CN1747948A - 新n－单乙酰代邻苯二胺类、其稠合杂环衍生物及其作为药剂的应用 - Google Patents

新n－单乙酰代邻苯二胺类、其稠合杂环衍生物及其作为药剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的目的为新的通式(I)的单乙酰代邻－苯二胺类衍生物及其药学上可接受的盐，其中X表示N、S或O；R表示CH3－(O－CH2CH2) n－或C1－C6－烷基，该烷基被－CO2H、－OH、R1R2N－、吡啶－2－基、吡咯烷－1－基、哌啶子基或吗啉代单取代；R1、R2彼此独立地表示C1－C6烷基；n为1、2、3或4。本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐或前体药物以及这些化合物在生产药物中的应用。

Description

新N-单乙酰代邻苯二胺类、其稠合杂环衍生物及其作为药剂的应用
本发明涉及新抗肿瘤剂及其药学上可接受的盐、这些新化合物的制备方法和含有它们的药物。本发明的化合物具有抗增殖和诱导分化的活性，这种活性可以导致肿瘤细胞增殖抑制、诱导编程性细胞死亡并抑制侵害。本发明由此还涉及这类化合物在治疗诸如癌症的疾病和在制备相应药物中的应用。
癌症是主要的死亡原因之一。癌症在导致死亡的方面超过了心脑血管疾病。因此，花费大量费用和时间进行了征服癌症的许多研究。然而，尽管有各种疗法，诸如外科手术、放疗和化疗，仍然存在对改进的抗癌疗法的巨大需求。在这些疗法中，化疗是用于治疗癌症主要领域的疗法之一。大部分药物通过从表达其细胞毒性抑制DNA且作为结果损伤肿瘤细胞而表现出其作用。然而，化疗缺乏选择性且结果是不足以在肿瘤细胞与正常细胞之间区分且由此在正常细胞中表现出的不良反应限制了它们在疗法中的应用。迄今为止，认为尚没有发现令人满意的药物且由此非常需要具有降低的毒性、更好的耐受性和高治疗作用的抗癌药。
本发明的化合物是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂且由此表现出抗增殖和诱导分化的活性，从而导致对肿瘤细胞增殖的抑制、诱导编程性细胞死亡并抑制侵害。
转录调节是细胞分化、增殖和编程性细胞死亡中的主要事件。一组基因的转录活化决定细胞的目标且因这种原因而导致转录受到各种因素的紧密调节。它在该过程中涉及的调节机制之一在于DNA三级结构的改变，它通过调节转录因子易进入其靶DNA片段的能力而影响转录。核小体的完整性受到核心组蛋白的乙酰化状态调节。在低乙酰化状态的情况下，核小体紧密结合且由此不允许转录。另一方面，核心组蛋白乙酰化松弛了核小体，导致允许转录。组蛋白的乙酰化状态受到组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)平衡的控制。近来，已经发现HDAC抑制剂抑制生长并诱导几种类型的癌细胞编程性细胞死亡，包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞。由于编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素，所以HDAC抑制剂是作为编程性细胞死亡有效诱导物用于癌症疗法的理想试剂(Koyama，Y.等，Blood 96(2000)1490-1495)。
本发明的化合物令人意外地表现出低毒性与有效的抗增殖和细胞分化活性，其特征在于因HDAC抑制而导致乙酰化得到促进。
EP-A 0 847 992中描述了作为细胞分化诱导物的单乙酰代邻苯二胺衍生物。相同类型的化合物也是EP-A 0 242 851的主题。这些申请中所述的化合物几乎仅为使用苯甲酸衍生物单乙酰代的邻亚苯基衍生物。然而，仍然存在对提供具有改善特性的化合物的需求，诸如增加的耐受性、低毒性和低副作用。
单乙酰代邻苯二胺类在本领域中已知作为制备相应的苯并咪唑类的前体，这类制备方法描述在下列文献中：例如DE-A 2 062 265；FR 2 167 954；Rastogi，R.和Sharma，S.，Indian J.Chem.，Sect.B，21B(5)(1982)485-487；Moll，R.等，Z.Chem.17(1977)133-134；和Hassan，H.等，Indian J.Chem.39B(2000)764-768。
已经发现本发明的化合物是具有抗增殖和诱导分化活性的HDAC抑制剂，所述的活性可以导致肿瘤细胞增殖抑制、诱导编程性细胞死亡并抑制侵害。这些化合物由此用于治疗人或动物中诸如癌症这类疾病。可以治疗的肿瘤实例为：结肠癌；乳腺癌(包括晚期乳腺癌)；肺癌(例如腺癌且包括非小细胞肺癌)；前列腺癌，包括晚期疾病；胰腺癌；淋巴样谱系的造血肿瘤(例如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)；髓细胞性白血病(例如急性髓性白血病(AML))；甲状腺滤泡癌；骨髓增生异常综合征(MSD)；来源于间充质细胞的肿瘤；黑素瘤；畸胎癌；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；皮肤良性肿瘤(例如角化棘皮瘤)；肾癌；卵巢癌；膀胱癌；和表皮癌，但不限于它们。
本发明特别涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20048000372900071
  (通式I)
其中：
X表示N、S或O；
R表示CH3-(O-CH2CH2)n-或C1-C6-烷基，该烷基被-CO2H、-OH、R1R2N-、吡啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代单取代；
R1、R2彼此独立地表示C1-C6烷基；
n为1、2、3或4。
本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐或前体药物以及这些化合物在生产药物中的应用。
术语“C1-C6-烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的“C1-C6-烷基”含有1、2或3个碳原子。
通式I的化合物可以含有一个或几个手性中心且由此可以以外消旋或旋光形式存在。可以按照公知方法将外消旋物分离成对映体。优选通过与旋光酸反应由外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映体盐，所述的旋光酸诸如：例如D-或L酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
本发明的化合物可以以其药学上可接受的盐的形式存在。术语″药学上可接受的酸加成盐″指的是保持通式I化合物的生物有效性和特性且由合适的非毒性有机酸或无机酸形成的常用酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如那些来源于无机酸和那些来源于有机酸的盐，所述的无机酸诸如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，而所述的有机酸诸如为对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括那些来源于氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和季铵氢氧化物的盐，诸如：例如氢氧化四甲基铵。将药物化合物化学修饰成盐是制药化学领域技术人员众所周知的用以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，该项技术描述在Ansel，H.等的Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6th ed.(1995)，pp.196和1456-1457中。
本发明的优选实施方案为通式I的化合物，其中：
X表示N、S或O；
R表示R1R2N-(C1-C6)-烷基；且
R1、R2独立为C1-C6-烷基，例如：
5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(carboxylic acid)(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
本发明的其它优选实施方案为通式I的化合物，其中：
X表示N、S或O；
R表示烷基-(O-CH2CH2)n-；
n为1、2、3或4，诸如：
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
本发明的其它优选实施方案为通式I的化合物，其中：
X表示N、S或O；
R表示被吡啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代单取代的C1-C6-烷基，
诸如：
7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺，
5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
本发明的其它优选实施方案为通式I的化合物，其中：
X表示N、S或O；
R表示被-CO2H单取代的C1-C6-烷基，
诸如：
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酸；
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸；
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸。
本发明的其它优选实施方案为通式I的化合物，其中：
X表示N、S或O；
R表示被-OH单取代的C1-C6-烷基，
诸如：
5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
7-(2-羟基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
本发明的另一个实施方案为通式I-A的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20048000372900101
                                       (通式I-A)
其中：
X和R具有上文所述的含义。
本发明的优选实施方案为通式I-A的化合物，其中：
X表示O；
R表示C1-C6-烷基，该烷基被-OH单取代。
这类化合物例如为5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
本发明的另一个实施方案为制备通式I的邻苯二胺衍生物的方法，包括下列步骤：
a)使通式II的化合物与通式III的化合物反应，其中通式II化合物的结构式如下：
Figure A20048000372900111
                                              (通式II)
其中：
X如上述所定义，且
Y表示氢或合适的氨基保护基；
其中通式III化合物的结构式如下：
                          R-LG
                                 (通式III)
其中：
R具有上述含义，且如果R中存在反应性取代基，则它被适当保护；
LG为合适的离去基；和
b)随后如果Y表示被保护的氨基，那么使R上的保护基(如果存在)脱保护并裂解而得到通式I的化合物；和
c)如果需要，转化成其药学上可接受的盐。
可以通过已知可用于制备化学上相关的化合物的任意方法制备通式I的邻苯二胺衍生物或其药学上可接受的盐。将用于制备通式I的邻苯二胺衍生物或其药学上可接受的盐的这类方法作为本发明的另一个特征提供且通过下列有代表性的实施例来解释，其中除非另有说明，X、R、R1和R2、n具有上述含义。可以通过标准有机化学步骤获得原料。这类原料的制备描述在所附的实施例中。另一方面，可以通过与属于有机化学领域普通技术人员解释相类似的步骤获得必要的原料。
(a)由通式II的化合物制备通式I的化合物：
Figure A20048000372900112
  (通式II)
其中X如上述所定义且其中Y表示氢或合适的氨基保护基。已知用于氨基的保护基来自肽化学，这类保护基例如为苄氧羰基(通过氢化或在乙酸中的氢溴酸裂解)、叔-丁氧羰基(用强酸裂解，诸如纯三氟乙酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的HCl)、9-芴甲氧羰基(用仲胺类裂解，诸如哌啶)。
例如，可以通过与通式III的化合物的取代反应将通式II的醇转化成OR-基团：
                      R-LG     (通式III)
其中LG为用于这种取代的合适的离去基；LG的实例为Br、Cl、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。
其中R如上述所定义且如果存在反应性取代基，那么它们被适当地保护，例如羧酸酯取代基例如被保护为相应的甲基-、乙基-、叔丁基-、苄基或对-甲氧基苄基-酯。羟基取代基例如被保护为相应的甲基-、苄基、四氢吡喃基-乙氧基乙基-或甲硅烷基醚。
该反应在惰性溶剂中且优选有碱存在下进行，所述的溶剂例如为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，所述的碱例如为碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、三乙胺、氢化钠(NaH)。如果必要，加热该反应混合物。
在烷基化反应后，必须裂解Y和其它保护基(方法参见上文)而得到化合物I。
可以通过裂解通式IV化合物上的R3基团得到通式II的化合物：
Figure A20048000372900121
                        (通式IV)
其中R3为烷基、链烯基、甲硅烷基、任选取代的苄基或酰基。例如，可以通过在有催化量的对甲苯磺酸存在的甲醇/水中钯催化的反应完成裂解烯丙基。可以通过在甲醇中的甲醇钠裂解苯甲酰基。
用于制备通式IV化合物的优选方法为使通式V的酸与通式VI的化合物反应，其中通式V的酸的结构式如下：
Figure A20048000372900131
                                    (通式V)
其中通式VI的结构式如下：
Figure A20048000372900132
                                     (通式VI)
其中R3、X和Y如上述所定义。
该反应一般包括两步一罐步骤。在第一个步骤中，通过使通式V的羧酸酯在有活化剂存在的惰性溶剂或稀释剂、例如二氯甲烷、二噁烷或四氢呋喃中反应而活化该化合物。
合适的酸的反应性衍生物为：例如酰基卤，例如通过使酸与无机酰氯化物、例如亚硫酰氯或草酰二氯反应形成的酰基氯；混合的酸酐，例如通过使酸与氯甲酸酯、诸如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过使酸与苯酚、诸如五氟苯酚反应形成的酯；通过使酸与N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯；酰基叠氮，例如通过使酸与叠氮化物、诸如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰腈，例如通过使酸与氰化物、诸如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或酸与碳二亚胺、诸如N-3-二甲氨基丙基N-乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺反应的产物；或酸与N，N′-羰二咪唑的反应产物；或酸与脲鎓盐、诸如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸硝鎓的反应产物；或酸与基于磷的试剂、例如双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯的反应产物。该反应在-30℃-60℃、通常在低于0℃下进行。在第二个步骤中，将通式VI的化合物加入到溶液中而得到化合物IV。
这些方法是本领域技术人员众所周知的。原则上用于合成作为如″Methoden der organischen Chemie(Houben-Weyl)″B和XV/1和XV/2中所述肽化学中所用酰胺类的所有方法也是适用的。未被保护的苯二胺的单乙酰化描述在EP 0 974 576中。
存在好几种文献中所述的通式V的化合物。例如，5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-羧酸描述在下列文献中：Moody，C.J.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1984)1333-1337；Julia，M.和Lallemand，J.-Y.，Bull.Soc.Chim.Fr.(1973)2046-2057。
在其它情况中，可以通过使通式VII的化合物烷基化、甲硅烷基化或酰化制备通式V的化合物：
                                   (通式VII)
例如，在有吡啶存在下的二氯甲烷中用苯甲酰氯进行苯甲酰化。
存在好几种文献中所述的通式VII的化合物。例如，5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸描述在Misra，T.等的Spectrochim.Acta Part A 57(2001)2795-2808；7-羟基-苯并呋喃-2-羧酸描述在Reichenstein，Helv.Chim.Acta18(1935)816，826中。
可以以用于具体描述5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(实施例24)为典型并通过使用相应的原料来合成通式I-A的化合物。因此，通式I-A的化合物的制备和相应的原料的合成属于有机化学领域技术人员的技术范围内。
通式I或I-A的化合物及其药物上有用的加成盐具有有价值的药理特性。已经发现它们具有抗增殖和诱导分化的活性，这类活性可以导致肿瘤细胞增殖抑制、诱导编程性细胞死亡并抑制侵害。由此这些化合物用于治疗人和动物中诸如癌症这类疾病。因此，本发明的另一个实施方案为通式I或I-A的化合物在治疗癌症中的应用。另一个实施方案为通式I或I-A的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
使用细胞乙酰化试验证实本发明化合物作为HDAC抑制剂的活性。其中监测PC3细胞中的组蛋白乙酰化。高度乙酰化与化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶有关。平行监测细胞存活率以评估化合物的细胞毒性。
将PC3细胞、即人前列腺癌细胞系以1800个细胞/孔接种在384-孔微量滴定板中的RPMI 1640(包括5％FCS、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素)内。
在37℃下48小时后，加入预稀释的化合物至终浓度为1uM。用二甲亚砜(DMSO)预稀释化合物，得到0.5％DMSO/孔的终浓度。
在保温24小时后，通过加入细胞增殖试剂WST-1(Roche MolecularBiochemicals)测定细胞存活率。再经过60分钟后，测定光密度(OD)(450nm与690nm)。
测定后，制备细胞层用于ELISA反应。抽吸培养基并将细胞在-20℃下固定在乙醇中60分钟。用PBS/Tween洗涤后，加入封闭溶液(PBS/5％FCS/Tween)并再次洗涤细胞层。在37℃下加入按1∶200稀释的抗乙酰化组蛋白H3或H4的抗体(兔多克隆IgG，Upstate Biotechnologie)，持续60分钟。使用山羊抗兔IgG(H+L)人IgG吸附的HRP偶联物(Dako)作为二次抗体(按1∶2000稀释)。将细胞洗涤3次并使过氧化物酶底物ABTS在37℃下反应30-60分钟。在405nm处测定OD。
计算扣除空白O.D.后的乙酰化百分比：
Figure A20048000372900151
实施例序号           化合物名称           细胞乙酰化(PC3，
                                           1μM)[控制％]
           4-乙酰氨基-N-(2-氨基-苯基)苯甲酰     152
           胺(来自EP0242851实施例1的参比
           化合物)
2          5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩    209
           -2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺
3          5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻    172
           吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺
16         5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-     156
         羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺
24       5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸         157
         (2-氨基-苯基)-酰胺
可以通过下列试验进一步评价本发明化合物的作用：
给年龄为8-10周的雄性NMRI nu/nu-小鼠(n＝15/组)皮下注射5*106PC-3前列腺癌细胞。在第10天时，将带有约150mm3肿瘤体积的动物随机分入治疗组。将测试化合物作为在7,5％明胶-0,22％NaCl中的微混悬液-含有基于实际体重的10ml/kg施用体积的微混悬液给药。从约第10天开始到第27天进行每天一次、基于每周5-7次治疗方案的口服治疗。
根据下列等式确定肿瘤体积：
肿瘤体积＝1/2ab2，其中″a″和″b″分别为肿瘤的长和短直径。
本发明的另一个实施方案为含有如上所述的通式I或I-A的化合物作为活性组分且如果需要和药学上可接受的佐剂的药物。可以通过口服给予所述的药物，例如药物制剂形式，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。不过，也可以通过直肠、例如以栓剂形式或非肠道、例如以注射溶液形式进行给药。
可以通过使用药物惰性无机或有机载体加工本发明的化合物而得到上述药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如可以作为片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的载体。用于软胶囊的合适的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质性质的不同，在软胶囊中通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇类等。
此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
优选的药物制剂包括下列剂型：
a)片剂(湿法制粒)：
  项目      组分                                        mg/片
  1.   通式I或I-A的化合物   5   25   100   500
  2.   无水乳糖DTG   125   105   30   150
  3.   Sta-Rx 1500   6   6   6   30
  4.   微晶纤维素   30   30   30   150
  5.   硬脂酸镁   1   1   1   1
  总计   167   167   167   831
制备步骤：
1.混合第1、2、3和4项并使用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
b)胶囊剂：
  项目   组分                                       mg/粒胶囊
  1.   通式I或I-A的化合物   5   25   100   500
  2.   无水乳糖   159   123   148   ---
  3.   玉米淀粉   25   35   40   70
  4.   滑石   10   15   10   25
  5.   硬脂酸镁   1   2   2   5
  总计   200   200   300   600
制备步骤
1.在合适的混合器中将第1、2和3项混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊。
c)作为微混悬液的配制：
在定制的4cm管GL 25中称重4.0g玻璃珠(珠填充管的一半)。
加入50mg通式I或I-A的化合物、用刮勺(spatulum)分散并涡旋。
加入2ml明胶溶液(珠重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
用盖密封并用铝箔包裹以避光。
准备托盘天平用于研磨。
在Retsch研磨机中以20/s研磨4小时(对某些物质而言以30/s研磨达24小时)。
在与接受小瓶连接的过滤架上通过以400g离心2min用两层滤器(100μm)从珠中提取混悬液。
将提取液转移至量筒。
用小体积(此处为1ml步骤)反复洗涤至达到终体积或提取液澄清。
用明胶加至终体积并匀化。
剂量取决于各种因素，诸如给药方式、种类、年龄和/或个体健康状况。每日给药剂量约为5-400mg/kg、优选约10-100mg/kg且可以单次给药或分配在几次给药过程中。
现在用下列实施例解释本发明，其中除非另有说明，按照下列步骤进行：
i)通过在真空中旋转蒸发进行蒸发并在通过过滤除去诸如干燥剂这类残余固体后完成后加工步骤；
(ii)在环境温度、即18-25℃下和惰性气体、诸如氩气或氮气环境中进行操作；
(iii)使用获自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶或Merck Lichroprep RP-18反相硅胶进行柱色谱法(通过急骤法)和高效液相色谱法(HPLC)；
(iv)产率仅用于解释目的且不必为可获得的最大值；
(v)使用Mettler SP62自动熔点仪、油浴设备或Kofler热板仪测定熔点；
(vi)通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术(使用APCI的Micromass Platform II型机或使用电雾化的Micromass Platform ZMD)证实通式I或A产物的结构；
(vii)一般不完全表征中间体且通过薄层色谱法估计纯度；
(viii)使用下列缩写：
DMF                         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                        二甲亚砜
THF                         四氢呋喃
MeOH                       甲醇
HCl                        盐酸
NaH                        氢化钠
CH2Cl2                    二氯甲烷
H2SO4                     硫酸
sat.                        饱和
sol.                        溶液
h                           小时
d                           天
rt                          室温
eq                          当量
mp                          熔点[℃]
MW计算值                    计算的分子量[g/mol]
MW测定值                    通过质谱法测定的分子量[g/mol]
实施例1
5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(1)
步骤1：O-苯甲酰基-5-羟基苯并噻吩-2-羧酸(2)
向1168mg(6.01mmol)5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(Misra，T.等，Spectrochim.Acta Part A 57(2001)2795-2808)在30ml二氯甲烷中的混悬液中加入1186mg(15mmol)吡啶。将该混合物冷却至0℃并在0.5h内加入1968mg(14mmol)甲酰氯在15ml二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物温至室温并加入到5％柠檬酸水溶液中。用二氯甲烷将水相提取两次，除去有机相溶剂并使残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1且然后含有2％乙酸的二氯甲烷/甲醇19∶1)而得到1180mg(3.96mmol)O-苯甲酰基-5-羟基苯并噻吩-2-羧酸(2)，为无色晶体，mp.235-236℃。
步骤2：苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基酯(3)
向在80℃下598mg(2mmol)O-苯甲酰基-5-羟基苯并噻吩-2-羧酸(2)在25ml甲苯中的混悬液中滴加DMF，直到该混合物变澄清为止。加入420mg(3.5mmol)亚硫酰氯。在该温度下4h后，除去反应混合物中的溶剂。将残余物溶于20ml二氯甲烷并加入1.0ml吡啶和396mg一-boc-邻苯二胺在10ml二氯甲烷中的溶液。12h后，将该反应溶液倾倒在5％柠檬酸水溶液上。用二氯甲烷提取、用柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶1)。使苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基酯(3)从乙酸乙酯中重结晶而得到790mg(1.62mmol)无色晶体，mp.205-208℃(分解)。
步骤3：{2-[5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基}-氨基甲酸}叔丁酯(4)
向732mg(1.5mmol)苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基酯(3)在30ml甲醇中的混悬液中加入1.0ml 5.4M NaOMe在甲醇中的溶液。在室温下3h后，将该反应溶液倾倒在5％柠檬酸水溶液是。用乙酸乙酯提取、用盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶1)。使{2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)从乙酸乙酯/二乙基醚中重结晶而得到546mg(1.42mmol)，为无色晶体，mp.185℃(分解)。
步骤4：(2-{[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5)
向77mg(0.20mmol){2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)在3ml乙酸乙酯中的溶液中加入120mg碳酸钾和36mg(0.25mmol)(2-氯-乙基)-二甲胺盐酸盐。将该反应混合物在回流状态下加热16h并倾入盐水。用乙酸乙酯提取水相并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1且然后9∶1)。得到(2-{[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5)(72mg，0.158mmol)，为无色固体。
步骤5：5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(1)
将72mg(0.158mmol)(2-{[5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5)在1.0ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌60min且然后加入到碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯提取并除去溶剂后，使残余物从乙酸乙酯/二乙基醚中重结晶而得到35mg(0.10mmol)5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(1)，为黄色固体，mp.191-193℃。
实施例2
5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(6)
步骤1：(2-{[5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(7)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)制备(7)。
步骤2：5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(6)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(7)制备(6)；白色固体，mp.164-167℃。
实施例3
5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(8)
步骤1：(2-{[5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(9)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)制备(9)。
步骤2：5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(8)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(9)制备(8)；黄色固体。
实施例4
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(10)
步骤1：(2-{[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(11)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)制备(11)。
步骤2：5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(10)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(11)制备(10)；白色固体，mp.166-169℃。
实施例5
7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(12)
步骤1：7-苄氧基-苯并呋喃-2-羧酸(13)
按照与制备实施例1步骤1的(2)所述类似的方式由7-羟基-苯并呋喃-2-羧酸(Reichenstein，Helv.Chim.Acta，1935，18，816，826.)制备(13)；mp.251-253℃(升华)。
步骤2：苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基酯(14)
按照与制备实施例1步骤2的(3)所述类似的方式由7-苄氧基-苯并呋喃-2-羧酸(13)制备(14)；mp.206℃(升华)。
步骤3：{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)
按照与制备实施例1步骤3的(3)所述类似的方式由苯甲酸2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基酯(14)制备(15)；mp.168℃(分解)。
步骤4：(2-{[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(16)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(16)。
步骤5：7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(12)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(16)制备(12)；白色固体，mp.108-118℃。
实施例6
7-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(17)
步骤1：(2-{[7-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(18)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(18)。
步骤2：7-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(17)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[7-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(18)制备(17)；确切的MW[M+H]计算值：354.18；MW测定值[M+H]：354.2。
实施例7
7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(19)
步骤1：(2-{[7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(20)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(20)。
步骤2：7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基苯基)-酰胺(19)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(20)制备(19)；确切的MW[M+H]计算值：396.23；MW测定值[M+H]：396.2。
实施例8
7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)酰胺(21)
步骤1：(2-{[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)氨基甲酸叔丁酯(22)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(22)。
步骤2：7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(21)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[7-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(22)制备(21)；白色固体；确切的MW[M+H]计算值：380.20；MW测定值[M+H]：380.2。
实施例9
7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(23)
步骤1：(2-{[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(24)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(24)。
步骤2：7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(23)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由(2-{[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(24)制备(23)；黄色固体；确切的MW[M+H]计算值：366.18；MW测定值[M+H]：366.2。
实施例10
7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(25)
步骤1：(2-{[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(26)
按照与制备实施例1步骤4的(5)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(26)。
步骤2：7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(25)
按照与制备实施例1步骤5的(1)所述类似的方式由[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(26)制备(25)；黄色固体；确切的MW[M+H]计算值：382.18；MW测定值[M+H]：382.0。
实施例11
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(27)
步骤1：[2-({5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(28)
向77mg(0.20mmol){2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)在3ml乙腈中的溶液中加入200mg碳酸钾和0.3ml 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷。将该反应混合物在100℃下加热90min并倾入盐水。用乙酸乙酯提取水相并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯2∶1且然后1∶1)。得到产物(28)(80mg，0.164mmol)，为无色油状物。
步骤2：5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(27)
将80mg(0.164mmol)[2-({5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(28)在1.0ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌45min且然后加入到碳酸氢钠水溶液中。在用乙酸乙酯提取并除去溶剂后，使残余物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶而得到40mg(0.103mmol)所需产物(27)，为白色晶体，mp.167-168℃。
实施例12
5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(29)
步骤1：(2-{[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(30)
按照与制备实施例11步骤1的(28)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)制备(30)。
步骤2：5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(29)
按照与制备实施例11步骤2的(27)所述类似的方式由(2-{[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(30)制备(29)；黄色固体，mp.162-165℃。
实施例13
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(31)
步骤1：[2-({7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(32)
按照与制备实施例11步骤1的(28)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(32)。
步骤2：7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(29)
按照与制备实施例11步骤2的(27)所述类似的方式由[2-({7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(32)制备(31)；确切的MW[M+H]计算值：371.16；MW测定值[M+H]：371.2。
实施例14
7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(33)
步骤1：(2-{[7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(34)
按照与制备实施例11步骤1的(28)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(34)。
步骤2：7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)酰胺(33)
按照与制备实施例11步骤2的(27)所述类似的方式由(2-{[7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(34)制备(33)；确切的MW[M+H]计算值：327.13；MW测定值[M+H]：327.0。
实施例15
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(35)
步骤1：{2-[(5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(36)
按照与制备实施例1步骤2的(3)所述类似的方式由5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-羧酸(Moody，C.J.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1984)1333-1337；Julia，M.，和Lallemand，J.-Y.，Bull.Soc.Chim.Fr.(1973)2046-2057)制备(36)；mp.171-172℃。
步骤2：{2-[(5-羟基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(37)
向3370mg(8.27mmol){2-[(5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(36)在100ml甲醇中的溶液中加入5ml水、750mg Pd(10％/C)和300mg对甲苯磺酸。在回流状态下加热6h后，将该反应混合物加入到盐水与饱和NaHCO3溶液的1∶1混合物中。用乙酸乙酯将水相提取两次并用盐水洗涤合并的有机相、用Na2SO4干燥并用C盐过滤。除去溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。使{2-[(5-羟基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(37)从乙醚/石油醚中重结晶而得到1265mg(3.44mmol)晶体，mp.197℃(分解)。
步骤3：(2-{[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(38)
按照与制备实施例11步骤1的(28)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(37)制备(38)。
步骤4：5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(35)
按照与制备实施例11步骤2的(27)所述类似的方式由(2-{[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(38)制备(35)；确切的MW[M+H]计算值：326.15；MW测定值[M+H]：326.3。
实施例16
5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(39)
步骤1：[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(40)
向96mg(0.25mmol){2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)在5ml乙腈中的溶液中加入120mg碳酸钾和0.3ml(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。将该反应混合物在回流状态下加热90min并在85℃下加热2h且倾入5％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯提取水相并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯4∶1且然后9∶1)。得到[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(40)(63mg，0.116mmol)，为无色固体。
步骤2：5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(39)
向55mg(0.100mmol)[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(40)在5ml四氢呋喃中的溶液中加入38mg(0.120mmol)氟化四正丁基铵。将该反应混合物在室温下搅拌1h并倾入盐水。用乙酸乙酯提取水相并用盐水洗涤合并的有机相且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物(2-{[5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯溶于1.0ml三氟乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌45min且然后加入到碳酸氢钠水溶液中。在用乙酸乙酯提取并除去溶剂后，使残余物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶而得到17mg(0.052mmol)5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(39)，为白色固体，mp.215-216℃。
实施例17
7-(2-羟基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(41)
步骤1：[2-({7-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(42)
按照与制备实施例16步骤1的(40)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(42)；确切的MW[M+H]计算值：327.13；MW测定值[M+H]：327.0。
步骤2：7-(2-羟基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(41)
按照与制备实施例16步骤2的(39)所述类似的方式由[2-({7-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(38)制备(41)；mp.182-183℃。
实施例18
5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(43)
步骤1：[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(44)
按照与制备实施例16步骤1的(40)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(37)制备(44)。
步骤2：5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(43)
按照与制备实施例16步骤2的(39)所述类似的方式由[2-({5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(44)制备(43)；mp.222-223℃。
实施例19
[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸(45)
步骤1：[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸叔丁酯(46)
向96mg(0.25mmol){2-[5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)在3ml乙酸乙酯中的溶液中加入140mg碳酸钾和60mg(0.40mmol)氯乙酸叔丁酯。将该反应混合物在回流状态下加热16h并倾入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯提取水相并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯4∶1)而得到57mg(0.114mmol)[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸叔丁酯(46)，mp.166℃。
步骤2：[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸(45)
将48mg(0.096mmol)[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸叔丁酯(46)在1.0ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌2h。滴加1ml 1.7M NaOH水溶液并过滤出沉淀的无色晶体且用水洗涤两次并用乙醚洗涤四次。38mg(0.96mmol)[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸(45)，mp.250℃(分解)。
实施例20
[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酸(47)
步骤1：[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酸叔丁酯(48)
按照与制备实施例19步骤1的(46)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(48)；mp.144-145℃。
步骤2：[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基]-乙酸(47)
按照与制备实施例19步骤2的(45)所述类似的方式由[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酸叔丁酯(48)制备(47)；mp.208-210℃。
实施例21
[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸(49)
步骤1[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸叔丁酯(50)
按照与制备实施例19步骤1的(46)所述类似的方式由{2-[(5-羟基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(37)制备(50)；mp.193℃(分解)。
步骤2：[2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸(49)
按照与制备实施例19步骤2的(45)所述类似的方式由[2-(2-叔丁氧羰基氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸叔丁酯(50)制备(49)；mp.＞250℃(分解)。
实施例22
5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(51)
步骤1：(2-{[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(52)
向77mg(0.20mmol){2-[(5-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4)在3ml乙酸乙酯中的溶液中加入200mg碳酸钾和56mg(0.22mmol)2-(溴甲基)吡啶盐酸盐。将该反应混合物在回流状态下加热10h并倾入盐水。用乙酸乙酯提取水相并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯3∶2)而得到(2-{[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(52)(80mg，0.168mmol)，为无色晶体。
步骤2：5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(51)
将72mg(0.151mmol)(2-{[5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(52)在1.0ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌45min且然后加入到碳酸氢钠水溶液中。在用乙酸乙酯提取并除去溶剂后，使残余物从乙酸乙酯中重结晶而得到33mg(0.88mmol)5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(51)，为白色固体，mp.205-207℃。
实施例23
7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(53)
步骤1：(2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(54)
按照与制备实施例22步骤1的(52)所述类似的方式由{2-[(7-羟基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(15)制备(54)；确切的MW[M+H]计算值：460.19；MW测定值[M+H]：460.0。
步骤2：7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(53)
按照与制备实施例22步骤2的(51)所述类似的方式由(2-{[7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(54)制备(53)；mp.：105-135℃。
实施例24
5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(55)
步骤1：{2-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(56)
将5290mg(21.95mmol)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(Owen，C.P.等，J.Pharm.Pharmacol.51(1999)427-434)和20ml亚硫酰氯的混合物在回流状态下加热4h。蒸发过量的亚硫酰氯，加热20ml甲苯并再次蒸发。将残余物溶于50ml二氯甲烷和2.0ml吡啶并在0℃下加入4373mg(21.0mmol)一boc-邻苯二胺在30ml二氯甲烷中的溶液。12h后，过滤出沉淀并用乙醚洗涤而得到第一批6550mg(15.2mmol){2-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(56)。除去母液中的溶剂并将250ml乙酸乙酯加入到残余物中。用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相并通过Na2SO4干燥。将50ml庚烷加入到该溶液中并蒸发溶剂而又得到1000mg(2.32mmol)的{2-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(56)。
步骤2：{2-[(5-乙烯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(57)
向2027mg(4.7mmol){2-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(56)和289mg(0.25mmol)Pd(Ph3)4在40ml甲苯中的混合物中加入1.84ml的5.4M甲醇钠在甲醇和957mg(5.2mmol)乙烯基硼酸二丁酯中的溶液并将该溶液在90℃下加热3h。将该反应混合物倾倒在5％柠檬酸水溶液上。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯2∶1)而得到1530mg(4.04mmol){2-[(5-乙烯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(57)。
步骤3：(2-{[5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(58)
将114mg(0.30mmol){2-[(5-乙烯基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(57)、5ml THF和1.4ml 0.5M 9-BBN在THF中的溶液在rt下搅拌4h。加入86mg NaOH在0.6ml水中的溶液并再持续搅拌2h。用盐水洗涤该反应混合物并用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并使残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1∶1)而得到54mg(0.136mmol)(2-{[5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(58)。
步骤4：5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(55)
向75mg(0.189mmol)(2-{[5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羰基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(58)在3ml THF中的溶液中加入1892μl的4M HCl在二噁烷中的溶液。将该反应体系在55℃下搅拌2h。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相且用Na2SO4干燥。除去溶剂而得到45mg(0.152mmol)5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺(55)；确切的MW计算值[M+H]：297.12；MW测定值[M+H]：297.1。
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Claims (22)

1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2004800037290002C1
通式I
其中：
X表示N、S或O；
R表示CH3-(O-CH2CH2)n-或C1-C6-烷基，该烷基被-CO2H、-OH、R1R2N-、吡啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代单取代；
R1、R2彼此独立地表示C1-C6烷基；
n为1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X表示N、S或O；
R表示R1R2N-C1-C6-烷基，且
R1、R2独立地为C1-C6烷基。
3.权利要求2的化合物：
5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
4.权利要求2的化合物：
7-(3-二二甲氨基-丙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
5-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
5.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X表示N、S或O；
R表示CH3-(O-CH2CH2)n-；
n为1、2、3或4。
6.权利要求5的化合物：
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
7.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X表示N、S或O；
R表示被吡啶-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代单取代的C1-C6烷基。
8.权利要求7的化合物：
7-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
9.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X表示N、S或O；
R表示被-CO2H单取代的C1-C6-烷基。
10.权利要求9的化合物：
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并呋喃-7-基氧基]-乙酸；
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基氧基]-乙酸；或
2-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酸。
11.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X表示N、S或O；
R表示被OH单取代的C1-C6-烷基。
12.权利要求11的化合物：
5-(2-羟基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺；或
7-(2-羟基-乙氧基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
13.通式I-A的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2004800037290004C1
                   (通式I-A)
其中：
X和R具有权利要求1中所述的含义。
14.通式I-A的化合物，其中：
X表示O；
R为C1-C6-烷基，该烷基被-OH单取代。
15.权利要求14所述的化合物：
5-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氨基-苯基)-酰胺。
16.制备权利要求1的通式I化合物的方法，包括下列步骤：
a)使通式II的化合物与通式III的化合物反应，其中通式II化合物的结构式如下：
Figure A2004800037290004C2
                        (通式II)
其中：
X如权利要求1中所定义，且
Y表示氢或合适的氨基保护基；
其中通式III化合物的结构式如下：
                         R-LG
                                          (通式III)
其中：
R具有权利要求1中定义的含义，且如果R中存在反应性取代基，则它适当被保护；
LG为合适的离去基；和
b)随后如果Y表示被保护的氨基，那么使得该基团脱保护并且裂解R上的保护基(如果存在)而得到通式I的化合物；和
c)如果需要，转化成其药学上可接受的盐。
17.含有一种或多种权利要求1-15中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
18.权利要求17的药物，用于抑制肿瘤生长。
19.权利要求1-15中任意一项的化合物在治疗癌症中的应用。
20.权利要求1-15中任意一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
21.通过如权利要求16中所述方法或等同方法制备的权利要求1-15中任意一项的化合物。
22.如上文所述的本发明。
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