DE3815325A1 - Benzo(b)pyrane, pyranopyridine und pyranopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika - Google Patents

Benzo(b)pyrane, pyranopyridine und pyranopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika

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DE3815325A1 DE19883815325 DE3815325A DE3815325A1 DE 3815325 A1 DE3815325 A1 DE 3815325A1 DE 19883815325 DE19883815325 DE 19883815325 DE 3815325 A DE3815325 A DE 3815325A DE 3815325 A1 DE3815325 A1 DE 3815325A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Benzo[b]pyrane und Pyranopyridine, sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 12.
Die innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel Ia,
worin entweder
  • Aa) Va für R₁a-C, Ta für R₂a-C und Wa für H-C stehen, worin R₁a Wasserstoff, Cyano, Halogen, Ethynyl, oder eine Gruppe der Formel -NR₆R₈, -CO₂R₆ oder -CONR₆R₇ und R₂a für Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR₆R₈ steht, wobei R₆, R₇ und R₈ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von R₁a und R₂b für Nitro steht und das andere von R₁a und R₂a obige Bedeutung besitzt, oder
  • Ba) Va für N oder das entsprechende N-Oxid, Ta für R₂a-C, wobei R₂a die obige Bedeutung besitzt, und Wa für H-C steht, oder
  • Ca) Va für R₁a′-C, worin R₁a′ Wasserstoff, Cyano oder Nitro bedeutet, Ta für H-C und Wa für N stehen, oder
  • Da) Va für N, Ta für H-C und
    Wa für N stehen,
R₃a und R₃b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe stehen oder R₃ und R₄ zusammen eine Gruppe der Formel -(CH₂) n a bedeuten, wobei na für 2, 3 oder 4 steht, R₉a und R₁₀a Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder zusammen für O stehen, ma für 1 oder 2 steht, Xa O oder NR₁₁ bedeutet, wobei R₁₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Ya = CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N bedeutet und Za für O, CH₂, CH-Halogen, S oder NR₆ steht, wobei R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib, worin entweder A b) Vb für R₁b-C und Tb für R₂b-C stehen, worin R₁b Wasserstoff, Ethynyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel -NR₆R₈, -CO₂R₆ oder -CONR₆R₇ bedeutet und R₂b für Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR₆R₈ steht, wobei R₆, R₇ und R₈ jeweils die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von R₁b und R₂b Nitro bedeutet und das andere von R₁b und R₂b obige Bedeutung besitzt, oder
  • Bb) Vb für N oder das entsprechende N-Oxid und Tb für R₂b-C, wobei R₂b obige Bedeutung besitzt, stehen,
R₃b und R₄b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe stehen oder
R₃b und R₄b zusammen eine Gruppe der Formel -(CH₂) n b bedeuten, wobei n b für 2, 3 oder 4 steht,
m b für 1 oder 2 steht,
Xb O oder NR₁₁ bedeutet, wobei R₁₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
Yb = CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N und
Zb = CH₂, CH-Halogen, O, S oder NR₆ bedeuten, wobei R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
In der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor oder Jod, eine (C1-4)Alkoxygruppe für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, N-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy, insbesondere für Methoxy, eine (C1-4)Alkylgruppe für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, insbesondere für Methyl oder Äthyl.
Das Verfahren gemäß Patentanspruch 5 erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise analog dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 107 423 beschriebenen Verfahren.
Hierbei wird das Epoxid der Verbindung der Formel II mit den Verbindungen der Formel III umgesetzt, die sich in anionischer Form befinden. Diese anionische Form wird in situ unter dem Einfluß einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, gebildet.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es oft zweckmäßig, die Reaktion katalytisch zu beeinflussen, beispielsweise mit Hilfe von katalytischen oder stöchiometrischen Mengen von Kupfer(I)bromid, Magnesiumbromid oder Titanalkoxiden, oder die Epoxidöffnung mit katalytischen oder stöchiometrischen Mengen einer Lewissäure wie BF₃ OEt₂ zu katalysieren. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylpropylenharnstoff oder Mischungen hiervon bei tiefen, mittleren oder hohen Temperaturen, vorzugsweise beim Raumtemperatur, d. h. ca. 20 bis 25°C. Oft ist es zweckmäßig, die gemäß dem Verfahren des Anspruchs 5 erhaltenen Verbindungen weiteren Umsetzungen zu unterwerfen, beispielsweise Addition von Jod an den Cyclopentenylring, wie dies in den Beispielen 3 und 4 dargestellt wird oder Addition von Chlor und Brom an den Cyclopentylring, wie es in den Beispielen 18 und 19 dargestellt wird.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können unter Verwendung der in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 107 423 oder der im Beispielsteil der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I treten sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form auf und die im Patentanspruch 5 beschriebenen Verfahren, ausgehend von optisch inaktiven Edukten, führen zu einem Gemisch aller dieser Formen. Die einzelnen Isomeren können voneinander auf an sich bekannte Weise getrennt werden, beispielsweise mittels Chromatographie unter Verwendung einer chiralen Phase. Falls optisch aktive Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, so geht man zweckmäßigerweise von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder Zwischenprodukten aus oder führt die Synthese asymmetrisch durch. Falls in den Verbindungen der Formel I R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so befindet sich dann die Gruppe
in trans-Stellung zu R₅.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide können in Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. N-Oxide der Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus entsprechend oxidierten Zwischenprodukten oder am Schluß der Synthese durch Oxidation entsprechender Benzopyrane oder Pyranopyridine, beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, oder m-Chlorperbenzoesäure oder CrO₃ · Py₂ (Collin′s Reagenz) hergestellt werden. Es ist selbstverständlich, daß die N-Oxide, die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I pharmakologisch unbedenklich sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- (3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Unter Schutzgas werden 10,1 g 1,3-Cyclopentadion in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung langsam mit 2,7 g Natriumhydrid 80% versetzt. Nach einer halben Stunde werden 18,5 g eines Kupfer(I)-bromid.Dimethylsulfid-Komplexes hinzugefügt. Zu dieser Reaktionslösung tropft man 12,1 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dime­ thyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 [1983]) in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach 67 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet und anschließend die Reaktionslösung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration und Einengen am Rotationsverdampfer ergeben eine gelbliche Masse, welche mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 1% Methanol) gereinigt wird. Umkristallisation aus Dichlormethan/Ethanol ergibt weiße Kristalle von Smp. 199-201°C.
Beispiel 2 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3- oxo-1-cyclohex-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Analog Beispiel 1 werden 1,01 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 225 mg Natriumhydrid 80%, 1,54 g Kupfer(I)bromid.Dimethylsulfid- Komplex und 841 mg 1,3-Cyclohexadion umgesetzt. Kristallisation des nach üblicher Aufarbeitung erhaltenen Produktes aus Dichlormethan/Diethylether ergibt weiße Kristalle vom Smp. 168-170°C.
Beispiele 3 und 4 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4- jodo-3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzo­ pyran-6-carbonitril
In 60 ml Dichlormethan werden 2,0 g des ungesättigten Esters aus Beispiel 1 mit 3,3 g 3,4-Dihydro-2H-pyran in Anwesenheit von 168 mg Pyridin-p-toluolsulfonat während 21 Stunden bei Raumtemperatur veräthert. Anschließende Verteilung zwischen Wasser und Diethylether, Waschen der organischen Phase, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen ergeben eine weißliche Masse, die direkt weiterverarbeitet wird.
In 15 ml Tetrahydrofuran wird aus 1,01 g Diisopropylamin und 6,25 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan) unter Argon Lithium-diisopropyl- amid hergestellt. Bei -78°C wird diese Lösung mit 3 ml Dimethylpropylenharnstoff verdünnt und mit den oben erhaltenen Rohmaterialien in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Stunde Stehenlassen bei -78°C wird diese Lösung zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1,7 g Jod in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Lösung Raumtemperatur angenommen hat, wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser unterbrochen. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein rotbraunes Harz, das mittels Flash- Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 0,2% Methanol) gereinigt wird.
Die so erhaltenen Zwischenprodukte werden in 10 ml Ethanol, 0,5 ml Wasser und 69 mg Pyridin-p-toluolsulfonat während 5 Tagen bei 35°C Badtemperatur gerührt. Übliche Aufarbeitung und Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 0,2% Methanol) der Rohprodukte ergeben sich die zwei in 5-Stellung jodierten Diastereomere.
Beispiel 3 Diastereomeres A
Apolar; Smp. 167-168°C (aus Dichlormethan/Diethylether);
Beispiel 4 Diastereomeres B
Polar; Smp. 167-169°C (aus Ethylacetat);
Beispiel 5 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1- cyclopent-1-enylamino)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Unter Schutzgas werden 2,41 g des Epoxids aus Beispiel 1 in 36 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung mit 360 mg Natriumhydrid versetzt. Zu dieser gerührten Suspension gibt man 1,17 g 3-Amino- cyclopent-2-en-1-on (Chem. Ber. 103, 2403 [1970]) in Portionen zu. Nach 21 Stunden wird die Reaktionslösung wäßrig aufgearbeitet und mit Essigsäure extrahiert. Übliche Weiterverarbeitung und Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Essigester ergibt weiße Kristalle vom Smp. 174-176°C.
Beispiel 6 (+)-(3R,4S)-trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran- 6-carbonitril
Unter Argon werden 33,8 g trans-3-Brom-2,2-dimethyl-4-hydroxy-2H- 1-benzopyran-6-carbonitril [J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] in 300 ml Pyridin vorgelegt und das Gemisch langsam mit 28 g (-)-Camphansäurechlorid, gelöst in 120 ml Methylenchlorid, versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung auf 2 N Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit nacheinander 0,5 N Salzsäure, wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen ein Diastereomerengemisch, welches an Silicagel/Methylenchlorid chromatographiert wird. Dabei fallen ein Diastereomeres A [Smp. 193- 94°C, aus Methylenchlorid/Methanol; = -41,3 (c = 1, CH₂Cl₂); nach NMR diastereomerenrein: ds 99%] und ein Diastereomeres B [Smp. 154-55°C, aus Methylenchlorid/Methanol; = +38,0° (c = 1, CH₂Cl₂); ds < 99%] und ein Gemisch von A/B an.
18,5 g des apolaren Esters A werden in 100 ml Dioxan mit 88 ml 1 N Natronlauge während 90 Minuten bei Raumtemperatur verseift. Nach Extraktion der Reaktionslösung mit Ether, Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat erhält man nach Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Ether/Hexan (+)-3,4-Dihydro-3,4-epoxy-2,2-di­ methyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril [Smp. 144-45°C: = +86,6 (c = 1,2, CH₂Cl₂)]. Durch Ansäuern der wäßrigen Phasen mit 2 N Salzsäure und anschließende Extraktion mit Ether kann (-)-Camphansäure zurückgewonnen werden.
In 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 706 mg 1,3-Cyclopentandion gelöst und mit 216 g Natriumhydrid 80% versetzt. Nach 45minütigem Rühren werden 1,21 g (+)-Epoxid, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,8 ml Bortrifluorid-Ethyletherat zur Reaktionslösung gegeben. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt ein weißes Kristallisat vom Smp. 154-56°C (aus Dichlormethan/Ether) und = +129,9° (c = 1,0, Ethanol).
Beispiel 7 (-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3- oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
(-)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril-, erhalten gemäß Beispiel 6 aus dem diastereomeren Ester B, wird analog Beispiel 6 mit äquivalenten Mengen 1,3-Cyclopentadion umgesetzt. Smp. des Produktes 154-156°C (aus Dichlormethan/Ether; = -129,1° (c = 1,0 Ethanol).
Beispiel 8 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxo- furan-4(5H)-ylamino]-2H-benzopyran-6-carbonitril
Analog Beispiel 5 werden 34,5 mg des Epoxids aus Beispiel 1 und 17 mg 4-Amino-2(5H)-furanon (CAS 92089-08-2) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Übliche Aufarbeitung und Umkristallisation aus Ethanol/Dichlormethan ergibt gelbliche Kristalle vom Smp. 182°C (Zersetzung).
Beispiel 9 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxo- furan-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Analog Beispiel 6 werden 601 mg Tetronsäure und 1,01 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 180 mg Natriumhydrid 80% und 747 mg Bortrifluorid-Diethyletherat in Tetrahydrofuran miteinander umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle vom Smp. 111-114°C (Dichlormethan/Ether).
Beispiel 10 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Im Autoklaven werden 1,12 g 3-Methoxy-cyclopent-2-en-1-on mit 15 ml Methylamin (33% Lösung in Ethanol) während 23 Stunden bei 100°C umgesetzt. Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Methanol 5%) am eingeengten Rohprodukt ergeben N-Methyl- 3-amino-cyclopent-2-en-1-on vom Smp. 130-31°C.
Analog Beispiel 5 werden 4,02 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 2,44 g N-Methyl-3-amino-cyclopent-2-en-1-on und 660 mg Natriumhydrid 80% in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt Kristalle vom Smp. 271-74°C.
Beispiel 11 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxyfuran-4(5H)-yl)amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Zu einer Lösung von 39 g Acetessigsäureethylester in 180 ml Dichlormethan werden während 60 Minuten 48 g Brom in 15 ml Dichlormethan bei 0°C unter Schutzgas getropft. Bromwasserstoffsäure entsteht. Nach 25 Minuten bei 17°C wird während einer Stunde Sauerstoff durch die Reaktionslösung geblasen. Nachdem 90 g Kaliumacetat in einer Portion zugegeben wurden, tropft man während 10 Minuten 300 ml Eisessig zu. Die Innentemperatur wird unter 40°C gehalten. Die Reaktionstemperatur wird langsam auf 80°C erhöht, wobei Dichlormethan abdestilliert. Nach weiteren 5 Stunden bei 80°C wird am Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand, nachdem er noch zweimal mit Toluol extrahiert wurde, in 300 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung bei 4°C über Nacht stehengelassen. Destillation bei 78-85°C/0,2 bar ergibt leicht gelblichen 4-Acetyloxy-acetylessigsäureethylester.
In einer mit Molekularsieb 3A gefüllten Soxhlet-Apparatur wird eine Lösung von 1,88 g dieses Esters in 20 ml Ethanol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 1,87 ml Methylaminlösung (Ethanol, 33%) 1 Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 25 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 400 g getrocknetem Kaliumcarbonat versetzt, und eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Zugabe von 500 mg Ammoniumchlorid ergibt nach Einengen eine orange Masse, die zweimal mit Ethanol gewaschen und mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 2%) weiter gereinigt wird. Umkristallisation des Eluats ergibt N-Methyl-4-amino-2(5H)-furanon vom Smp. 177-79°C.
Analog Beispiel 5 werden 1,01 g Epoxid aus Beispiel 1 in 15 ml Dimethylsulfoxid mit 150 mg Natriumhydrid und 566 mg N-Methyl- 4-amino-2(5H)-furanon (N-Methyl-tetronsäureamid) umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt das im Titel genannte Produkt vom Smp. 232-34°C.
Beispiel 12 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(N-methyl-2-oxo-pyrrol-4(5H)-yl)amino-2H- 1-benzopyran-6-carbonitril
3,14 g des in Beispiel 11 intermediär gebildeten 4-Brom-acetylessigsäureethylesters in 15 ml Ethanol werden zusammen mit 7,5 ml Methylaminlösung (Ethanol, 33%) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure in einer mit Molekularsieb gefüllten Soxhlet- Apparatur während 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Reinigung des eingeengten Rückstandes mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/ Dichlormethan, Methanol 1%) ergibt 3,4-Bis-(N-methyl-amino)- crotonsäure.
Analog Beispiel 11 werden 850 mg dieses Zwischenproduktes in 40 ml Methanol mit 600 g Kaliumcarbonat cyklisiert. Analoge Aufarbeitung ergibt nach Sublimation (115°C/0,2 bar) 4-(N-Methyl-amino)-N-methyl-2(5H)-pyrrolon vom Smp. 132-34°C.
Analog Beispiel 5 werden 402 mg des Epoxyds aus Beispiel 1 in 4 ml Dimethylsulfoxid mit 60 mg Natriumhydrid und 252 mg des oben erhaltenen Amids umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt das im Titel genannte Produkt vom Smp. 266-69°C.
Beispiel 13 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-[2-oxo- thiopen-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
Analog Beispiel 6 werden 1,21 g des Epoxids aus Beispiel 1 in 80 ml Tetrahydrofuran mit 836 mg Thiotetronsäure, 216 mg Natriumhydrid 80% und 896 mg Bortrifluorid-Diethyletherat umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle vom Smp. 173-74°C (aus Dichlormethan/Ether).
Beispiel 14 trans-4-[N-Formyl-(N-3-oxo-cyclopent-1-enyl)­ amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von 1,49 g des Produktes aus Beispiel 5 in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Schutzgas mit 11,0 g Formyl-essigsäure-anhydrid (Org. Synth. 50, 1 (1970)) versetzt. Nach siebenstündigem Rühren wird die rötliche Suspension eingeengt und noch zweimal mit Methanol extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle (Dichlormethan/Ether), Sdp.: Zersetzung ab 182°C.
Beispiel 15 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxymethyl- 3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von 2,98 g des Produktes aus Beispiel 5 in 150 ml Aceton und einem Tropfen Phenolphthalein-Lösung wird dreimal jede Stunde mit je 2,5 ml 37% wäßrigem Formaldehyd versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch kontrollierte Zugabe von 0,1 N Natronlauge zwischen 8 und 9 gehalten. Nach fünfstündigem Rühren wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und die organischen Komponenten mit Dichlormethan extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle vom Smp. 218-220°C (aus Dichlormethan/ Ethanol).
Beispiel 16 trans-3,4-Dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclopent-1- enyl-amino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
1,31 g des Produktes aus Beispiel 15 werden in 240 ml Dichlormethan mit 2,04 g Collin's Reagenz während 10 Minuten oxidiert. Aufarbeitung durch Extraktion mit Dichlormethan/ Wasser und anschließende Flash-Chromatographie (Silicagel/ Dichlormethan, Methanol 3%) ergibt nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Ethanol das im Titel genannte Produkt mit Smp. 255-58°C.
Beispiel 17 trans-4-[N-(2-Fluor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)­ amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von 1,05 g des Produktes von Beispiel 5 in 35 ml Dichlormethan und 35 ml Dioxan wird mit 700 mg Xenondifluorid versetzt. Nach fünfstündigem Rühren wird die inzwischen fast klare Lösung auf Wasser gegossen und die organischen Anteile mit Dichlormethan extrahiert. Aufarbeitung durch Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Methanol 2%) ergibt nach Kristallisation aus Ethanol weiße Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 250-52°C.
Beispiel 18 trans-4-[N-(2-Chlor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)­ amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Eine Lösung von 150 mg des Produktes von Beispiel 5 in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Dioxan wird mit 77 mg N-Chlor-succinimid versetzt. Nach 50 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung auf Wasser gegossen und die organischen Anteile werden mit Dichlormethan/Ethanol extrahiert. Umkristallisation des nach Eindampfen erhaltenen Rohproduktes ergibt weiße Kristalle der Titelverbindungen vom Smp. 288-89°C.
Beispiel 19 trans-4-[N-(2-Brom-3-oxo-cyclopent-1-enyl)­ amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Wird ausgehend vom gleichen Ausgangsprodukt analog Beispiel 18 unter Verwendung von äquivalenten Anteilen von N-Brom-succinimid anstelle von N-Chlor-succinimid hergestellt. Smp. 231-33°C (aus Methanol/Dichlormethan).
Beispiel 20 3-Amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-6-nitro-2H(1)-benzopyran-4-yl)]- cyclopent-2-en-1-on
3,4-Dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] wird in äquivalenten Anteilen analog Beispiel 5 mit 3-Amino-cyclopent-2-en-3-on und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 244-45°C (aus Dichlormethan).
Beispiel 21 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonsäure-methylester
3,4-Dihydroxy-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonsäuremethylester wird in äquivalenten Anteilen analog Beispiel 5 mit N-Methyl-4-amino-2(5H)-furanon (Beispiel 11) und Natriumhydrid umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 240-41°C (aus Methanol).
Beispiel 22 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonsäure-dimethylamid
Eine Lösung von 1,74 g des Produktes aus Beispiel 21 in 50 ml ethanolischer N,N-Dimethyl-amin-Lösung (33%) wird während 10 Tagen im Autoklaven bei 100°C gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 229-31°C (aus Essigsäureethylester).
Beispiel 23 trans-2,2-Diethyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran- 6-carbonitril
Eine Lösung von 16,1 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril in 200 ml Toluol, 21 ml Diethylketon und 10 ml Pyrrolidin wird 3 ½ Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur zum Sieden erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natronlauge und Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel/Dichlormethan chromatographiert. Umkristallisation des Eluats aus Ether/Hexan ergibt 2,2-Diethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyran-6-carbonitril vom Smp. 71-72°C.
13,7 g dieses 4-Chromanons werden in 420 ml Ethanol gelöst und mit 1,14 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. 15 g des erhaltenen Rückstandes werden in 600 ml Toluol aufgenommen und mit 570 mg p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur zum Sieden erhitzt. Waschen der Reaktionslösung mit 2 N Sodalösung und Wasser ergibt nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen einen Rückstand, der mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/ Dichlormethan, Hexan 1 : 2) gereinigt wird. Einengen des Eluats ergibt 2,2-Diethyl-1-benzopyran-6-carbonitril als farbloses Öl.
12 g dieses Chromens werden in 400 ml absolutem Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 22,6 g wasserfreiem Natriumbicarbonat versetzt und mit 31 g m-Chlorperbenzoesäure während drei Tagen oxidiert. Die leicht gelbliche Suspension wird zwischen wäßriger Ammoniumhydroxyd-Lösung 5% und Dichlormethan verteilt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen anfallende Öl wird mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Hexan 2 : 3) gereinigt, wobei 2,2-Diethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzo­ pyran-6-carbonitril als farbloses Öl erhalten wird. Analog Beispiel 6 werden 1,61 g dieses Epoxids in 120 ml Tetrahydrofuran mit 1,03 g 1,3-Cyclopentadion, 315 mg Natriumhydrid 80% und 1,05 g Bortrifluorid-diethyletherat umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt nach Kristallisation aus Dichlormethan/Methanol weiße Kristalle der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 166-70°C.
Beispiel 24 trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent- 1-enyloxy)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]- 6-carbonitril
Analog Beispiel 23 werden aus äquivalenten Anteilen von 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril und Cyclohexanon in Anwesenheit von Pyrrolidin hergestellt:
3,4-Dihydro-4-oxo-spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]-6- carbonitril: Smp. 92-93°C (aus Ether/Hexan).
3,4-Dihydro-4-hydroxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]-6- carbonitril: Harz.
Spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]-6-carbonitril: Smp. 93- 94°C (aus Dichlormethan/Hexan).
3,4-Dihydro-3,4-epoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]-6- carbonitril:
Die im Titel genannte Verbindung besitzt einen Smp. von 222- 25°C (aus Dichlormethan/Methanol).
Beispiel 25 trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-cyclopent- 1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Analog Beispiel 23 werden aus äquivalenten Anteilen von 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril und Dimethylketon in Anwesenheit von Pyrrolidin hergestellt:
3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-6-carbonitril: Smp. 124-26°C (Ether/Hexan).
3,4-Dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyrano-6-carbonitril: farbloses Harz.
609 mg dieses Alkohols werden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Schutzgas mit Natriumhydrid 80% deprotoniert, und bei 0°C langsam mit 350 mg 3-Chloro-cyclopent-2-en-1-on in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90 Minuten wird durch Verteilung zwischen Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet. Reinigung des getrockneten und eingeengten Rohproduktes mittels Flash- Chromatographie (Silicagel/Essigsäureethylester, Hexan 1 : 1) ergibt ein Harz, das aus Ethanol/Ether umkristallisiert wird: Smp. der im Titel genannten Verbindung 129-30°C.
Beispiel 26 3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclo­ pent-2-en-1-on
Eine Lösung von 258 mg trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-ol (EP 205 992 A) in Ether wird mit 258 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen und über Talk klarfiltriert. Das nach Eindampfen erhaltene Öl wird analog Beispiel 1 in 3 ml Dimethylsulfoxid mit 97 mg 3-Amino-cyclopent-2-en-1-on und 30 mg Natriumhydrid 80% umgesetzt. Aufarbeitung durch Verteilung zwischen Essigsäure und 1 N Natronlauge ergibt nach Trocknen über Magnesium und Einengen weiße Kristalle mit einem Smp. von mehr als 300°C (aus Ethanol/ Dichlormethan).
Beispiel 27 3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclo­ pent-2-en-1-on-N-Oxid
Zu einer weißen Suspension von 7,9 g m-Chlorperbenzoesäure und 4,4 g trockenem Natriumbicarbonat in 90 ml absolutem Chloroform wird unter Argon eine Lösung von 6,7 g trans-3-Brom-3,4-dihydro- 4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin in 70 ml Chloroform getropft. Nach 2 Stunden wird die Suspension zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan/Methanol aufgenommen und klarfiltriert. Einengen des Filtrats und chromatographische Reinigung (Silicagel, Dichlormethan/Methanol) des Rückstandes ergibt festes trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl- 6-oxido-2H-pyrano[3,2-c]pyridin.
750 g dieses Bromhydrins werden in 7,5 ml Dioxan und 3,7 ml Wasser gelöst und mit 4 ml 1 N Natronlauge zum Epoxid cyklisiert. Übliche Aufarbeitung ergibt eine weiße Masse, die direkt analog Beispiel 5 mit äquivalenten Anteilen von 3-Amino-cyclopent-2-en- 1-on und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zur Titelverbindung umgesetzt wird. Zersetzung ab 247°C.
Beispiel 28 trans-N-Acetyl-2,2-diethyl-7-amino-3,4-dihydro- 3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzo­ pyran-6-carbonitril
4-Amino-5-cyano-2-hydroxy-acetophenon (J. Chem. Soc. 1979, 677) wird analog Beispiel 23 zu 7-Amino-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-6- carbonitril umgesetzt, welches nach J. Chem. Med. 1984, 1130 acetyliert und epoxidiert wird. Umsetzen dieses Epoxids mit äquivalenten Anteilen von Cyclopenta-1,3-dion analog Beispiel 6 ergibt nach üblicher Aufarbeitung die Titelverbindung mit Smp. 191-193°C.
Beispiel 29 3-(trans-N-Acetyl-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-oxy)-cyclopent- 2-en-1-on
N-Acetyl-6-amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H- benzopyran (J. Chem. 1984, 1130) wird analog Beispiel 6 mit äquivalenten Anteilen von Cyclopentadion umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weiße Kristalle der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 197-199°C.
Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und ihre Salze zeichnen sich durch günstige, therapeutische Wirkungen aus. Messungen der Spannung und des ⁸⁶Rb⁺-Flusses an verschiedenen glatten Muskelpräparaten nach der Methode von Quast (Brit. J. Pharmac. 91 (1987), 569-578) zeigen, daß diese Substanzen die glatte Muskulatur entspannen und die Kaliumpermeabilität der glatten Muskelzellmembran erhöhen. Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und ihre Salze besitzen aufgrund dieser Eigenschaft äußerst vorteilhafte, blutdrucksenkende Wirkungen und sie können deshalb zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und ihre Salze senken den Blutdruck bei anästhesierten, normotensiven Ratten und Kaninchen konzentrationsabhängig nach introduodenaler Gabe von 0,03 bis 100 mg/kg. Die Blutdrucksenkung hält während ca. 6 Stunden an.
Die Verbindung des Beispiels 7, die gemäß der Erfindung bevorzugt wird, besitzt in diesem Test eine untere Wirkungsdosis von 0,03 mg/kg und eine obere Wirkungsdosis von 10 mg/kg.
Die obige Untersuchung wird so durchgeführt, daß man 300 bis 400 g schwere männliche OFA-Ratten zuerst mit 150 mg/kg INACTIN narkotisiert. Die Femoralarterie wird zur Messung von Blutdruck und Herzfrequenz kanuliert. Nach einstündiger Wartezeit erfolgt die Verabreichung der Versuchssubstanz introduodenal oder intravenös. Nachfolgend werden Blutdruck und Herzfrequenz während 6 Stunden gemessen.
Die bei obigem Versuch erhaltenen Resultate zeigen, daß die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und Salze als Antihypertensiva Verwendung finden können.
Wegen der aufgefundenen vasodilatierenden Wirkung sind diese Verbindungen ebenfalls bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz von Nutzen.
Die täglich zu verabreichende Menge an größere Säugetiere beträgt 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg, insbesondere von 3 bis 25 mg pro Tag, wobei die Verabreichung 1- bis 2mal täglich in Dosen von 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg, insbesondere 5 bis 25 mg, erfolgen kann.
Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 1 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I bzw. deren N-Oxide und/oder deren Salze zusammen mit festen und flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 1- bis 2mal täglich verabreicht werden.
Zusatzuntersuchungen weisen darauf hin, daß die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und Salze auch bei Gefäßkrankheiten bzw. Störungen der Durchblutung z. B. des Herzens, der Skelettmuskulatur (z. Bsp. bei Claudicatio intermittens und Morbus Reynaud) und des Gehirns therapeutisch von Nutzen sind. Des weiteren wirken die Verbindungen gemäß Formel I, deren N-Oxide und Salze relaxierend auf die glatte Muskulatur der Atemwege wie durch Hemmung des Spontantonus in Trachealknorpeln des Meerschweinchens gemäß der Methode von Person und Ekman (Agents and Actions 6, 389 (1976)) gezeigt werden kann. Die Verbindung des Beispiels 7 zeigt die entsprechende Wirkung in Konzentrationen von 10-7 bis 3 × 10-7 Mol/l. Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und/oder Salze sind deshalb geeignet zur Behandlung von Asthma und von störenden Behinderungen des Atmungssystems. Die in dieser Indikation zu verabreichenden therap. Dosen betragen von 2 bis 50 mg, insbesondere von 3 bis 25 mg und die Verabreichung kann in der gleichen Weise erfolgen, wie bei der Behandlung von erhöhtem Blutdruck. Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und/oder Salze besitzen überdies eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur des Gastrointestinaltraktes, des Uterus und der Harnwege. Es ergeben sich therapeutische Anwendungen z. B. bei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wie Duodenal- und Magengeschwüren, Reizdarm und Divertikulitis, bei Abortgefahr infolge frühzeitiger Wehen und Inkontinenz.
Die Verbindungen gemäß der Formel I und ihre N-Oxide können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen, der quaternären Ammoniumsalze, verabreicht werden. Solche Salze besitzen größenordnungsmäßig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 10 Gew.-% oder mehr einer Verbindung gemäß der Erfindung, insbesondere einer Verbindung der Formel I, deren N-Oxide und/oder ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt und beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.
Zusätzlich besitzen die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und deren Salze die Fähigkeit, den Haarwuchs anzuregen, wie von Cook in "Trends of Pharmacol. Sci. 9, 21 (1988)" beschrieben wird. Die Verbindungen sind verwendbar in Fällen, wo das Fehlen des Haarwuchses sowie der Haarverlust eine Folge des Alterns ist, beispielsweise männliche Alopecie oder wo diese Störungen krankheitsbezogen sind, d. i. eine Folge von Krankheiten wie Infektionen oder wo die Krankheitsursachen in Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide können dementsprechend angewendet werden entweder aus rein kosmetischen Gründen, beispielsweise um einem Haarverlust oder um einer Glatzenbildung entgegenzuwirken, beispielsweise einem Kahlheitstypus, der eine Folge des natürlichen Alterungsprozesses ist (unabhängig davon, ob der Beginn der Kahlheit vorzeitig erfolgt) als auch vornehmlich aus kosmetischen Gründen, um beispielsweise krankheitsabhängigem Haarverlust oder Kahlköpfigkeit entgegenzuwirken.
Falls die Verbindungen für diese Anwendung oral angewendet werden, dann müssen sie pharmazeutisch annehmbar sein, d. i. physiologisch annehmbar bei den verarbreichten Dosen. Falls die Anwendung topisch erfolgt, müssen die Verbindungen für eine topische Verabreichung annehmbar sein. Falls die Verbindungen oral verarbreicht werden und physiologisch metabolisierbare Gruppierungen enthalten, dann müssen die Metaboliten ebenfalls pharmazeutisch annehmbar sein.
Wo orale Anwendung beabsichtigt ist, können hierfür die oben besprochenen Salze verwendet werden. Wo topische Anwendung beabsichtigt ist, können die oben besprochenen Salze verwendet werden, die für eine topische Verabreichung verwendbar sind.
Obzwar die Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide und ihre Salze entweder oral oder topisch zur Bekämpfung des Haarausfalles angewendet werden können, erfolgt die Verabreichung bevorzugt topisch, nachdem es wünschenswert ist, den Haarwuchs an einer bestimmten Stelle des Körpers zu stimulieren, beispielsweise auf der Kopfhaut, und es ist mittels der topischen Anwendung leichter, das entsprechende Ziel zu erreichen. Dementsprechend ist die topische Anwendung bevorzugt.

Claims (13)

1. Benzo[b]pyrane und Pyranopyridine der Formel worin entweder
  • A) V für R₁-C, T für R₂-C und W für H-C stehen, worin R₁ Wasserstoff, Halogen, Ethynyl, Hydroxy, Cyano oder die Gruppen der Formeln -NR₆R₈, -CO₂R₆ oder -CONR₆R₇ und R₂ Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NR₆R₈ bedeuten, wobei R₆ und R₇ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe stehen und R₈ Wasserstoff, eine (C1-4)Alkylgruppe, eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe bedeutet - oder eines von R₁ und R₂ Nitro bedeutet und das andere von R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzt oder
  • B) V für N oder das entsprechende N-Oxid und T für R₂-C, wobei R₂ obige Bedeutung besitzt, und W für H-C stehen, oder
  • C) V für R₁′C, worin R₁′ Wasserstoff, eine Cyano- oder Nitro-Gruppe bedeuten, T für H-C und W für N stehen, oder
  • D) V für N, T für H-C und W für N stehen,
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (C1-4)Alkylgruppe stehen oder R₃ und R₄ zusammen eine Gruppe -(CH₂) n - bedeuten, wobei n für 2, 3, 4 oder 5 steht,
R₅ Wasserstoff oder OR₈ bedeutet, worin R₈ obige Bedeutung besitzt,
R₉ und R₁₀ jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen eine Oxo- oder Thiogruppe bedeuten,
m für 1, 2 oder 3 steht,
X O oder NR₁₁ bedeutet, worin R₁₁ Wasserstoff, eine (C1-4)Alkyl-, Formyl-, Acetyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet,
Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und Z für CH₂, O, S, CH-Halogen oder NR₆ steht, worin R₆ obige Bedeutung besitzt,
sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, sich dann die Gruppe in trans-Stellung zu R₅ befindet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus:
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- (3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3- oxo-1-cyclohex-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran- carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 4-(4-jodo-3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1- cyclopent-1-enylamino)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
(+)-(3R,4S)-trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H- 1-benzopyran-6-carbonitril
(-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran- 6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxo- furan-4(5H)-ylamino]-2H-benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxo- furan-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxyfuran-4(5H)-yl)amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(N-methyl-2-oxo-pyrrol-4(5H)-yl)amino]- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-[2-oxo- thiopen-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6- carbonitril
trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)­ amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxymethyl- 3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclopent-1- enyl-amino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-carbonitril
trans-4-[N-(2-Fluor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)- amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
trans-4-[N-(2-Chlor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)- amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
trans-4-[N-(2-Brom-3-oxo-cyclopent-1-enyl)- amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-6-carbonitril
3-Amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3- hydroxy-6-nitro-2H(1)-benzopyran-4-yl)]- cyclopent-2-en-1-on
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1- benzopyran-6-carbonsäure-methylester
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N- methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino-2H-1- benzopyran-6-carbonsäure-dimethylamid
trans-2,2-Diethyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- (3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran- 6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent- 1-enyloxy)-spiro[2H-1-benzopyran-2,1′-cyclohexan]- 6-carbonitril
trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-cyclopent- 1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril
3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclo­ pent-2-en-1-on
3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclo­ pent-2-en-1-on-N-Oxid
trans-N-Acetyl-2,2-diethyl-7-amino-3,4-dihydro- 3-hydroxy-4-(3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzo­ pyran-6-carbonitril
3-(trans-N-Acetyl-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-oxy)-cyclopent- 2-en-1-on
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel worin V, T, W, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel III, worin R₉, R₁₀, X, Y, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls noch weiteren Umsetzungen unterwirft sowie gegebenenfalls in ihre N-Oxide und/oder in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
6. Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, von Gefäßkrankheiten und anderen Krankheiten, bei denen die Verminderung des Tonus der glatten Muskulatur therapeutisch nützlich ist.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalze, zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, gegen Gefäßkrankheiten und andere Krankheiten, bei denen die Verminderung des Tonus der glatten Muskulatur therapeutisch nützlich ist.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Behandlung von Asthma und störenden Behinderungen des Atmungssystems.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen zur Behandlung des Haarausfalles und der Kahlköpfigkeit.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Asthma und störende Behinderungen des Atmungssystems.
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Haarausfall und Kahlköpfigkeit.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB2235382A (en) * 1989-07-04 1991-03-06 Sandoz Ltd Pharmaceutical composition for use against hypertension and congestive heart failure

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