DE69720709T2

DE69720709T2 - Substituierte tetracyclische tetrahydrofuranderivate

Info

Publication number: DE69720709T2
Application number: DE69720709T
Authority: DE
Inventors: Pilar Gil-Lopetegui; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Franz Theo MEERT
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2017-04-10
Also published as: IL123655A; IL123655A0; TW504506B; PT892793E; EE9800326A; EE03612B1; WO1997038991A1; SI0892793T1; CZ324398A3; TR199801164T2; EP0892793B1; NO981076D0; DK0892793T3; BR9706639A; EP0892793A1; AU2695997A; PL328575A1; BG102820A; SK141898A3; HK1015771A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tetracyclische Tetrahydrofuranderivate mit antipsychotischer Wirkung, Herz-Kreislauf-Wirkung und gastrokinetischer Wirkung und deren Zubereitungen sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In einem Aufsatz von Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), S. 403–407) wird die Synthese von (±)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin-oxalsäure beschrieben. Diese Verbindung wurde als potentielles Antidepressivum synthetisiert; es stellte sich jedoch heraus, daß dieses spezielle Tetrahydrofurfurylamin-Derivat in einer Dosis von 300 mg/kg als Antidepressivum unwirksam war.
Verbindungen mit ähnlicher Struktur werden in der am 20. März 1979 veröffentlichten US 4,145,434 beschrieben; hierzu gehören Dibenzo(cyclohepta-, oxepino-, thiepino-)pyrrolidin-Derivate sowie Dibenzopyrrolidinoazepin-Derivate mit ZNS-dämpfender, antihistaminerger und antiserotoninerger Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon in ihrer Struktur durch die Gegenwart eines Tetrahydrofuranrings anstelle eines Pyrrolidinrings und zeichnen sich ferner durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus; insbesondere unterdrücken sie die durch mCPP (meta-Chlorphenylpiperazin) induzierten Wirkungen bei der Ratte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
die N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei:
n für null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
p für null, 1, 2, 3 oder 4 steht;
q für null, 1, 2, 3 oder 4 steht;
r für null, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; Halogenmethylcarbonyl oder durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl stehen oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel
worin: R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenmethyl oder C_1-6-Alkyl stehen;
m für null, 1, 2 oder 3 steht;
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Arylcarbonyl stehen; oder
R¹⁵ und R¹⁶ gemeinsam einen zweiwertigen C_4-5-Alkandiylrest bilden können;
R¹⁷ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; Halogenmethylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl; Di(aryl)methyl oder durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl , C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; bilden können;
R³ jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Hydroxy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Hydroxy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
R⁵ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Cyano oder Halogenmethyl steht;
X für CR⁶R⁷, NR⁸, O, S, S (=O) oder S (=O)₂ steht, worin:
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Halogenmethyl oder C_1-6-Alkyloxy bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam Methylen, Mono- oder Di(cyano)methylen oder einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- , –(CH₂)₅-, -O-(CH₂)₃-O- oder -O-(CH₂)₃-O-oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden können; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl , Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl , C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl bedeutet; Aryl für gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3, unter Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und Halogenmethyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um (±)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin-oxalsäure handelt.
In den vorhergehenden Definitionen bedeutet C_1-6-Alkyl geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl; C_4-5-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl; Halogen bedeutet generell Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Begriff Monocyanomethylen steht für einen Rest der Formel =CHCN, und Dicyanomethylen für einen Rest der Formel =C(CN)₂. Unter den Begriff Halogenmethyl fallen Mono-, Di- und Trihalogenmethyl. Beispiele für Halogenmethyl sind Fluormethyl, Difluormethyl und insbesondere Trifluormethyl. Wenn R⁶ und R⁷ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel –(CH₂)₂-, –(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- , –(CH₂)₅- , -O-(CH₂)₂-O- oder -O-(CH₂)₃-O- bilden, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um Spiroverbindungen.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalzform einer Verbindung der Formel (2), die in ihrer freien Form als Base auftritt, ist durch Behandeln der freien Basenform der Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure erhältlich, wie z. B. einer anorganischen Säure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- Wasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I), die acide Protonen enthalten, lassen sich auch in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basenadditionssalzformen, d. h. Metall- oder Aminadditionssalzformen, überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die freien Formen überführen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, in denen der die Substituenten R¹ und R² tragende Stickstoff N-oxidiert ist.
Unter dem im vorhergehenden und im nachfolgenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch, und insbesondere das racemische Gemisch, aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und Gemische derartiger Formen sollen selbstverständlich von der Formel (I) mitumfaßt werden.
Die Numerierung des in den Verbindungen der Formel (I) vorliegenden tetracyclischen Ringsystems entsprechend der Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts ist in Formel (I') dargestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens drei asymmetrische Zentren auf, nämlich Kohlenstoffatom 2, Kohlenstoffatom 3a und Kohlenstoffatom 12b. Diese asymmetrischen Zentren und jegliches möglicherweise vorhandene weitere asymmetrische Zentrum werden durch die Deskriptoren R und S angegeben. Liegt in den Verbindungen der Formel (I) eine Monocyanomethylen gruppierung vor, so kann diese E- oder Z-Konfiguration aufweisen.
Die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b, d. h. Wasserstoff oder R⁵, können cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Bei der Bestimmung der cisoder trans-Konfiguration gelten die Kohlenstoffatome 3b und 12a nicht als relevante Substituenten, da sie beide Teil des gleichen Ringsystems sind. Bei der Ermittlung der Konfiguration der Kohlenstoffatome 3a und 12b betrachtet man den Substituenten am Kohlenstoffatom 3a und den Substituenten am Kohlenstoffatom 12b. Liegen sie auf der gleichen Seite der durch den Tetrahydrofuranylring festgelegten Mittelebene, so wird die Konfiguration als cis bezeichnet; falls dies nicht der Fall ist, wird die Konfiguration als trans bezeichnet. Es ist bevorzugt, daß die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b beide für Wasserstoff stehen und jeweils auf einer anderen Seite der durch den Tetrahydrofuranylring festgelegten Mittelebene liegen, d. h. trans-Konfiguration aufweisen.
Der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, die stereoisomeren Formen und auch die N-Oxidform miteinschließen.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen.
Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) , bei denen es sich nicht um 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin handelt.
Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² beide für C_1-6-Alkyl stehen.
Interessant sind weiterhin diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring, einen Rest der Formel (c), insbesondere einen Rest der Formel (c), worin m für 2 steht, R¹³ für Wasserstoff steht und R¹⁴ für Aryl oder Arylcarbonyl steht, oder einen Rest der Formel (e), insbesondere einen Rest der Formel (e), worin R¹⁷ für Aryl, C_1-6-Alkyl oder Hydroxy-C_1-6-alkyl steht, bilden.
Interessant sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X für CR⁶R⁷ oder 0 steht.
Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² beide für Methyl stehen und n für 1 steht.
Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen p für 1 steht und R³ für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy, insbesondere Halogen, steht.
Andere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen q für 1 steht und R4 für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy, insbesondere Halogen, steht.
Besondere Verbindungen sind des weiteren diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen p, q und r für null stehen.
Bevorzugt sind diejenigen besonderen Verbindungen, in denen r für null steht und die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b trans-Konfiguration aufweisen.
Ganz besonders bevorzugt sind 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan- 2-methanamin; die stereochemisch isomeren Formen und die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze davon sowie die N-Oxidformen davon, insbesondere diejenigen isomeren Formen, in denen die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b Trans-Konfiguration aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein durch N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, steht, hergestellt werden. In den Zwischenprodukten (II) und (III) haben R¹ bis R⁵, n, p, q, r und X die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel (I). Die N-Alkylierung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Raktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Methylisobutylketon, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen, beispielsweise Rückflußtemperatur, erhöht werden. Alternativ dazu kann man die N-Alkylierung nach der Methode von Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), S. 403–407) durchführen, bei der ein druckbeaufschlagtes Reaktionsgefäß verwendet wird.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch durch an sich bekannte Transformationsreaktionen ineinander umwandeln. So kann man beispielsweise

a) eine Verbindung der Formel (2), in der R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel (b) bilden, durch Behandlung mit Hydrazin oder wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre Amin umwandeln;
b) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für Trifluormethylcarbonyl steht, durch Hydrolyse mit wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre oder sekundäre Amin umwandeln;
c) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für durch C_1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (2), in der R¹ oder R² für durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkyl steht, hydrolysieren;
d) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, durch Mono- oder Di-N-alkylierung in die entsprechende Aminform umwandeln;
e) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, durch N-Acylierung in das entsprechende Amid umwandeln;
f) eine Verbindung der Formel (I) mit einer C_1-6-Alkyloxycarbonylgruppe zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel (I), in denen X nicht für S steht, nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Die N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereomere können durch physikalische Methoden, wie beispielsweise selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei den oben beschriebenen Verfahren im allgemeinen in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren an, welche sich nach bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Diejenigen racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali bzw. Säure freigesetzt werden. Die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) kann aber auch unter Anwendung von Flüssigkeitschromatographie an einer chiralen stationären Phase erfolgen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert.
Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
Die oben aufgeführten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich. So kann man beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (III) nach der Methode von Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), S. 403–407) herstellen.
Alternativ dazu kann man Zwischenprodukte der Formel (III), in denen n für 1 und r für 0 steht und die durch die Formel (III-a) wiedergegeben werden, dadurch herstellen, daß man ein Epoxidderivat der Formel (IV) mit einem Grignard-Reagenz der Formel (V), worin X zweckmäßigerweise für Halogen steht, zu einem Zwischenprodukt der Formel (VI) umsetzt, welches anschließend nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. gemäß Monkovic et al., cyclisiert werden kann.
Epoxide der Formel (IV) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich, wie z. B. durch Peroxidation eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einem geeigneten Peroxid, wie z. B. m-Chlorperbenzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Affinität zu 5-HT₂-Rezeptoren, insbesondere 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren (Nomenklatur gemäß D. Hoyer in "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders", Herausgeber M. D. Ferrari, veröffentlicht im Jahre 1994 von der Boerhaave Commission der Universität Leiden). Die serotoninantogonistischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand ihrer Hemmwirkung beim "5-Hydroxytryptophan Test on Rats", der in Drug Dev. Res., 13, 237–244 (1988), beschrieben wird, demonstriert werden. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Wirkung beim "mCPP Test on Rats", der nachfolgend beschrieben wird, und beim "Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats", der in Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238–253 (1977), beschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben günstige physikalisch-chemische Eigenschaften. So sind sie beispielsweise chemisch stabil.
Im Hinblick auf diese pharmakologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I) als Therapeutika bei der Behandlung oder Prävention von Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression und leichter Depression, manisch-depressiven Psychosen, Schlaf- und Sexualstörungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen oder Zwangsneurosen, sozialer Phobie oder Panikattacken, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Verhaltensstörungen bei älteren Menschen, Sucht, Fettleibigkeit, Bulimie und ähnlichen Störungen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anxiolytika, Antipsychotika, Antidepressiva, Antimigränemittel und Mittel mit dem Potential zur Aufhebung der suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als therapeutische Mittel bei der Behandlung von motorischen Störungen verwendet werden. Es kann von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit klassischen Therapeutika für diese Störungen zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung oder Prävention von durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Krankheiten und dergleichen hervorgerufenen Schäden des Nervensystems, Herz-Kreislauf-Störungen wie Bluthochdruck, Thrombose, Schlaganfall und dergleichen sowie gastrointestinalen Störungen wie Funktionsstörungen der Motilität des gastrointestinalen Systems und dergleichen Verwendung finden.
Aus den obigen Verwendungszwecken der Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten leiden, bereitstellt, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei der Behandlung der oben beschriebenen Störungen, insbesondere bei der Behandlung von Angst, Psychose, Depression, Migräne und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen, wirksam ist, systemisch verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Depression, Migräne und suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen.
Der Fachmann für die Behandlung derartiger Erkrankungen kann aus den nachfolgend aufgeführten Testergebnissen leicht die wirksame therapeutische Tagesmenge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame therapeutische Tagesmenge etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,05 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Zwecks leichter Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffelvoll, ein Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Versuchsteil
A. Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A.1

a) 3-Brompropen (0,054 mol) wurde zu einer bei Raumtemperatur unter einem N₂-Strom gerührten Mischung aus Dibenz[bf]oxepin-10(11H)-on (0,054 mol), das gemäß C. R. Acad. Sc. Paris, Serie C 1976, 283(15), 683-6, hergestellt worden war, und Kalium-tert.-butoxid (0,054 mol) in tert.-Butanol (100 ml) getropft. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels HPLC an einer LiChroprep-Säule (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,5 g (32%) (±)-11-(2-Propenyl)dibenz[bf]oxepin-10(11H)-on ergab (Zwischenp. 1).
b) Zwischenprodukt 1 (0,007 mol) und Natriumborhydrid (0,0033 mol) wurden in Ethanol (40 ml) gelöst. Die Reaktionslösung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und dann in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Nach Quenchen der Reaktion mit Wasser wurde die erhaltene Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels HPLC an einer LiChroprep-Säule (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,85 g (50%) (±)-10,11-Dihydro-11-(2-propenyl)dibenz[bf]oxepin-10-ol ergab (Zwischenp. 2).
c) Zwischenprodukt 2 (0,0047 mol) und Pyridin (0,0047 mol) wurden in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) gelöst, wonach die Lösung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Brom (0,0047 mol) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Waschen mit Diisopropylether verfestigt und dann getrocknet, was 0,4 g (25%) (±)-2-(Brommethyl)-2,3,3a,12b-tetrahydrodibenzo[bf]furo[2,3-d]oxepin ergab (Zwischenp. 3).

Beispiel A.2

a) 1a,10b-Dihydro-6H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohept[1,2-b]-oxiren (1 g) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter N₂-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Brom-2-propenylmagnesium (5,2 ml, 1 M in Tetrahydrofuran) wurde die Mischung bei Raumtemperatur und dann zwei Stunden bei 60°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10%igem NH₄Cl und Wasser gequencht, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was 0,5 g (48%) 10,11-Dihydro-11-(2-propenyl)-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-10-ol ergab (Zwischenp. 4).
b) Eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (0,5 g) in CHCl₃ (15 ml) wurde portionsweise mit Pyridiniumtribromid (0,63 g) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde bei -10°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, extrahiert, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was 0,42 g (65%) (±)-2-(Brommethyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan ergab (Zwischenp. 5).

B. Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Bei den nachstehend hergestellten Verbindungen handelt es sich ausnahmslos um Gemische isomerer Formen, in denen die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b trans-Konfiguration aufweisen, sofern nicht anders vermerkt.
Beispiel B.1
Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,0012 mol) in Dimethylsulfoxid (60 ml) und Chloroform (30 ml) wurde gerührt und auf ±0°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten Dimethylamin (Gas) durch die Mischung perlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einem Parr-Druckbehälter 24 Stunden bei 65°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und aufkonzentriert, mit Wasser gewaschen und mit Diethylether extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels HPLC an einer LiChroprep-Säule (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,14 g (39%) (±)-2,3,3a,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyldibenzo[bf]furo[2,3-d]oxepin-2-methanamin ergab (Verb. 1).
Beispiel B.2
Eine Mischung aus Zwischenprodukt 5 (0,0045 mol) und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin (0,0090 mol) wurde 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, in CH₂Cl₂ aufgenommen und filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels HPLC an einer LiChroprep-Säule (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH, mit NH₃ gesättigt) 96/4) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in das Salzsäuresalz (1 : 2) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,73 g (37%) (±)-4-[(3,3a,8,12b-Tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-yl)methyl]-1-piperazinethanoldihydrochlorid ergab (Verb. 3).
Beispiel B.3

a) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 5 (0,030 mol) und Dimethylamin (2 M in Tetrahydrofuran; 150 ml) wurde mit Tetrahydrofuran (100 ml) verdünnt und in einem Parr-Druckbehälter über Nacht bei 65°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels HPLC an LiChroprep (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃(g))98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in das Salzsäuresalz (1 : 1) überführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,8 g (8%) (±)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin-hydrochlorid(1 : 1) ergab (Verb. 4; Schmelzpunkt 237°C). Die Trennung von Verbindung 4 ergab vier reine Enantiomere, d. h. die isomeren Formen [2R(2α,3aα,12bβ)], [2R(2α,3αβ,12bα)], [2S(2α,3aα,12bβ)] und [2S(2α, 3aβ, 12bα)].

In Analogie zu einem der obigen Beispiele hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1: "mCPP Test on Rats"
Ratten wurden mit der Testverbindung in einer Dosis zwischen 0,0025 mg/kg und 40 mg/kg Körpergewicht bei einer Vortestzeit T von 1 Stunde behandelt. Den Ratten wurde 15 Minuten vor dem Test 1 mg/kg mCPP (meta- Chlorphenylpiperazin) intravenös verabreicht. Nach Ablauf der Vortestzeit T wurden behandelte Ratten dem "Open Field Test on Rats" gemäß Drug Dev. Res. 18, 119–114 (1989), unterworfen, wobei jedoch anstelle einer Lichtquelle Kleverlux^® (12V/20 W) eine Infrarotlichtquelle verwendet wurde. Als wirksame Dosis wurde eine Dosis definiert, bei der 40% der getesteten Ratten Suppression der mCPP-induzierten Effekte, d. h. mCPP-Antagonismus, zeigten. Die Verbindungen Nummer 1, 2, 4 und 9 waren bei einer Testdosis von 2,5 mg/kg oder weniger wirksam.
Beispiel C.2: In-vitro-Bindungsaffinität zu 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren
Die Wechselwirkung der Verbindungen der Formel (I) mit 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren wurde durch in-vitro-Radioligandenbindungsexperimente abgeschätzt.
Dazu wird im allgemeinen eine geringe Konzentration eines Radioliganden mit hoher Bindungsaffinität für den Rezeptor mit einer mit einem speziellen Rezeptor angereicherten Probe einer Gewebepräparation (1 bis 5 mg Gewebe) in einem gepufferten Medium (0,2 bis 5 ml) inkubiert. Bei der Inkubation binden die Radioliganden an den Rezeptor. Nach Erreichen von Bindungsgleichgewicht wird die rezeptorgebundene Radioaktivität von der nicht gebundenen Radioaktivität getrennt und die rezeptorgebundene Aktivität gezählt. Die Abschätzung der Wechselwirkung der Testverbindungen mit den Rezeptoren erfolgt in kompetitiven Bindungsexperimenten. Der die Gewebepräparation und den Radioliganden enthaltenden Inkubationsmischung werden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung zugesetzt. Die Bindung des Radioliganden wird durch die Testverbindung proportional zu seiner Bindungaffinität und seiner Konzentration inhibiert.
Als Radioligand für die 5-HT_2A-Bindungsaffinität dient ³H-Ketanserin, als Gewebe frontaler Cortex der Ratte. Die Verbindungen mit der Nummer 3, 4, 5, 8 und 9 ergaben bei einer Testkonzentration von 10^–7 M eine Inhibierung des 5-HT_2A-Rezeptors von mehr als 40%, und die anderen Verbindungen ergaben eine Inhibierung von weniger als 40%.
Als Radioligand für die 5-HT_2C-Bindungsaffinität dient ³H-Mesulergin, als Gewebe der Plexus choroideus des Schweins. Die Verbindungen mit der Nummer 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 ergaben bei einer Testkonzentration von 10^–7 M eine Inhibierung des 5-HT_2C-Rezeptors von mehr als 40%, und die Verbindung Nummer 2 ergab eine Inhibierung von weniger als 40%.
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (2), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, eine stereochemisch isomere Form davon oder eine N-Oxidform davon.
Beispiel D.1: LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG
4-Hydroxybenzoesäuremethylester (9 g) und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester (1 g) wurden in kochendem gereinigtem Wasser (4 l) gelöst. In 3 l dieser Lösung wurde zunächst 2,3-Dihydroxybutandisäure (10 g) und anschließend A. S. (20 g) gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 1,2,3-Propantriol (12 l) und 70%iger Sorbitlösung (3 l) versetzt. Natriumsaccharin (40 g) wurde in Wasser (500 ml) gelöst und mit Himbeeressenz (2 ml) und Stachelbeeressenz (2 ml) versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffelvoll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel D2: LACKTABLETTEN
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus A. S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200 g) wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g) in Wasser (200 ml) befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose (100 g) und hydriertes Pflanzenöl (15 g) zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wurde mit einer Lösung von Ethylcellulose (5 g) in Dichlormethan (150 ml) versetzt. Anschließend wurden Dichlormethan (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt. Polyethylenglykol (10 g) wurde geschmolzen und in Dichlormethan (75 ml) gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon (5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.3: INJEKTIONSLÖSUNG
4-Hydroxybenzoesäuremethylester (1,8 g) und 4-Hydroxybenzoesäurepropylester (0,2 g) wurden in kochendem Wasser (500 ml) für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf etwa 50°C wurde unter Rühren mit Milchsäure (4 g), Propylenglykol (0,05 g) und A. S. (4 g) versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel
eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei: n für null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht; p für null, 1, 2, 3 oder 4 steht; q für null, 1, 2, 3 oder 4 steht; r für null, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; Halogenmethylcarbonyl oder durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl stehen oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel
worin: R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Halogenmethyl oder C_1-6-Alkyl stehen; m für null, 1, 2 oder 3 steht; R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Arylcarbonyl stehen; oder R¹⁵ und R¹⁶ gemeinsam einen zweiwertigen C_4-5-Alkandiylrest bilden können; R¹⁷ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl ; C_1-6-Alkylcarbonyl; Halogenmethylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl; Di(aryl)methyl oder durch Hydroxy, C_1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C_1-6-Alkylcarbonyloxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; bilden können; R³ jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Hydroxy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino , Mono- oder Di (C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht; R⁴ jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Hydroxy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-6alkyl)amino, C_1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C_1-6-alkyl)aminosulfonyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy, C_1-6-Alkylcarbonyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl steht; R⁵ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl, Cyano oder Halogenmethyl steht; X für CR⁶R⁷, NR⁸, O, S, S(=O) oder S(=O)₂ steht, worin: R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Halogenmethyl oder C_1-6-Alkyloxy bedeuten oder R⁶ und R⁷ gemeinsam Methylen, Mono- oder Di(cyano)-methylen oder einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-(CH₂)₂-O- oder -O-(CH₂)₃-O- oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden können; R⁸ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aryl-C_1-6-alkylsulfonyl bedeutet; Aryl für gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3, unter Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und Halogenmethyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um (±)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin-oxalsäure handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich nicht um 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R¹³, R¹⁴ R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der X für CR⁶R⁷ oder O steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der sowohl R¹ als auch R² für C_1-6-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring, einen Rest der Formel (c) oder einen Rest der Formel (e) bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 3a und 12b trans-Konfiguration aufweisen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der r, p und q für null stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der p für 1 steht und R³ für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht .
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der q für 1 steht und R⁴ für Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht .
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich nicht um 3,3a,8,12b-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamin, eine stereochemisch isomere Form, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine N-Oxidform davon handelt.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III)
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert, wobei R¹ bis R⁵, n, p, q, r und X in den Zwischenprodukten (II) und (III) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; b) Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (2) weiter durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.