PL204849B1

PL204849B1 - Pochodne dibenzoazulenu, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie

Info

Publication number: PL204849B1
Application number: PL365054A
Authority: PL
Inventors: Mladen Merćep; Milan Mesić; Dijana Pešić; Żeljko Županović; Boška Hrvačić
Original assignee: Glaxosmithkline Istra & Zcaron
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-16
Publication date: 2010-02-26
Also published as: CR6860A; NZ522553A; KR100823064B1; PL365054A1; CN1437605A; NO20025510L; ZA200209180B; AU2001256560B2; EP1284977A1; SI1284977T1; DK1284977T3; HRP20000310A2; WO2001087890A1; CY1109328T1; EA200201223A1; US20050171091A1; BR0111202A; GEP20043304B; RS50893B; ES2328335T3

Description

Obecny wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1-tiadibenzoazulenu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów, sposobów ich wytwarzania i ich działania przeciwzapalnego, a zwłaszcza inhibitowania produkcji czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) i interleukiny-1 (IL-1) oraz ich działania przeciwbólowego.

1-tiadibenzoazuleny, które są podstawione w pozycji 2 grupą metylową, metyloketonową, grupą nitrową lub pochodną grupy karboksylowej (Cagniant P. and Kirsch G., C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci, 1976, 283:638-686) są opisane w literaturze. Według dotychczasowej wiedzy i dostępnych danych literaturowych, ani pochodne 1-tiadibenzoazulenu o wzorze ogólnym I, ani żadne możliwe sposoby ich wytwarzania nie zostały dotąd opisane. Nie jest również znane, że 1-tiadibenzoazuleny mają działanie przeciwzapalne.

W 1975 TNF -α określono jako czynnik osocza wywołany endotoksyną powodującą martwicę nowotworu in vitro i in vivo (Carswell E.A. i in., Proc, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72:36666-3670). Poza działaniem przeciwnowotworowym, TNF-α ma kilka innych biologicznych efektów, które są istotne w homeostazie organizmu jak również w stanach patofizjologicznych. Głównymi źródłami TNF-α są monocyty-makrofagi, T-limfocyty i mastocyty.

Stwierdzenie, że przeciwciała TNF-α (cA2) są skuteczne w leczeniu pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów (RA) (Elliott M. i in. Lancet 1994, 344:1105-1110) zintensyfikowało zainteresowanie znalezieniem nowych inhibitorów TNF-α jako możliwie silnych leków na RA. Reumatoidalne zapalenie stawów jest autoimmunologiczną przewlekłą chorobą zapalną, charakteryzującą się nieodwracalnymi zmianami patologicznymi stawów. Ponadto, poza RA, antagoniści TNF-α są także podawani w kilku stanach patologicznych i chorobach takich jak zapalenie kręgów, zapalenie kostnostawowe, dna i inne stany zapalne stawów, posocznica, szok septyczny, zespół szoku toksycznego, przemieszczone zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, łuszczyca, zapalenie kłębków nerkowych, liszaj rumieniowaty, twardzina skóry, astma, charłactwo, przewlekła czopująca choroba płuc, niewydolność krążeniowa prawokomorowa, oporność insulinowa, zwłóknienie płuc, stwardnienie rozsiane, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, infekcje wirusowe i AIDS.

Dowód biologicznego znaczenia TNF-α uzyskano w doświadczeniach in vivo na myszach mających geny inaktywowane dla TNF-α lub jego receptora. Takie zwierzęta były oporne na zapalenie stawów wywołane kolagenem (Mori L. i in. J. Immunol. 1996, 157:3178-3182) oraz na wstrząs wywołany endotoksyną (Pfeffer K i in. Cell 1993, 73-457- 467). W doświadczeniach ze zwierzętami mającymi podwyższony poziom TNF-α pojawiło się przewlekłe zapalenie wielostanowe (Georgopoulos S, i in., J.Inflamm, 1996,46:86-97; Keffer J. i in., EMBOJ, 1991, 10:4025-4031), które uśmierzano inhibitorami wytwarzania TNF-α. Leczenie takich stanów zapalnych i patologicznych zwykle obejmuje podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w kilku przypadkach jednak były podawane sole złota, D-penicylinamina lub metotreksat. Te leki działają symptomatycznie i nie zatrzymują procesu patologicznego. Założono nowe podejścia w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów do leków takich jak tenidap, leflunomid, cyklosporyna, FK-506 i biocząsteczki neutralizujące aktywność TNF-α. Obecnie syntetyczne białka rozpuszczalnego receptora TNF zwane etanercept (Enerbel, Immunex/Wyeth) oraz mysie i ludzkie cymeryczne monoklonalne przeciwciało zwane infliksimab (Remicade, Centocor), są dostępne w handlu. Poza terapią RA, etanercept i infliksimab są także zatwierdzone do leczenia choroby Crohna (Exp. Opin. Invest Drugs 2000, 9, 103).

W terapii RA poza inhibitowaniem wydzielania TNF-α ważne jest także inhibitowanie wydzielanie IL-1, ponieważ IL-1 stanowi istotną cytokinę w regulacji komórkowej, w stanach immunoregulacyjnych i patofizjologicznych takich jak zapalenie (Dinarello CA. i in., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Znanymi biologicznymi działaniami IL-1 są aktywacja T-komórek, indukcja podwyższonej temperatury, stymulowanie wydzielania prostaglandyny lub kolagenazy, chemotaksacja neutrofilów i redukcja poziomu żelaza w osoczu (Dinarello C.A., J. Clinical Immunology, 1985, 5:287). Znane są dwa receptory, z którymi IL-1 mogą być związane: IL-1RI i IL-1RII. IL-1RI przenosi sygnał wewnątrzkomórkowo, zaś IL-1RII jest obecny na powierzchni komórki ale nie przenosi sygnału wewnątrz komórki. Ponieważ IL1-RII wiąże zarówno IL-1 jak i IL-1-RI, może on działać jako negatywny regulator działania IL-1. Poza wspomnianym mechanizmem regulacji przenoszenia sygnału w komórkach jest obecny inny naturalny antagonista receptora IL-1 (IL-1ra). To białko wiąże się z IL-1RI, ale nie przenosi sygnału. Mimo to jego siła inhibitowania transferu sygnału nie jest duża, dlatego dla przekazania transferu sygnału musi on być obecny w 500-krotnie wyższym stężeniu niż IL-1. Rekombinant ludzki IL-1ra (Amgen) badano

PL 204 849 B1 klinicznie (Bresniham B. i in, Arthrit., Rheum. 1996, 39:73) i uzyskane rezultaty wykazują poprawę objawów u 472 pacjentów cierpiących na RA w odniesieniu do placebo. Te wyniki wskazują istotne zahamowanie aktywności IL-1 w leczeniu chorób takich jak RA, gdzie jest hamowane wytwarzanie

IL-1. Z powodu działania synergistycznego dla TNF-α i IL-1, dibenzoazuleny mogą być stosowane w leczeniu stanów i chorób związanych z podwyższonym wydzielaniem TNF-α i IL-1.

Zgodnie ze znanym i ustalonym stanem techniki związki 1-tiadibenzoazulenowe stanowiące przedmiot obecnego wynalazku, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, i preparaty farmaceutyczne zawierające te związki, dotąd nie były opisane. Ponadto związki stanowiące przedmiot obecnego wynalazku nie były opisane jako będące substancjami przeciwzapalnymi lub będące inhibitorami wydzielania TNF-α i lL-1, lub analgetyczne.

Przedmiotem wynalazku są pochodne dibenzoazulenu, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty przedstawione wzorem I,

charakteryzujące się tym, że

X oznacza heteroatom taki jak O lub S, R1, R5, R6, R7, R8, R9 oznaczają wodór, R2, oznacza wodór, Cl, F, Br lub metyl, R3 oznacza wodór, Cl, Br, lub CF3, R4 oznacza wodór, Cl lub metyl, R10 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-A w którym n oznacza liczbę z zakresu 4-5, i jedna lub więcej grup metylenowych może być zastąpiona atomem tlenu, i

A oznacza pierścień morfoliny, piperydyny, pirolidyny, lub grupę dimetyloaminową.

Korzystnie, R10 oznacza grupę -CH2O(CH2)n-2-A.

Korzystnie, A oznacza morfolin-4-yl.

Korzystnie, A oznacza piperydyn-1-yl.

Korzystnie, A oznacza pirolidyn-1-yl.

Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:

chlorowodorek dimetylo-[3-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-aminy, chlorowodorek dimetylo-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-aminy, chlorowodorek 4-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny, chlorowodorek 1-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

[3-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)propylo]-dimetyloamina,

[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)etylo]-dimetyloamina,

4-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina,

1-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna,

1-[2-(9-chioro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna,

[3-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina,

[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloamina,

4-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina,

1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna,

1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [3-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

PL 204 849 B1 chlorowodorek [3-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylornetoksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [3-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-morfoliny, chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen 2-ilometoksy)-etylo]-pirolidyny chlorowodorek [3-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen 2-ilometoksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen 2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen 2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny chlorowodorek [3-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy 4-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina,

1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna, 1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, [3-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, chlorowodorek dimetylo-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-aminy 4-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina, chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]-azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny [3-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, chlorowodorek [2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2 ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(10-chloro1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, 1-[2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy) etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [3-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-iloetoksy)-etylo]-piperydyny 1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilometoksy)etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [3-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny. chlorowodorek [3-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 4-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny, chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [3-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy Najkorzystniej, związkiem według wynalazku jest [3-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych dibenzoazulenu reprezentowanych wzorem (ii)

PL 204 849 B1

w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie jak okreś lono powyż ej w którym reakcję redukcji estru o wzorze (i),

gdzie wszystkie rodniki i symbole mają wcześniej podane znaczenie, prowadzi się za pomocą wodorku w odpowiednich rozpuszczalnikach niepolarnych (korzystnie eterach alifatycznych) w temperaturze od 0 do 60°C w okresie od 1 do 5 h, po czym można prowadzić oddzielanie i oczyszczanie tak uzyskanych związków alkoholowych za pomocą rekrystalizacji lub chromatografii kolumnowej.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze ogólnym I, w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie podane powyżej, w którym alkohol o wzorze (ii), w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie jak określono powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II

Cl-(CH2)n-A II w którym symbole n i A mają znaczenie jak określone wyżej, reakcję prowadzi się w temperaturze od 20 do 100°C w okresie 1 do 24 h, w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego, w dwufazowym ośrodku alkalicznym (korzystnie 50% NaOH - toluen) i w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego (korzystnie chlorek benzylotrietyloamoniowy, bromek benzylotrietyloamoniowy, bromek cetylotrimetylowy) i po obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymany produkt wydziela się przez rekrystalizację lub chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym.

Wynalazek dotyczy również, zastosowania związków określonych powyżej do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym lub chorobom wywołanym nadmiernym nieregularnym wytwarzaniem cytokin lub mediatorów zapalenia, w którym nietoksyczne dawki odpowiednich preparatów farmaceutycznych mogą być podawane doustnie, pozajelitowo lub miejscowo.

Innym przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych dibenzoazulenu, reprezentowanych wzorem I. Te związki można wytwarzać z estrów tiofenu o wzorze ogólnym i, gdzie wszystkie rodniki i symbole mają wyżej określone znaczenie tj. gdzie rodniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 mają wyżej podane znaczenia, a R10 oznacza etoksykarbonyl (Cagniant P. and Kirsch G., C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci. 1976, 283:683-686). Za pomocą dalszych reakcji te estry są prze6

PL 204 849 B1 kształcone do innych podstawników jak R10. Te reakcje obejmują redukcję estru do odpowiedniego alkoholu lub aldehydu, alkilowanie i inne nukleofilowe reakcje na grupie etoksykarbonylowej (Schemat 1).

Redukcje grupy etoksykabonylowej prowadzi się z zastosowaniem wodorków metalu i uzyskując alkohol (R10 = hydroksymetyl). Reakcję prowadzi się w odpowiednich niepolarnych rozpuszczalnikach (korzystnie w alifatycznych eterach) w temperaturze od 0 do 36°C w czasie 1 do 5 h. Izolowanie i oczyszczanie zwią zków można prowadzić przez rekrystalizację lub chromatografię kolumnową.

W reakcji alkoholu o wzorze ogólnym I gdzie R10 oznacza hydroksymetyl i chlorku o wzorze II CI-(CH2)n-A II gdzie symbole n i A mają wyżej podane znaczenie, otrzymuje się ω-amino-etery o wzorze ogólnym I.

Podane reakcje prowadzi się w temperaturze od 10 do 100°C w okresie 1 do 24 h w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego w układzie dwufazowym (korzystnie 50% NaOH-toluen) i w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego (korzystnie chlorek benzylotrietyloamoniowy, bromek benzylotrietyloamoniowy, bromek trimetylocetylu). Następnie w celu obróbki mieszaniny reakPL 204 849 B1 cyjnej uzyskane produkty izoluje się przez rekrystalizację lub chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym.

Przez utlenienie alkoholu o wzorze ogólnym I, gdzie R10 = hydroksymetyl z dichromianem pirydynylu lub chlorochromianem pirydynylu otrzymuje się aldehyd o wzorze ogólnym I, gdzie R10 = CHO. Reakcję prowadzi się w dichlorometanie w temperaturze pokojowej w czasie 2 do 5 h. Otrzymany aldehyd oczyszcza się przez przepuszczenie przez kolumnę z florisilem lub żelem krzemionkowym.

Reakcja aldehydu o wzorze ogólnym I, gdzie R10 = CHO z różnymi odpowiednimi fosforoilidami prowadzi do utworzenia związków o wzorze ogólnym I, gdzie R10 ma wyżej podane znaczenie i który ma funkcję alkenową w pozycji 2 łańcucha określającego R10. Te reakcje prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach takich jak toluen, benzen lub heksan w temperaturze refluksu rozpuszczalnika w czasie 3 do 5 h. Otrzymane produkty oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.

Przez uwodornienie związków I, gdzie R10 zawiera jedno lub więcej wiązań podwójnych węgielwęgiel, otrzymywane są związki o wzorze ogólnym I, gdzie R10 ma łańcuch nasycony. Te reakcje zwykle prowadzi się z 5% Pd na węglu aktywnym drzewnym pod ciśnieniem wodoru od 6,7x10⁴ do 4,0x10⁵ Pa w etanolu, octanu etylu lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach. Przez filtrację i odparowanie rozpuszczalników otrzymuje się produkty nasycone, które mogą być oczyszczane do żądanej czystości przez rekrystalizację lub chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków reprezentujące przedmiot wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi (chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy) lub organicznymi (winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, maleinowy, mlekowy, fumarowy, benzoesowy, bursztynowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy).

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku w leczeniu chorób zapalnych i stanów zapalnych, zwłaszcza wszystkich chorób i stanów wywołanych nadmiernych wydzielaniem TNF-α i IL-1.

Skuteczna dawka cytokiny lub inhibitorów wytwarzania mediatorów zapalenia według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jest użyteczna w wytwarzaniu leków do leczenia i zapobiegania każdemu stanowi patologicznemu lub chorobie wywołanej nadmiernym nieregulowanym wytwarzaniem cytokin lub mediatorów zapalenia.

Bardziej szczegółowo obecny wynalazek dotyczy skutecznej dawki inhibitorów TNF-α, która może być określona zwykłymi metodami.

Dalej obecny wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających skuteczną nietoksyczną dawkę związków według wynalazku jak również farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozpuszczalniki.

Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych może obejmować mieszanie, granulowanie, tabletkowanie i rozpuszczanie składników. Nośniki chemiczne mogą być stałe lub ciekłe. Stałymi nośnikami mogą być laktoza, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, stearynian magnezu, kwasy tłuszczowe itp. Ciekłymi nośnikami mogą być syropy, oleje takie jak oliwa, olej słonecznikowy lub sojowy, woda itp. Podobnie, nośniki mogą także zawierać składnik do ciągłego uwalniania składnika aktywnego takie jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerylu. Można wytwarzać kilka postaci kompozycji farmaceutycznych. Jeśli stosuje się stały nośnik, tymi postaciami mogą być tabletki, stałe kapsułki żelatynowe, proszki lub granulki, które mogą być podawane doustnie w kapsułkach. Ilość stałego nośnika może zmieniać się lecz głównie jest to rząd od 25 mg do 1 g. Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może mieć postać syropu, emulsji, miękkich kapsułek żelatynowych, sterylnych płynów do iniekcji takich jak ampułki lub niewodne ciekłe zawiesiny.

Związki według obecnego wynalazku mogą być podawane doustne, pozajelitowo, miejscowo, donosowo, doodbytniczo i dopochwowo. „Pozajelitowo” oznacza dożylnie, domięśniowo i podskórne podawanie. Odpowiednie preparaty związków według wynalazku mogą być stosowane w profilaktyce jak i w leczeniu kilku chorób i patologicznych stanów zapalnych spowodowanych nadmiernym nieregulowanym wytwarzaniem cytokin lub mediatorów zapalenia, głównie TNF-α. Obejmują one reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgów, zapalenie kostnostawowe i inne reumatoidalne stany patologiczne i choroby, egzema, łuszczyca oraz inne stany zapalne skóry takie jak oparzenia promieniami UV (promienie słoneczne i podobne źródła UV), zapalenie oczu, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i astma.

Wpływ inhibitujący związków według wynalazku na wydzielanie TNF-α i IL-1 określono następującymi doświadczeniami in vivo oraz in vitro.

PL 204 849 B1

Określenie wydzielania TNF-α i IL-1 w komórkach mononuklearnych ludzkiej krwi obwodowej in vitro

Mononuklearne komórki krwi obwodowej (PMBC) przygotowano z heparynizowanej krwi po oddzieleniu PMBC na Ficoll-Hypaque (Amersham-Pharmacia). Dla określenia poziomu TNF-α 3,5-5x10⁴komórek hodowano w całkowitej objętości 200 μl w okresie 18 do 24 h na płaskich płytkach do mikromiareczkowania (96 dołków Falcon) w ośrodku RPMI 1640 z dodatkiem 10% inaktywowanego termicznie ludzkiego osocza AB (Hrvatski zavod za transfuzijsku mediciu, Zagreb) 100 jednostek/ml penicyliny 100 mg/ml streptomycyny i 20 mM HEPES (GIBCO). Komórki inkubowano w 37°C w atmosferze 5% CO2 i 90% wilgotności. Komórki w próbie kontrolnej negatywnej hodowano jedynie w ośrodku (NC), podczas gdy wydzielanie TNF-α w próbie kontrolnej dodatniej stymulowano przez dodanie 1 μg/ml lipopolisacharydu (LPS, serotyp E. coli 0111 :B4, SIGMA) (PC) i oceniano wpływ badanych substancji na wydzielanie TNF-α po ich dodaniu do hodowli komórek stymulowanych LPS (TS). Poziom TNF-α w supernatancie z komórek określano za pomocą testu ELISA zgodnie z sugestiami producenta (R&D Systems). Badanie wrażliwości dało < 3 pg/ml TNF-α. Określenie poziomu IL-1 prowadzono jak opisano dla określenia TNF-α, jedynie stosowano 1x10⁵ komórek/dołek i 0,1 ng/ml LPS. Poziom IL-1 określano za pomocą ELISA (R&D System). Procent inhibicji wydzielania TNF-α lub IL-1 obliczono z następującego równania:

% inhibicji = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100.

Wartość IC-50 określono jako stężenie substancji przy którym 50% produkcji TNF-α zostało zahamowane. Związki wykazujące IC-50 w stężeniu 20 μΜ lub mniej uznano za aktywne.

Określenie wydzielania TNF-α i IL-1 w otrzewnowych makrofagach mysich in vitro

Dla uzyskania makrofagów otrzewnowych, samcowi myszy BALB/c w wieku 8 do 12 tygodni wstrzyknięto dootrzewnowo 300 μg zimozanu (SIGMA) rozpuszczonego w buforze fosforanowym (PBS) w całkowitej objętości 0,1 ml/mysz. Po 24 h mysz poddano eutanazji według Laboratory Animals Welfare Act. Jamę otrzewnową przemyto za pomocą 5 ml sterylnej solanki. Otrzymane makrofagi otrzewnowe przemyto dwukrotnie sterylną solanką i po ostatnim wirowaniu (800 g) ponownie zawieszono w RPMI 1640. Dla określenia wydzielania TNF-α, 5x10⁴ komórek/dołek hodowano w całkowitej objętości 200 μl w okresie 18 do 24 h na płaskich płytkach do mikro-miareczkowania (96 dołków Falcon) w ośrodku RPMI 1640 uzupełnionym o 10% inaktywowanej termicznie płodowej surowicy bydlęcej (FCS), 100 jedn./ml penicyliny, 100 mg/ml streptomycyny, 20 mM HEPES i 50 μΜ 2-β merkaptoetanolu (wszystko z GOBCO). Komórki inkubowano w 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2 i 90% wilgotności. Komórki w próbie kontrolnej negatywnej hodowano jedynie w ośrodku (NC), podczas gdy wydzielanie TNF-α w próbie kontrolnej pozytywnej było stymulowane przez dodanie 1 μg/ml lipopolisacharydu (LPS, serotyp E. coli 0111:B4, SIGMA) (PC) i badano wpływ testowanych substancji na wydzielanie TNF-α po ich dodaniu do hodowli komórek stymulowanych PŁS (TS). Poziom TNF-α w supernatancie z komórek określano za pomocą ELISA według sugestii producenta. (R&D Systems, Biosource). Określenie poziomu IL-1 prowadzono jak opisano dla określenie TNF-α jedynie stosowano 1x10⁵ komórek/dołek i 0,1 ng/ml LPS. Poziom IL-1 określano za pomocą ELISA (R&D Systems). Procent inhibicji wytwarzania TNF-α lub IL-1 obliczono z następującego równania:

% inhibicji = [1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100

Wartość IC-50 określano jako stężenie substancji, w którym 50% wytwarzania TNF-α było zahamowane. Związki wykazujące IC-50 w stężeniu 10 μΜ lub mniej były uważane za aktywne.

Model in vitro wywołanego LPS nadmiernego wydzielania TNF-α lub IL-1 u myszy

Wydzielanie TNF-α lub IL-1 u myszy indukowano według wcześniej opisanego sposobu (Badger A.M. i in. J of Pharmac. ad Env. Therap. 1996, 279:1453-1461). W badaniu stosowano samce myszy BALB/c w wieku 8 do 12 tygodni w grupie 6 do 10 zwierząt. Zwierzęta potraktowano doustnie jedynie rozpuszczalnikiem (w próbie kontrolnej negatywnej i pozytywnej) lub roztworami substancji 30 minut przed podaniem dootrzewnowo LPS (E.coli serotyp 0111:B4, Sigma) w dawce 25 μg/zwierzę. Dwie godziny później zwierzęta eutanizowano za pomocą iniekcji dootrzewnowej Roumpun (Bayer) i Ketanest (Park-Davis). Próbki krwi od każdego zwierzęcia zebrano w rurce „vacutaner” (Becton Dickinson) i oddzielono osocze według wskazówek producenta. Poziom TNF-α w osoczu określano za pomocą ELISA (Biosource, R&D Systems) według procesu opisanego wcześniej przez producenta. Test wrażliwości wyniósł <3 pg/ml TNF-α. Poziom IL-1 określono za pomocą ELISA (R&D Systems). Procent inhibicji wytwarzania TNF-α lub IL-1 obliczono z następującego równania:

PL 204 849 B1 % inhibicji = [1-(TS-NC(/(PC-NC)]*100

Związki wykazujące 30% lub wyższą inhibicję wytwarzania TNF-α w dawce 10 mg/kg były uważane za aktywne.

Badanie skręcania dla aktywności analgetycznej

W tym badaniu, ból wywoływano za pomocą iniekcji czynnika drażniącego, zwykle kwasu octowego do jamy otrzewnowej myszy. Zwierzęta reagowały przez charakterystyczne skręcanie się, które dało nazwę temu testowi (Collier H.O.J. i in. Pharmac. Chemoter., 1968, 32:295-310; Fukawa K. i in. J. Pharmacol. Meth. 1980, 4:251-259; Schweizer A. i in. Agents Actions. 1988, 23:29-31). Ten test jest odpowiedni dla określenia działania przeciwbólowego związku. Proces: stosowano samce myszy BALB/c (Charles River, Włochy) w wieku 8 do 12 tygodni. Grupie kontrolnej podano doustnie metylocelulozę, na 30 minut przed podaniem dootrzewnowym kwasu octowego w stężeniu 0,6%, podczas gdy grupie badanej podano doustnie wzorzec (kwas acetylosilicylowy) lub badane substancje w metylocelulozie, 30 minut przed podaniem dootrzewnowym 0,6% kwasu octowego (objętość 0,1 ml/10 g). Myszy były pojedynczo umieszczone pod szklanymi lejami i liczbę skręceń każdego zwierzęcia rejestrowano w czasie 20 minut. Procent inhibicji skręceń obliczono według równania:

% inhibicji = (średnia wartość liczby skręceń w grupie kontrolnej - liczba skręceń w grupie badanej)/liczba skręceń w grupie kontrolnej*100

Związki wykazujące działanie przeciwbólowe takie samo lub lepsze niż kwas acetylosalicylowy były uznane za aktywne.

In vivo model wstrząsu wywołanego przez LPS u myszy

W teście wykorzystano samce myszy BALB/C w wieku 8-12 tygodni (Charles River, Włochy). LPS izolowane od Serratie marcessans (Sigmna, L-6136) rozcieńczono w sterylnej solance. Pierwszą iniekcję LPS podano przezskórnie w dawce 4 μg/mysz. 18 do 24 godzin później LPS podano dożylnie w dawce 200 μg/mysz. Do grupy kontrolnej podano dwie iniekcje LPS w wyżej opisany sposób. Grupie badanej podano substancje doustnie 0,5 h przed każdym podaniem LPS. Obserwowano przeżycie po 24 h.

Związki dla których 40% lub więcej myszy przeżyło, w dawce 30 mg/kg, uznano za aktywne.

Związki z Przykładów 1, 5, 19 i 21 wykazywały aktywność w co najmniej dwóch prowadzonych badaniach. Te wyniki jednakże tylko ilustrują biologiczną aktywność związków i w żaden sposób nie ograniczają zakresu obecnego wynalazku.

Procesy wytwarzania z Przykładami

Obecny wynalazek zilustrowano lecz nie ograniczająco, za pomocą następujących Przykładów.

PRZYKŁAD A

Wytwarzanie alkoholu

Do zawiesiny LiAlH4 w bezwodnym eterze (10 mmoli/15 ml) bezwodnego eteru wkroplono eterowy roztwór estru (2 mmole/15 ml bezwodnego eteru). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Następnie, gdy cały ester został zużyty w reakcji (przebieg reakcji śledzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) nadmiar LiAlH4 rozłożono dodając eteru dietylowego i wody. Otrzymany biały osad odfiltrowano i po suszeniu bezwodnym Na2SO4 filtrat odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej.

Zgodnie z procesem z Przykładu A i wychodząc z odpowiednich estrów, wytworzono alkohole dibenzoazulenowe, o wzorze I, gdzie R1, R5, R6, R7, R8 i R9 = H, zaś R2, R3, R4 i X mają znaczenie jak zilustrowano w Tabeli 1.

T a b e l a 1

Związek	X	R2	R3	R4	m.p. (°C)	¹H NMR (ppm, CDCI3)
1	2	3	4	5	6	7
1	O	H	H	H	120-122	2,13 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 7,12-7,43 (m, 9H)
2	O	H	H	Cl	131-133	1,88 (s, 1H); 4,94 (s, 2H); 7,1-7,6 (m, 8H)
3	O	Cl	H	H	157-158	1,72 (s, 1H); 4,91 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H)
4	O	F	H	H	117-123	1,74 (s, 1H); 4,91 (s, 2H); 7,0-7,46 (m, 8H)

PL 204 849 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
5	S	H	H	H	-	2,14 (s, 1H); 4,88 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 9H)
6	S	F	H	H	124-128	1,79 (s, 1H); 4,93 (s, 2H); 6,9-7,6 (m, 8H)
7	S	Cl	H	H	122	1,96 (s, 1H); 4,92 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 8H)
8	S	Br	H	H	-	1,77 (s, 1H); 5,01 (s, 2H); 7,3-7,7 (m, 8H)
9	S	H	CF3	H	-	3,3 (s, 1H); 4,95 (s, 2H); 7,32-7,57 (m, 4H); 7,59 (s, 1H); 7,62-7,66 (m, 2H); 7,9 (s, 1H)
10	S	H	Cl	H	-	1,75 (s, 1H); 4,92 (s, 2H); 7,23-7,66 (m, 8H)
11	S	H	Br	H	-	1,67 (s, 1H); 4,93 (s, 2H); 7,23-7,81 (m, 8H)
12	S	CH3	H	CH3	-	1,8 (s, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 4,91 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,27-7,71 (m, 4H)
13	S	Cl	Cl	H	-	1,72 (s, 1H); 4,94 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,29-7,54 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 7,60-7,65 (m, 1H); 7,74 (s, 1H)
14	S	F	H	Cl	-	2,07 (s, 1H); 4,96 (s, 2H); 6,96-7,96 (m, 7H)

Związki opisane w Przykładach 1-5 wytworzono z alkoholu 1 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 1

P r z y k ł a d 1

Chlorowodorek dimetylo-[3-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-aminy Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku 92,2 g, 0,014 moli) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,1 g, 0,44 mmoli) i toluenowy roztwór alkoholu 1 (0,28 g, 0,001 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 4 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,25 g). Dodając stężony kwas chlorowodorowy do ochłodzonego etanolowego roztworu aminy otrzymano krystaliczny produkt, t.t. 162-165°C.

Analiza C, H, N, S: C 65, 45 (oblicz. 65,74); H 6,12 (oblicz. 6,02); N 3,89 (oblicz. 3,48); S 8,52 (oblicz. 7,98) ¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,18 (m, 2H); 2,79 (d, 6H); 3,15 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,157,58 (m, 9H), 12,29 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek dimetylo-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-aminy W reakcji alkoholu 1 (0,45 g, 0,0015 moli) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (3,05 g,

0,021 moli), otrzymano oleisty produkt (0,3 g) który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 203°C. Analiza C, H, N: C 64,85 (oblicz. 65,02); H 5,80 (oblicz. 5,72); N 3,48 (oblicz. 3,61).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,89 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,16-7,47 (m, 9H);

12,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 3

Chlorowodorek 4-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo-metoksy)etylo]-morfoliny W reakcji alkoholu (0,45 g, 0,0015 moli) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (3,9 g,

0,021 moli), otrzymano oleisty produkt (0,34 g) który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 164°C. Analiza C, H, N: C 63,57 (oblicz. 64,25); H 5,76 (oblicz. 5,6); N 3,79 (oblicz. 3,26).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,99 (bs, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,94 (d, 2H); 4,14 (m, 2H);

4,27 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,14-7,44 (m, 9H); 13,16 (s, 1H).

P r z y k ł a d 4

Chlorowodorek 1-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo-metoksy)-etylo]-piperydyny W reakcji alkoholu 1 (0,45 g 0,0015 mola) i 1-(2-chloroetylo)-piperydyny chlorowodorku (3,86 g,

0,021 mola), otrzymano oleisty produkt (0,48 g) który przekształcono w chlorowodorek, t.t 179°C. Analiza C, H, N: C 67,53 (oblicz. 67,35); H 6,30 (oblicz. 6,12); N 3,61 (oblicz 3,27)

PL 204 849 B1 ¹H NMR (ppm, CDCl3): 1,83 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,13-7,5 (m, 9H); 12,15 (s, 1H).

P r z y k ł a d 5

Chlorowodorek 1-[2-(oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo-metoksy)-etylo]-pirolidyny W reakcji alkoholu 1 (0,45 g, 0,0015 mola) i 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (3,6 g, 0,021 mola), otrzymano oleisty produkt (0,41 g) który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 203-205°C.

Analiza C, H, N: C 67,12 (oblicz. 67,35); H 6,03 (oblicz. 5,84); N 3,91 (oblicz 3,38) ¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,02 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,81 (m, 2H);

4,08 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,12-7,5 (m, 9H); 12,7 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładach 6-10 wytworzono z alkoholu 2 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 6.

P r z y k ł a d 6

[3-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (2,37 g, 0,015 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,25 g) i toluenowy roztwór alkoholu 2 (0,2 g, 0,64 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,11 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 1,93 (m, 2H); 2,39 (s, 6H); 2,59 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H);

7,05-7,56 (m, 8H).

P r z y k ł a d 7

[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloamina W reakcji alkoholu 2 (0,2 g, 0,64 mmoli) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (2,6 g,

0,015 mola), otrzymano oleisty produkt (0,15 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,42 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,08-7,55 (m, 8H).

P r z y k ł a d 8

4-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina W reakcji alkoholu 2 (0,2 g, 0,64 mmoli) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (2,8 g,

0,015 mola), otrzymano oleisty produkt (0,19 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,51 (m, 4H); 3,71 (m, 8H); 4,75 (s, 2H); 7,08-7,56 (m, 8H).

P r z y k ł a d 9

1-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna W reakcji alkoholu 2 (0,2 g, 0,64 mmoli) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperydyny (2,76 g,

0,015 mola), otrzymano oleisty produkt (0,13 g).

P r z y k ł a d 10

1-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy-etylo]-pirolidyna W reakcji alkoholu 2 (0,2 g, 0,64 mmole) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (2,55 g,

0,015 mola), otrzymano oleisty produkt (0,15 g).

Analiza C, H, N: C 67,53 (oblicz. 67,35); H 6,30 (oblicz. 6,12); N 3,61 (oblicz 3,27) ¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,02 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,07-7,56 (m, 8H).

Związki opisane w Przykładach 11-15 wytworzono z alkoholu 3 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 11.

P r z y k ł a d 11

[3-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (2,2 g, 0,014 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,25 g) i toluenowy roztwór alkoholu 3 (0,19 g, 0,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 5 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,18 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,05-2,14 (m, 2H); 2,63 (s, 6H); 2,91 (t, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,74 (s, 2H);

7,2-7,5 (m, 8H).

P r z y k ł a d 12

[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloamina W reakcji alkoholu 3 (0,19 g, 0,6 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (2,01 g,

0,014 mola) otrzymano oleisty produkt (0,2 g).

PL 204 849 B1 ¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,46 (s, 6H); 2,80 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,19-7,5 (m, 8H).

P r z y k ł a d 13

4-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina W reakcji alkoholu 3 (0,19 g, 0,6 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (2,8 g,

0,015 mola) otrzymano oleisty produkt (0,3 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,61-2,84 (m, 6H); 3,82 (m, 6H); 4,77 (s, 2H); 7,2-7,48 (m, 8H).

P r z y k ł a d 14

1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna W reakcji alkoholu 3 (0,19 g, 0,6 mmoli) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (2,76 g, 0,015 mola) otrzymano oleisty produkt (0,21 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,43 (,. 2H); 1,85 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,01-4,15 (m, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,15-7,65 (m, 8H).

P r z y k ł a d 15

1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna W reakcji alkoholu 3 (0,19 g, 0,6 mmoli) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (2,55 g,

0,015 mola) otrzymano oleisty produkt (0,25 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,8-2,2 (m, 8H); 2,9-3,25 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,19-7,45 (m, 8H).

Związki opisane w Przykładach 16-20 wytworzono z alkoholu 4 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 16.

P r z y k ł a d 16 chlorowodorek [3-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (2,2 g, 0,014 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 4 (0,2 g, 0,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w warunkach refluksu przez 4 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,14 g).

P r z y k ł a d 17

Chlorowodorek [2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy W reakcji alkoholu 4 (0,2 g, 0,63 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (2,01 g,

0,014 mola) uzyskano oleisty produkt (0,24 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 178-179°C. Analiza C, H, N, S: C 61,53 (oblicz. 62,14); H 5,19 (oblicz. 5,21); N 3,72 (oblicz 3,45); S 8,15 (oblicz. 7,90) ¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,91 (d, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,5 (m, 8H);

12,75 (s, 1H).

P r z y k ł a d 18

Chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny W reakcji alkoholu 4 (0,2 g, 0,63 mmola) i 4-(2-chloroetylo)morfoliny (2,6 g, 0,014 mola) uzyskano oleisty produkt (0,25 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 207-208°C.

Analiza C, H, N, S: C 61,28 (oblicz. 61,67); H 5,33 (oblicz. 5,18); N 3,36 (oblicz 3,13); S 7,44 (oblicz. 7,16).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,0-7,47 (m, 8H).

P r z y k ł a d 19

Chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny W reakcji alkoholu 4 (0,2 g, 0,63 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperydyny (2,6 g,

0,014 mola) uzyskano oleisty produkt (0,2 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 122-124°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,95 (m, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,12 (m, 2H);

3,65 (d, 2H); 4,78 (s, 2H); 6,98-7,68 (m, 8H), 12,2 (s, 1H).

P r z y k ł a d 20

Chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny W reakcji alkoholu 4 (0,2 g, 0,63 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (2,4 g,

0,014 g) uzyskano oleisty produkt (0,27 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 210°C.

Analiza C, H, N, S: C 63,02 (oblicz. 63,95); H 5,42 (oblicz. 5,37); N 3,48 (oblicz 3,24); S 7,62 (oblicz. 7,42)

PL 204 849 B1 ¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,09 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,97-7,48 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładach 21-25 wytworzono z alkoholu 5 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w przykładzie 21.

P r z y k ł a d 21

Chlorowodorek [3-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (2,2 g, 0,012 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g, 0,65 mmola) i toluenowy roztwór alkoholu 5 (0,33 g, 0,0011 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 5 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,32 g). Dodając stężony kwas chlorowodorowy do ochłodzonego etanolowego roztworu aminy otrzymano krystaliczny produkt. Analiza C, H, N, S: C 62,74 (oblicz. 63,21); H 5,83 (oblicz. 5,79); N 3,63 (oblicz 3,35); S 15,51 (oblicz. 15,34).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,20 (m, 2H); 2,80 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,11-7,63 (m, 9H); 12,27 (s, 1H).

P r z y k ł a d 22

Chlorowodorek [2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 5 (0,25 g, 0,84 mmola) i 2-chlorowodorku dimetyloaminoetylochlorku (2,7 g, 0,019 mola) uzyskano oleisty produkt (0,22 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 151°C.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,90 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,66 (m, 9H); 12,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 23

Chlorowodorek 4-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny

W reakcji alkoholu 5 (0,25 g, 0,84 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny (3,47 g, 0,019 mola) uzyskano oleisty produkt (0,3 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 178-179°C.

Analiza C, H, N, S: C 59,76 (oblicz. 61,93); H 5,30 (oblicz. 5,42); N 3,35 (oblicz 3,14); S 13,89 (oblicz. 14,38).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,15-4,38 (m, 4H); 4,7 (s, 2H); 7,22-7,65 (m, 9H); 13,25 (s, 1H).

P r z y k ł a d 24

Chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo-metoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 5 (0,25 g, 0,84 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (3,3 g, 0,018 mola) uzyskano oleisty produkt (0,17 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 173°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 4,12 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 9H); 10,97 (s, 1H).

P r z y k ł a d 25

Chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 5 (0,25 g, 0,84 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (3,1 g, 0,019 mola) uzyskano oleisty produkt (0,2 g), który przekształcono w chlorowodorek.

Związki opisane w Przykładach 26-30 wytworzono z alkoholu 6 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładach 26.

P r z y k ł a d 26

Chlorowodorek [3-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,87 g, 0,011 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 6 (0,25 g, 0,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 5 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,18 g). Przez dodanie stężonego kwasu chlorowodorowego do ochłodzonego etanolowego roztworu aminy, uzyskano krystaliczny produkt, t.t. 209,214°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,30 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,24 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,28-7,71 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 27

Chlorowodorek [2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

PL 204 849 B1

W reakcji alkoholu 6 (0,21 g, 0,67 mmola) i 2-dimetyloaminoetylochlorku chlorowodorek (1,5 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,22 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 151-155°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,23 (s, 6H); 3,03 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,06-7,12 (m, 1H); 7,23-7,73 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 28

Chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny

W reakcji alkoholu 6 (0,21 g, 0,67 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (1,9 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,15 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 168-170°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 3,05 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,28 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,23-7,74 (m, 7H); 13,25 (s, 1H).

P r z y k ł a d 29

Chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 6 (0,21 g, 0,67 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,9 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,2 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 214-216°C.

P r z y k ł a d 30

Chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 6 (0,21 g, 0,67 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,8 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,17 g), który przekształcono w chlorowodorek,

t.t. 202-205°C.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,14 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,24-7,69 (m, 7H); 12,7 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładzie 31-35 wytworzono z alkoholu 7 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładzie 31.

P r z y k ł a d 31

Chlorowodorek [3-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,7 g, 0,011 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 7 (0,25 g, 0,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,17 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 199-200°C.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,31 (m, 2H); 2,89 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,267,69 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 32

Chlorowodorek [2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 7 (0,25 g, 0,75 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1,5 g, 0,011 mola) uzyskano oleisty produkt (0,2 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 165-167°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,98 (s, 6H); 3,35 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,29-7,68 (m, 8H); 12,55 (s, 1H).

P r z y k ł a d 33

Chlorowodorek 4-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny

W reakcji alkoholu 7 (0,2 g, 0,61 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (1,9 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,21 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 190°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 3,08 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,25 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 7,29-7,69 (m, 8H); 13,25 (s, 1H).

P r z y k ł a d 34

Chlorowodorek 1-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 7 (0,2 g, 0,61 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,9 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,43 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 184-185°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,51 (m, 3H); 2,23 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,32-7,74 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 35

Chlorowodorek 1- [2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 7 (0,2 g, 0,61 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (1,8 g, 0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,27 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 238°C.

PL 204 849 B1 ¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,14 (m, 2H); 2,29 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (m, 2H);

4.25 (m, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,28-7,69 (m, 8H); 12,7 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładach 36-40 wytworzono z alkoholu 8 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładzie 36.

P r z y k ł a d 36

Chlorowodorek [3-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,7 g, 0,011 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 l) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 8 (0,23 g, 0,61 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,25 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 170-176°C.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,28 (m, 2H); 2,88 (d, 6H); 3,25 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,28-7,71 (m, 8H); 12,5 (s, 1H).

P r z y k ł a d 37

Chlorowodorek [2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy W reakcji alkoholu 8 (0,23 g, 0,61 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1,5 g,

0,01 mola) uzyskano oleisty produkt (0,31 g), który przekształcono w chlorowodorek, t.t. 147-150°C.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,22 (s, 6H); 2,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,28-7,72 (m, 8H);

12.25 (s, 1H).

P r z y k ł a d 38

4-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina W reakcji alkoholu 8 (0,23 g, 0,61 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (2,2 g,

0,012 mola) uzyskano oleisty produkt (0,11 g).

P r z y k ł a d 39

1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna W reakcji alkoholu 8 (0,23 g, 0,61 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (2,2 g, 0,012 mola) uzyskano oleisty produkt (0,09 g).

P r z y k ł a d 40

1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna W reakcji alkoholu 8 (0,23 g, 0,61 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (2,2 g,

0,012 mola) uzyskano oleisty produkt (0,17 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,02 (m, 4H); 3,05 (m, 6H); 3,96 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23-7,76 (m, 8H). Związki otrzymane w Przykładach 41-45 wytworzono z alkoholu 9 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładzie 41.

P r z y k ł a d 41

[3-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo-metoksy)-propylo]-dimetyloamina Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,1 g, 0,007 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,11 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,21 (m, 2H); 2,48 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,76 (s, 2H), 7,237,89 (m, 8H).

P r z y k ł a d 42

Chlorowodorek dimetylo-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]aminy

W reakcji alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1 g, 0,007 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,1 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,94 (m, 6H); 3,32 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,29-7,70 (m, 7H); 7,93 (s, 1H); 12,85 (s, 1H).

P r z y k ł a d 43

4-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina W reakcji alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)morfoliny (1 g, 0,007 mola) uzyskano oleisty produkt (0,1 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,55 (m, 7H); 3,58 (m, 2H); 3,74 (m, 3H); 4,79 (s, 2H); 7,24-7,90 (m, 8H).

PL 204 849 B1

P r z y k ł a d 44

Chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,3 g, 0,007 mola) uzyskano oleisty produkt (0,18 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 1,85 (m, 2H); 2,75-3,17 (m, 6H); 3,23 (m, 2H); 3,88 (m, 4H); 4,81 (s, 2H); 7,25-7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 45

Chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 9 (0,18 g, 0,5 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (1,2 g, 0,007 mola) uzyskano oleisty produkt (0,1 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,01 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,99 (m, 2H), 4,17 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,26-7,91 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładach 46-49 wytworzono z alkoholu 10 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładzie 46.

P r z y k ł a d 46

[3-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,1 g, 0,007 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 10 (0,16 g, 0,48 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,17 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 1,91 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,56 (m, 2H), 3,69 (t, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,27,7 (m, 8H).

P r z y k ł a d 47

Chlorowodorek [2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 10 (0,16 g, 0,48 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (0,98 g, 0,0068 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek, (0,12 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,36 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 3,73 (m, 2H); 4,78 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 8H); 7,93 (s, 1H).

P r z y k ł a d 48

Chlorowodorek 1-[2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 10 (0,16 g, 0,48 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,25 g, 0,0067 mola) uzyskano oleisty produkt (0,11 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,57 (m, 2H); 2,95-3,87 (m, 10H); 4,78 (s, 2H); 7,2-7. (m, 8H).

P r z y k ł a d 49

1-[2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna

W reakcji alkoholu 10 (0,16 g, 0,48 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (1,15 g, 0, 0067 mola) uzyskano oleisty produkt (0,14 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,87 (m, 4H); 2,76 (m, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,27,65 (m, 8H).

Związki opisane w Przykładach 50-54 wytworzono z alkoholu 11 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy według procesu opisanego w Przykładzie 50.

P r z y k ł a d 50

Chlorowodorek [3-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,18 g, 0,0074 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 11 (0,2 g, 0,53 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,17 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,23 (m, 2H); 2,81 (d, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H), 4,75 (s, 2H);

7,21-7,81 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 51

Chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 11 (0,2 g, 0,53 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1,18 g, 0,0074 mola) uzyskano oleisty produkt), który przekształcono w chlorowodorek (0,12 g).

PL 204 849 B1 ¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,91 (m, 6H); 3,27 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,23-7,84 (m, 8H); 12,4 (s, 1H).

P r z y k ł a d 52

Chlorowodorek 1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 11 (0,2 g, 0,53 mmola) i monochlorowodorek 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,27, 0,0074 mola) uzyskano oleisty produkt (0,15 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,38 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,17-2,36 (m, 2H); 2,76 (m, 2H), 3,12 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,78 (s, 2H); 7,25-7,90 (m, 8H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 53

1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna

W reakcji alkoholu 11 (0,2 g, 0,53 mmola) i chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (1,37 g, 0,0074 mola) uzyskano oleisty produkt (0,09 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,69 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,78 (s, 2H);

7.22- 7,85 (m, 8H).

P r z y k ł a d 54

Chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 11 (0,2 g, 0,53 mmola) i chlorowodorku 1-dimetyloamino-2-propylochlorku (1,18 g, 0,0074 mola) uzyskano oleisty produkt (0,12 g), który przekształcono w chlorowodorek.

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,17 (d, 3H); 2,47 (s, 6H); 3,02 (m, 1H); 3,68 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,17,85 (m, 8H).

Związki opisane w Przykładach 55-57 wytworzono z alkoholu 12 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 55.

P r z y k ł a d 55

Chlorowodorek [3-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,23 g, 0,0077 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 12 (0,18 g, 0,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,13 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,22 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,81 (s, 6H); 3,17 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,11-7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 56

Chlorowodorek [2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 12 (0,18 g, 0,55 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1,12 g, 0,0077 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,09 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,29 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,91 (m, 6H); 3,28 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,12-7,67 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 57

Chlorowodorek 1-[2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 12 (0,18 g, 0,55 mmola) i chlorowodorek 1-(2-chloroetyloetylo)pirolidyny (1,32 g, 0,0077 mola) uzyskano oleisty produkt (0,11 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,07 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,29 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 7,22-7,85 (m, 7H); 12,5 (s, 2H).

Związki opisane w Przykładach 58-62 wytworzono z alkoholu 13 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 58.

P r z y k ł a d 58

Chlorowodorek [3-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,1 g, 0,007 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 13 (0,2 g, 0,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt (0,11 g), który przekształcono w chlorowodorek (0,075 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,25 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 3,19 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,76 (s, 2H);

7.22- 7,74 (m, 7H); 12,35 (s, 1H).

PL 204 849 B1

P r z y k ł a d 59

Chlorowodorek [2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 13 (0,2 g, 0,68 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku chlorwodorku (1,4 g, 0,0095 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek, (0,08 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,97 (s, 6H); 3,47 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,23-7,74 (m, 7H); 12,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 60

Chlorowodorek 4-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]-azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny

W reakcji alkoholu 13 (0,2 g, 0,68 mmola) i chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (1,7 g, 0,0095 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,11 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 3,02 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,16-4,36 (m, 4H); 4,80 (s, 2H); 7,22-7,74 (m, 7H); 12,55 (s, 1H).

P r z y k ł a d 61

Chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]-azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny

W reakcji alkoholu 13 (0,2 g, 0,68 mmola) i monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (1,7 g, 0,0095 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,045 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 1,42 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,23-2,37 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 7,22-7,74 (m, 7H); 12,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 62

Chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]-azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny

W reakcji alkoholu 13 (0,2 g, 0,68 mmola) i chlorowodorek 1-(2-chloroetylo)-pirolidyny (1,62 g, 0,0095 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,09 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,02-2,25 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,22-7,73 (m, 7H); 12,4 (s, 1H).

Związki opisane w Przykładach 63-64 wytworzono z alkoholu 14 i odpowiedniego chlorowodorku chloroalkilodialkiloaminy zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 63.

P r z y k ł a d 63

Chlorowodorek [3-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy

Do roztworu chlorowodorku 3-dimetyloaminopropylochlorku (1,1 g, 0,007 mola) w 50% wodorotlenku sodu (5 ml) dodano chlorek benzylotrietyloamonowy (0,15 g) i toluenowy roztwór alkoholu 14 (0,19 g, 0,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano energicznie mieszając w warunkach refluksu przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek (0,095 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,24 (m, 2H); 2,82 (s, 6H); 3,18 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,11-7,73 (m, 7H); 12,35 (s, 1H).

P r z y k ł a d 64

Chlorowodorek [2-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

W reakcji alkoholu 14 (0,19 g, 0,55 mmola) i chlorowodorku 2-dimetyloaminoetylochlorku (1,12 g, 0,0077 mola) uzyskano oleisty produkt, który przekształcono w chlorowodorek, (0,07 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,97 (m, 6H); 3,37 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,08-7,79 (m, 7H); 12,5 (s, 1H).

PRZYKŁAD B

Wytwarzanie aldehydów

Do dichlorometanowego roztworu alkoholu (0,002 mola/15 ml) (Tabela 1) dodano tlenek dipirydynochromu (VI) (pirydylodichromian, PDC, 0,003 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 3 do 18 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dietyloeter (20 ml) i rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną oczyszczano na kolumnie florisilowej. Otrzymany produkt dodatkowo oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym.

Zgodnie z procesem z Przykładu B wychodząc z odpowiednich alkoholi (Tabela 1, związki 4 i 3) otrzymano pochodne dibenzoazulenu, gdzie R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 = H, R10 = CHO, a R2, R3, R4 i X mają znaczenie podane w Tabeli 2.

PL 204 849 B1

T a b e l a 2

Związek	X	R2	R3	R4	t.t. (°C)	¹H NMR (ppm, CDCI3)
15	O	F	H	H	-	7,07-7,52 (m, 7H); 7,98 (s, 1H); 9,98 (s, 2H)
16	O	Cl	H	H	-	7,16-7,60 (m, 7H); 8,01 (s, 1H); 9,99 (s, 2H)

Następujące związki opisane w Przykładach 65-68 wytworzono z aldehydów ujawnionych w Tabeli 2 i odpowiednich fosforoylidów zgodnie z procesem opisanym w Przykładzie 65.

P r z y k ł a d 65

3-(11-fluoro-8-oksa-2-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo)-akrylan metylu

Do roztworu aldehydu 15 (0,07 g, 0,0024 mola) w toluenie (10 ml) dodano ylid III (octan metylo(trifenylo)fosforanylidu) (0,08 g, 0,0024 mola), mieszaninę reakcyjną mieszano w warunkach refluksu przez 4 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano do sucha i ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano krystaliczny produkt (0,03 g).

¹H NMR (ppm, CDCl3): 3,82 (s, 3H); 6,31 (d, 1H, J = 15,67 Hz); 7,01-7,07 (m, 2H); 7,12-7,17 (m, 1H); 7,21-7,46 (m, 4H); 7,48 (s, 1H); 7,80 (d, 1H, J = 15,69 Hz).

P r z y k ł a d 66

3- (11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo)-akrylan metylu

Do roztworu aldehydu 16 (0,15 g, 0,48 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano ylid III (0,24 g, 0,72 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w warunkach refluksu przez 4 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano do sucha i ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej izolowano krystaliczny produkt (0,08 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 3,82 (s, 3H); 6,30 (d, 1H, J = 15,68 Hz); 7,08-7,57 (m, 8H); 7,80 (d, 1H, J = 15,68 Hz).

P r z y k ł a d 67

4- (11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo)-but-3-en-2-on

Do roztworu aldehydu 15 (0,14 g, 0,47 mmola) w toluenie (10 ml) dodano ylid IV (acetylometylenotrifenylofosforan) (0,15 g, 0,47 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w warunkach refluksu przez 4 h, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano do sucha i ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej izolowano krystaliczny produkt (0,08 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 2,39 (s, 3H); 6,61 (d, 1H, J = 15,87 Hz); 7,01-7,60 (m, 8H); 7,65 (d, 1H, J = 15,86 Hz).

P r z y k ł a d 69

Kwas 3-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo)-akrylowy

Hydrolizę estru wytworzonego jak opisano w Przykładzie 65 (0,03 g, 0,085 mmoli) prowadzono z 2 M KOH (refluks, 2 do 5 h) i przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej stężonym HCl. Otrzymany krystaliczny produkt odfiltrowano i przemyto wodą (0,02 g).

¹H NMR (ppm, CDCI3): 6,3 (d, 1H); 7,02-7,09 (m, 2H); 7,12-7,17 (m, 1H); 7,22-7,48 (m, 4H); 7,53 (s, 1H); 7,9 (d, 1H).

P r z y k ł a d 70

Kwas 3-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylo)-propionowy

Do etanolowego roztworu (10 ml) kwasu otrzymanego w przykładzie 69 dodano 5% Pd/C (5 mg) zwilżonego wodą (50%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 300 kPa. Po odfiltrowaniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym.

¹H NMR (ppm, CDCl3): 2,83 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 6,93-7,45 (m, 7H).

Claims

1. Pochodne dibenzoazulenu, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty przedstawione wzorem I charakteryzujące się tym, że

X może oznaczać heteroatom taki jak O lub S, R1, R5, R6, R7, R8, R9 oznaczają wodór, R2 oznacza wodór, Cl, F, Br lub metyl, R3 oznacza wodór, Cl, Br, lub CF3, R4 oznacza wodór, Cl lub metyl, R10 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-A w którym n oznacza liczbę z zakresu 4-5, i jedna lub więcej grup metylenowych może być zastąpiona atomem tlenu, i

2. Związek i sól według zastrz. 1, znamienne tym, że R10 oznacza grupę -CH2O(CH2)n-2-A.

3. Związek i sól według zastrz. 2, znamienne tym, że A oznacza morfolin-4-yl.

4. Związek i sól według zastrz. 2, znamienne tym, że A oznacza piperydyn-1-yl.

5. Związek i sól według zastrz. 2, znamienne tym, że oznacza pirolidyn-1-yl.

6. Związek według zastrz. 1, którym jest:

chlorowodorek dimetylo-[3-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-aminy, chlorowodorek dimetylo-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-aminy, chlorowodorek 4-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny, chlorowodorek 1-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny [3-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, [2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloamina, 4-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina, 1-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna, 1-[2-(9-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, [3-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, [2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloamina, 4-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina, 1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna, 1-[2-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [3-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny chlorowodorek [3-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylomet oksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [3-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-morfoliny,

PL 204 849 B1 chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2 ilometoksy)-etylo]-pirolidyny chlorowodorek [3-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[[e,h]azulen-2-ilometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy chlorowodorek 4-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-morfoliny chlorowodorek 1-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(11-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny chlorowodorek [3-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy chlorowodorek [2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy 4-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina, 1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyna, 1-[2-(11-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, [3-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, chlorowodorek dimetylo-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-aminy 4-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-morfolina, chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny chlorowodorek 1-[2-(10-trifluorometylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny [3-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina, chlorowodorek [2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, 1-[2-(10-chloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [3-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ilometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-iloetoksy)-etylo]-piperydyny 1-[2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azuleno-2-ilometoksy)-etylo]-pirolidyna, chlorowodorek [2-(10-bromo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [3-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 1-[2-(9,11-dimetylo-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny. chlorowodorek [3-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetylo-aminy, chlorowodorek [2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek 4-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-morfoliny, chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-piperydyny, chlorowodorek 1-[2-(10,11-dichloro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-pirolidyny, chlorowodorek [3-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloaminy, chlorowodorek [2-(9-chloro-11-fluoro-1,8-ditia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-etylo]-dimetyloaminy

7. Związek według zastrz. 1, którym jest: [3-(11-chloro-8-oksa-1-tia-dibenzo[e,h]azulen-2-ylometoksy)-propylo]-dimetyloamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8. Sposób wytwarzania pochodnych dibenzoazulenu reprezentowanych wzorem (ii) ii

PL 204 849 B1 w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji określone estru o wzorze (i),

COOEt i

gdzie wszystkie rodniki i symbole mają wcześniej podane znaczenie, prowadzi się za pomocą wodorku w odpowiednich rozpuszczalnikach niepolarnych (korzystnie etery alifatyczne) w temperaturze od 0 do 60°C w okresie od 1 do 5 h, po czym można prowadzić oddzielanie i oczyszczanie tak uzyskanych związków alkoholowych za pomocą rekrystalizacji lub chromatografii kolumnowej.

9. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym I, w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie podane w zastrz. 2, znamienny tym, że alkohol o wzorze (ii), w którym wszystkie rodniki i symbole mają znaczenie jak określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II

CI-(CH2)n-A II w którym symbole n i A mają znaczenie jak określone wyżej, reakcję prowadzi się w temperaturze od 20 do 100°C w okresie 1 do 24 h, w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego, w dwufazowym ośrodku alkalicznym (korzystnie 50% NaOH - toluen) i w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego (korzystnie chlorek benzylotrietyloamoniowy, bromek benzylotrietyloamoniowy, bromek cetylotrimetylowy) i po obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymany produkt wydziela się przez rekrystalizację lub chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym.

10. Zastosowanie związków określonych jak w zastrz. 1 do 7, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym lub chorobom wywołanym nadmiernym nieregularnym wytwarzaniem cytokin lub mediatorów zapalenia, w którym nietoksyczne dawki odpowiednich preparatów farmaceutycznych mogą być podawane doustnie, pozajelitowo lub miejscowo.