF-α в положителната контрола се стимулира чрез добавянето на 1 gg/ml липополизахарид (LPS, Е. coli serotype 0111:В4, SIGMA) (PC) и ефектът на изследваните субстанции върху отделянето на TNF-α се изследва след тяхното допълване към клетъчните култури стимулирани с LPS (TS). Нивото на TNF-α в клетъчната супернатанта се определя чрез ELISA в съответствие с предложенията на производителите (R & D Systems, Biosource). Определянето на нивото на IL-1 се извършва както е описано за определянето на TNF-a, само че се използват 1 х 10⁵клетки/гнездо и 0.1 ng/ml LPS. Нивото на IL-1 се определя чрез ELISA (R & D Systems). Процентното инхибиране на произвеждането на TNF-a и IL-1 се изчислява чрез следното уравнение:

% инхибиране = [l-(TS-NC)/(PC-NC)f 100.

Стойността IC-50 се определя като концентрацията на субстанцията при която 50 % от производството на TNF-a се инхибира. Съединенията показващи IC-50 в концентрацш от 20 μΜ или по-малко се считат активни.

In vivo модел на LPS-индуцирано прекалено отделяне на TNF-a или IL-1 в мишка

Отделянето на TNF-a или IL-1 в мишка се индуцира в съответствие с предварително описания метод (Badger А. М. et al., J. of Pharmac. and Env. Therap. 1996, 279:1453-1461). В изследването са използвани мъжки плъхове на възраст от 8 до 12 седмици в групи от 6 до 10 животни. Животните се обработват р.о. само с разтворителя (в отрицателна и положителна контрола) или с разтвори на субстанцията 30 минути преди i.p. обработването с LPS (Е. coli serotype Oil 1:В4, Sigma) при доза 25 доживотно. Два часа по-късно животните се евтанизират чрез i.p. инжектиране на Roumpun (Bayer) и Ketanest (Park-Davis). Кръвната проба от всяко животно се събира в тръба “vacutaner” (Becton Dickinson) и плазмата се отделя В съответствие с предложенията на производителите. Нивото на TNF-α в плазмата се определя чрез ELISA (Biosource, R & D Systems) в съответствие c метода предписан от производителя. Изследваната чувствителност е < 3 pg/ml TNF-a. Нивото на IL-1 се определя чрез ELISA (R & D Systems). Процентното инхибиране на произвеждането на TNF-a или IL-1 се изчислява чрез следното уравнение:

% инхибиране = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]‘ 100.

Съединенията показващи 30 % или по-високо инхибиране на произвеждането на TNF-a при доза 10 mg/kg се считат активни.

Документиран тест за аналгетична активност

В този тест, се предизвиква болка с инжектиране на дразнител, обикновенно оцетна киселина, в перотонеалната кухина на мишка. Животните реагират като характеристиките се документират, което дава наименованието на теста (Collier Η. О. J. et ак, Pharmac. Chemother., 1968, 32:295-310; Fukawa К. et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4:251-259; Schweizer A. et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). Този тест е подходящ за определянето на аналгетична активност на съединения. Метод: използват се мъжки плъхове BALB/c (Charles River, Italy) на възраст от 8 до 12 седмици. Към контролна група се прилага р.о. метил целулоза, 30 минути преди i.p. прилагане на оцетна киселина в концентрация 0.6 %, докато към групите за изследване, се прилагат р.о. стандартната (ацетил салицилова киселина) или тестваните субстанции в метилцелулоза, 30 минути преди i.p. прилагане на 0.6 % оцетна киселина (обем 0.1 ml/10 g). Плъховете се поставят индивидуално nog стъклени фунии и броя на записванията за всяко животно се регистрира в продължение на период от 20 минути. Процентното инхибиране на записванията се изчислява съгласно уравнението: % инхибиране = (средна стойност на броя на записванията при контролната група - броя на записванията на изследваната група)/ броя на записванията при контролната група *100.

Съединенията показващи същата или по-добра аналгетична активност от ацетил салицилова киселина се считат за активни.

In vivo модел на LPS-индуциран шок в плъх

Използват се мъжки плъхове BALB с на възраст от 8 до 12 седмици (Charles River, Italy). LPS изолиран от Serratie marcessans (Sigma, L-6136) се разрежда в стерилен физиологичен разтвор. Първата LPS инжекция се прилага интрадермално при доза от 4 gg/Muuika. 18-24 часа по-късно LPS се прилага i.v. при доза 200 200 gg/мишка. Към контролната група се прилагат две LPS инжекции по гореописания начин. Към изследваните групи субстанциите се прилагат р.о. половин час преди всяко прилагане на LPS. Наблюдава се оцеляване след 24 часа.

Съединения водещи до 40 % или по-добро оцеляване при доза 30 mg/kg се считат активни.

Съединенията от примери 1, 5, 19 и 21 показват активност най-малко при два теста за изследване. Тези резултати, обаче, само показват биологичната активност на съединенията и по никакъв начин не ограничават настоящото изобретение.

Методи за получаване с примери

Настоящото изобретение е илюстрирано, но по никакъв начин ограничено, от следните примери.

Получаване на алкохол

Метод 1

Към суспензия на LiAlH₄ в сух етер (10 mmole/15 ml сух етер) се добавя на капки етерен разтвор на естер (2 mmole/15 ml сух етер). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. След това, когато всичкия естер се консумира в реакцията (хода на реакцията е последван от тънкослойна хроматография), излишъкът от LiAlH₄ се разлага чрез добавянето на диетилов етер и вода. Получената бяла утайка се отфилтрува и, след сушене над безводен Na₂SO₄, филтратът се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография.

Метод 2 (R₁₀ = -СН=СНСН₂ОН)

Към дихлорометанов разтвор на α,β-ненаситен естер (5 mmole/10 ml сух дихлорометан) охладен до -10 °C, се добавя диизобутилалуминиев хидрид (5 mmole). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0 °C и след това 2 часа при стайна температура. След това в реакционната смес се добавят метанол и калиево-натриев тартарат и получените продукти се екстрахират с диетилетер. Чрез колонна хроматография се изолират чисти продукти.

Съгласно метода за получаване на алкохол и като се излиза от съответните естери, се получават дибензоазуленоВи алкохоли представени с формула I. където R, , R₅, R₇, R_s и R₉ = Η, u R_;, R₃, R₄, R₆, R-, R|₃ и X имат значенията както са илюстрирани в таблица 1.

Таблица 1

; Comp. l.......	I X ’ 1 i	R2	j	i R4 i i i	m.p. TC'*:	’•I NMR i_Г;т·.. <	CC1? I
1	0	H	u	H	120-Τ'¹	' ! ^;>s HP- 4 S'	i< Hl: 7.Г--.ц'_чп,_ Qip

2	0	H	I H	; Ci		1 SS is. 1 H'>; 4 ^l?4	2H>: 7.1--.0 (
з	0 .	Cl	i H	H	i.v-15S	1.72 t<. !Hi; 4.91	is. ->H); 7.2-7.5 im.SHi
4	^: o ;	F	^; H	H :	117-123	1X4 _1S. HI); 4.91	is.2916. 7.0--.46 (rn. SH)
5	S I	H	: H	H ^;	-	2 14 (s. 1 H);4.SS	s. 2H); 7.2-7.6 (111.911)
6	S i	F	IT	H :	124-128	i 79 i s. 1 H): 4.93	,s. 2HH 6.9-7.6 im.SH)
i i	S ¹	Ci	H	H _;	122	1.% (s. HO; 4.92	(S. 2H); 7.2-7.6 (m.SH)
s	S i	Br	‘ H	^! H ^:	-	1. IS. IM); 5.0!	(S, 2H); 7.3-7.7 (m. SH)
9	S i	H	CF,	_: H	-	3.3 (s. IH): 4 95 (	<. 2H); 7.3^-7.57 _im. 41П; 7.59
						is. 1 И'); 7.62-7 66	,m. 2H); 7.9 (s. 1 H)
1 10	: s :	H	Cl	^: H		I 75 (s. IH); 4.92	(s. 2H); 7.23-7.66 (in. SH)
11	S :	II	Br	П ^;		1 67 (s. 1И);4 93	(s. 211)·. 7.23-7.SI (;n. SH)

Съед	X	r₂	R₃	r₄	R₆	R13	Rio	'NMR (ppm.CDCl₃); MS (m/z)
12	s	ch₃	H	CH₃	H		CH₂OH	1.8(s,lH); 2.29(s,3H); 2.61(s,3H); 4.91(s,2H); 7.1(s,lH); 7.18(s,lH); 7.22(s,lH); 7.27-7.7l(m,4H)
13	s	Cl	Cl	H	H		CH,OH	1.72(s,lH);4.94(s,2H);7.24(s,lH); 7.29-7.54(m,3H); 7.58(s,lH); 7.60-7.65(m,lH);7.74(s,lH)
14	s	F	H	Cl	H	-	CH,OH	2.07(s,lH); 4.96(s,2H); 6.96-7.96(m,7H)
15	0	H	H	H	H		(CH₂)₃OH	1.54(s,lH);2.03(m,2H);3.01(t,2H) 3.79(t,2H);7.08(s,lH); 7.13-7.46(m,8H)
16	s	H	H	H	H		(CH₂)₃OH	1.69(s,lH);2.04(m,2H);2.99(t,2H) 3.7S(t,2H);7.04(s,lH); \ 7.21-7.66(m,8H) i
17	CH,	H	H	H	H	-	CH, OH	1.95( s,lH):3.75(m.2H);4.92{s.2H) I 7.20-7.60( m.9H) '
18	s	H	H	H	H	-Cl	4=CHCH,(	3H 2.03(s.lH):4.33(dd.iH): 6.3(dt,lH); 6.78( d.lH): 7.15-7.75(m.9H)
19	N	H	H	H	H	CH,C₍	,H₅ CH,0	4 L.5-2.0(bs,lH);4.97(s..2H): 4.99( d.2H): 7.05-7.42( m. 14H)
20	s	SCH₃	H	H	H	-	CH,OH	l.£(s,lH):2.47(s.3Hj; 4.92(s,2H):7.15-7.65( m.sH) 1
21	s	H	CH₃	H	H	-	CH,OH	1.8(s,lH);2.34(s,3H); j 4.92(s,2H);7.15-7.65(m.8H)
22	s	CH₃	H	H	H	-	CH,OH	2.33(s,3H); 4.90(s,2H); 7. ll-7.63(m,8H)
23	0	H	OCH;	H	H	-	CH,OH	MS: m/z 333.2 (M⁺^.\a): 293 (M-OH)
24	s	H	H	H	Cl	-	CH₂OH	1.67(s,IH); 4.93(s.2H): 7.19-7.65( m,8H)
25	N	H	H	H	H	COC₆	H₅ CH,OH	2.82(bs,lH); 4.81(s.2H): 7.00-7.60( m.l4H)
26	N	H	H	H	H	H	CH,OH	DMSO: 4.65(s.2H): 5.59( bs. 1H ):6.90-7.3 ί ( m.9H)

27	S	Н	F	Н	н		СН₂ОН	1.76(s,lH);4.92(s,2H);
								7.0-7.65(т,8Н)

Съединенията описани В примери 1-5 се получават от алкохол 1 и съответния хлороалкилдиалкиамин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 1.

Пример 1 Диметил-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин хидрохлорид

Към разтвор на З-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (2.2 g, 0.014 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.1 g, 0.44 mmol) и толуенов разтвор на алкохол 1 (0.28 g. ().0()1 mole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.25 g). Чрез добавянето на концентрирана солна киселина в студен етанолов разтвор на амин, се получава кристален продукт, т.т. 162-165 °C.

Анализ на С, Η, N, S: С 65.45 (изч. 65.74); Н 6.12 (изч. 6.02);

N 3.89 (изч. 3.48); S 8.52 (изч. 7.98) ’Н NMR (ppm, CDCL): 2.18 (т, 2Н); 2.79 (d, 6Н); 3.15 (т, 2Н);

3.68 (t, 2Н); 4.71 (s, 2Н); 7.15-7.58 (т, 9Н); 12.29 (s, 1Н).

Пример 2

Диметил-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 1 (0.45 g, 0.0015 mole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (3.05 g, 0.021 mole), се получава маслообразен продукт (0.3 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 203 °C.

Анализ на С, Η, N: С 64.85 (изч. 65.02); Н 5.80 (изч. 5.72);

N 3.48 (изч. 3.61).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.89 (s, 6Н); 3.27 (т, 2Н); 4.07 (т, 2Н);

3.68 (t, 2Н); 4.78 (s, 2Н); 7.16-7.47 (т, 9Н); 12.5 (s, 1Н).

Пример 3

4-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 1 (0.45 g, 0.0015 mole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (3.9 g, 0.021 mole), се получава маслообразен продукт (0.34 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 164 °C.

Анализ на С, Η, N: С 63.57 (изч. 64.25); Н 5.76 (изч. 5.6);

N 3.79 (изч. 3.26).

“Н NMR (ppm, CDCI3): 2.99 (bs, 2И); 3.23 (т, 2Н); 3.55 (d, 2Н); 3.94 (d, 2Н); 4.14 (т, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 4.75 (s, 2Н); 7.14-7.44 (т, 9Н);

13.16 (s, 1Н).

Пример 4

1-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11|азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 1 (0.45 g, 0.0015 mole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (3.86 g, 0.021 mole), се получава маслообразен продукт (0.48 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 179 °C.

Анализ на С, Η, N: С 67.53 (изч. 67.35); Н 6.30 (изч. 6.12);

N 3.61 (изч. 3.27).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.83 (т, 4Н); 2.25 (т, 2Н); 2.74 (т, 2Н);

3.18 (т, 2Н); 3.6 (т, 2Н); 4.10 (т, 2Н); 4.73 (s. 2Н); 7.13-7.5 (т, 9Н); 12.15 (s, 1Н).

Пример 5

1-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид

Чрез Взаимодействието на алкохол I (0.45 g, 0.0015 mole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин монохидрохлорид (3.6 g, 0.021 mole), се получава маслообразен продукт (0.41 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 203-205 °C.

Анализ на С, Η, N: С 67.12 (изч. 67.35); Н 6.03 (изч. 5.84);

N 3.91 (изч. 3.38).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.02 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.91 (m, 2H);

3.27 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.08 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.12-7.5 (m, 9H); 12.7 (s, IH).

Съединенията описани в примери 6-10 се получават от алкохол 2 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 6.

Пример 6 [3-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11|азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (2.37 g, 0.015 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониеВ хлорид (0.25 g) и толуенов разтвор на алкохол 2 (0.2 g, 0.64 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.11 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.93 (m, 2H); 2.39 (s, 6H); 2.59 (m, 2H); 3.64 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.05-7.56 (m, 8H).

Пример 7 [2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11|азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин

Чрез взаимодействието на алкохол 2 (0.2 g, 0.64 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (2.6 g, 0.015 mole), се получава маслообразен продукт (0.15 g).

Н NMR (ppm, CDC1_?): 2.42 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.08-7.55 (m, 8H).

Пример 8 4-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]морфолин

Чрез взаимодействието на алкохол 2 (0.2 g, 0.64 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (2.8 g, 0.015 mole), се получава маслообразен продукт (0.19 g).

^lH NMR (ppm, CDC1₃): 2.51 (т, 4Н); 3.71 (т, 8Н); 4.75 (s, 2Н); 7.08-

7.56 (т, 8Н).

Пример 9 1-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин

Чрез взаимодействието на алкохол 2 (0.2 g, 0.64 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (2.76 g, 0.015 mole), се получава маслообразен продукт (0.13 g).

Пример 10 1-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин

Чрез взаимодействието на алкохол 2 (0.2 g, 0.64 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (2.55 g, 0.015 mole), се получава маслообразен продукт (0.15 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.02 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.87 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.07-7.56 (m, 8H).

Съединенията описани в примери 11-15 се получават от алкохол 3 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 11 .

Пример 11 [3-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (2.2 g, 0.014 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.25 g) и толуенов разтвор на алкохол 3 (0.19 g, 0.6 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 5 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.18 g).

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.05-2.14 (т, 2Н); 2.63 (s, 6Н); 2.91 (t, 2Н);

3.71 (1, 2Н); 4.74 (s, 2Н); 7.2-7.5 (т, 8Н).

Пример 12 [2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин

Чрез взаимодействието на алкохол 3 (0.19 g, 0.6 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (2.01 g, 0.014 mole), се получава маслообразен продукт (0.2 g).

NMR (ppm, CDCI3): 2.46 (s, 6Н); 2.80 (t, 2Н); 3.78 (t, 2Н); 4.76 (s, 2Н); 7.19-7.5 (т, 8Н).

Пример 13

4-(2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]морфолин

Чрез взаимодействието на алкохол 3 (0.19 g, 0.6 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (2.8 g, 0.015 mole), се получаВа маслообразен продукт (0.3 g).

‘И NMR (ppm, CDC1₃): 2.61-2.84 (т, 6Н); 3.82 (т, 6Н); 4.77 (s, 2Н);

7.2-7.48 (т, 8Н).

Пример 14

1-(2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е, Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин

Чрез взаимодействието на алкохол 3 (0.19 g, 0.6 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (2.76 g, 0.015 mole), се получаВа маслообразен продукт (0.21 g).

‘Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.43 (т, 2Н); 1.85 (т, 2Н); 2.25 (т, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 4.01-4.15 (т, 2Н); 4.84 (s, 2Н); 7.15-7.65 (т, 8Н).

Пример 15

1-(2-( 11-хлоро-8-окса- 1-тиа-дибензо[е,й]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин

Чрез Взаимодействието на алкохол 3 (0.19 g, 0.6 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (2.55 g, 0.015 mole), се получава маслообразен продукт (0.25 g).

^JH NMR (ppm, CDC1₃): 1.8-2.2 (m, 8H); 2.9-3.25 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.19-7.45 (m, 8H).

Съединенията описани в примери 16-20 се получават от алкохол 4 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 16.

Пример 16 [3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (2.2 g, 0.014 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 4 (0.2 g, 0.63 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.14 g).

Пример 17 [2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 4 (0.2 g, 0.63 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (2.01 g, 0.014 mole), се получава маслообразен продукт (0.24 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 178-179 °C.

Анализ на С, Η, N, S: С 61.53 (изч. 62.14); И 5.19 (изч. 5.21);

Ν 3.72 (изч. 3.45); S 8.15 (изч. 7.90) ^!H NMR (ppm, CDC1₃): 2.91 (d, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.10 (m, 2H);

4.79 (s, 2H); 6.97-7.5 (m, 8H); 12.75 (s, IH).

Пример 18

4-(2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илмешокси)-етил]морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 4 (0.2 g, 0.63 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (2.6 g, 0.014 mole), се получава маслообразен продукт (0.25 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 207-208 °C.

Анализ на С, Η, N, S: С 61.28 (изч. 61.67); Н 5.33 (изч. 5.18);

N 3.36 (изч. 3.13); S 7.44 (изч. 7.16) ^!Н NMR (ppm, CDCh): 3.05 (т, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.57 (d, 2Н);

3.97 (d, 2Н); 4.19 (т, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 4.79 (s, 2Н); 7.0-7.47 (т, 8Н).

Пример 19

1-(2-( 11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 4 (0.2 g, 0.63 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (2.6 g, 0.014 mole), се получава маслообразен продукт (0.2 g), който се превръща В хидрохлорид, т.т. 122-124 °C.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.95 (m, 4H); 2.17 (m, 2H); 2.27 (m, 2H);

i

2.75 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.65 (d, 2H); 4.78 (s, 2H); 6.98-7.68 (m, 8H); 12.2 (s, IH).

Пример 20 1-[2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид

Чрез Взаимодействието на алкохол 4 (0.2 g, 0.63 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (2.4 g, 0.014 mole), се получава маслообразен продукт (0.27 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 210 °C.

Анализ на С, Η, N, S: С 63.02 (изч. 63.95); Н 5.42 (изч. 5.37);

N 3.48 (изч. 3.24); S 7.62 (изч. 7.42) ^:Н NMR (ppm, CDCL): 2.09 (т, 2Н); 2.17 (т, 2Н): 2.94 (т, 2Н):

3.31 (т, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 4.10 (т, 2Н); 4.79 (s, 2Н); 6.97-7.48 (т. 8Н); 12.3 (s, 1Н).

Съединенията описани в примери 21-25 се получават от алкохол 5 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 21.

Пример 21 [3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (2.2 g, 0.012 mole) в 50 % натриеВ хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g, 0.65 mmole) и толуенов разтвор на алкохол 5 (0.33 g, 0.0011 mole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 5 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.32 g). Чрез добавянето на концентрирана солна киселина в студения етанолен разтвор на амин, се получава кристален продукт.

Анализ на С, Η, N, S: С 62.74 (изч. 63.21); Н 5.83 (изч. 5.79);

N 3.63 (изч. 3.35); S 15.51 (изч. 15.34) ^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.20 (т, 2Н); 2.80 (d, 6Н); 3.17 (т, 2Н);

3.72 (т, 2Н); 4.73 (s, 2Н); 7.11-7.63 (т, 9Н); 12.27 (s, 1Н).

Пример 22 [2-(1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидроххорид

Чрез взаимодействието на алкохол 5 (0.25 g, 0.84 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид) хидрохлорид (2.7 g, 0.019 mole), се получава маслообразен продукт (0.22 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 151 С.

'Н NMR (ppm, C.DCI3): 2.90 (т, 6Н); 3.28 (т, 2Н); 4.12 (т, 2Н);

4.80 (s, 2Н); 7.23-7.66 (т, 9Н); 12.7 (s, 1Н).

Пример 23 4-[2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 5 (0.25 g, 0.S4 mmoie) и 4-(2-хлороешил)-морфолин хидрохлорид (3.47 g, 0.019 mole), се получава маслообразен продукт (0.3 g), който се превръща В хидрохлорид, т.т. 178-183 °C.

Анализ на С, Η, N, S: С 59.76 (изч. 61.93); Н 5.30 (изч. 5.42);

N 3.35 (изч. 3.14); S 13.89 (изч. 14.38) ^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 3.05 (т, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.55 (т, 2Н); 4.0 (т, 2Н); 4.15-4.38 (т, 4Н); 4.7 (s, 2Н); 7.22-7.65 (т, 9Н); 13.25 (s, 1Н).

Пример 24

-(2-( 1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 5 (0.25 g, 0.84 mmole) и 1-(2-хлороегпил)-пиперидин монохидрохлорид (3.3 g, 0.018 mole), се получава маслообразен продукт (0.17 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 173 °C.

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.46 (т, 2Н); 1.95 (т, 4Н); 2.27 (т, 2Н);

2.85 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.12 (т, 2Н); 7.22-7.35 (т, 9Н); 10.97 (s, 1Н).

Пример 25

1-(2-( 1,8-дитиа-дибензо[е,к]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 5 (0.25 g, 0.84 mmole) и 1-(2-хлороешил)-пиролидин хидрохлорид (3.1 g, 0.019 mole), се получаВа маслообразен продукт (0.2 g), който се преВръща В хидрохлорид.

Съединенията описани В примери 26-30 се получават от алкохол 6 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 26.

Пример 26 [3-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.8 g, 0.011 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на а.лкохол 6 (0.25 g, 0.8 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 5 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.18 g). Чрез добавянето на концентрирана солна киселина в студения етанолен разтвор на амин, се получава кристален продукт, 209-214 °C.

^JH NMR (ppm, CDC1₃): 2.30 (т, 2Н); 2.88 (d, 6Н); 3.24 (т, 2Н);

3.80 (т, 2Н); 4.82 (s, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.28-7.71 (т, 7Н); 12.5 (s, 1Н).

Пример 27 [2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез Взаимодействието на алкохол 6 (0.21 g, 0.67 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.5 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.22 g), който се превръща в хидрохлорид, 151-155 °C.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.23 (s, 6H); 3.03 (m, 2H); 4.22 (m, 2H);

4.87 (s, 2H); 7.06-7.12 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H); 12.5 (s, 1H).

Пример 28 4-[2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 6 (0.21 g, 0.67 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (1.9 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.15 g), който се превръща в хидрохлорид, 168-170 °C.

^JH NMR (ppm, CDC1-.): 3.05 (m, 4H); 3.65 (m, 2H); 4.05 (m, 2H);

4.28 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.23-7.74 (m, 7H); 13.25(s, 1H).

Пример 29 l-[2-( 11 -флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е, 11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 6 (0.21 g, 0.67 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.9 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.2 g), който се превръща в хидрохлорид, 214-216 °C.

Пример 30

1-[2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 6 (0.21 g, 0.67 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.8 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.17 g), който се превръща в хидрохлорид, 202-205 °C.

'Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.14 (т, 2Н); 2.24 (т, 2Н); 3.01 (т, 2Н);

3.85 (т, 2Н); 3.93 (т, 2Н); 4.21 (т, 2Н); 4.88 (s, 2Н); 7.09 (т, 1Н); 7.24-7.69 (т, 7Н); 12.7 (s, 1Н).

Съединенията описани в примери 31-35 се получават от алкохол 7 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 31.

Пример 31 [3-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.7 g, 0.011 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 7 (0.25 g, 0.75 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.17 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 199-200 °C.

'Η NMR (ppm, CDC1₃): 2.31 (m, 2H); 2.89 (d, 6H); 3.25 (m, 2H);

3.80 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.26-7.69 (m, 8H); 12.5 (s, 1H).

Пример 32 [2-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 7 (0.25 g, 0.75 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.5 g, 0.011 mole), се получава маслообразен продукт (0.2 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 165-167 °C.

^!Н NMR (ppm, CDCb): 2.98 (s, 6Н); 3.35 (т, 2Н): 4.2 (т, 2Н);

4.87 (s, 2Н); 7.29-7.68 (т, 8Н); 12.55 (s, 1Н).

Пример 33 4-[2-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 7 (0.2 g, 0.61 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (1.9 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.21 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 190 °C.

^]Н NMR (ppm, CDC1,): 3.08 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.63 (т, 2Н); 4.05 (т, 2Н); 4.25 (т, 4Н); 4.87 (s, 2Н); 7.29-7.69 (т, 8Н); 13.25(s,lH).

Пример 34

1-(2-( 11 -хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез Взаимодействието на алкохол 7 (0.2 g, 0.61 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.9 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.43 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 184-185 °C.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.51 (т, ЗН); 2.23 (т, 7Н); 3.07 (т, 2Н);

3.18 (т, 2Н); 4.23 (т, 2Н); 7.32-7.74 (т, 8Н); 12.3 (s, 1Н).

Пример 35

1-[2-( 11-хлоро- 1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид ⁴w>·

Чрез взаимодействието на алкохол 7 (0.2 g, 0.61 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.8 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.27 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 238 С.

Ή NMR (ppm, CDCh): 2.14 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 3.01 (m, 2H);

3.38 (m, 2H); 3.93 (m. 2H); 4.25 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.28-7.69 (m, 8H); 12.7 (s, 1H).

w Съединенията описани в примери 36-40 се получават от алкохол (8 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 36 .

Пример 36 [3-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.7 g, 0.011 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 8 (0.23 g, 0.61 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.25 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 170-176 °C.

*Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.28 (т, 2Н); 2.88 (d, 6Н); 3.25 (т, 2Н);

3.79 (т, 2Н); 4.81 (s, 2Н); 7.28-7.71 (т, 8Н); 12.5 (s, 1Н).

Пример 37 [2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 8 (0.23 g, 0.61 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид) хидрохлорид (1.5 g, 0.01 mole), се получава маслообразен продукт (0.31 g), който се превръща в хидрохлорид, т.т. 147-150 °C.

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.22 (s, 6H); 2.97 (m, 2H); 4.22 (m, 2H);

4.86 (s, 2H); 7.28-7.72 (m, 8H); 12.25 (s, IH).

Пример 38

4-(2-( 11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин

Чрез взаимодействието на алкохол 8 (0.23 g, 0.61 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (2.2 g, 0.012 mole), се получава маслообразен продукт (0.11 g).

Пример 39

1-[2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин

Чрез взаимодействието на алкохол 8 (0.23 g, 0.61 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (2.2 g, 0.012 mole), се получава маслообразен продукт (0.09 g).

Пример 40

1-(2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин

Чрез взаимодействието на алкохол 8 (0.23 g, 0.61 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (2.2 g, 0.012 mole), се получава маслообразен продукт (0.17 g).

‘Н NMR (ppm, CDCk): 2.02 (т, 4Н); 3.05 (т, 6Н); 3.96 (т, 2Н);

4.81 (s, 2Н); 7.23-7.76 (т, 8Н).

Съединенията описани в примери 41-45 се получават от алкохол 9 и съответния ххороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 41 .

Пример 41 (3-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-диметил-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.1 g, 0.007 mole) в 50% натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 9 (0.18 g, 0.5 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.11 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.21 (m, 2H); 2.48 (s, 6H); 2.71 (m, 2H);

3.69 (t, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.23-7.89 (m, 8H).

Пример 42 Диметил-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2илметокси)-етил]-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 9 (0.18 g, 0.5 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1 g, 0.007 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.1 g)· 'Н NMR (ppm, CDCI3): 2.94 (s, 6Н); 3.32 (т, 2Н); 4.18 (т, 2Н); 4.85 (s, 2Н); 7.29-7.70 (т, 7Н); 7.93 (s, 1Н); 12.85 (s, 1Н).

Пример 43 4-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-морфолин

Чрез взаимодействието на алкохол 9 (0.18 g, 0.5 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (1.3 g, 0.007 mole), се получава маслообразен продукт (0.20 g).

^]Н NMR (ppm, CDCI3): 2.55 (т, 7Н); 3.58 (т, 2Н); 3.74 (т, ЗН); 4.79 (s, 2Н); 7.24-7.90 (т, 8Н).

Пример 44 1-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 9 (0.18 g, 0.5 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.3 g, 0.007 mole), се получава маслообразен продукт (0.18 g), който се превръща в хидрохлорид.

*Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.85 (т, 2Н); 2.75-3.17 (т, 6Н); 3.23 (т, 2Н);

3.88 (т, 4Н); 4.81 (s, 2Н); 7.25-7.90 (т, 8Н); 12.3 (s, 1Н).

Пример 45 1-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-пиролидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 9 (0.18 g, 0.5 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.2 g, 0.007 mole), се получава маслообразен продукт (0.1 g), който се превръща В хидрохлорид.

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.01 (т, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.10 (т, 4Н);

3.99 (т, 2Н); 4.17 (т, 2Н); 4.83 (s, 2Н); 7.26-7.91 (т, 8Н); 12.3 (s, 1Н).

Съединенията описани В примери 46-49 се получават от алкохол 10 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 46 .

Пример 46 (3-(10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин

Към разтвор на З-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.1 g, 0.007 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 10 (0.16 g, 0.48 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.17 g).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.91 (т. 2Н); 2.36 (s, 6Н); 2.56 (т, 2Н);

3.69 (t, 2Н); 4.74 (s, 2Н); 7.2-7.7 (т, 8Н).

Пример 47 [2-( 10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 10 (0.16 g, 0.48 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (0.98 g, 0.0068 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.12 g).

NMR (ppm, CDCb,): 2.36 (s, 6H); 2.65 (m, 2H); 3.73 (m, 2H);

4.78 (s, 2H); 7.2-7.7 (m, 8H); 7.93 (s, IH).

Пример 48

1-(2-( 10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,й]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 10 (0.16 g, 0.48 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.25 g, 0.0067 mole), се получава маслообразен продукт (0.11 g), който се превръща в хидрохлорид.

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.57 (т, 2Н); 2.95-3.87 (т, 10Н);

4.78 (s, 2Н); 7.2-7. (т, 8Н).

Пример 49 1-[2-(10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин

Чрез взаимодействието на алкохол 10 (0.16 g, 0.48 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.15 g, 0.0067 mole), се получава маслообразен продукт (0.14 g).

’Н NMR (ppm, CDCI3): 1.87 (т, 4Н); 2.76 (т, 4Н); 2.88 (т, 2Н):

3.86 (т, 2Н); 4.78 (s, 2Н); 7.2-7.65 (т, 8Н).

Съединенията описани в примери 50-54 се получават от алкохол 11 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 50.

Пример 50 [3-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.18 g, 0.0074 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 11 (0.2 g, 0.53 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.17 g), който се превръща в хидрохлорид.

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.23 (т, 2Н); 2.81 (d, 6Н); 3.17 (т, 2Н);

3.74 (т, 2Н); 4.75 (s, 2Н); 7.21-7.81 (т, 8Н); 12.3 (s, 1Н).

Пример 51 [2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 11 (0.2 g, 0.53 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.18 g, 0.0074 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0-12 g).

‘Н NMR (ppm, CDCh): 2.91 (т, 6Н); 3.27 (т, 2Н): 4.15 (т, 2Н);

4.80 (s, 2Н); 7.23-7.84 (т, 8Н); 12.4 (s, 1Н).

Пример 52 1-[2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 11 (0.2 g, 0.53 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.27 g, 0.0074 mole), се получава маслообразен продукт (0.15 g) който се превръща в хидрохлорид .

Н NMR (ppm, CDCh): 1.38 (т, 2Н); 1.85 (т, 2Н); 2.17-2.36 (т, 2Н);

2.76 (m, 2H);3.12 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 4.18 (m, 2H);

4.78 (s, 2H); 7.25-7.90 (m, 8H); 12.3 (s, IH).

Пример 53

1-(2-( 10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин

Чрез взаимодействието на алкохол 11 (0.2 g, 0.53 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.37 g, 0.0074 mole), се получава маслообразен продукт (0.09 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.69 (m, 4H); 2.62 (m, 4H); 2.69 (m, 2H);

3.81 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.22-7.85 (m, 8H).

Пример 54 [2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 11 (0.2 g, 0.53 mmole) и 1-диметиламино-2-пропилхлорид хидрохлорид (1.18 g, 0.0074 mole), се получава маслообразен продукт (0.12 g), който се превръща в хидрохлорид.

Ή NMR (ppm, CDC1_?): 1.17 (d, ЗН); 2.47 (s, 6H); 3.02 (m, IH);

3.68 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 7.1-7.85 (m, 8H).

Съединенията описани в примери 55-57 се получават от алкохол 12 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 55 .

Пример 55 [3-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.23 g, 0.0077 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 12 (0.18 g, 0.55 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.13 g), който се превръща в хидрохлорид.

’Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.22 (т, 2Н); 2.29 (s, ЗН): 2.61 (s, ЗН):

2.81 (s, 6Н); 3.17 (т, 2Н); 3.74 (т, 2Н); 4.75 (s. 2Н); 7.11-7.65 (т, 7Н);

12.3 (s, 1Н).

Пример 56 [2-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 12 (0.18 g, 0.55 mmole) и 2-димет11лам11ноетилхлорид хидрохлорид (1.12 g, 0.0077 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид. (0.09 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.29 (s, ЗН); 2.61 (s, ЗН); 2.91 (m, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.12-7.67 (m, 7H); 12.3 (s, IH).

Пример 57

1-(2-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 12 (0.18 g, 0.55 mmole) и 1-(2-хлороетил)пиролидин хидрохлорид (1.32 g, 0.0077 mole), се получава маслообразен продукт (0.11 g).

^JH NMR (ppm, CDC1₃): 2.07 (m, 2H); 2.24 (m, 2H); 2.69 (m, 2H);

2.29 (s, 3H); 2.61 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.85 (m, 2H);

4.12 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.22-7.85 (m, 7H); 12.5 (s, 2H).

Съединенията описани в примери 58-62 се получават от алкохол 13 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 58 .

Пример 58 [3-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.5 g, 0.0095 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 13 (0.2 g, 0.68 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.075 g).

Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.25 (т, 2Н); 2.83 (s, 6Н); 3.19 (т, 2Н);

3.75 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.22-7.74 (m, 7H); 12.35 (s, 1H).

Пример 59 [2-( 10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 13 (0.2 g, 0.68 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.4 g, 0.0095 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0-08 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.97 (s, 6H); 3.47 (m, 2H); 4.15 (m, 2H);

4.81 (s, 2H); 7.23-7.74 (m, 7H); 12.3 (s, 1H).

Пример 60 4-[2-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]морфолин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 13 (0.2 g, 0.68 mmole) и 4-(2-хлороетил)-морфолин хидрохлорид (1.7 g, 0.0095 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.11 g).

‘Н NMR (ppm, CDCI3): 3.02 (т, 2Н); 3.27 (т, 2Н); 3.60 (т, 2Н);

3.99 (т, 2Н); 4.16-4.36 (т, 4Н); 4.80 (s, 2Н); 7.22-7.74 (т, 7Н);

12.55 (s, 1Н).

Пример 61

1-[2-( 10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 13 (0.2 g, 0.68 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиперидин монохидрохлорид (1.7 g, 0.0095 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0-045 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.42 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.23-2.37 (т, 2H);

2.78 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.22-7.74 (m, 7H); 12.1 (s, IH).

Пример 62 1-[2-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 13 (0.2 g, 0.68 mmole) и 1-(2-хлороетил)-пиролидин хидрохлорид (1.62 g, 0.0095 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0-09 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.02-2.25 (т, 4H); 2.94 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н);

3.88 (т, 2Н); 4.15 (т, 2Н); 4.81 (s, 2Н); 7.22-7.73 (т, 7Н); 12.4 (s, 1Н).

Съединенията описани в примери 63-64 се получават от алкохол 14 и съответния хлороалкилдиалкиламин хидрохлорид съгласно метода описан в пример 63.

Пример 63 [3-(9-хлоро-11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид хидрохлорид (1.22 g, 0.0077 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 14 (0.19 g, 0.55 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.095 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.24 (т, 2Н); 2.82 (s, 6Н); 3.18 (т, 2Н); 3.74 (т, 2Н); 4.77 (s, 2Н); 7.11-7.73 (т, 7Н); 12.35 (s, 1Н).

Пример 64 [2-(9-хлоро-11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид

Чрез взаимодействието на алкохол 14 (0.19 g, 0.55 mmole) и 2-диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.12 g, 0.0077 mole), се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0.07 g).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.97 (т, 6Н); 3.37 (т, 2Н); 4.2 (т, 2Н);

4.87 (s, 2Н); 7.08-7.79 (т, 7Н); 12.5 (s, 1Н).

Пример 65 3-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин

Към разтвор на 3-хлоропропиламин хидрохлорид (1.03 g,

7.96 mmole) в 50 % натриев хидроксид (10 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.3 g) и толуенов разтвор на алкохол 3 (0.25 g, 0.79 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт.

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.91 (т, 2Н); 2.99 (t, 2Н); 3.67 (t, 2Н);

4.73 (s, 2Н); 7.15-7.45 (т, 8Н).

MS (m/z): 372.1 (МН⁺).

Пример 66 3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропиламин

Съединението се получава както е описано в пример 65 чрез взаимодействие на алкохол 1 (0.3 g, 1.1 mmole) и 3хлоропропиламин-хидрохлорид (1.4 g, 0.011 mole) при което се получава маслообразен продукт.

‘Н NMR (ppm, CDCI3): 2.02 (т, 2Н); 3.14 (t, 2Н); 3.66 (t, 2Н);

4.72 (s, 2Н); 7.15-7.45 (т, 9Н).

MS (m/z): 338.2 (ΜΗΊ.

Пример 67 К,М-диметил-[3-(11-метилсулфанил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2илметокси)-пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.3 g, 0.0082 mole) в 50 % натриев хидроксид (6 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.18 g, 0.79 mmole) и толуенов разтвор на алкохол 20 (0.2 g, 0.58 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.11 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.03 (m, 2H); 2.48 (s, 3H); 2.53 (s, 6H);

2.79 (t, 2H); 3.69 (t, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H).

Пример 68

N,N-guMemuA-[2-( 11-метилсулфанил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2илметокси)-етил]-амин

Съединението се получава както е описано в пример 67 чрез взаимодействие на алкохол 20 (0.2 g, 0.58 mmole) и 2диметиламиноетилххорид-хидрохлорид (1.2 g, 8.2 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.13 g).

’Н NMR (ppm, CDCI3): 2.45 (s, ЗН); 2.47 (s, 6Н); 2.77 (t, 2Н);

3.81 (т, 2Н); 4.77 (s, 2Н); 7.2-7.6 (т, 8Н).

Пример 69 К,М-диметил-[3-(10-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.4 g, 8.8 mmole) в 50 % натриев хидроксид (7 ml), се добавят бензилтриетиламониеВ хлорид (0.2 g, 0.88 mmole) и толуенов разтВор на алкохол 21 (0.25 g, 0.63 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.01 (т, 2Н); 2.34 (s, ЗН); 2.53 (s, 6Н);

2.82 (s, 2Н); 3.68 (t, 2Н); 4.73 (s, 2Н); 7.15-7.65 (т, 8Н).

MS (m/z): 396 (МН⁺).

Пример 70 К,П-диметил-[2-(10-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)е тил]-амин

Съединението се получава както е описано в пример 69 чрез взаимодействие на алкохол 21 (0.25 g, 0.63 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.28 g, 8.8 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.2 g).

’Н NMR (ppm, CDCI3): 2.34 (s, ЗН); 2.43 (s, 6Н); 2.73 (t, 2Н); 3.77 (t, 2Н); 4.78 (s, 2Н); 7.1-7.6 (т, 8Н).

Пример 71 П,М-диметил-[3-(11-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.4 g, 8.8 mmole) в 50 % натриев хидроксид (10 ml), се добавят бензилтриешиламониев хлорид (0.2 g, 0.88 mmole) и толуенов разтвор на алкохол 22 (0.25 g, 0.63 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.21 g).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.91 (т, 2Н); 2.34 (s, 6Н); 2.38 (s, ЗН); 2.53 (t, 2Н); 3.69(1, 2Н); 4.77 (s, 2Н); 7.15-7.67 (т, 8Н).

Пример 72 К,М-диметил-[2-(11-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-и/\метокси)етилфамин

Съединението се получава както е описано в пример 71 чрез взаимодействие на алкохол 22 (0.25 g, 0.63 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.3 g, 8.8 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.2 g).

^JH NMR (ppm, CDCI₃): 2.34 (s, 3H); 2.56 (s, 6H); 2.87 (т, 2H); 3.87 (m, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.1-7.6 (m, 8H).

Пример 73 N,N-guMemuA-[3-(10-Memokcu-8-okca-l-mua-gu6eH3o[e,h]a3VAeH-2илметокси)-пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.75 g, 4.17 mmole) в 50 % натриев хидроксид (10 тГ), се добавят бензилтриетиламониеВ хлорид (0.1 g, 0.44 mmole) и толуенов разтвор на алкохол 23 (0.2 g, 0.64 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение чз 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.075 g).

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.94 (т, 2Н); 2.39 (s, 6Н); 2.82 (т, 2Н);

3.63 (t, 2Н); 3.83 (s, ЗН); 4.7 (s, 2Н); 6.7-7.46 (т, 8Н).

MS (m/z): 396 (МН⁺).

Пример 74 К^Т,М-диметил-[2-(10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,й]азулен-2илметокси)-етил1-амин

Съединението се получава както е описано в пример 73 чрез взаимодействие на алкохол 23 (0.2 g, 0.64 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.75 g, 5.15 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.063 g).

’Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.65 (s, 6Н); 2.99 (т, 2Н); 3.84 (s, ЗН); 3.91 (т, 2Н); 4.76 (s, 2Н); 6.73-7.4 (т, 8Н).

MS (m/z): 382 (МН~).

Пример 75 1-(2-(10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин

Съединението се получава както е описано в пример 73 чрез взаимодействие на алкохол 23 (0.2 g, 0.64 mmole) и 1-(2хлороетил)пиперидин-хидрох\орид (0.75 g, 4.1 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.04 g).

MS (m/z): 421 (ΜΗ^-).

Пример 76 1-(2-(10-мешокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин

Съединението се получава както е описано в пример 73 чрез взаимодействие на алкохол 23 (0.2 g, 0.64 mmole) и 1-(2хлороетил)пиролидин-хидрохлорид (0.75 g, 4.4 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.050 g).

MS (m/z): 408 (МН⁺).

Пример 77 3-(10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин

Съединението се получава както е описано в пример 73 чрез взаимодействие на алкохол 23 (0.2 g, 0.64 mmole) и 3хлоропропамин-хидрохлорид (0.75 g, 5.7 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.04 g).

MS (m/z): 368.2 (МН~).

Пример 78 П,Ь1-димеп1ил-[3-(6-хлоро-1,8-дигпиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.48 g, 3.0 mmole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се дооаВят бензилтриетиламониев хлорид (0.2 g, 0.88 mmole) и толуенов разтвор на алкохол 24 (0.1 g, 0.3 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.09 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.91 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.55 (t, 2H); 3.66 (t, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.16-7.64 (m, 8H).

MS (m/z): 416 (MH⁺).

Пример 79 П,П-диметил-[2-(6-хлоро-1,8-дигпиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]амин

Съединението се получава както е описано в пример 78 чрез взаимодействие на алкохол 24 (0.15 g, 0.63 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.65 g, 4.5 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.08 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3); 2.56 (s, 6H); 2.89 (t, 2H); 3.88 (t, 2H); 4.78 (s, 2H); 7.2-7.6 (m, 8H).

MS (m/z): 402 (MH^-).

Пример 80 3-(6-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин

Съединението се получава както е описано в пример 27 чрез взаимодействие на алкохол 24 (0.15 g, 0.45 mmole) и 3хлоропропиламин-хидрохлорид (0.59 g, 4.5 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.1 g).

MS (m/z): 388.1 (ΜΗ’).

Пример 81

М,М-диметил-[3-(10-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.41 g, 8.9 mmole) в 50 % натриеВ хидроксид (7 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.2 g, 0.88 mmole) и толуеноВ разтВор на алкохол 27 (0.2 g, 0.64 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник В продължение на 4 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.097 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.9 (m, 2H); 2.37 (s, 6H); 2.58 (m, 2H); 3.67 (t, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.0-7.65 (m, 8H).

Пример 82 П,П-диметил-[2-(10-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етилфамин

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез взаимодействие на алкохол 27 (0.2 g, 0.64 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.28 g, 8.9 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.085 g).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.46 (s, 6Н); 2.79 (t, 2Н); 3.79 (t, 2Н); 4.76 (s, 2Н); 7.0-7.63 (т, 8Н).

Пример 83 [2-(3-диметиламино-пропоксиметил)-1-тиа-8-аза-дибензо[е,11]азулен-8-ил)фенил-метанон (>0

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез взаимодействие на алкохол 25 (0.15 g, 0.39 mmole) и 3диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.62 g, 3.9 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.03 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.96 (p, 2H); 2.38 (s, 6H); 2.60 (t, 2H); 3.70 (t, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.10-7.60 (m, 14H).

Пример 84 [2-(2-диметиламино-етоксиметил)-1-тиа-8-аза-дибензо[е,й]азулен-8-ил)фенил-метанон

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез взаимодействие на алкохол 25 (0.15 g, 0.39 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.56 g, 3.9 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.04 g).

Ή NMR (ppm, DMSO): 2.17 (s, 6H); 2.45 (t, 2H); 3.58 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.90-7.63 (m, 14H).

Пример 85 Н,Н-диметил-[3-(8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]амин

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез Взаимодействие на алкохол 26 (0.03 g, 0.107 mmole) и 3диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.17 g, 1.07 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.03 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 1.98 (p, 2H); 2.49 (s, 6H); 2.70 (t, 2H); 3.63 (t, 2H); 4.68 (s, 2H); 5.24 (s, IH); 6.75-7.35 (m. 9H).

Пример 86 N,N-guMemuA-[2-(8H-l-mua-8-a3a-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-uAMemokcu)-emuA]амин

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез взаимодействие на алкохол 26 (0.04 g, 0.143 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.29 g, 2.0 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.04 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.47 (s, 6H); 2.77 (t, 2H); 3.76 (t, 2H); 4.71 (s, 2H); 5.27 (s, IH); 6.80-7.35 (m, 9H).

Пример 87 [3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропиламин хидрохлорид

Съединението се получава както е описано в пример 81 чрез взаимодействие на алкохол 4 (0.25 g, 0.84 mmole) и 3хлоропропиламин-хидрохлорид (1.53 g, 0.012 mmole) при което се получава маслообразен продукт, който се превръща в хидрохлорид (0-05 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 1.9 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.71 (m, 2H); 4.74 (s, 2H); 6.91-7.55 (m, 8H).

MS (m/z): 356.2 (ΜΗ^Ψ).

Пример 88 [3-(1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси]-пропиламин υ2

Съединението се получава както е описано В пример 81 чрез ВзаимодейстВие на алкохол 5 (0.25 g, 0.84 mmole) и 3хлоропропиламин-хидрохлорид (1.54 g, 0.012 mmole) при което се получава маслообразен продукт (0.14 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.89 (m, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.29 (bs, 2H); 3.67 (t, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.16-7.63 (m, 9H).

MS (m/z)(ES⁺): 354 (MH⁺).

Пример 89 Н,\-диметил-{3-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,И]азулен-2-ил)-пропилокси]пропил}-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.65 g, 0.0041 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 15 (0.09 g, 0.29 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.05 g).

^ХН NMR (ppm, CDC1₃): 2.02 (т, 2Н); 2.13 (т, 2Н); 2.73 (s, 6Н); 2.96 (t, 2Н); 3.09 (t, 2Н); 3.54 (т, 4Н); 7.07 (s, 1Н); 7.14-7.46 (т, 8Н).

Пример 90 И№диметил-{2-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропилокси]етил}-амин

Съединението се получава както е описано в пример 89 чрез взаимодействие на алкохол 15 (0.09 g, 0.29 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.58 g, 0.004 mole) при което се получава маслообразен продукт (0.025 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.04 (m, 2H); 2.38 (s, 6H); 2.66 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.62 (t, 2H); 7.06 (s, IH); 7.13-7.46 (m, 8H).

Пример 91 М,М-диметил-{3-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропилокси]пропил}-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.90 g, 0.0052 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 16 (0.12 g, 0.37 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.035 g).

*Н NMR (ppm, CDCI3): 1.84 (т, 2Н); 2.06 (т, 2Н); 2.32 (s, 6Н); 2.48 (t, 2Н); 3.00 (t, 2Н); 3.55 (т, 4Н); 7.05 (s, 1Н); 7.25-7.70 (т, 8Н).

Пример 92 М,М-диметил-{2-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-ил)-пропилокси]-етил}амин

Съединението се получава както е описано в пример 91 чрез взаимодействие на алкохол 16 (0.21 g, 0.63 mmole) и 264 диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.27 g, 0.009 mole) npu koemo се получава маслообразен продукт (0.13 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.03 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.64 (t, 2H); 2.96 (t, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.59 (t, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.21-7.65 (m, 8H).

Пример 93 М,№-диметил-{3-(8Н-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси]-пропил}-амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.14 g, 0.0072 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 17 (0.2 g, 0.72 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.20 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 1.93 (m, 2H); 2.37 (s, 6H); 2.57 (t, 2H); 3.67 (t, 2H); 3.75 (m, 2И); 4.75 (s, 2H); 7.20-7.55 (m, 9H).

Пример 94 П.Н-диметил-{2-(8Н-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-ил)-метокси]-етил}--амин

Съединението се получава както е описано в пример 93 чрез взаимодействие на алкохол 17 (0.20 g, 0.72 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.03 g, 0.007 mole) при което се получава маслообразен продукт (0.19 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.54 (s, 6H); 2.88 (t, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.85 (t, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.20-7.52 (m, 9H).

Пример 95 N,N-guMemuA-{3-[3-(l,8-gumua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-UA)-aAUAokcu]-nponuA}амин

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (0.34 g, 0.0022 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 18 (0.05 g, 0.15 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.012 g).

MS (m/z)(ES⁺) : 408.2 (ΜΙ Г).

Пример 96 КМ-диметил-{2-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-ил)-алилокси]-ешил}амин

Съединението се получава както е описано в пример 95 чрез взаимодействие на алкохол 18 (0.11 g, 0.34 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (0.64 g, 0.004 mole) при което се получава маслообразен продукт (0.018 g).

MS (m/z)(ES⁺): 394.2 (МН⁺).

Пример 97 М,Ь1-диметил-[3-(8-бензил-8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропилфамин

6ϋ

Към разтвор на 3-диметиламинопропилхлорид-хидрохлорид (1.2 g, 0.0054 mole) в 50 % натриев хидроксид (5 ml), се добавят бензилтриетиламониев хлорид (0.15 g) и толуенов разтвор на алкохол 19 (0.20 g, 0.54 mmole). Реакционната смес се загрява при интензивно разбъркване и на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан. След пречистВане чрез колонна хроматография се изолира маслообразен продукт (0.15 g).

^!Н NMR (ppm, CDC1₃): 1.97 (т, 2Н); 2.42 (s, 6Н); 2.66 (t, 2Н); 3.68 (t, 2Н); 4.76 (s, 2Н); 4.99 (d, 2Н); 6.95-7.40 (т, 14Н).

Пример 98 М,М-диметил-[2-(8-бензил-8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-2-илмегпокси)етилфамин

Съединението се получава както е описано в пример 97 чрез взаимодействие на алкохол 19 (0.20 g, 0.54 mmole) и 2диметиламиноетилхлорид-хидрохлорид (1.10 g, 0.008 mole) при което се получава маслообразен продукт (0.15 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.70 (s, 6H); 3.06 (t, 2H); 3.98 (t, 2H); 4.82 (s, 2H); 5.00 (d, 2H); 6.97-7.40 (m, 14H).

Пример 99 П-метил-[3-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)пропилфамин

Към метанолен разтвор на съединение със структура I (X = О , R, = R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = R_? = R, = R_y = II, R_; = CI, R₁₍₁ =

CH₂OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂) (1.79 g, 4.48 mmole, в 50 ml метанол), се добавят натриев ацетат трихидрат (3.05 g, 0.022 mole) и йод (1.2 g, 4.7 mmole). Реакционната смес се излага на светлина чрез използване на лампа 500 W и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Когато всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), към реакционната смес се добавя натриев тиосулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат. След пречистване в колона, се изолират 1.2 g маслообразен продукт.

Щ NMR (ppm, CDC1₃): 1.93 (т, 2Н); 2.35-2.45 (bs, 1Н); 2.5 (s, ЗН);

2.80 (t, 2Н); 3.66 (t, 2Н); 4.73 (s, 2Н); 7.18-7.47 (т, 8Н).

Пример 100 К-метил-[2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]амин

Към метанолен разтвор на съединение със структура I (X = О , Ri = R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = R₇ = R₈ = R₉ = H. R₂ = Cl, R₁₀ = CH₂OCH₂CH₂N(CH₃)₂) (0.47 g, 1.22 mmole, в 30 ml метанол), се добавят натриев ацетат трихидрат (0.83 g, 6.1 mmole) и йод (0.32 g, 1.28 mmole). Реакционната смес се излага на сВетлина чрез използване на лампа 500 W и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Когато всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), към реакционната смес се добаВя натриев тиосулфат и разтворителят се изпарява. Сухият остатък се екстрахира с етил ацетат. След пречистване в колона, се изолират 0.29 g маслообразен продукт.

ES

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.26 (bs, 1H); 2.5 (s, 3H); 2.85 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.18-7.47 (m, 8H).

Пример 101 П-метил-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,й]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин

Към метанолен разтвор на съединение със структура I (X = О, R] == R₂ ⁼ R3 ⁼ R4 — R5 ⁼ Rg⁼ R7 ~ Rs “ R9 ⁼ Н, Rjo ⁼CH₂OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂) (1.18 g, 0.49 mmole, В 10 ml метанол), се добавят натриев ацетат трихидрат (0.33 g, 2.46 mmole) и йод (0.13 g, 0.52 mmole). Реакционната смес се излага на светлина чрез използване на лампа 500 W и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. По-късно след като всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), към реакционната смес се добавя натриев тиосулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат. След пречистване в колона, се изолират 0.1 g маслообразен продукт.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.2 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 3.15 (m, 2H); 3.72 (t, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.15-7.47 (m, 9H); 9.44 (bs, Ш).

Пример 102 Н-метил-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,й]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин

Към метанолен разтвор на съединение със структура I (X = S , Rj = R₂ = R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = R₇ = R_s = R₉ = H, R._o = CH_;OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂) (0.14 g, 0.37 mmole, B 10 ml метанол), се добавят натриев ацетат трихидрат (0.25 g, 1.83 mmole) и йод (0.1 g, 0.39 mmole). Реакционната смес се излага на светлина чрез използване на лампа 500 W и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Когато всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), към реакционната смес се добавя натриев тиосулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат. След пречистване в колона, се изолират 0.09 g маслообразен продукт.

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.17 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 3.15 (t, 2H); 3.76 (t, 2H); 4.5-4.7 (bs, 1H); 4.79 (s, 2H); 7.20-7.63 (m, 9H).

Пример 103 2-бромометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен

Разтворът на алкохол 5 (0.5 g, 1.69 mmole) в 47 % бромоводородна киселина (1.4 ml) се загрява на обратен хладник β продължение на 3 часа. Когато всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), към реакционната смес се добаВя Вода (10 ml) и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография в колона. Там се изолират 0.5 g маслообразен продукт.

‘Н NMR (ppm, CDC1₃): 4.80 (s, 2Н); 7.27-7.65 (т, 9Н).

Пример 104 (1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-ацетонитрил

Към етанолен разтвор на 2-бромометил-1,8-дитиадибензо[е,11]азулен (0.5 g, 1,4 mmole В 8 ml етанол), се добавя натриев цианид (0.105 g, 2.1 mmole) и реакционната смес се загрява

I ’ ) на обратен хладник в продължение на 8 часа. Когато Всичкия реагент е реагирал (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), разтворителят се изпарява и сухият остатък се екстрахира в система диетилов етер/вода. Изолират се

0.4 g маслообразен продукт.

IR (филм): 3055 cm ⁴, 2972 cm ¹, 2922 cm ⁴ , 2851 cm ¹, 2252 cm ¹(CN), 1713 cm ⁴ , 1476 cm ⁴ .

Пример 105 2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-етиламин

Към суспензия на LiAlH₄ в сух етер (0.1 g, 2.62 mmole в 20 ml етер), се добавя на капки етерен разтвор на съединение със структура I (X = S , R; = R₂ = R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = R- = R_s = R₉ = H, R₁₀ = CH₂CN) (0.4 g, 1.31 mmole), се добавят натриев ацетат трихидрат (0.25 g, 1.83 mmole) и йод (0.1 g, 0.39 mmole). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Когато цялото количество естер е реагирало (ходът на реакцията е последван от тънко слойна хроматография), излишъкът от LiAlH₄ се разлага чрез добавяне на диетилов етер и вода. Получената бяла утайка се отфилтрува и, след изсушаване над безводен Na₂SO₄, филтратът се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография в колона. Изолират 0.025 g маслообразен продукт.

MS (m/z)(ES⁺): 293.2 (M-NH₂); 310.2 (МН⁺).

Получаване на алдехиди

Към дихлорометанов разтВор на алкохол (0.002 mole/15 ml) (таблица 1) се добавя хромов (VI) оксид (пиридил-дихромат, PDC, 0.003 mole). Реакционната смес се разбърква при стайна температура за период от 3 до 18 часа. Към реакционната смес се добавя диетилов етер (20 ml) и резредената реакционна смес се пречиства през колона с флорисил. Полученият продукт допълнително се пречиства през колона със силикагел.

Съгласно метода за получаване на алдехиди, като се започва от подходящ алкохол (таблица 1, съединения 1, 3, 4 и 5) се получават дибензоазуленови производни, където R] , R₃, R₄ , R₅, R₆, R₇, R₈ u R₉ = H, R₁₀ = CHO u R₂, R₃, R₄ и X имат значенията показани в таблица 2.

Таблица 2

Сотр.	X	R₂	Кз	R4	'н NMR (ppm, CDCI₃)
28	0	F	н	Н	7.07-7.52(т. 7Н\ 7.9S ц. 1Н); 9.98 (s. 2Н)
29	0	С!	н	Н	7.16-7.60(т. 7Н); 8.01 (s. 1Н); 9.99 (s, 2Н)
30	0	н	Н	Н	7.2-7.68( т. 7Н;; 7.95 (s. 1Н); 9.99 is, 2Н)
31	S	Н	н	Н	7.33-7.68(гп, 7Н); 7.95 (s. 1Н); 9.99 (s. 2Н)

Следващите съединения описани в примери 106-113 се получават от алдехиди описани в таблица 2 и съответните фосфорилиди съгласно метода описан в пример 106.

Пример 106

Метилов естер на 4-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)акрилова киселина

Към разтвор на алдехид 28 (0.07 g, 0.0024 mole) в толуен (10 ml), се добавя илид III (метил(трифенил)фосфороанилиден ацетат) (0.08 g, 0.0024 mole). Реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.03 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 3.82 (s, 3H); 6.31 (d, IH, J = 15.67 Hz); 7.017.07 (m, 2H); 7.12-7.17 (m, IH); 7.21-7.46 (m, 4H); 7.48 (s, IH); 7.80 (d, IH, J = 15.69 Hz).

Пример 107 Метилов естер на 4-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)акрилова киселина

Към разтвор на алдехид 29 (0.15 g, 0.48 mmole) в тетрахидрофуран (20 ml), се добавя илид III (0.24 g, 0.72 mmole). Реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.08 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 3.82 (s, 3H); 6.30 (d, IH, J = 15.68 Hz); 7.08-

7.57 (m, 8H); 7.80 (d, IH, J = 15.68 Hz).

Пример 108

4-( 11-флуоро-8-окса- 1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-бут-3-ен-2-он

Ίο

Към разтвор на алдехид 15 (0.14 g, 0.47 mmole) в толуен (10 ml), се добавя илид IV (ацетилметилентрифенилфосфоран) (0.15 g, 0.47 mmole). Реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.08 g).

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 2.35 (s, ЗН); 6.60 (d, IH, J = 15.85 Hz); 7.027.08 (m, 8H); 7.14-7.17 (m, IH); 7.22-7.48 (m, 4H); 7.52 (s, IH); 7.65 (d, IH, J = 15.86 Hz).

Пример 109 4-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,1'1]азулен-2-ил)-бут-3-ен-2-он

Към разтвор на алдехид 29 (0.15 g, 0.48 mmole) в тетрахидрофуран (10 ml), се добавя илид IV (0.15 g, 0.47 mmole). Реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.08 g).

Ή NMR (ppm, CDC1₃): 2.39 (s, ЗН); 6.61 (d, IH, J = 15.87 Hz); 7.01-

7.60 (m, 8H); 7.65 (d, IH, J = 15.86 Hz).

Пример 110 3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-акрилова киселина

Хидролизата на получения естер както е описана в пример 106 (0.03 g, 0.085 mmole) се извършва с 2М КОН (нагряване на обратен хладник, 2 до 5 часа) и чрез подкисляване на реакционната смес с концентрирана НС1. Полученият кристален продукт се отфилтрува и промива с вода (0.02 g).

^]Н NMR (ppm, CDC1₃): 6.3 (d, 1Н); 7.02-7.09 (т, 2Н); 7.12-7.17 (т, 1Н); 7.22-7.48 (т, 4Н); 7.53 (s, 1Н); 7.9 (d, 1Н).

Пример 111 3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропионова киселина

Към етанолен разтвор (10 ml) на киселината получена в пример 107, се добавя 5 % Pd/C (5 mg) овлажнен с вода (50 %). Реакционната смес се разбърква при стайна температура Във Водородна атмосфера при налягане 300 kPa. След отфилтруВането на катализатора и изпаряВането на разтВорителя, се получаВа продукт, който се пречистВа чрез колонна хроматография В колона със силикагел.

Ή NMR (ppm, CDCI3): 2.83 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 6.93-7.45 (m, 7H).

Пример 112 Метил-3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропеноат

Към разтВор на алдехид 30 (0.6 g, 2.16 mmole) В толуен (20 ml), се добаВя метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (0.72 g,

2.16 mmole). Реакционната смес се разбъркВа при нагряВане на обратен хладник В продължение на 4 часа и след тоВа се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.90 g).

^гН NMR (ppm, CDC1₃): 3.82 (s, ЗН); 6.30 (d, IH, J = 15.68 Hz); 7.20-

7.74 (т, 9Н); 7.84 (d, IH, J = 15.68 Hz).

Пример 113 Метил-3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропеноат

Към разтвор на алдехид 31 (0.25 g, 0.89 mmole) в толуен (20 ml), се добавя метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (0.28 g, 0.85 mmole). Реакционната смес се разбърква при нагряване на обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура, изпарява се до сухо и се екстрахира с етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се изолира кристален продукт (0.25 g).

Ή NMR (ppm, CDCI3): 3.82 (s, ЗН); 6.30 (d, IH, J = 15.68 Hz); 7.20-

7.74 (m, 9H); 7.84 (d, IH, J = 15.68 Hz).

Claims

1. Дибензоазуленови производни, техни фармакологично приемливи соли и солвати представени с формула I

I характеризираща се с това, че

X може да представлява СН₂ или хетероатом такъв като О, S, S(=O), S(=O)₂, или NR₁₃, където R₁₃ означава водород, Сф._б алкил, С_;.₀ алкилкарбонил, арилкарбонил, С алкилсулфонил или арилсулфонил и Rj , R₂, R₃, R₄ , R₅, R₆, R₇, R_s, R₉ незаВисимо един от друг представляват заместители които могат да бъдат водород, халогени (флуор, хлор или бром); или Сф-С₇ алкили, алкенили, арили, или хетероарили; или може да представлява различни групи: халометил, хидрокси, С,-С₇ алкокси или арилокси, С_ГС₇ алкилтио или арилтио, С, -С ₇ алкилсулфонил, циано, амино, моно- и gu-Q-Сф заместени амини, производни на карбоксилна група (Сф-Су карбоксилни киселини и техни анхидриди, Сф-Сф незаместени, моно-, ди-заместени амиди, С,-С₇ алкил или арилови естери), Сф-Сф производни на карбонилова група (Сф-Сф алкил или арилови карбонили), и R₁₀ може да представлява заместители такива като: С₂-С₁₅ алкили, С₂-С₁₅алкенили, Сф-С₁₅ алкинили, арили или хетероарили, Сф-С₁₅ халоалкили, w»··

CpC^ хидроксиалкили, СгС₁₅ алкилокси, С_ГС1₅ алкилтио, С₃-С₁₅алкилкарбонили, С₂-С|₅ алкилкарбоксилна киселина, С2-С₁₅ алкилестери, С_ГС₁₅ алкилсулфонили, С_ГС₁₅ алкиларилсулфонили, арилсулфонили и СрС^ алкиламини представени чрез общата формула

-(СН₂)_п-А където п означава 1-15, и една или повече метиленови групи които могат да бъдат заместени с кислороден или серен атом, и

А представлява пет- или шест-членен, наситен или ненаситен пръстен с един, два или три хетероатоми, или /Кц

-N \

R12 където R_n и R₁₂ независимо един от друг представляват водород, С|-С₇ алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероарил, или хетероцикъл с 1-3 хетероатоми.

2. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₁₀ представлява -CH=CH(CH₂)_nCOOR₁₄, където R₁₄ представлява алкил, алкилокси или арил.

3. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₁₀ представлява СН₂ОН, СН=СНСН₂ОН или СН₂СН₂СН₂ОНО.

4. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₁₀ представлява (СЛ1₂)_пЛ, СН₂О(СН₂)_п-А, СН=СНСН₂О(СН₂)_п-А или СН₂СН₂СН₂О(СН₂)_п-А.

5. Съединение и сол съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че А представлява морфолин-4-ил, пиперидин- 1-ил или пиролидин-1-ил.

6. Съединение и сол съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че А представлява

R12

7. Съединение и сол съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че R_n и R₁₂ представляват Н , -СН₃или -СН₂СН₃.

8. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₂ представлява Н , SCH₃, F , Cl, Br или СН₃.

9. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₃ представлява Н , ОСН₃, F , С1, Br , CF₃ или СН₃.

10. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₄ представлява Н , F , CI, или СН₃.

11. Съединение и сол съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R₆ представлява Н , F или С1.

12. Метод за получаване на съединения представени чрез структура I, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че естери със структурата (i) където всички радикали и символи имат значенията както са определени в претенция 1, се подлагат на реакцията хидридна редукция за да се получат алкохоли със структура (ii) където Всички радикали и симВоли имат значенията както са определени В претенция 1, които могат след това да бъдат подложени на окисляване с пиридинилдихромат или пиридинилхлорохромат и превръщане в алдехиди със структурата (iii) където всички радикали и символи имат значения както са определени в претенция 1, които могат да бъдат подложени на взаимодействие с трифенилфосфорен реагент със структура II

Ph₃P⁺CH-CH₂COR₁₄

II което води до удължаване на веригата и образуването на съединения w със структура I съгласно претенция 2, които с хидрогениращи агенти (диизобутилалуминиеВ хидрид, LiAlH₄, водород като катализатор) дават алкохоли със структура I, където R₁₀ представлява СН=СНСН₂ОН или СН₂СН₂СН₂ОН и всички други радикали и символи имат значенията съгласно претенция 1, и алкохолите със структурата I, съгласно претенция 3 се подлагат на взаимодействие а) със съединения със структура III

С1-(СН₂)_п-А

III водещо до образуването на аминосъединения със структура I, където А представлява хетероцикъл с азот в неговата структура съгласно претенция 5, или А представлява терциерен аминоалкил съгласно претенция 6, при което чрез въздействието ски радиация, терциерните амини могат да бъдат превърнати във вторични амини със структурата I, където R_n представлява Н и всички други радикали и символи имат значения съгласно претенция 7, или

Ь) с халогениращи агенти превръщащи ги в халогенни производни със структура I, където R₁₀ представлява (СН₂)_пНа1 (където Hal означава F, Cl, Вг или I) и всички други радикали и символи имат значенията съгласно претенция 3, които чрез въздействието с цианид се превръщат в нитрили със структурата I, където R₁₀представлява (CH₂)_nCN, които след това чрез хидрогениране се превръщат в първични амини със структура I, където R_n и R₁₂представляват Н и всички други радикали и символи имат значенията съгласно претенция 7, които след това могат да бъдат превърнати чрез N-алкилиране с алкилхалогениди във вторични или третични амини със структура I, където всички радикали и символи имат значенията съгласно претенция 7, или в техни четвъртични амониеви соли.

13. Съединения със структура I съгласно претенция 1 диметил-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин хидрохлорид, димети.л-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-амин хидрохлорид,

4-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид,

1-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид, [3-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин, [2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин,

4-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]- морфолин,

1-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин ,

1-[2-(9-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин, [3-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин, [2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин,

4-(2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,11]азулен-2-илметокси)-етил]морфолин,

1-(2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин,

1-(2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин, (3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид, (2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо(е,11]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид,

4-(2-( 11-флуоро-8-окса4-тиа-дибензо(е,11]азулен-2-илметокси)-етил]- морфолин хидрохлорид,

1-[2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид, [3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметил-амин хидрохлорид, [2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметил-амин хидрохлорид,

4-[2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид,

1-[2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пинеридин хидрохлорид,

1-[2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид, [3-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид, [2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид,

4-[2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид,

1-[2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид, [3-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид, [2-(11-хлоро-1,8-дишиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид,

4-[2-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин хидрохлорид,

1-(2-( 11 -хлоро- 1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-ешил]-пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(11-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин хидрохлорид, [3-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид, (2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид,

4-(2-(11-бромо-1,8-дишиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-морфолин,

1-(2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин, 1-[2-(11-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин, (3-( 10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-диметил-амин, диметил(2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо(е,11]азулен-2илметокси)-етил]-амин хидрохлорид

4-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо(е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-морфолин,

1-[2-(10-трифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)е тил]-пиперидин хидрохлорид,

1-(2-(10-шрифлуорометил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-пиролидин хидрохлорид, [3-(1()-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин, [2-(10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-егпил]-диметиламин хидрохлорид,

1-[2-(10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо(е,1з]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид,

1-(2-( 10-хлоро-1,8-дитиа-дибензо(е,И]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин, [3-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо(е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид, [2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-диметиламин хидрохлорид,

1-[2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(10-бромо-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]-пиролидин, [2-(10-бромо-1,8-дип1иа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-диметиламин хидрохлорид, [3-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид, [2-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-егпил]диметил-амин хидрохлорид,

1-[2-(9,11-диметил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етилф пиролидин хидрохлорид, [3-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид, [2-( 10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Н]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид,

4-[2-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]морфолин хидрохлорид,

1-[2-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин хидрохлорид,

1-[2-(10,11-дихлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин хидрохлорид, [3-(9-хлоро-11-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-пропил]диметил-амин хидрохлорид, [2-(9-хлоро-11-флуоро-1,8-дшпиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]диметил-амин хидрохлорид, метилоВ естер на 4-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)акрилова киселина,

So метилов естер на 4-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)акрилова киселина,

4-( 11-флуоро-8-окса- 1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-бут-3-ен-2-он,

4-( 11-хлоро-8-окса- 1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-бут-3-ен-2-он,

3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-акрилова киселина,

3-(11-флуоро-8-окса-1 -тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропионова киселина,

3-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-ди6ензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин,

3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин,

M, М-диметил-[3-(11-метилсулфанил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2илметокси)-прош1л] -амин,

N, N-guMemiLv-[2-( 11-метилсулфанил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2илметокси)-етил]-амин,

К,М-диметил-[3-(10-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)пропил]-амин,

N,N-guMemiu-[2-( 10-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етил]-амин,

К,М-диметил-[3-(11-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-амин,

Ь1,М-диметил-[2-(11-метил-1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-илме1Покси)етил]-амин,

N,N-guMemuA-[3-(10-Memokcu-8-okca-l-mua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2илметокси)-пропил]-амин,

N,N-guMemuA-[2-(10-Memokcu-8-okca-l-mua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2илметокси)-етил]-амин,

1-(2-(10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]пиперидин,

1-(2-( 10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-етил]пиролидин,

3-(10-метокси-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин,

N,N-guMemuA-[3-(6-xAopo-l,8-gumua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-uAMemokcu)пропилфамин,

N,N-guMemuA-[2~(6-xAopo-l,8-gumua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-uAMemokcu)-emuA]амин,

3-(6-хлоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин,

М,Н-диметил-[3-(10-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропилфамин,

М,М-диметил-[2-(10-флуоро-1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)етилфамин, [2-(3-диметиламино-пропоксиметил)-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-8-ил)фенил-метанон, [2-(2-диметиламино-етоксиметил)-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-8-ил)фенил-метанон,

К,М-диметил-[3-(8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропцлф амин,

КМ-диметил-[2-(8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,11|азулен-2-илметокси)-етилф амин, [3-(11-флуоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин хидрохлорид, [3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропиламин,

Н,М-диметил-{3-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропилоксиф *

пропил}-амин,

Н,Н-диметил-{2-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропилоксиф е тил}-амин,

M, М-диметил-{3-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,к]азулен-2-ил)-пропилоксиф пропил}-амин,

N, N-guMemuA-{2-[3-(l,8-gumua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-UA)-nponuAokcu]-emuA}амин,

М,М-диметил-{3-(8Н-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-ил)-метоксифпропил}амин,

M, М-диметил-{2-(8Н-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-метокси]-етил}-амин, К№диметил-{3-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,11]азулен-2-ил)-алилокси|-пропил}амин,

N, N-guMemuA-{2-[3-(l,8-gumua-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-uA)-aAUAokcu]-emuA}амин,

14,М-диметил-[3-(8-бензил-8Н-1-тиа-8-аза-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)пропил]-амин,

N,N-guMemuA-[2-(8-6eH3UA-8H-l-mua-8-a3a-gu6eH3o[e,h]a3yAeH-2-uAMemokcu)етил]-амин,

N-MemuA-[3-( 11-хлоро-8-окса- 1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)пропил]-амин,

К-метил-[2-(11-хлоро-8-окса-1-тиа-дибензо[е,11]азулен-2-илметокси)-етил]амин,

М-метил-[3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин, М-метил-[3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-илметокси)-пропил]-амин, метил-3-(8-окса-1-тиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропеноат, метил-3-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-пропеноат, 2-(1,8-дитиа-дибензо[е,Ь]азулен-2-ил)-етиламин.

14. Използване на съединения със структура I, съгласно претенции 2-3 като междинни съединения за получаването на дибензоазуленови съединения с противо-възпалително действие.

15. Използване на съединения със структура I, съгласно претенции 4 до 11 като инхибитори на получаването на цитокини или посредници на възпаление при лечението или профилактиката на всяко патологично състояние или заболяване предизвикано от излишък на нерегулирано получаване на цитокини или посредници на възпаление, при което нетоксични дози от подходящи фармацевтични препарати могат да бъдат прилагани орално, парантерално или локално.