KR20030010625A

KR20030010625A - 종양 괴사 인자 억제제로서의 티에노디벤조아줄렌 화합물

Info

Publication number: KR20030010625A
Application number: KR1020027015567A
Authority: KR
Inventors: 메르체프므라덴; 메시치밀란; 페시치디야나; 주파노비치젤리코; 흐르바치치보슈카
Original assignee: 플리바 파마세우츠카 인두스트리야, 디오닉코, 드러스트보
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2003-02-05
Also published as: DE60139070D1; US20030153750A1; US20050171091A1; KR100823064B1; BR0111202A; AR030562A1; EP1284977B1; EA006069B1; NZ522553A; CZ301770B6; US6897211B2; SI1284977T1; EE200200636A; ATE434619T1; WO2001087890A1; CR6860A; DZ3357A1; HUP0302295A2; PL365054A1; CZ20024090A3

Abstract

본 발명은 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 및 인터류킨 1 (IL-1) 이 과도하게 분비되는 모든 질환 및 상태의 포유류에서 이러한 매개체의 억제를 위한, 화학식 I 로 나타내는 디벤조아줄렌 화합물 뿐만 아니라 이들의 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 진통 작용을 나타내고, 통증을 완화시키기 위해서 사용될 수 있다.

Description

종양 괴사 인자 억제제로서의 티에노디벤조아줄렌 화합물 {THIENODIBENZOAZULENE COMPOUNDS AS TUMOR NECROSIS FACTOR INHIBITORS}

지금까지, 위치 2 에서 메틸, 메틸 케톤, 니트로기 또는 카르복실기의 유도체로 치환된 1-티아디벤조아줄렌 (Cagniant P. 및 Kirsch G.,C. R. Hebd. Sceances Acad.Sci.,1976,283:638-686) 이 문헌에 기술되어 왔다. 그러나, 우리의 지식 및 가능한 문헌 데이타에 따르면, 화학식 Ⅰ의 1-티아디벤조아줄렌 유도체 또는 이들의 어떠한 가능한 제조 방법도 지금까지 기술되지 않았다. 또한, 1-티아디벤조아줄렌이 항염증 효과를 보유하고 있다는 것도 공지되지 않았다.

1975 년에 TNF-α는 생체외 및 생체내에서 종양 괴사를 야기시키는 내독소-유발 혈청 인자로서 정의되었다 (Carswell E. A. 등,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.1975,72:3666-3670). 항종양 활성에 더하여, TNF-α는 개체의 항상성 뿐만 아니라 병리생리학적 상태에서 중요한 여러 다른 생물학적 활성을 갖고 있다.TNF-α의 주 공급원은 단구-대식세포, T-림프구 및 비만세포이다.

항 TNF-α항체 (cA2) 가 류머티스성 관절염 (RA) 으로부터 고통받는 환자의 치료에 효과적이라는 발견 (Elliott M. 등,Lancet 1994,344:1105-1110) 은 가능한 강력한 RA용 약물로서의 신규 TNF-α억제제를 발견하고자 하는 흥미를 증대시켰다. 류머티스성 관절염은 관절의 비가역적 병리학적 변화를 특징으로 하는 자기면역성 만성 염증성 질환이다. RA 이외에, TNF-α길항제는 또한 여러 병리학적 상태 및 질환 예컨대, 척추염, 골관절염, 통풍 및 기타 관절염성 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 건선, 사구체신염, 홍반성 낭창, 경피증, 천식, 악액질, 만성 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전증, 인슐린 저항성, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 바이러스성 감염 및 AIDS에 적용가능하다.

TNF-α의 생물학적 중요성의 증거는 TNF-α에 대한 비활성화된 유전자 또는 이의 수용체를 갖는 마우스에서의 생체내 실험에서 수득되었다. 이같은 동물은 콜라겐-유발 관절염 (Mori L. 등,J. Immunol. 1996,157:3178-3182) 및 내독소-유발 쇼크 (Pfeffer K. 등,Cell 1993,73:457-467) 에 내성이다. TNF-α수준이 증가된 동물로의 실험에서, 만성 염증성 다발성관절염이 나타났고 (Georgopoulos S. 등,J. Inflamm.1996,46:86-97; Keffer J. 등,EMBO J. 1991,10:4025-4031), 이것은 TNF-α생성의 억제에 의해 완화되었다. 이같은 염증성 및 병리학적 상태의 치료에는 보통 비스테로이드성 항염증성 약물의 적용이 포함되지만, 심각한 경우, 금염 (gold salt), D-페니실린아민 또는 메토트렉세이트가 투여된다. 상기 약물은 대증적으로 작용하고, 병리학적 진행을 멈추지는 않는다. 테니뎁 (tenidap), 레플루노미드 (leflunomide), 시클로스포린, FK-506 및 TNF-α의 활성을 중화시키는 생체분자와 같은 약물을 토대로 류머티스성 관절염의 치료에서 새로운 접근이 확립되었다. 최근, 에타너셉트 (etanercept) (Enbrel, Immunex/Wyeth) 라는 가용성 TNF 수용체의 융합 단백질 및 인플릭시맵 (infliximab) (Remicade, Centocor) 라는 마우스 및 인간 키메라성 (chimeric) 단일 클론 항체가 시판되고 있다. RA-치료에 더하여, 에타너셉트 및 인플릭시맵은 또한 크론병의 치료에 승인되어있다 (Exp. Opin. Invest Drugs 2000,9, 103).

RA-치료에서, TNF-α분비의 억제에 더하여, IL-1 분비를 억제시키는 것 또한 중요하고, 이는 IL-1 이 세포 조절, 면역조절, 및 염증과 같은 병리생리학적 상태에서 중요한 사이토킨을 나타내기 때문이다 (Dinarello C. A. 등,Rev. Infect. Disease,1984,6:51). IL-1 의 공지된 생물학적 활성은 하기와 같다: T-세포의 활성화, 승온 유발, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 분비의 자극, 호중구 (neutrophil) 의 주화성 및 혈장에서의 철 수준의 감소 (Dinarello C. A.,J. Clinical Immunology,1985,5:287). IL-1 이 결합될 수 있는 두 개의 수용체가 공지되어 있다: IL-1RI 및 IL-1RⅡ. IL-1RI 가 신호를 세포내로 전달하는 반면, IL-1RⅡ 는 세포 표면에 존재하고 신호를 세포 내로 전달하지 않는다. IL-1RⅡ 는 IL-1 및 IL-1RI 모두에 결합하기 때문에, IL-1 효과의 음성 조절자로서 작용할 수 있다. 언급된 신호 전달의 조절 기작에 더하여, 또다른 천연 IL-1 수용체 길항제 (IL-1ra) 가 세포 내에 존재한다. 이 단백질은 IL-1RI 에 결합하지만 어떠한 신호도 전달하지 않는다. 그러나 이것은 신호 전달의 억제에서의 효능이 아직 크지 않으므로, 신호 전달을 중단시키기 위해서는 IL-1 보다 500 배 높은 농도로 존재하여야 한다. 재조합 인간 IL-1ra (Amgen) 을 임상 시험하였고 (Bresnihan B. 등,Arthrit. Rheum. 1996,39:73) 수득된 결과는 위약에 비하여 RA 로부터 고통받는 472 명의 환자에서의 증상 개선을 입증하였다. 이러한 결과는 IL-1 의 생성이 억제되는 RA 와 같은 질환의 치료에서 IL-1 의 활성 억제의 중요성을 나타낸다. TNF-α및 IL-1 의 상승 작용에 기인하여, TNF-α및 IL-1 의 분비의 증가와 연관된 상태 및 질환의 치료에 디벤조아줄렌을 사용할 수 있다.

공지 및 확립된 선행 기술에 따르면, 본 발명의 주제를 나타내는 1-티아디벤조아줄렌 화합물, 이들의 약리학적으로 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그 형태 및 이들을 함유하는 약학적 제제는 지금까지 기술되어 있지 않았다. 또한, 본 발명의 주제를 나타내는 어떠한 화합물도 항염증성 물질로서 또는 TNF-α및 IL-1 분비의 억제제 또는 진통제로서 기술되지 않았다.

본 발명은 1-티아디벤조아줄렌의 신규 유도체, 이들의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드러그 형태, 이들의 제조 방법 및 이들의 항염증 효과, 및 특히 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 인터류킨-1 (IL-1) 의 생성 억제 및 이들의 진통 작용에 관한 것이다.

본 발명은 화학식I로 나타내는 화합물인 1-티아디벤조아줄렌 유도체, 화학식I로 나타내는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

(식 중,

X 는 CH₂또는 O, S, S(=O), S(=O)₂또는 NR₁₃(식 중, R₁₃은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 의미한다) 과 같은 헤테로원자를 나타낼 수 있고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 (불소, 염소 또는 브롬) 일 수 있는 치환기; 또는 C₁-C₇알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 상이한 기: 할로메틸, 히드록시, C₁-C₇알콕시 또는 아릴옥시, C₁-C₇알킬티오 또는 아릴티오, C₁-C₇알킬술포닐, 시아노, 아미노, 모노-, 및 디-C₁-C₇치환 아민, 카르복실기의 유도체 (C₁-C₇카르복실산 및 이들의 무수물, C₁-C₇비치환, 모노-, 디-치환 아미드, C₁-C₇알킬 또는 아릴 에스테르), 카르보닐기의 C₁-C₇유도체 (C₁-C₇알킬 또는 아릴 카르보닐) 를 나타낼 수있고, R₁₀은 하기와 같은 치환기를 나타낼 수 있다: C₂-C₁₅알킬, C₂-C₁₅알케닐, C₂-C₁₅알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴, C₁-C₁₅할로알킬, C₁-C₁₅히드록시알킬, C₁-C₁₅알킬옥시, C₁-C₁₅알킬티오, C₃-C₁₅알킬카르보닐, C₂-C₁₅알킬카르복실산, C₂-C₁₅알킬에스테르, C₁-C₁₅알킬술포닐, C₁-C₁₅알킬아릴술포닐, 아릴술포닐 및 화학식 -(CH₂)_n-A 로 나타내는 C₁-C₁₅알킬아민 (식 중, n 은 1-15 를 의미하고, 하나 이상의 메틸렌기는 산소 또는 황 원자로 치환될 수 있고, A 는 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 고리, 또는(식 중, R₁₁및 R₁₂는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클을 나타낸다) 을 나타낸다)).

본 발명에 사용된 용어는 달리 명시되지 않는다면 하기 전술된 바와 같이 정의된다.

"알킬"은 1가 알칸 (탄화수소) 을 의미하고, 이것으로부터 라디칼이 유도되고, 이것은 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소, 또는 직쇄와 시클릭 탄화수소 및 분지쇄와 시클릭 탄화수소의 조합일 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,sec-부틸 및t-부틸이 포함된다. 바람직한 시클로알킬로는 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 알킬은 또한 시클로알킬 부분을 함유하거나 이것에 의해 중단되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를나타낸다.

"알케닐"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소, 또는 직쇄와 시클릭 탄화수소 및 분지쇄와 시클릭 탄화수소의 조합인 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이것은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 특히 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐을 의미한다. "알킬"의 정의 하에 상기 전술된 바와 같이, 알케닐 또한 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고, 알케닐기 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 또한 치환 알케닐기가 중요한 경우, 치환될 수 있다. 알케닐은 또한 시클로알케닐 부분을 함유하거나 이것에 의해 중단되는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다.

"알키닐"은 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이것은 직쇄 또는 분지쇄이고, 하나 이상 내지 세 개 이하의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 특히 에티닐, 프로피닐 및 부티닐기를 의미한다.

"아릴"은 방향족 고리 예컨대, 페닐, 치환 페닐 또는 유사한 기 뿐만 아니라 융합 고리, 예컨대 나프틸 등을 의미한다. 아릴에는 6 개 이상의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 고리, 또는 합해서 10 개의 탄소 원자 및 탄소 원자 사이에 교차하는 이중 (공명) 결합을 갖는 두 개의 고리 (특히 페닐 및 나프틸) 이 포함된다. 아릴기는 할로겐 (불소, 염소 및 브롬), 히드록시, C₁-C₇알킬, C₁-C₇알콕시 또는 아릴옥시, C₁-C₇알킬티오 또는 아릴티오, 알킬술포닐, 시아노 또는 아미노기와 같은 하나 또는 두 개의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은 기본 화학식의 결합 위치를 나타내는 탄소 및 질소와 함께 하나 이상의 헤테로원자 예컨대 O, S 또는 N을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴은 할로겐 또는 CF₃기 및 저급 알킬 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필로 부가적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 방향족, 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 부분적 방향족기를 의미한다. 이 유형의 예로는 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 테트라졸, 피리디민, 피라진 및 트리아진이 있다.

본 발명의 또다른 목적은 화학식I로 나타내는 디벤조아줄렌 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 모든 라디칼 및 기호가 상기 정의된 의미를 갖고, 즉, 라디칼 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉가 상기 정의된 의미를 갖고, R₁₀이 에톡시카르보닐을 의미하는 화학식I의 티오펜 에스테르로부터 제조될 수 있다 (Cagniant P. 및 Kirsch G.,C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976,283:683-686). 추가의 반응에 의해 이러한 에스테르는 R₁₀에 정의된 기타 치환기로 전환된다. 이러한 반응에는 에톡시카르보닐기 상에서 상응하는 알콜 또는 알데히드로의 에스테르의 환원, 알킬화 및 기타 친핵성 반응 (반응식 1) 이 포함된다.

금속 수소화물을 사용하여 에톡시카르보닐기의 환원을 수행하여 알콜 (R₁₀= 히드록시메틸) 을 수득한다. 이 반응은 1 내지 5 시간 동안 0 내지 36℃ 의 온도에서 적합한 비극성 용매 (바람직하게는 지방족 에테르) 에서 수행된다. 화합물의 단리 및 정제는 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.

R₁₀이 히드록시메틸을 나타내는 화학식I의 알콜 및 화학식Ⅱ의 염화물의 반응에 의해 화학식I의 ω-아미노 에테르가 수득된다:

Cl-(CH₂)_n-A

(식 중, 기호 n 및 A 는 상기 정의된 의미를 갖는다).

전술한 반응은 2-상 시스템 (바람직하게는 50% NaOH-톨루엔) 내의 상 전달 촉매의 조건 하, 및 상 전달 촉매 (바람직하게는 벤질-트리에틸-암모늄-클로라이드, 벤질-트리에틸-암모늄-브로마이드, 세틸-트리메틸-브로마이드) 의 존재 하에 1 내지 24 시간 동안 20 내지 100℃ 의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 처리에 이어서, 수득된 생성물을 재결정화 또는 실리카 겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 단리시킨다.

R₁₀= 히드록시메틸인 화학식I의 알콜과 피리디닐 디크로메이트 또는 피리디닐 클로로크로메이트와의 산화에 의해, R₁₀= CHO 인 화학식I의 알데히드를 수득한다. 반응은 2 내지 5 시간 동안 실온에서 디클로로메탄 내에서 수행된다. 수득한 알데히드를 플로리실 (florisil) 또는 실리카 겔의 칼럼을 통해 통과시켜 정제시킨다.

R₁₀= CHO 인 화학식I의 알데히드와, 상이한 상응하는 포스포러스-일리드의반응은 R₁₀이 상기 정의된 의미를 갖는 화학식I의 화합물을 형성시키고, 이것은 R₁₀을 정의하는 쇄의 위치 2 에 알켄 관능부를 갖는다. 이러한 반응은 3 내지 5 시간 동안 용매의 환류 온도에서 톨루엔, 벤젠 또는 헥산과 같은 무수 용매 내에서 수행된다. 수득한 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

R₁₀이 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 포함하는 화합물I의 수소화에 의해, R₁₀이 포화 쇄를 갖는 화학식I의 화합물이 수득된다. 이러한 반응은 보통 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 기타 적합한 용매에서 6.7 ×10⁴내지 4.0 ×10⁵Pa 의 수소 압력 하에 활성탄 상의 5% Pd 로 수행된다. 용매의 여과 및 증발에 의해, 포화 생성물이 수득되고, 이것을 재결정화 또는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 원하는 순도로 정제시킬 수 있다.

본 발명의 주제를 나타내는 화합물의 약학적으로 적합한 염으로는 무기산 (염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 및 황산) 또는 유기산 (타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 숙신산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산) 과의 염이 포함된다.

본 발명의 추가의 주제는 염증성 질환 및 상태, 특히 TNF-α및 IL-1 의 과도한 분비에 의해 유발된 모든 질환 및 상태의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 사이토킨 또는 염증 매개체 생성 억제제 또는 이것의 약학적으로허용가능한 염의 유효량은 사이토킨 또는 염증 매개체의 과도한 비조절된 생성에 의해 유발된 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 약물의 제조에 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 통상적인 방법으로 측정될 수 있는, TNF-α억제제의 유효량에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 비독성 유효량 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 및 용매화물을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.

약학적 제제의 제조로는 혼합, 과립화, 정제화 및 성분 용해가 포함될 수 있다. 화학적 담체는 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 지방산 등일 수 있다. 액체 담체는 시럽, 오일 예컨대, 올리브, 해바라기씨 또는 콩유, 물 등일 수 있다. 유사하게, 담체는 또한 활성 성분의 서방성 방출을 위한 성분 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 함유할 수 있다. 여러 형태의 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 고체 담체를 사용하는 경우, 이러한 형태로는 정제, 고체 젤라틴 캡슐, 분말 또는 캡슐로 경구적으로 투여될 수 있는 과립이 포함될 수 있다. 고체 담체의 양은 변할 수 있지만, 주로 25 mg 내지 1 g 범위이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 살균 주사액, 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 비강내로, 직장내로 및 질내로 투여될 수 있다. "비경구적으로"는 정맥내, 근육내 및 피하 투여를 의미한다. 본 발명의 화합물의 해당 제제는 사이토킨 또는 염증 매개체, 무엇보다도 TNF-α의 과도한 비조절 생성에 의해 야기된 여러 질환 및 병리학적 염증성 상태의 예방 뿐만 아니라 치료에 사용될 수 있다. 이들에는 류머티스성 관절염, 류머티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 병리학적 상태 및 질환, 습진, 건선 뿐만 아니라 UV 조사 (태양 광선 및 유사 UV 공급원) 에 의해 유발된 화상과 같은 피부의 기타 염증성 상태, 염증성 안질환, 크론병, 궤양성 대장염 및 천식이 포함된다.

TNF-α및 IL-1 의 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 하기 생체외 및 생체내 실험에 의해 측정된다:

생체외 인간 말초 혈액의 단핵 세포 내의 TNF-α및 IL-1 분비의 측정

말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 는 Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia) 상에서 PBMC 의 분리 후 헤파린화된 전혈로부터 제조된다. TNF-α수준의 측정을 위하여, 3.5 ×10⁴~ 5 ×10⁴개의 세포를 10% 의 가열 비활성화 인간 AB 혈청 (Hrvatski zavod za transfuzijsku medicinu, Zagreb), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 mg/㎖ 의 스트렙토마이신 및 20 mM HEPES (GIBCO) 로 보충한 RPMI 1640 배지 내의 마이크로타이터 (microtiter) 평평한 바닥 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서, 18 내지 24 시간 동안 200 ㎕ 의 전체 부피에서 배양시킨다. 세포는 37℃ 에서 5% CO₂및 90% 수분이 있는 대기하에 배양된다. 음성 대조군의 세포는 배지(NC) 에서만 배양시킨 반면, 양성 대조군에서의 TNF-α분비는 1 μg/㎖ 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC) 의 첨가에 의해 자극시키고, LPS (TS)로 자극된 세포 배지에 이들을 첨가한 후, TNF-α분비에 대한 시험 물질의 효과를 시험하였다. 세포 상층액 내의 TNF-α수준은 제조자 (R&D Systems) 의 지시에 따라 ELISA에 의해 측정된다. 시험 감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α였다. IL-1 수준의 측정은 TNF-α측정에 기술된 바와 같이 수행되었고, 1 ×10⁵개의 세포/웰 및 0.1 ng/㎖ 의 LPS 만을 사용하였다. IL-1 수준은 ELISA (R&D Systems) 에 의해 측정되었다. TNF-α또는 IL-1 생성의 억제 백분율은 하기 식에 의해 계산된다:

억제 % = [1-(TS-NC)/(PC-NC)] ×100.

IC-50 값은 TNF-α생성의 50% 가 억제되는 물질의 농도로서 정의된다. 20μM 이하 농도의 IC-50 을 나타내는 화합물을 활성이라고 간주하였다.

생체외 마우스 복막 대식세포에 의한 TNF-α및 IL-1 분비의 측정

복막 대식세포를 수득하기 위하여, 8 내지 12 주령의 수컷 BALB/c 마우스에 인산 완충액 (PBS) 에 용해된 300 ㎍ 의 지모잔 (zimozane) (SIGMA) 을 0.1 ㎖/마우스의 전체 부피로 복강내로 주사하였다. 24 시간 후, 마우스를 실험실 동물 보호 법령 (Laboratory Animal Welfare Act) 에 따라 안락사시켰다. 복강을 5 ㎖ 의 살균 염수로 세척하였다. 수득한 복막 대식세포를 살균 염수로 2 회 세척하고 마지막 원심분리 (800 g) 후, 이들을 RPMI 1640 에 재현탁시켰다. TNF-α분비의 측정을 위하여, 5 ×10⁴개의 세포/웰을 10% 의 가열 비활성화 송아지 태아 혈청 (FCS), 100 단위/㎖ 의 페니실린, 100 mg/㎖ 의 스트렙토마이신, 및 20 mM HEPES 및 50 μM 의 2-β메르캅토에탄올 (모두 GIBCO) 로 보충한 RPMI 1640 배지 내의 마이크로타이터 평평한 바닥 플레이트 (96 웰, Falcon) 상에서, 18 내지 24 시간 동안 200 ㎕ 의 전체 부피에서 배양시켰다. 세포는 37℃ 에서 5% CO₂및 90% 수분이 있는 대기하에 배양된다. 음성 대조군의 세포는 배지 (NC) 에서만 배양시킨 반면, 양성 대조군에서의 TNF-α분비는 1 μg/㎖ 리포폴리사카라이드 (LPS, 대장균 혈청형 0111:B4, SIGMA) (PC) 의 첨가에 의해 자극시키고, TNF-α분비에 대한 시험 물질의 효과는 LPS (TS)로 자극된 세포 배지에 이들을 첨가한 후 시험하였다. 세포 상층액 내의 TNF-α수준은 제조자 (R&D Systems, Biosource) 의 지시에 따라 ELISA 에 의해 측정되었다. IL-1 수준의 측정은 TNF-α측정에 기술된 바와 같이 수행되었고, 1 ×10⁵개의 세포/웰 및 0.1 ng/㎖ 의 LPS 만을 사용하였다. IL-1 수준은 ELISA (R&D Systems) 에 의해 측정되었다. TNF-α또는 IL-1 생성의 억제 백분율은 하기 식에 의해 계산된다:

억제 % = [1-(TS-NC)/(PC-NC)] ×100.

IC-50 값은 TNF-α생성의 50% 가 억제되는 물질의 농도로서 정의된다. 10μM 이하 농도의 IC-50 을 나타내는 화합물을 활성이라고 간주하였다.

마우스에서 TNF-α또는 IL-1 의 LPS-유발 과도 분비의 생체내 모델

마우스에서의 TNF-α또는 IL-1 분비는 이전에 기술된 방법 (Badger A. M.등,J. of Pharmac. and Env. Therap. 1996,279:1453-1461) 에 따라 유발된다. 시험에서, 6 내지 10 마리 동물의 군으로 8 내지 12 주령의 수컷 BALB/c 마우스를 사용하였다. 25 ㎍/동물의 투여량으로 경구적으로 LPS (대장균 혈청형 0111:B4, Sigma) 를 복강내로 처리하기 30 분 전에 용매만 (음성 및 양성 대조군) 또는 물질의 용액으로 경구적으로 동물을 처리하였다. 두 시간 후, Roumpun (Bayer) 및 Ketanest (Park-Davis) 를 복강내로 주사하여 동물들을 안락사시켰다. 각 동물로부터의 혈액 샘플을 "진공주사기 (vacutaner)" 튜브 (Becton Dickinson) 에 수집하고, 제조자의 지시에 따라 혈장을 분리하였다. 혈장 내의 TNF-α수준은 제조자에 의해 지시된 방법에 따라 ELISA (Biosource, R&D Systems) 에 의해 측정되었다. 시험 감도는 < 3 pg/㎖ TNF-α였다. IL-1 수준을 ELISA (R&D Systems) 에 의해 측정하였다. TNF-α또는 IL-1 생성의 억제 백분율을 하기식에 의해 계산하였다:

억제 % = [1-(TS-NC)/(PC-NC)] ×100.

10 mg/kg 의 투여량에서 TNF-α생성의 30 % 이상 억제를 나타내는 화합물을 활성이라고 간주하였다.

진통 활성에 대한 몸부림 시험

이 시험에서, 마우스의 복강으로 자극제, 보통 아세트산을 주사하여 고통을 유발시켰다. 동물은 특징적인 몸부림으로 반응하였고, 이것으로 이 시험이 명명되었다. (Collier H. O. J. 등,Pharmac. Chemother.,1968,32:295-310; Fukawa K. 등,J. Pharmacol. Meth.,1980,4:251-259; Schweizer A. 등,AgentsActions, 1988,23:29-31). 이 시험은 화합물의 진통 활성의 측정에 적합하다. 방법: 8 내지 12 주령의 수컷 BALB/c 마우스 (Charles River, 이탈리아) 를 사용하였다. 대조군에 0.6% 의 농도로 아세트산을 복강내로 투여하기 30 분 전에 메틸 셀룰로스를 경구적으로 투여하는데 반하여, 시험군에 0.6% 아세트산 (부피 0.1 ㎖/10 g) 을 복강내로 투여하기 30 분 전에 메틸셀룰로스 중 표준 (아세틸 살리실산) 또는 시험 물질을 경구적으로 투여하였다. 마우스를 개별적으로 유리 깔대기 아래에 놓고 각 동물의 몸부림의 횟수를 20 분 동안 기록하였다. 몸부림의 억제 백분율을 하기식에 따라 계산하였다:

억제 % = (대조군에서의 몸부림 횟수의 평균 값-시험군에서의 몸부림 횟수)/대조군에서의 몸부림 횟수 ×100.

아세틸 살리실산 이상의 진통 활성을 나타내는 화합물을 활성이라고 간주하였다.

마우스에서 LPS-유발 쇼크의 생체내 모델

8 내지 12 주령의 수컷 BALB/c 마우스 (Charles River, 이탈리아) 를 사용하였다.Serratie marcessans로부터 단리된 LPS (Sigma, L-6136) 를 살균 염수에 희석시켰다. 최초의 LPS 주사는 4 ㎍/마우스의 투여량으로 내피로 투여하였다. 18 내지 24 시간 후, LPS 를 200 ㎍/마우스의 투여량으로 정맥내로 투여하였다. 대조군에 2 회의 LPS 주사를 상기 기술된 방식으로 투여하였다. 시험군에 각 LPS 투여 30 분 전에 물질을 경구적으로 투여하였다. 24 시간 후의 생존율을 관찰하였다.

30 mg/kg 의 투여량에서 40% 이상의 생존율을 나타내는 화합물을 활성이라고 간주하였다.

실시예 1, 5, 19 및 21 의 화합물은 두 개 이상의 조사 시험에서 활성을 나타낸다. 그러나, 이러한 결과는 화합물의 생물학적 활성을 단지 설명하고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다.

실시예의 제조 방법

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만, 결코 제한되지는 않는다.

실시예 A

알콜의 제조

건조 에테르 중 LiAlH₄의 현탁액 (10 mmole/15 ㎖ 건조 에테르) 에 에스테르의 에테르 용액 (2 mmole/15 ㎖ 건조 에테르) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 모든 에스테르가 반응에서 소비될 때 (이어서, 박막 크로마토그래피로 반응을 진행시킴), 과량의 LiAlH₄를 디에틸 에테르 및 물의 첨가에 의해 분해시켰다. 수득한 백색 침전물을 여과제거하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

실시예 A 의 방법에 따르고, 상응하는 에스테르로부터 출발하여, R₁, R₅, R₆,R₇, R₈및 R₉= H 이고, R₂, R₃, R₄및 X 가 표 1 에 예시된 의미를 갖는 화학식I로 나타내는 디벤조아줄렌 알콜을 제조하였다.

실시예 1-5 에 기술된 화합물을 실시예 1 에 기술된 방법에 따라알콜 1및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 1

디메틸-[3-(8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.014 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.1 g, 0.44 mmol) 및 알콜1의 톨루엔 용액 (0.28 g, 0.001 mole) 을 첨가하였다.반응 혼합물을 4 시간 동안 격렬한 교반 및 환류 하에서 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.25 g) 을 단리하였다. 아민의 냉 에탄올 용액에 진한 염산을 첨가함으로써, 결정성 생성물 (융점 162-165℃) 을 수득하였다.

C, H, N, S 분석: C 65.45 (계산치 65.74); H 6.12 (계산치 6.02); N 3.89 (계산치 3.48); S 8.52 (계산치 7.98)

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.18 (m, 2H); 2.79 (d, 6H); 3.15 (m, 2H); 3.68 (t, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.15-7.58 (m, 9H), 12.29 (s, 1H).

실시예 2

디메틸-[2-(8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민 히드로클로라이드

알콜1(0.45 g, 0.0015 mole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (3.05 g, 0.021 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.3 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 203℃) 로 전환시켰다.

C, H, N 분석: C 64.85 (계산치 65.02); H 5.80 (계산치 5.72); N 3.48 (계산치 3.61).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.89 (s, 6H); 3.27 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.78 (s,2H); 7.16-7.47 (m, 9H); 12.5 (s, 1H).

실시예 3

4-[2-(8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜1(0.45 g, 0.0015 mole) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (3.9 g, 0.021 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.34 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 164℃) 로 전환시켰다.

C, H, N 분석: C 63.57 (계산치 64.25); H 5.76 (계산치. 5.6); N 3.79 (계산치 3.26).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.99 (bs, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.94 (d, 2H); 4.14 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.14-7.44 (m, 9H); 13.16 (s, 1H).

실시예 4

1-[2-(8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜1(0.45 g, 0.0015 mole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (3.86 g, 0.021 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.48 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 179℃) 로 전환시켰다.

C, H, N 분석: C 67.53 (계산치 67.35); H 6.30 (계산치 6.12); N 3.61 (계산치 3.27).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.83 (m, 4H); 2.25 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.6 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.13-7.5 (m, 9H); 12.15 (s, 1H).

실시예 5

1-[2-(8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜1(0.45 g, 0.0015 mole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (3.6 g, 0.021 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.41 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 203-205℃) 로 전환시켰다.

C, H, N 분석: C 67.12 (계산치 67.35); H 6.03 (계산치 5.84); N 3.91 (계산치 3.38).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.02 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.08 (m, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.12-7.5 (m, 9H); 12.7 (s, 1H).

실시예 6-10 에 기술된 화합물을 실시예 6 에 기술된 방법에 따라 알콜2및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 6

[3-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.37 g, 0.015 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.25 g) 및 알콜2의 톨루엔 용액 (0.2 g, 0.64 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.11 g) 을 단리하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.93 (m, 2H); 2.39 (s, 6H); 2.59 (m, 2H); 3.64 (m, 2H); 4.72 (s, 2H); 7.05-7.56 (m, 8H).

실시예 7

[2-(9-클로로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민

알콜2(0.2 g, 0.64 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (2.6 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.15 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.42 (s, 6H); 2.72 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.08- 7.55 (m, 8H).

실시예 8

4-[2-(9-클로로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린

알콜2(0.2 g, 0.64 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (2.8 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.19 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.51 (m, 4H); 3.71 (m, 8H); 4.75 (s, 2H); 7.08-7.56 (m, 8H).

실시예 9

1-[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘

알콜2(0.2 g, 0.64 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (2.76 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.13 g) 을 수득하였다.

실시예 10

1-[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘

알콜2(0.2 g, 0.64 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.55 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.15 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.02 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.87 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.07-7.56 (m, 8H).

실시예 11-15 에 기술된 화합물은 실시예 11 에 기술된 방법에 따라 알콜3및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 11

[3-(11-클로로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.014 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.25 g) 및 알콜3의 톨루엔 용액 (0.19 g, 0.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.18 g) 을 단리하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.05-2.14 (m, 2H); 2.63 (s, 6H); 2.91 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 8H).

실시예 12

[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민

알콜3(0.19 g, 0.6 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (2.01 g, 0.014 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.2 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.46 (s, 6H); 2.80 (t, 2H); 3.78 (t, 2H); 4.76 (s, 2H); 7.19-7.5 (m, 8H).

실시예 13

4-[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린

알콜3(0.19 g, 0.6 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (2.8 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.3 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.61-2.84 (m, 6H); 3.82 (m, 6H); 4.77 (s, 2H); 7.2-7.48 (m, 8H).

실시예 14

1-[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘

알콜3(0.19 g, 0.6 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (2.76 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.21 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.43 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.01-4.15 (m, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H).

실시예 15

1-[2-(11-클로로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘

알콜3(0.19 g, 0.6 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.55 g, 0.015 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.25 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDCl₃): 1.8-2.2 (m, 8H); 2.9-3.25 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.19-7.45 (m, 8H).

실시예 16-20 에 기술된 화합물은 실시예 16 에 기술된 방법에 따라 알콜4및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 16

[3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.014 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜4의 톨루엔 용액 (0.2 g, 0.63 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.14 g) 을 단리하였다.

실시예 17

[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜4(0.2 g, 0.63 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (2.01 g, 0.014 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.24 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 178-179℃) 로 전환시켰다.

C, H, N, S 분석: C 61.53 (계산치 62.14); H 5.19 (계산치 5.21); N 3.72 (계산치 3.45); S 8.15 (계산치 7.90).

¹H NMR (ppm, CDCl₃): 2.91 (d, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.97-7.5 (m, 8H); 12.75 (s, 1H).

실시예 18

4-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜4(0.2 g, 0.63 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (2.6 g, 0.014 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.25 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 207-208℃) 로 전환시켰다.

C, H, N, S 분석: C 61.28 (계산치 61.67); H 5.33 (계산치 5.18); N 3.36 (계산치 3.13); S 7.44 (계산치 7.16).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 3.05 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.57 (d, 2H); 3.97 (d, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 7.0-7.47 (m, 8H).

실시예 19

1-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜4(0.2 g, 0.63 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (2.6 g, 0.014 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.2 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 122-124℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.95 (m, 4H); 2.17 (m, 2H); 2.27 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.65 (d, 2H); 4.78 (s, 2H); 6.98-7.68 (m, 8H); 12.2 (s, 1H).

실시예 20

1-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜4(0.2 g, 0.63 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.4 g, 0.014 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.27 g) 을 수득하고, 이를히드로클로라이드 (융점 210℃) 로 전환시켰다.

C, H, N, S 분석: C 63.02 (계산치 63.95); H 5.42 (계산치 5.37); N 3.48 (계산치 3.24); S 7.62 (계산치 7.42).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.09 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.97-7.48 (m, 8H); 12.3 (s, 1H).

실시예 21-25 에 기술된 화합물은 실시예 21 에 기술된 방법에 따라 알콜5및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 21

[3-(1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.012 mole)의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g, 0.65 mmol) 및 알콜5의 톨루엔 용액 (0.33 g, 0.0011 mole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.32 g) 을 단리하였다. 아민의 냉 에탄올 용액에 진한 염산을 첨가함으로써, 결정성 생성물을 수득하였다.

C, H, N, S 분석: C 62.74 (계산치 63.21); H 5.83 (계산치 5.79); N 3.63 (계산치 3.35); S 15.51 (계산치 15.34).

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.20 (m, 2H); 2.80 (d, 6H); 3.17 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 7.11-7.63 (m, 9H); 12.27 (s, 1H).

실시예 22

[2-(1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸아민 히드로클로라이드

알콜5(0.25 g, 0.84 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (2.7 g, 0.019 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.22 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 151℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.90 (m, 6H); 3.28 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 7.23-7.66 (m, 9H); 12.7 (s, 1H).

실시예 23

4-[2-(1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜5(0.25 g, 0.84 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (3.47 g, 0.019 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.3 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 178-183℃) 로 전환시켰다.

C, H, N, S 분석: C 59.76 (계산치 61.93); H 5.30 (계산치 5.42); N 3.35 (계산치 3.14); S 13.89 (계산치 14.38).

¹H NMR (ppm CDC1₃): 3.05 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.0 (m, 2H); 4.15-4.38 (m, 4H); 4.7 (s, 2H); 7.22-7.65 (m, 9H); 13.25 (s, 1H).

실시예 24

1-[2-(1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜5(0.25 g, 0.84 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (3.3 g, 0.018 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 173℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.46 (m, 2H); 1.95 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 7.22-7.35 (m, 9H); 10.97 (s, 1H).

실시예 25

1-[2-(1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜5(0.25 g, 0.84 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (3.1 g, 0.019 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.2 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 26-30 에 기술된 화합물은 실시예 26 에 기술된 방법에 따라 알콜6및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 26

[3-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.8 g, 0.011 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜6의 톨루엔 용액 (0.25 g, 0.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.18 g) 을 단리하였다. 아민의 냉 에탄올 용액에 진한 염산을 첨가함으로써, 결정성 생성물 (융점 209-214℃) 을 수득하였다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.30 (m, 2H); 2.88 (d, 6H); 3.24 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.82 (s, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.28-7.71 (m, 7H); 12.5 (s, 1H).

실시예 27

[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜6(0.21 g, 0.67 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.5 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.22 g) 을 수득하고,이를 히드로클로라이드 (융점 151-155℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.23 (s, 6H); 3.03 (m, 2H); 4.22 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.06-7.12 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H); 12.5 (s, 1H).

실시예 28

4-[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜6(0.21 g, 0.67 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (1.9 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.15 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 168-170℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 3.05 (m, 4H); 3.65 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 4.28 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.23-7.74 (m, 7H); 13.25 (s, 1H).

실시예 29

1-[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜6(0.21 g, 0.67 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.9 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.2 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 214-216℃) 로 전환시켰다.

실시예 30

1-[2-(11-플루오로-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜6(0.21 g, 0.67 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.8 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 202-205℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.14 (m, 2H); 2.24 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 7.24-7.69 (m, 7H); 12.7 (s, 1H).

실시예 31-35 에 기술된 화합물은 실시예 31 에 기술된 방법에 따라 알콜7및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 31

[3-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.7 g, 0.011 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜7의 톨루엔 용액 (0.25 g, 0.75 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 단리하고, 이를 히드로클로라이드 (융점199-200℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.31 (m, 2H); 2.89 (d, 6H); 3.25 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.26-7.69 (m, 8H); 12.5 (s, 1H).

실시예 32

[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜7(0.25 g, 0.75 mmol) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.5 g, 0.011 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.2 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 165-167℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.98 (s, 6H); 3.35 (m, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.29-7.68 (m, 8H); 12.55 (s, 1H).

실시예 33

4-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜7(0.2 g, 0.61 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (1.9 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.21 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 190℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 3.08 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 4.05 (m,2H); 4.25 (m, 4H); 4.87 (s, 2H); 7.29-7.69 (m, 8H); 13.25 (s, 1H).

실시예 34

1-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜7(0.2 g, 0.61 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.9 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.43 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 184-185℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 1.51 (m, 3H); 2.23 (m, 7H); 3.07 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 7.32-7.74 (m, 8H); 12.3 (s, IH).

실시예 35

1-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜7(0.2 g, 0.61 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.8 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.27 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 238℃) 로 전환시켰다.

¹H NMR (ppm, CDC1₃): 2.14 (m, 2H); 2.29 (m, 2H); 3.01 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.28-7.69 (m, 8H); 12.7 (s, 1H).

실시예 36-40 에 기술된 화합물은 실시예 36 에 기술된 방법에 따라 알콜8및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 36

[3-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ㎖) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.7 g, 0.011 mole) 의 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜8의 톨루엔 용액 (0.23 g, 0.61 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.25 g) 을 단리하고, 이를 히드로클로라이드 (융점 170-176℃) 로 전환시켰다.

실시예 37

[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜8(0.23 g, 0.61 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.5 g, 0.01 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.31 g) 을 수득하고,히드로클로라이드 (융점 147-150 ℃) 로 전환시켰다.

실시예 38

4-[2-(ll-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린

알콜8(0.23 g, 0.61 mmole) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.012 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.11 g) 을 수득하였다.

실시예 39

1-[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘

알콜8(0.23 g, 0.61 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (2.2 g, 0.012 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.09 g) 을 수득하였다.

실시예 40

1-[2-(ll-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘

알콜8(0.23 g, 0.61 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (2.2 g, 0.012 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 수득하였다.

실시예 41-45 에 기술된 화합물을 실시예 41 에 기술된 방법에 따라, 알콜9및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 41

[3-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.1 g, 0.007 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜9의 톨루엔 용액 (0.18 g, 0.5 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.11 g) 을 단리하였다.

실시예 42

디메틸-[2-(10-틀리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민 히드로클로라이드

알콜9(0.18 g, 0.5 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1 g, 0.007 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.1 g) 로 전환시켰다.

실시예 43

4-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린

알콜9(0.18 g, 0.5 mmole) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (1.3 g, 0.007 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.20 g) 을 수득하였다.

실시예 44

1-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜9(0.18 g, 0.5 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.3 g, 0.007 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.18 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 45

1-[2-(10-트리플루오로메틸-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜9(0.18 g, 0.5 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 0.007 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.1 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 46-49 에 기술된 화합물을 실시예 46 에 기술된 방법에 따라, 알콜10및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 46

[3-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.1 g, 0.007 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜10의 톨루엔 용액 (0.16 g, 0.48 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 단리하였다.

실시예 47

[2-(10-클로로-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜10(0.16 g, 0.48 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.98 g, 0.0068 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.12 g) 로 전환시켰다.

실시예 48

1-[2-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜10(0.16 g, 0.48 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.25 g, 0.0067 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.11 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 49

1-[2-(10-클로로-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘

알콜10(0.16 g, 0.48 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.15 g, 0.0067 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.14 g) 을 수득하였다.

실시예 50-54 에 기술된 화합물을 실시예 50 에 기술된 방법에 따라, 알콜11및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 50

[3-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.18 g, 0.0074 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜11의 톨루엔 용액 (0.2 g, 0.53 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.17 g) 을 단리하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 51

[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜11(0.2 g, 0.53 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.18 g, 0.0074 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.12 g) 로 전환시켰다.

실시예 52

1-[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드

알콜11(0.2 g, 0.53 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.27 g, 0.0074 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.15 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 53

1-[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘

알콜11(0.2 g, 0.53 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.37 g, 0.0074 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.09 g) 을 수득하였다.

실시예 54

[2-(10-브로모-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜11(0.2 g, 0.53 mmole) 및 1-디메틸아미노-2-프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.18 g, 0.0074 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.12 g) 을 수득하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 55-57 에 기술된 화합물을 실시예 55 에 기술된 방법에 따라, 알콜12및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 55

[3-(9,11-디메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.23 g, 0.0077 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜12의 톨루엔 용액 (0.18 g, 0.55 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물 (0.13 g) 을 단리하고, 이를 히드로클로라이드로 전환시켰다.

실시예 56

[2-(9,11-디메틸-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜12(0.18 g, 0.55 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.12 g, 0.0077 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.09 g) 로 전환시켰다.

실시예 57

1-[2-(9,11-디메틸-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜12(0.18 g, 0.55 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (1.32 g, 0.0077 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물 (0.11 g) 을 수득하였다.

실시예 58-62 에 기술된 화합물을 실시예 58 에 기술된 방법에 따라, 알콜13및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 58

[3-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.5 g, 0.0095 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜13의 톨루엔 용액 (0.2 g, 0.68 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물을 단리하고, 이를 히드로클로라이드 (0.075 g) 로 전환시켰다.

실시예 59

[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜13(0.2 g, 0.68 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.4 g, 0.0095 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.08 g) 로 전환시켰다.

실시예 60

4-[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드

알콜13(0.2 g, 0.68 nunole) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (1.7 g, 0.0095 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.11 g) 로 전환시켰다.

실시예 61

1-[2-(1O,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸)-피페리딘 히드로클로라이드

알콜13(0.2 g, 0.68 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 모노히드로클로라이드 (1.7 g, 0.0095 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.045 g) 로 전환시켰다.

실시예 62

1-[2-(10,11-디클로로-l,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드

알콜13(0.2 g, 0.68 mmole) 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.62 g, 0.0095 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.09 g) 로 전환시켰다.

실시예 63-64 에 기술된 화합물을 실시예 63 에 기술된 방법에 따라, 알콜14및 상응하는 클로로알킬디알킬아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.

실시예 63

[3-(9-클로로-ll-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드

50% 수산화나트륨 (5 ml) 중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 히드로클로라이드 (1.22 g, 0.0077 mole) 용액에, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.15 g) 및 알콜14의 톨루엔 용액 (0.19 g, 0.55 mmole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을3 시간 동안 격렬한 교반 및 환류하에 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 오일성 생성물을 단리하고, 이를 히드로클로라이드 (0.095 g) 로 전환시켰다.

실시예 64

[2-(9-클로로-l1-플루오로-1,8-디티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드

알콜14(0.19 g, 0.55 mmole) 및 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (1.12 g, 0.0077 mole) 의 반응에 의해, 오일성 생성물을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 (0.07 g) 로 전환시켰다.

실시예 B

알데히드의 제조

알콜 (표 1) 의 디클로로메탄 용액 (0.002 mole/15 ml) 에, 디피리딘 산화크롬(VI) (피리딜-디크로메이트, PDC, 0.003 mole) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (20 ml) 를 첨가하고, 희석된 반응 혼합물을 플로리실 칼럼 상에서 정제하였다.수득된 생성물을 추가로 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다.

실시예 B 의 방법에 따라, 적당한 알콜 (표 1, 화합물 4 및 3) 으로부터 출발하여, 디벤조아줄렌 유도체를 수득하였고, 여기서, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉= H, R₁₀= CHO 및 R₂, R₃, R₄및 X 는 표 2 에 표시된 의미를 갖는다.

화합물	X	R₂	R₃	R₄	융점(℃)	¹H NMR (ppm, CDCl₃)
15	O	F	H	H	-	7.07-7.52(m,7H); 7.98 (s,1H); 9.98 (s,2H)
16	O	Cl	H	H	-	7.16-7.60(m,7H); 8.01 (s,1H); 9.99 (s,2H)

하기 실시예 65-68 에 기술된 화합물을 실시예 65 에 기술된 방법에 따라, 표 2 에 기재된 알데히드 및 상응하는 포스포러스 일리드로부터 제조하였다.

실시예 65

3-(ll-플루오로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르

톨루엔 (10 ml) 중 알데히드15(0.07 g, 0.0024 mole) 용액에, 일리드III(메틸(트리페닐)포스포라닐리드 아세테이트) (0.08 g, 0.0024 mole) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 결정형 생성물 (0.03 g) 을 단리하였다.

실시예 66

3-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르

테트라히드로푸란 (20 ml) 중 알데히드16(0.15 g, 0.48 mmole) 의 용액에, 일리드III(0.24 g, 0.72 mmole) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 결정형 생성물 (0.08 g) 을 단리하였다.

실시예 67

4-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-부트-3-엔-2-온

톨루엔 (10 ml) 중 알데히드15(0.14 g, 0.47 mmole) 의 용액에, 일리드IV(아세틸메틸렌트리페닐포스포란) (0.15 g, 0.47 mmole) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 가열환류하여 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 결정형 생성물 (0.08 g) 을 단리하였다.

실시예 68

4-(1l-클로로-8-옥사-l-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-부트-3-엔-2-온

테트라히드로푸란 (10 ml) 중 알데히드16(0.15 g, 0.48 mmole) 의 용액에, 일리드IV(0.15 g, 0.47 mmole) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 결정형 생성물 (0.08 g) 을 단리하였다.

실시예 69

3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-아크릴산

실시예 65 에 기술된 바와 같이 제조된 에스테르 (0.03 g, 0.085 mmole) 의 가수분해를 2M KOH (환류, 2 내지 5 시간) 와 함께, 및 반응 혼합물을 진한 HCl 로 산성화시킴으로써 수행하였다. 수득된 결정형 생성물을 여과제거하고 물로 세척하였다 (0.02 g).

실시예 70

3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[ e,h ]아줄렌-2-일)-프로피온산

실시예 69 에서 제조된 산의 에탄올 용액 (10 ml) 에, 물 (50 %) 로 습윤처리된 5% Pd/C (5 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 300 kPa 의 압력에서 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

Claims

하기를 특징으로 하는, 화학식I로 나타내는 디벤조아줄렌 유도체, 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:

[화학식 I]

(식 중,

X 는 CH₂또는 O, S, S(=O), S(=O)₂또는 NR₁₃(식 중, R₁₃은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C_1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 의미한다) 과 같은 헤테로원자를 나타낼 수 있고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 (불소, 염소 또는 브롬) 일 수 있는 치환기; 또는 C₁-C₇알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나; 상이한 기: 할로메틸, 히드록시, C₁-C₇알콕시 또는 아릴옥시, C₁-C₇알킬티오 또는 아릴티오, C₁-C₇알킬술포닐, 시아노,아미노, 모노-, 및 디-C₁-C₇치환 아민, 카르복실기의 유도체 (C₁-C₇카르복실산 및 이들의 무수물, C₁-C₇비치환, 모노-, 디-치환 아미드, C₁-C₇알킬 또는 아릴 에스테르), 카르보닐기의 C₁-C₇유도체 (C₁-C₇알킬 또는 아릴 카르보닐) 를 나타낼 수 있고, R₁₀은 하기와 같은 치환기를 나타낼 수 있다: C₂-C₁₅알킬, C₂-C₁₅알케닐, C₂-C₁₅알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴, C₁-C₁₅할로알킬, C₁-C₁₅히드록시알킬, C₁-C₁₅알킬옥시, C₁-C₁₅알킬티오, C₃-C₁₅알킬카르보닐, C₂-C₁₅알킬카르복실산, C₂-C₁₅알킬에스테르, C₁-C₁₅알킬술포닐, C₁-C₁₅알킬아릴술포닐, 아릴술포닐 및 화학식 -(CH₂)_n-A 로 나타내는 C₁-C₁₅알킬아민 (식 중, n 은 1-15 를 의미하고, 하나 이상의 메틸렌기는 산소 또는 황 원자로 치환될 수 있고, A 는 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 고리, 또는(식 중, R₁₁및 R₁₂는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클을 나타낸다) 을 나타낸다)).
제 1 항에 있어서, X 가 -S- 또는 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항에 있어서, R₁₀이 -CH₂O(CH₂)_n-A 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 3 항에 있어서, A 가 모르폴린-4-일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 3 항에 있어서, A 가 피페리딘-1-일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 3 항에 있어서, A 가 피롤리딘-1-일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 3 항에 있어서, A가를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 7 항에 있어서, R₁₁및 R₁₂가 동시에 -CH₃또는 -CH₂CH₃를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항에 있어서, R₁₀이 -CH₂OH 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항에 있어서, R₁₀이 -CHO 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항에 있어서, R₁₀이 -CH=CH(CH₂)_nCOOR₁₃(식 중, n 은 0 내지 12 일 수 있고, R₁₃은 이전에 정의된 의미를 가진다) 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항에 있어서, R₁₀이 -(CH₂)_nCOOR₁₃(식 중, n 은 0 내지 13 일 수 있고, R₁₃은 이전에 정의된 의미를 가진다) 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 11 항에 있어서, n 이 0이고, R₁₃이 -H 또는 -CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 F, Cl, Br 또는 -CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 F, Cl, Br, -CF₃또는 -CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 F, Cl 또는 -CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물 및 염.
모든 라디칼 및 기호가 제 9 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식 ⅱ 로 나타내는 디벤조아줄렌 유도체의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 이전에 정의된 의미를 갖는 화학식 i 의 에스테르의 수소화물 환원을, 1 내지 5 시간 동안 0 내지 60℃ 의 온도에서 적합한 비극성 용매 (바람직하게는 지방족 에테르) 내에서 수행하고, 이렇게 수득된 알콜 화합물의 단리 및 정제를 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
모든 라디칼 및 기호가 제 10 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식 ⅲ 으로 나타내는 디벤조아줄렌의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 제 9 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 알콜을 피리디닐-디크로메이트 또는 피리디닐-클로로크로메이트로 산화시키고, 디클로로메탄에서의 반응을 1 내지 2 시간 동안 실온에서 수행하고, 이렇게 수득된 알데히드 화합물의 단리 및 정제를 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
모든 라디칼 및 기호가 제 3 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 제 9 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식 ii 의 알콜을 화학식Ⅱ의 화합물과 반응시키고, 반응을 2-상 알칼리성 매질 (바람직하게는 50% NaOH-톨루엔) 내의 상 전달 촉매의 조건 하, 및 상 전달 촉매 (바람직하게는 벤질-트리에틸-암모늄-클로라이드, 벤질-트리에틸-암모늄-브로마이드, 세틸-트리메틸-브로마이드) 의 존재 하에 1 내지 24 시간 동안 20 내지 100℃ 의 온도에서 수행하고, 반응 혼합물의 처리 후, 수득된 생성물을 재결정화 또는 실리카 겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 단리시키는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Ⅱ]

Cl-(CH₂)_n-A

(식 중, 기호 n 및 A 는 이전에 정의된 의미를 갖는다).
모든 라디칼 및 기호가 제 11 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 제 10 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식 ⅲ 의 알데히드를 화학식Ⅲ의 트리페닐포스포러스 시약과 반응시키고,반응을 1 내지 24 시간 동안 용매의 환류 온도에서 적합한 건조 용매에서 수행하고, 반응 혼합물의 처리 후, 수득된 에스테르를 재결정화 또는 실리카 겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 단리, 정제시키고, 3 시간 동안 20% KOH 에서 환류시켜 가수분해한 후, 생성물을 HCl 로 산성화시키고 여과시킴으로써 단리시키는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Ⅲ]

Ph₃P⁺CH^-(CH₂)_nCOOCH₃
모든 라디칼 및 기호가 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 제 10 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 알데히드를 화학식Ⅳ의 트리페닐포스포러스 시약과 반응시키고, 반응을 1 내지 24 시간 동안 용매의 환류 온도에서 적합한 건조 용매에서 수행하고, 반응 혼합물의 처리 후, 수득된 메틸 케톤을 재결정화 또는 실리카 겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시키는 것을 특징으로 하는 방법:

[화학식 Ⅳ]

Ph₃P⁺CH^-(CH₂)_nCOCH₃
모든 라디칼 및 기호가 제 12 항에서 정의된 의미를 갖는 화학식I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 모든 라디칼 및 기호가 제 11 항에서 정의된 의미를 갖는 제 11 항에서 정의된 알켄 화합물을 2 내지 6 시간 동안 100 kPa 내지 300 kPa 의 수소 압력 하에 적합한 유기 용매에서 활성탄 상의 팔라듐, 로듐 또는 산화백금 (Ⅳ) 일 수 있는 촉매의 존재 하에 촉매성 수소화시킨 후, 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화합물:

디메틸-[3-(8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-아민 히드로클로라이드,

디메틸-[2-(8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민,

[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민,

4-[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린,

1-[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘,

1-[2-(9-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘,

[3-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민,

[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민,

4-[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린,

1-[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘,

1-[2-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘,

[3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(11-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린,

1-[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘,

1-[2-(11-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘,

[3-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민,

디메틸-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-아민 히드로클로라이드.

4-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린,

1-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(10-트리플루오로메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민,

[2-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

1-[2-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(10-클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘,

[3-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

1-[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘,

[2-(10-브로모-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드.

[3-(9,11-디메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(9,11-디메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

1-[2-(9,11-디메틸-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

4-[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-모르폴린 히드로클로라이드,

1-[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 히드로클로라이드,

1-[2-(10,11-디클로로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-피롤리딘 히드로클로라이드,

[3-(9-클로로-11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-프로필]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

[2-(9-클로로-11-플루오로-1,8-디티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일메톡시)-에틸]-디메틸-아민 히드로클로라이드,

3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르,

3-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르,

4-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-부트-3-엔-2-온,

4-(11-클로로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-부트-3-엔-2-온,

3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-아크릴산,

3-(11-플루오로-8-옥사-1-티아-디벤조[e,h]아줄렌-2-일)-프로피온산.
사이토킨 또는 염증 매개체의 과도하게 비조절된 생성에 의해 유발된 임의의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에서, 사이토킨 또는 염증 매개체의 생성 억제제로서의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도에 있어서, 적합한 약학적 제제의 비독성 투여량을 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있는 용도.