PL155939B1 - Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych benzo[b]piranów i x piranopirydyn o wzorze 1, ich N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych, przy czym we wzorze A) V oznacza Ri-C, T oznacza R2-C a W oznacza H-C, w których R1 oznacza wodór, chlorowiec, grupę etynylową, hydroksylową, cyjanową lub grupy o wzorach -NHeRe, -COiRe lub -CONReRz, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupę (Ci-4)alkoksylową, hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, przy czym Re i R7 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (C1-4)- alkilową, formylową, acetylową lub trifluoroacetylową, albo jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo B) V oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, T oznacza R2-C, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie a W oznacza H-C, albo C) V oznacza R'1-C, T oznacza H-C a W oznacza N, gdzie R'1 oznacza wodór, grupę cyjanową lub nitrową, albo D) V oznacza N, T oznacza H-C a W oznacza N, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (Ci-4)alkilową albo R3 i R4 razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2),.-, w którym n jest równe 2, 3,4 lub 5, R5 oznacza wodór lub ORe, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, R9 i R10 odpowiednio oznaczają wodór lub metyl albo razem oznaczają grupę okso lub tio, m jest równe 1, 2 lub 3, X oznacza0 lub NR u, .

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzo[b]piranów i piranopirydyn o wzorze 1, w którym A) V oznacza Ri-C, T oznacza R2-C a W oznacza H-C, w których R, oznacza wodór, chlorowiec, grupę etylenową, hydroksylową, cyjanową lub grupy o wzorach -NReRe, -CO2R6 lub -CONR6R7, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupę (Ci-4)alkoksylową, hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, przy czym Re i R7 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (Ci -4)alkilową, Re oznacza wodór, grupę (Ci -4)alkilową, formylową, acetylową lub trifluoroacetylową, albo jeden z podstawników Ri i R2 oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo B) V oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, T oznacza R2-C, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza H-C, albo C) V oznacza R'i-C, T oznacza H-C a W oznacza N, gdzie R, oznacza wodór, grupę cyjanową lub nitrową, albo D) V oznacza N, T oznacza H-C a W oznacza N, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (Ci-4)alkilową albo R3 i R4 razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)n-, w którym n jest równe 2,3,4 lub 5, R5 oznacza wodór lub ORe, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, Rg i R10 odpowiednio oznaczają wodór lub metyl albo razem oznaczają grupę okso lub tio, m jest równe 1, 2 lub 3, X oznacza 0 lub NR11, gdzie R11 oznacza wodór, grupę (Ci-4)-alkilową, formylową, acetylową lub hydroksymetylową, Y oznacza CH, C-chlorowiec, N, C-formyl lub C-hydroksymetyl a Z oznacza CH2, O, S, CH-chlorowiec lub NRe, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, jak również ich N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych.

Spośród związków o wzorze 1 korzystne są związki o wzorze la, w którym A^a/ V^a oznacza R^ai-C, T^a oznacza R%-C a W^a oznacza H-C, gdzie R^ai oznacza wodór, grupę cyjanową, chlorowiec, NReRe, grupę etynylową, grupę o wzorze -CO2Re lub -CONReR7, R® 2 oznacza wodór, grupę metoksylową, hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, Re, R7 i Re mają wyżej podane znaczenie albo jeden z podstawników Rai i R% oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo Ba/ Va oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, Ta oznacza Ra2-C, gdzie R% ma wyżej podane znaczenie, a Wa oznacza H-C, albo Ca/, Va oznacza R/'-C, Ta oznacza H-C a Wa oznacza N, gdzie R^' oznacza wodór, grupę cyjanową lub nitrową, albo Da/ Va oznacza N, Ta oznacza H-C a Wa oznacza N, R% i R% odpowiednio oznaczają wodór lub grupę (Ci-4)alkilową albo R% i R% razem tworzą grupę o wzorze -(CH2)na, w którym na jest równe 2, 3 lub 4, Ra_g i Ra_w odpowiednio oznaczają wodór lub metyl albo razem oznaczają grupę okso, ma jest równe 1 lub 2, Xa oznacza 0 lub NR11, gdzie R1, ma wyżej podane znaczenie, Aa oznacza CH, C-chlorowiec, C-hydroksymetyl, C-formyl lub N, Za oznacza 0, NRe, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, CH2, CH-chlorowiec lub S, jak również ich N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.

Spośród związków o wzorze 1, zwłaszcza korzystne są związki o wzorze lb, w którym A^b/ V^b oznacza R^-C, Tb oznacza Rb2-C, gdzie Rb, oznacza wodór, grupę etynylową, cyjanową lub grupę o wzorze -NReRs, -CC^Re lub CONReR7, Rb2 oznacza wodór grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, gdzie Re, R7 i Re mają wyżej podane znaczenie albo jeden z podstawników Rb i R^b2 oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo Bb/ Vb oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, Tb oznacza R2-C, gdzie Rb2 ma wyżej podane znaczenie, albo Rb3 i Rb razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)bn, w którym nb jest równe 2, 3 lub 4, m^b odpowiednio oznacza 1 lub 2, X° oznacza 0 lub NR11, gdzie Rn ma wyżej podane znaczenie, Yb oznacza CH, C-chlorowiec, C-hydroksymetyl, C-formyl lub N, Zb oznacza CH2, CH-chlorowiec, 0, S lub NRe, gdzie Re ma

155 939 wyżej podane znaczenie, jak również ich N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.

We wzorze 1 chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, brom lub jod, zwłaszcza fluor lub jod, grupa (Ci-4)alkoksylowa oznacza grupę metoksylową, etoksylową, npropylową, izopropoksylową, n-butoksylową, i-butoksylową, t-butoksylową, zwłaszcza metoksylową, grupa (Ci-4)alkilowa oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, nbutylową, i-butylową, t-butylową, zwłaszcza metylową lub etylową.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, ich N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych polega na tym, że związki o wzorze 2, w którym V, T, W, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R9, R10, X, Y, Z i m mają wyżej podane znaczenie. Tak otrzymane związki ewentualnie można poddać następnym reakcjom, np. przeprowadzić w N-tlenki i/lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czawrtorzędowe sole amoniowe.

Powyższy proces prowadzi się w sposób analogiczny do procesu opisanego np. w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 107 423. według tej reakcji epoksyd o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3 w postaci anionowej. Postać anionową wytwarza się in situ, pod wpływem mocnej zasady, np. wodorku sodu.

Prowadząc proces sposobem według wynalazku często dogodnie jest katalizować reakcję, np. stosuje się katalityczną lub stechiometryczną ilość bromku miedzi(I), bromku magnezu lub alkoholanów tytanu albo katalizuje się otwarcie pierścienia epoksydowego katalityczną lub stechiometryczną ilością kwasu Lewisa, takiego jak BF3 · OEt2. Reakcję dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku, tetrahydrofuranie, dimetylopropylenomoczniku lub ich mieszaninach, w niskiej, umiarkowanej lub wysokiej temperaturze, korzystnie w temperaturze pokojowej 20-25°C. Często dogodnie jest związki wytworzone w opisanym wyżej procesie poddać następnym reakcjom, np. przyłączeniu jodu do pierścienia cyklopentenylowego, jak opisano w przykładach III i IV lub przyłączeniu chloru lub bromu do pierścienia cyklopentenylowego, jak opisano w przykładach XVIII i XIX.

Stosowane w sposobie według wynalazku związki wyjściowe są albo znane albo można je wytwarzać ze znanych związków w sposób opisany w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 107 423 lub w poniższych przykładach.

Wytwarzane sposobem według wynalazku związki występują w postaci racemicznej i optycznie czynnej i gdy w opisanym wyżej procesie wychodzi się ze związków optycznie nieczynnych, to otrzymuje się mieszaninę wszystkich postaci. Poszczególne izomery można rozdzielić w znany sposób, np. chromatograficznie, stosując fazę chiralną. Gdy ma być wytworzony optycznie czynny związek o wzorze 1, to dogodnie stosuje się optycznie czynne związki wyjściowe lub syntezę prowadzi się asymetrycznie. Gdy w związkach o wzorze IR5 ma znaczenie inne niż wodór, to grupa -X-C = Y- jest w położeniu trans do R5.

Związki o wzorze I w postaci wolnych zasad można przeprowadzać w sole. np. można w znany sposób wytwarzać sole addycyjne z kwasami, w reakcji z odpowiednim kwasem i odwrotnie. Odpowiednimi kwasami do wytwarzania soli są np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, metasulfonowy, jabłkowy, winowy, kamforosulfonowy, mrówkowy, szczawiowy, fosforowy, siarkowy, trifluorooctowy i trifluorometanosulfonowy. Czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze 1 wytwarza się w znany sposób np. w reakcji z jodkiem metylu. N-tlenki związków o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób na końcu syntezy, wychodząc ze związków o wzorze 1, np. przez traktowanie środkami utleniającymi, takimi jak nadtlenek wodoru, kwas m-chloronadbenzoesowy lub odczynnik Collina (CO3 · Py 2) albo wychodząc z utlenionych związków pośrednich. Wszystkie powyższe pochodne muszą być farmaceutycznie dopuszczalne.

Związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole są cenne z uwagi na ich korzystne, terapeutyczne działanie. Związki te rozluźniają mięsień gładki i podwyższają przepuszczalność potasu przez membranę komórkową mięśnia gładkiego, co wykazano pomiarami naprężenia w oraz w wypływach 86Rb+ z różnych preparatów mięśnia gładkiego, zgodnie z metodą Quast (Brit. J. Pharmac. 91, /1987/, 569-578). Tak więc związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole wykazują wybitnie korzystne działanie obniżające ciśnienie krwi i mogą być stosowane w leczeniu podwyższonego ciśnienia krwi.

155 939

Zwiąki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole obniżają ciśnienie krwi u uśpionych, o normalnym ciśnieniu tętniczym krwi szczurów i królików, zależnie od stężenia, po podaniu dodwunastniczo w dawce 0,03-100 mg/kg. Obniżenie ciśnienia krwi utrzymuje się w ciągu około 6 godzin.

Związkiem korzystnym jest związek opisany w przykładzie VII. Wykazuje on w powyższym teście najniższą dawkę działania 0,03 mg/kg, a najwyższą 10 mg/kg.

Powyższe doświadczenie przeprowadza się tak, że samce szczurów OFA o wadze 300-400 g najpierw usypia się dawką 150 mg/kg inactiny. Do pomiaru ciśnienia krwi i tętna wprowadza się do arterii udowej rurkę. Po upływie jednej godziny podaje się dodwunastniczo lub dożylnie badaną substancję. Następnie w ciągu 6 godz. mierzy się ciśnienie krwi i tętno.

Otrzymane w powyższym teście wyniki wykazują, że związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole mogą być stosowane jako środki obniżające ciśnienie krwi (antyhypertensyjne).

Z powodu stwierdzonego działania rozszerzającego naczynia związki są użyteczne w leczeniu chronicznej niewydolności serca.

Ilość podawana dziennie dużym ssakom wynosi 1-100 mg, korzystnie 2-50 mg, zwłaszcza 3-25 mg dziennie, przy czym podawanie może mieć miejsce 1-2 razy dz.iennie w dawkach 0,5100 mg, korzystnie 1-50 mg, zwłaszcza 1,5-25 mg.

Postaci dogodne do podawania doustnego powinny zawierać 1-100 mg związku o wzorze 1, N-tlenku lub soli, w połączeniu ze stałymi i ciekłymi farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami i są podawane 1-2 razy dziennie.

Dodatkowe doświadczenia wykazują, że związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole są również terapeutycznie użyteczne w chorobach naczyniowych, mianowicie w zakłóconym zaopatrzeniu w krew, np. serca, mięśnia szkieletowego (np. Claudicatio Intermittens i Morbus Reynaud), oraz mózgu. Związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole wykazują efekt przeciwkurczowy przewodu powietrznego mięśnia gładkiego, co wykazuje hamowanie samoistnego napięcia pierścieni tchawicy u świnki morskiej, zgodnie z metodą Person i Ekman (Agents i Actions 6, 389 /1976/). Związek z przykładu VII wykazywał działanie w zakresie 10”7- 3 · 10”⁴ mola/litr. Tak więc wymienione związki są użyteczne w leczeniu astmy i stanach czopujących układu oddechowego.

Ilość podawana doustnie dziennie dużym ssakom przy powyższych wskazaniach wynosi 2-50 mg, zwłaszcza 3-25 mg i podawanie może przebiegać w taki sam sposób jak przy leczeniu wysokiego ciśnienia krwi.

Ponadto związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole wykazują działanie rozluźniające mięsień gładki przewodu żolądkowo-jelitowego, macicy i przewodu moczowego. W związku z tym znajdują terapeutyczne zastosowanie np. w chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzody dwunastnicy i trawienne, pobudliwa okrężnica i zapylenie zachyłka, tam gdzie zachodzi niebezpieczeństwo poronienia w następstwie porodu niewczesnego i niemożność utrzymania moczu i kału.

Związki o wzorze 1 i ich N-tlenki mogą być podawane w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, np. dogodnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych. Sole mają taki sam rząd aktywności jak wolne zasady.

Preparaty farmaceutyczne zawierają 10% wagowych lub więcej związku o wzorze 1, jego N-tlenki i/lub soli addycyjnej z kwasem i/lub czwartorzędowej soli amoniowej; w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Preparaty wytwarza się w znany sposób i podaje w postaci roztworów lub tabletek.

Ponadto związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole wykazują możliwość pobudzania wzrostu włosów, co opisał Cook, Trends in Pharmacol. Sci. 9,21 (1988). Mogą być użyteczne tam, gdzie brak wzrostu, w tym utrata włosów, jest spowodowany wiekiem np. łysina męska (małe alopecia) lub tam, gdzie jest to związane z chorobą t. zn. jest konsekwencją choroby, np. infekcji, lub tam gdzie choroba ma etiologię związaną z zaburzeniami systemu immunologicznego. W Związku z tym związki powyższe mogą mieć zastosowanie w celach czysto kosmetycznych, np. do przeciwdziałania utracie włosów lub łysinie, powstałej w konsekwencji naturalnego procesu starzenia się (bez względu na to, czy początek łysienia jest przedwczesny), jak również w celach początkowo kosmetycznych np. w celu przeciwdziałania utracie włosów lub łysinie spowodowanych chorob<ą.

155 939

Gdy związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole podaje się doustnie, to muszą one być farmaceutycznie dopuszczalne, tzn. fizjologicznie tolerowane w stosowanych dawkach. Gdy podawanie jest miejscowe, to związek musi być dopuszczalny do podawania miejscowego. Gdy związki podawane doustnie zawierają ugrupowania ulegające fizjologicznemu metabolizmowi, to metabolity również muszą być farmaceutycznie dopuszczalne.

Przy podawaniu doustnym stosowane sole są wyżej opisanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Przy podawaniu miejscowym, stosowane sole są wyżej opisanymi solami i są dopuszczalne do podawania miejscowego.

Mimo, że związki o wzorze 1, ich N-tlenki i sole mogą być stosowane zarówno doustnie, jak miejscowo, to ponieważ bardziej pożądane jest pobudzanie wzrostu włosów w konkretnym miejscu ciała, np. na skórze głowy i osiągnięcie celu jest łatwiejsze poprzez stosowanie miejscowe, korzystne jest na ogół stosowanie miejscowe.

W poniższych przykładach wszystkie temperatury są podane w °C i są niekorygowane.

Przykładl. Wytwarzanie tra.ns-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-443-okso-l-cyklopentl-enyloksy)-2H~l-benzopirano-6-karbonitrylu.

10,1 g 1,3-cyklopentadionu rozpuszcza się w 1000 ml tetrahydrofuranu w atmosferze gazu ochronnego i powoli dodaje się 2,7 g 80% wodorku sodu. Po upływie pół godziny do mieszaniny dodaje się 18,5 g kompleksu bromek miedzi (I) - siarczek dimetylu. Do uzyskanego roztworu reakcyjnego wkrapla się 12,1 g 3,4-epoksy-3,,4-dihydr<o-2,2-dimetyllo2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu (J. M. Evans i wsp. J. Med. Chem. 26,1582 [1983]) w 100 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 67 godzin reakcję przerywa się dodaniem wody i roztwór reakcyjny kolejno rozdziela się pomiędzy dichlorometanem i wodą. Warstwę organiczną suszy się nad siarczynem sodu, przesącza i zatęża w wyparce obrotowej, otrzymując żółtawą masę, którą oczyszcza się szybką chromatografią na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan, 1% metanol. Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/etanol otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 199-201°C.

Przykład li. Wytwarzanie trans-3,4-dihydroi3-hydroksyi2,2idimetylo-4-(3-okso-licykloheks-1 -enyloksy)-2H-1 -benzopiranokarbonitrylu.

1,01 g związku epoksydowego z przykładu I poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z 225mg 80% wodorku sodu, l,54g kompleksu bromek miedzi (I) -siarczek dimetylu i 841 mg 1 J-cyydoheksanodionu. Produkt otrzymany po stosowanej zazwyczaj obróbce krystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/eter dietylowy, otrzymując białe kryształy o temperaturze topnienia 168-170°C.

Przy kłady III i IV. Wytwarzanie tranSl3,4ldihydrOl3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(4-jodo-3l okso-1 -cyklopent- l-enyloksy)-2H-l -benzopirano-6-karbonitrylu.

2,0 g nienasyconego estru z przykładu I eteryfikuje się w ciągu 21 godz. w temperaturze pokojowej w 60 ml dichlorometanu za pomocą 3,3 g 3,4-dihydro-2H-piranu w obecności 168 mg p-toluenosulfonianu pirydyny. Następnie mieszaninę rozdziela się między wodę i eter dietylowy, przemywa warstwę organiczną, suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując białawą masę, którą bezpośrednio przerabia się.

Z 1,01 g diizopropyloaminy i 6,25 ml 1,6M butylolitu w heksanie wytwarza się w atmosferze argonu w 15 ml tetrahydrofuranu diizopropyloamidolit. Roztwór ten rozcieńcza się w -78°C za pomocą 3 ml dimetylopropylenomocznika i miesza się z otrzymanym wyżej surowym produktem w 10 ml tetrahydrofuranu. Roztwór odstawia się na 1 godz. w -78°C i dodaje do oziębionego do -78°C roztworu 1,7 g jodu w 20 ml tetrahydrofuranu. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej reakcję przerywa się dodaniem wody. Typowa obróbka daje czerwono-brązową żywicę, którą oczyszcza się szybką chromatografią (żel krzemionkowy/dichlorometan, 0,2% metanol). Otrzymany w ten sposób związek pośredni miesza się w ciągu 5 dni na łaźni o temperaturze 35° z 10 ml etanolu, 0,5 ml wody i 69 mg p-toluenosulfonianu pirydyny. Po typowej obróbce i chromatografii (żel krzemionkowy/dichlorometan, 0,2% metanol) surowego produktu otrzymuje się dwa diastereoizomery, podstawione w pozycji 5 jodem.

Przykład III - diastereoizomer A: niepolarny, temperatura topnienia 167-168° (z mieszaniny dichlorometan/eter dietylowy).

Przykład IV- diastereoizomer B: polarny, temperatura topnienia 167-169° (z octanu etylu).

155 939 7

PrzykładV. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(3-okso-l-cyklopentl-enzyloamino)-2H-l-benzenopirano-6-karbDnitrylu.

2,41 g związku epoksydowego z przykładu I rozpuszcza się w 36 ml dimetylosulfotlenku w atmosferze gazu ochronnego i dodaje się 360 mg wodorku sodu. Do mieszanej zawiesiny dodaje się porcjami 1,71 g3-amino-cyklopent-2-en-l-onu(Chem. Ber. 103,2403(1970]). Po21 godz. roztwór reakcyjny poddaje się obróbce wodnej i ekstrahuje octanem etylu. Po typowej obróbce i rekrystalizacji otrzymanego produktu z octanu etylu otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 174-176°C.

Przykład VI. Wytwarzanie ( + )-(3R,4S)-trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4(3-okso-l-cyklopent-l-enyloksy)-2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

33,8g trans-3-bromo-2,2-dimetyIo-4-hydroksy-2H-l-benz.opirano-6-karbonitrylu (J. M. Evans i wsp. J. Med. Chem. 26, 1582 [1983]) rozpuszcza się w 300 ml pirydyny w atmosferze argonu i dodaje powoli roztwór 28 g kwasu (-)kamfanowego w 120 ml chlorku metylenu. Po upływie 2 godz. roztwór reakcyjny wylewa się do 2N kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po przemyciu warstwy organicznej 0,5N kwasem solnym, wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą, wysuszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodu i zatężeniu otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerów. Po chromatografii na żelu krzemionkowym chlorkiem metylenu otrzymuje się diastereoizomer A o temperaturze topnienia 193-194° z mieszaniny chlorek metylenu/metanol; [a]c>²⁰ = -11,3° (c = 1, CH2CI2); NMR czystego diastereoizomeru: ds 99%, diastereoizomer B o temperaturze topnienia 154-155° z mieszaniny chlorek metylenu/metanol: [ct]d²⁰= + 38,0° (c = 1, CH2CI2); ds>99% oraz mieszaninę A/B.

18.5 g niepolarnego estru A zmydla się za pomocą 88 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu w 100 ml dioksanu w ciągu 90 minut. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem, przemywa warstwę organiczną wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się (+ )-3,4-dihydro-3,4epoksy-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-6-karbonitryl o temperaturze topnienia 144-145° po krystalizacji z mieszaniny eter/heksan; [ot]d²⁰ — + 86,6° (c = 1,2, CH2CI2), kwas (-) kamfanowy można odzyskać przez zakwaszenie warstwy wodnej 2N kwasem solnym i ekstrakcję eterem.

706 mg 1,3-cyklopentanDdionu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze gazu ochronnego i dodaje 216 mg 80% wodorku sodu. Po 45 min. mieszania do roztworu reakcyjnego dodaje się 1,21 g otrzymanego wyżej związku ( + ) epoksydowego rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu i 0,8 ml etyloeteratu trifluorku boru. Po upływie 3 godz. roztwór reakcyjny wylewa się do rozcieńczonego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu d temperaturze topnienia 154-50° (z mieszaniny dichlorometan/eter) i [ćt]d²⁰— + 129,9° (c = 1,0 etanol).

Przykład VII. Wytwarzanie (-)-(3S, 4H)-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(3-okso1 -cyklopent- I-enyloksy)-2H- l-benzopirano-ó-karbonitrylu.

Otrzymany w przykładzie VI z diastereoizomerycznego etsru B (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo3.4-epoksy-22Ul-benzopiranD-6-karbonitryl poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI z równoważnikową ilością 1,3-cyklopentadiDnu. Otrzymany produkt ma tem^peraturę topnienia ¹⁵⁴-¹⁵⁶° (z mieszanin^{y d}ic^hlorometan/e^ter)^, [t/jo²⁰ —^:-^129,1° (c=l,⁰ etanol).

Przykład VIII. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-[2-oksD-furan4(5H)-yloaminD]-2H-benzopirano-6-karbonitrylu.

34.5 mg związku epoksydowego z przykładu I i 17 mg 4-amino-2-(5H)-furanDnu (CAS 9208908-2) poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V z wodorkiem sodu w dimetylosulfotlenku. Po typowej obróbce otrzymuje się żółtawe kryształy produktu o temperaturze topnienia 182° (z mieszaniny etanol/dichlorometan, rozkład).

Przykład IX. Wytwarzanie trans-3,4-dihydrD-3-hydrDksy-2,2-dimetylo-4-[2-Dkso-furan4(5H)-ylDksy]-2H-1-benzDpirano-6-karbonitrylu.

601 mg kwasu tetronowego i 1,01 g związku epoksydowego z przykładu I poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VI ze 180 mg 80% wodorku sodu i 747 mg dietyloeteratu triiluorku boru w tetrahydrofuranie. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 111-114° (z mieszaniny dichloroetan/eter).

δ

155 939

Przykład X. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-[N-metyIo-N-(3okso-cyklopent-1 -enylo)amino]-2H-1 -benzopirano-ó-karbonitrylu.

1,12 g 3-metoksy-cyklopent-2-en-l-onu poddaje się reakcji z 15 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu w ciągu 23 godz. w 100° w autoklawie. Szybka chromatografia (żel krzemionkowy/dichlorometan, metanol 5%) stężonego surowego produktu daje N-metylo-3-aminocyklopent2-en-l-on o temperaturze topnienia 130-131.

4,02 g związku epoksydowego z przykładu I poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V z 2,44g N-metylo-3-amino-cyklopent-2-en-l-onu i 660 mg 80% wodorku sodu w dimetylosulfotlenku. Po typowej obróbce otrzymuje się kryształy produktu o temperaturze topnienia 271-274°.

Przykład XI. Wytwarzanie trans-3,4f-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-[N-metylo-N-(2oksyfuran-4/5H/-ylo)amino]-2H-1-benzopirano-6-karbonitryiu.

Do roztworu 39 g estru etylowego kwasu acetooctowego w 180 ml dichlorometanu wkrapla się 48 mg bromu w 15 ml dichlorometanu w 0°C, w atmosferze gazu ochronnego. Wytwarza się kwas bromowodorowy. Po 25 min. w 17° przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się w ciągu 1 godz. strumień tlenu. Następnie dodaje się 90 mg octanu potasu wjednej porcji, po czym wkrapla w ciągu 10 min. 300 ml lodowatego kwasu octowego. Temperaturę podnosi się powoli do 80°, oddestylowując dichlorometan. Po utrzymywaniu przez kolejne 5 godz. w temperaturze 80° roztwór zatęża się na wyparce obrotowej, ekstrahuje dwukrotnie toluenem i pozostałość rozpuszcza się w 300 ml dichlorometanu. Roztwór odstawia się w 4° na noc. Po destylacji w 78-85°/0,2 bara otrzymuje się lekko żółtawy ester etylowy kwasu 4-acetylokss-acetylooctowego.

W aparacie do ekstrakcji (aparat Soxhleta) wypełnionym sitami molekularnymi 3A ogrzewa się w warunkach refluksu w ciągu 1 godz. roztwór 1,88 g powyższego estru w 20 ml etanolu, katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i 1,87 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu. Stężony związek pośredni zadaje się 25 ml metanolu, miesza z 400 mg suchego węglanu potasu i ogrzewa w warunkach refluksu w ciągu 1 godz. Po zatężeniu dodaje się 500 mg chlorku amonu otrzymując pomarańczową masę, którą dwukrotnie przemywa się etanolem i oczyszcza szybką chromatografią (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol 2%). Eluat rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/etanol, otrzymując N-metylo-4-amino-2(5H)-furanon o temperaturze topnienia 177-179°C.

0,01 g związku epoksydowego z przykładu I w 15 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V ze 150 mg wodorku sodu i 566 mg amidu kwasu N-metylotetronowego. Po typowej obróbce otrzymuje się produkt o temperaturze topnienienia 232-234°C.

Przykład XII. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hsdrokss-2,2-dimetylr-4-[N-metslo-N(Nmetslύ-2-okso-pirol-4(5H)-iioraminor-2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

3,14 g estru etylowego kwasu 4-bromracetslorctowego, wytworzonego jako związek pośredni w przykładzie XI, w 15 ml etanolu, 7,5 ml 33% etanolowego roztworu metyloaminy i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowegn ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godz. w aparacie ekstrakcyjnym (aparat Soxhleta), wypełnionym sitami molekularnymi. Po oczyszczeniu zatężonej pozostałości szybką chromatografią (żel krzemionkowy/dichlorometan, metanol 1%) otrzymuje się kwas 3,4-bis-(N-metylenoamino)-krotonrwy.

850 mg powyższego związku pośredniego 40 ml metanolu cyklizuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI z 600 mg węglanu potasu. Po obróbce w znany sposób otrzymuje się po sublimacji w 115°/0,2 bara 4-/N-metslramino/-N-metylo-2/5H)-pirolon o temperaturze topnienia 132-134°C.

402 mg związku epoksydowego z przykładu I w 4 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji z 60 mg wodorku sodu i 252 mg wytworzonego wyżej amidu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V. Po typowej obróbce otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 266-269°C.

Przykład XIII. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hydrnkss-2,2-dimetslo-[2-oksotirfen-4(5H)-yloksyS-2H-l-benzopirano-6-karbrnitrylu.

1,21 g związku epoksydowego z przykładu I w 80 ml tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 836 mg kwasu tiotetronrwegr, 216 mg 80% wodorku sodu i 896 mg dietyloeteratu trifluorku boru

155 939 9 w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 173-174°C (z mieszaniny dicblorometan/eter).

Przykład XIV. Wytwarzanie trans-4-[N-formylo-[N(3-oksocyklopent- l-enylo)amino]-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

1,49 g związku z przykładu V rozpuszcza się w 25 ml tetrahydrofuranu w atmosferze gazu ochronnego i poddaje reakcji z 11 g bezwodnika kwasu mrówkowo-octowego (Org. Synth. 50, 1 /1970/). Po 7 godzinnym mieszaniu czerwonawą zawiesinę zatęża się i dwukrotnie ekstrahuje metanolem. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu (z mieszaniny dichlorometan/eter). Temperatura wrzenia: rozkład rozpoczyna się od 182°.

Przykład XV. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-3-hydroksyl4-[N-(2-hydroksymttylo-3-oksocyklopent-l-enylo)amino]-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

2,98 g produktu z przykładu V rozpuszcza się w 150 ml acetonu z kroplą roztworu fenoloftaleiny i roztwór miesza się z 2,5 ml 37% roztworu formaldehydu trzykrotnie w ciągu każdej godziny. Wartość pH utrzymuje się pomiędzy 8 i 9 kontrolowanym dodawaniem 0,1 wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po 5 godzinnym mieszaniu roztwór reakcyjny rozcieńcza się wodą i składniki organiczne ekstrahuje się dichlorometanem. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 218-220° (z mieszaniny dichlorometan/etanol).

Przykład XVI. Wytwarzanie trans-3,4-dihydro-4-(2-formyio-3-oksocyklopent-l-cnyloamino)-3-hydroksy-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-6-karbonitr·ylu.

1,31 g produktu z przykładu XV utlenia się za pomocą 2,04 g odczynnika Collina w 240 ml dichlorometanu w ciągu 10 min. Następnie przeprowadza się eksteakcję dichlorometanem/wodą i szybką chromatografią (żel krzemionkowy, dichlorometan, metanol 3%). Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/etanol otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 255-258°.

Przykład XVII. Wytwarzanie trans-4-[N-(2-fIuoro-3-oksocykloptnΐ-l-enylo)-amino]-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

1,05 g produktu z przykładu V rozpuszcza się w 35 ml dichlorometanu i 35 ml dioksanu i uzyskany roztwór miesza się z 700 mg difluorku ksenonu. Po 5 godzinnym mieszaniu prawie klarowny roztwór wylewa się do wody i składniki organiczne esktrahuje dichlorometanem. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy/dichlorometan, metanol 2%) i rekrystalizacji z etanolu otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 250-252°C.

Przykład XVIII. Wytwarzanie trans-ń-^N-G-chloro^-oksocyklopent-l-enylo^aminojG^dίhydro-3lhydroksyl2,2-dimetylo-2]H-llbtnzopirano-6-karbonitrylu.

Roztwór 150 mg produktu z przykładu V w 5 ml dichlorometanu i 5 ml dioksanu miesza się z 77 mg N-chlorosukcynimidu. Roztwór odstawia się na 50 min. w temperaturze pokojowej i wylewa do wody. Składniki organiczne ekstrahuje się mieszaniną dichlorometan/etanol. Po rekrystalizacji surowego produktu uzyskanego po zatężeniu, otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 288-289°.

Przykład XIX. Wytwarzanie trans-^^N-G-bromo^-oksocyklopent-l-enyloyamino]®,® dihydroksyl2,2-dimetylo-2H-llbtnzopiranO6-karbonitrylu.

Powyższy związek wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVIII przez zastąpienie N-chloro-sukcynimidu równoważną ilością N-bromosukcynimidu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 231-233° (z mieszaniny metanol/dichlorometan).

Przykład XX. Wytwarzanie 3-amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-3-hydroksy-6nitro-2H( 1 )-btnzopiran-4-ylo)]-cykloptr)tl2-en- 1-onu.

3,4-dihydro-3,'4-epoksy-2,2-dimetylo-6-nitro-2H-llbenzopiran [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V z równoważną ilością 3-aminocyklopent-3-tnl3lOnu i wodorku sodu w dimetylosulfotlenku, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 244-245° (z dichlorometanu).

Przykład XXI. Wytwarzanie estru metylowego kwasu trans^^-dihydro^-hydroksy·^^dirnttylOl4-[N-mttylolN-(2-oksofuranOl4(5H)-ylo)-amino'|-2l·l· llbenzopirano-6-karbonowtgo.

Ester metylowy kwasu 3,4-dihydro-3,'4-epoksy-2,2-dimetyko-H-l-benzopirano-6-karbonOl wego poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V z równoważną ilością N-metylo-T-amino-Z-okso-SH-furanu (przykład XI) i wodorkiem sodu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 240-241° (z metanolu).

155 939

Przykład XXII. Wytwarzanie dimetyloamidu kwasu trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-4-[N-metylo-N-(2-oksofurano-4 /5H/-ylo--amino]-2H-l-benzopirano-(-karbonowego.

Roztwór l,74g produktu z przykładu XXI w 50ml 33% roztworu Ν,Ν-dimetyloaminy w etanolu utrzymuje się w ciągu 10 dni w autoklawie w 100°. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 229-231° (z estru etylowego kwasu octowego).

Przykład XXIII. Wytwarzanie trans-2,2-dietylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-4/(3-oksocyklOl pent-1 -enyloksy)-^i^l^-1 -benzopirano-6-karbonitrylu.

Roztwór 16,1 g 3-acetylo-4-hydroksybenzonitrylu w 200 ml toluenu, 21 ml dietyloketonu i 10 ml pirolidyny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godz. w aparacie Dean-Starka. Roztwór reakcyjny oziębiony do temperatury pokojowej alkalizuje się 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemywa się roztworem wodorotlenku sodu i wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym dichlorometanem. Rekrystalizacja eluatu z mieszaniny eter/heksan daje 2,2-diety-o-3,4-dihydro-/-/kso-/H-l-benzopirano-6-karbonitryl o temperaturze topnienia 71-72°.

13,7g tego 4-chromanonu rozpuszcza się w 420 ml etanolu i uzyskany roztwór miesza z 1,14 g bromowodorku sodu. Po upływie 5 godz. w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny rozdziela się pomiędzy wodę i dichlorometan, warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. 15 g pozostałości suszy się nad siarczynem sodu i zatęża. 15 g pozostałości zadaje się 600 ml toluenu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godz. z 570 mg kwasu ptoluenosulfonowego w aparacie Dean/Starka. Roztwór reakcyjny przemywa się 2N roztworem wodortlenku sodu i wodą, suszy nad siarczynem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się szybką chromatografią (żel krzemionkowy/dichlorometan, heksan 1:2). Po zatężeniu eluentu otrzymuje się 2,2-dietylo-l-benzopirano-6-karbonitryl w postaci bezbarwnego oleju.

g powyższego chromenu rozpuszcza się w 400 ml absolutnego dichlorometanu, roztwór miesza się z bezwodnym kwaśnym węglanem sodu i utlenia w ciągu 3 dni 31 mg kwasu mchloronadbenzoesowego. Lekko żółtą zawiesinę rozdziela się pomiędzy 5% wodny roztwór wodorotlenku amonu i dichlorometan, warstwy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczynem sodu. Olej uzyskany po zatężeniu oczyszcza się szybką chromatografią (żel krzemionkowy/dichlorometan, heksan 2:3). Obok eduktu otrzymuje się 2,2-dietylo-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2H-ll benzopirano^-karbonitryl w postaci bezbarwnego oleju.

1,61 g powyższego związku epoksydowego rozpuszcza się w 120 ml tetrahydrofuranu i poddaje reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI z 1,03 g 1,3-cyklo-pentadionu, 315 mg 80% wodorku sodu i 1,05 g dietyloeteratu trifluorku boru. Po typowej obróbce, po krystalizacji z mieszaniny dichlorometan/metanol otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 166-170°.

Przykład XXIV. Wytwarzanie transl3,4-dih-drol3lhydroksyl4l(3-oksocy-jopent-llenylol ksv)-spirol'2h-1 -benzopirano^, 1 '-cykloheksanoj^-karbonitrylu.

Wychodząc z równoważnych ilości 3-acetylo-4-hydroksylbenzonitrylu i cykloheksanonu w obecności pirolidyny otrzymuje się analogicznie do przykładu XXIII następujące związki:

3,4-dil^-'dro-4lOkso-spiro[2H-l-benzopiranOl2,l/cyklohek.sano]l6lkarbonit.ryl: tt. 92-93°C (z mieszaniny eter/heksan),

3,4ldih-'diΌ-4lh-droksy-spiro[2H-l-benzopiranOl2,ΓlCykloheksanc>']-6-karbonitryl; żywica.

Spiro[2HlllbenzopiranOl2, l'lcykloheksano]l6lkarbonitryl; tt. 93-94°C (z mieszaniny dichlorometan/heksan), .3,4ldlh-drOl3,4-ep0ksy-spiro[2H-llbenzopiranOl2J'lCykl0heksano]l6lkarbonitryl. Produkt ma tt. 222-225°C (z mieszaniny dichlorometan/metanol).

Przykład XXV. Wytwarzanie trans-3,4-clihydrOl2,2-dimetylOl4-(3-oksocyklopent-llenylOl ksy)-2H-1 lbenzopiranol6lkarbonitrylu.

Wychodząc z równoważnych ilości 3-acetylo-4-hydroksylbenzonitrylu i dimetyloketonu w obecności pirolidyny otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu XXIII następujące związki:

3,4ldihydrOl2,2-dimetylo-4-okso-2H-llbenzopiranOl6lkarbonitryl: tt. 124-126°C (z mieszaniny eter/heksan),

3,4ldihydrOl4lhydroks-’l2,2-dimetylo-2H-llbenzopiranOl6-karboniti'-l: bezbarwna żywica.

155 939

609 mg tego alkoholu deprotonuje się w 10 ml tetrahydrofuronu w atmosferze gazu ochronnego 80% wodorkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną powoli miesza się w 0° z roztworem 350 mg

3-clhoro-cykiopent-2-en-l-onu w 2 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 90 min. mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę i ester etylowy kwasu octowego. Surowy produkt zatęża się, suszy i oczyszcza szybką chromatografią (żel krzemionkowy /ester etylowy kwasu octowego, heksan 1:1). Otrzymuje się żywicę, która po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/eter daje produkt o temperaturze topnienia 129-130°C.

Przykład XXVI. Wytwarzanie 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-2Hpirano[3,2-c]pirydyn-4-ylo}-cyklopent-2^en-l-onu.

Do roztworu 258 mg trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-pirano[3,2-cjpirydyn-4olu (EP205292A) w eterze dodaje się 258 mg sproszkowanego wodorotlenku potasu i otrzymaną mieszaninę miesza w ciągu 2 godz. w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się eterem i przesącza przez talk. Przesącz zatęża się do sucha i otrzymany olej poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I w 3 ml dimetylosulfotlenku z 97 mg 3aminocyklopent-2-en-l-onem i 30 mg 80% wodorku sodu. Otrzymaną mieszaninę rozdziela się pomiędzy ester etylowy kwasu octowego i IN wodny roztwór wodortlenku sodu, zatęża i suszy nad magnezem. Otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia powyżej 300° (z mieszaniny etanol/dichlorometan).

Przykład XXVII. Wytwarzanie N-tlenku 3-amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-2H-pirano[3,2-c]-pirydyn-4-ylo)cyklopent-2-en-l-onu.

Do białej zawiesiny 7,9 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego i 4,4 g suchego kwaśnego węglanu sodowego sodu w 90 ml absolutnego chloroformu wkrapla się w atmosferze argonu roztwór 6,7 g trans-3-bromo-3,4-dihydro-4-hydroksy-2,2-dimetylo-2H-pirano[3,2-c]pirydyny w 70 ml chloroformu. Po upływie 2 godz. zawiesinę zatęża się do sucha, pozostałość zadaje mieszaniną dichlorometan/metanol i przesącza, otrzymując klarowny przesącz. Przesącz zatęża się i pozostałość oczyszcza chromatografią (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol), otrzymując stałą trans-3bromo-3,4-dihydro-4-hydroksy-2,2-dimetylo-6-oksydo-2H-pirano[.3,2-c]pirydynę.

750 mg powyższej bromohydryny rozpuszcza się w 7,5 ml dioksanu i 3,7 ml wody i cyklizuje za pomocą 4 ml 1N wodnego dioksanu i 3,7 ml wody i cyklizuje za pomocą 4 ml 1N wodnego roztworu wodortlenku sodu do związku epoksydowego. Po typowej obróbce otrzymuje się białą masę, którą w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V poddaje się reakcji z równoważną ilością 3-aminocyklQpent-2-en-l-onu i wodorku sodu w dimetylosulfotlenku, otrzymując produkt, który rozkłada się począwszy od 247°.

Przykład XXVIII. Wytwarzanie trans-N-acetylo-2,2-dietyIo-7-amino-3,4-dihydro-3-hydr(jksy-(3-oksocyklopentt--enyloksy))2H-l-benzopirano-6-karbonitrylu.

4-aminJ-5-cyjano-2-hydrJksyacetofenon (J. Chem. Soc. 1979, 677) poddaje się reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXIII, otrzymując 7-amino-2,2-dimetylo-2Hbenzopiranotó-karbonitryl. Karbonitryl ten acetyluje się i epoksyduje w sposób opisany w J. Chem. Med. 1984, 1130. Otrzymany związek epoksydowy poddaje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI reakcji z równoważną ilością cyklopenta-l,3-dionu i poddaje typowej obróbce. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 191-193°.

Przykład XXIX. Wytwarzanie 3-(trans-N-acetylJ-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-2H- l -benzopiran-4-dksy)-cyklopent-2~en-1 -onu.

N-acetyl(>6~amino-3,4-epok.sy-3,4~dihydro--2,2-dimetylo-7-nitrO-2H-benzopiran (J. Med. Chem. 1984, 1130) poddaje się reakcji w sposób analogiczny do przykładu VI z równoważną ilością cyklopentadionu. Po typowej obróbce otrzymuje się białe kryształy produktu o temperaturze topnienia 197-199°.

Z^b <CH₂i_mb Vo

(CH2>m^ZV^R10 ^^Y 'Rg X H

Wzór 3

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych benzo[b]piranów i piranopirydyn o wzorze 1, ich N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych, przy czym we wzorze A) V oznacza Ri-C, T oznacza R2-C a W oznacza H-C, w których R1 oznacza wodór, chlorowiec, grupę etynylową, hydroksylową, cyjanową lub grupy o wzorach -NHeRe, -CO2R6 lub -CONR6R7, R2 oznacza wodór, chlorowiec, grupę (Ci-4)alkoksylową, hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, przy czym Re i R7 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (Ci-4)al kilową, formylową, acetylową lub trifluoroacetylową, albo jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo B) V oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, T oznacza R2-C, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie a W oznacza H-C, albo C) V oznacza R'i-C, T oznacza H-C a W oznacza N, gdzie R'i oznacza wodór, grupę cyjanową lub nitrową, albo D) V oznacza N, T oznacza H-C a W oznacza N, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (Ci -4)alkilową albo R3 i R4 razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)n-, w którym n jest równe 2,3,4 lub 5, R5 oznacza wodór lub ORe, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, R9 i R 10 odpowiednio oznaczają wodór lub metyl albo razem oznaczają grupę okso lub tio, m jest równe 1, 2 lub 3, X oznacza 0 lub NR11, gdzie Rn oznacza wodór, grupę (Ci-4)alkilową, formylową, acetylową lub hydroksymetylową, Y oznacza CH, C-chlorowiec, N, C-formyl lub Chydroksymetyl a Z oznacza ĆH2, O, S, CH-chlorowiec lub NR6, gdzie Re ma wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym V, T, W, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Rg, R10, X, Y, Z i m mają wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w N-tlenek i/lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze la, w którym A^a/V^a oznacza R^ai-C, T^a oznacza R%-C, a W⁸ oznacza H-C, gdzie R^ai oznacza wodór, grupę cyjanową, chlorowiec, -NR6Re, grupę entynylową, grupę o wzorze -CO2R6 lub -CONR6R7, Ra2 oznacza wodór, grupę metoksylową, hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe, przy czym Re, R7 i Re mają wyżej podane znaczenie albo jeden z podstawników R^ei i R⁸2 oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo Ba?^ oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, Ta oznacza Ra2-C, gdzie R% ma wyżej podane znaczenie a W^a oznacza H-C, albo Ca/, Va oznacza R/' -C, T® oznacza H-C a Wa oznacza N, gdzie Rai' oznacza wodór, grupę cyjanową łub nitrową, albo DW oznacza N, Ta oznacza H-C a Wa oznacza N, R% i Ra4 odpowiednio oznaczają wodór lub grupę (Ci-4)-alkilową albo R®3 i Ra4 razem tworzą grupę o wzorze -(CH2A, w którym na jest równe 2, 3 lub 4, R®9 i R%o odpowiednio oznaczają wodór lub metyl albo razem oznaczają grupę okso, ma jest równe 1 lub 2, Xa oznacza 0 lub NR11, gdzie R11 ma wyżej podane znaczenie, Ya oznacza CH, C-chlorowiec, C-hydroksymetyl, C-formyl lub N, Za oznacza 0, NRe gdzie NRe ma wyżej podane znaczenie, CH2, CH-chlorowiec lub S, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, a następnie otrzymany związek o wzorze la ewentualnie przekształca się w N-tlenek i/lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lb, w którym A^b/V^b oracza R^bi-C, ^Tb oznacza R^b2-^C, g^dzⁱe R^bi oznacza woMi; ^grup^ę et^ylenową^, cyjanową lub grupę o wzorze -NR6R₈, -CH2R6 lub CONR6R7, Rb2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NReRe gdzie Re, Rz i Re mają wyżej podane znaczenie, albo jeden z podstawników Rbi i Rb₂ oznacza grupę nitrową, a drugi ma wyżej podane znaczenie, albo Bb/Vb oznacza N lub odpowiadający N-tlenek, Tb oznacza Rb2-C, gdzie R 2 ma wyżej podane znaczenie, R 3 i R 4 odpowiednio oznacza wodór lub grupę (Cjjalkilową, albo R^b3 i R% razem oznaczają grupę o wzorze -(CH2)bn-, w którym nb jest równe 2, 3 lub 4, mb odpowiednio oznacza 1 lub 2, Xb oznacza 0 lub NRn, gdzie Rn ma wyżej podane znaczenie, Y^ń oznacza CH, C-chlorowiec, C-hydroksymetyl, C-formyl lub N, Zb oznacza CH2, CH-chlorowiec, O, S lub NR6, gdzie R6 ma

   155 939 wyżej podane znaczenie, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, a następnie otrzymany związek o wzorze lb ewentualnie przekształca się w N-tlenek i/lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i czwartorzędowe sole amoniowe.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (+)-(3S, 4R)-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo-4-(3-okso-1 -cyklopent- l-enyloksy)-2H-1 -benzopirano-ó-karbonitrylu poddaje się reakcji (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-3,4-epoksy-2H-ł-benzopirano-6-karbonitryl z

   1,3-cyklopentadionem.