FI95700B

FI95700B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95700B
Application number: FI903863A
Authority: FI
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Ingeborg Lues; Rolf Bergmann; Peyer Jacques De
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1989-08-05
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1995-11-30
Also published as: AR245711A1; IL95277A; ES2073483T3; FI95700C; PT94902A; DE59009322D1; NO176477C; DE3926001A1; IE902822A1; TW209860B; IL95277A0; HU213391B; HUT58713A; NZ234773A; EP0415065B1; AU623797B2; EP0415065A1; KR910004602A; NO176477B; PT94902B

Description

, 95700

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

CN\ R^R4 R1 jossa R1 on A, R2 on OA, 15 R3 on OH ja R4 on H tai R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat sidosta, R5 on substituoimaton tai yhdellä A-substituentilla substituoitu oksodihydropyridyyliryhmä, 20 A on 1-6 C-atomia sisältävä alkyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön tarkoituksena oli saada aikaan uusia, arvokkaita ominaisuuksia omaavia yhdisteitä, varsinkin sellaisia, joita voidaan käyttää lääkkeiden valmistukseen.

25 Verisuonitautien hoitoon tarkoitettuja kaavan I

mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä on esitetty FI-patenttijulkaisuissa 990 079 ja 90 343 sekä EP-hakemus-julkaisussa 273 262 sekä GB-hakemusjulkaisussa 2 204 868. Näissä julkaisuissa esitetyt yhdisteet poikkeavat kuiten-30 kin eo. keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista kaavan 1 mukaisista yhdisteistä, jotka kaikki omaavat kro-meeni -tai kromanolisysteemin, jonka 2-asema on substi-tuoitu -CH2-OA-ryhmällä ja jonka 4-asemaan on liittynyt okso-dihydro-pyridyyliryhmä. Tällaista rakennetta ei ole 35 esitetty aiemmin tunnetussa tekniikassa.

2 95700

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen havaittiin sen ohella, että ne olivat fysiologisesti hyvin siedettyjä, olevan farmakologisilta ominaisuuksiltaan arvokkaita. Niillä on vaiku-5 tusta sydän-verisuonisysteemiin, jolloin yleensä alhaisilla annoksilla voidaan havaita selektiivistä vaikutusta sepelvaltimoon ja suuremmilla annoksilla verenpainetta alentavaa vaikutusta. Sepelvaltimosysteemissä esiinty esimerkiksi vastuksen alenemista ja läpivirtauksen lisäänty-10 mistä, jolloin vaikutus sydämen sykkeeseen jää kuitenkin vähäiseksi. Lisäksi yhdisteillä on rentouttavaa vaikutusta erilaisiin sileälihaksisiin elimiin (maha-suolistoseutu, hikoilusysteemi ja kohtu). Yhdisteiden vaikutukset voidaan testata käyttäen tunnettuja menetelmiä, joita on kuvattu 15 esimerkiksi seuraavissa: EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nro 86 081 769) ja K. S. Meesmann et ai., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Koe-eläimiksi sopivat esim. hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat tai siat.

20 Yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkkeiden vaikut tavina aineina ihmis- ja eläinlääketieteessä.

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisia vaikutuksia tutkittiin edellä esitetyillä menetelmillä.

25 _2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2- okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanali la) isomeeri "AI" (sp. 216 - 218 eC) a. agonisti-indusoidun supistuman inhibiittio (testattu eristetyillä verisuonilla (sian sepelvaltimo), 30 agonisti:histamiini-dihydrokloridi): . IC-50-arvo: 3 x 10*5 mol/1 ' * b. hyperpolarisaatio-teho (testattu kanin eris tetyillä keuhkovaltimoilla), pitoisuus: 1 x 10'4 mol/1

35 suhteellinen membraanipotentiaalin muutos: 29 mV

i 3 95700

Ib) isomeeri "A2" (sp. 210 - 212 eC) b. kuten edellä

suhteellinen membraanipotentiaalin muutos: 15 mV

c. verenpaineen alentamisaktiivisuus (SHR, oraali-5 sesti rotille) annostus: 1 mg/kg kehonpainoa verenpaineen vähenemä: 28 mmHg 2)_2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2- okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni (sp. 160 - 162 ®C) 10 a. kuten edellä IC-50-arvo: 6 x 10'7 mol/1 b. kuten edellä pitoisuus: 1 x 10*6 mol/1 suhteellinen membraanipotentiaalin muutos: 30 mV 15 c. kuten edellä annostus 1 mg/kg kehonpainoa verenpaineen vähenemä: 128 mmHg

Esitetyissä kaavoissa A on edullisesti haarautuma-ton alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6, edullisesti 1-4, var-20 sinkin 1, 2 tai 3 C-atomia, erityisen edullisesti A on metyyli, lisäksi edullisesti etyyli, propyyli, isopropyy-li, butyyli, isobutyyli; edullisia merkityksiä ovat myös sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli (3-metyy-libutyyli), heksyyli tai isoheksyyli (4-metyylipentyyli).

25 Rl on edullisesti, varsinkin metyyli tai etyyli, edullisimmin metyyli.

R2 on edullisesti, varsinkin metoksi tai etoksi.

R4 on edullisesti H, ja R3 on edullisesti OH.

Ryhmä R5 on edullisesti l,2-dihydro-2-okso-l-pyri-30 dyyli ja 1,2-dihydro-4-hydroksi-2-okso-l-pyridyyli.

Ryhmä -CN on edullisesti kromaanisysteemin 6- ase- « massa. Se voi kuitenkin olla myös 5-, 7- ja 8-asemissa.

Näin ollen keksinnön mukaisen menetelmän kohteena ovat varsinkin sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, 35 joissa ainakin yhdellä mainituista ryhmistä on jokin j 4 95700 edellä edullisina mainittu merkitys. Joitakin yhdisteiden edullisia ryhmiä voidaan esittää seuraavilla kaavoilla la - le, jotka vastaavat kaavaa 1 ja joissa lähemmin määrittelemättömät ryhmät merkitsevät kaavan I yhteydessä 5 ilmoitettua, jolloin kuitenkin laissa R1 on A ja R2 on OA;

Ib:ssä R1 on CH3 ja R2 on OA; 10 Ic:ssä R1 on CH3 ja R2 on OCH3;

Id:ssä R5 on 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli,

Ie:ssä R1 on CH3, R2 on OCH3, 15 R5 on 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli.

Edelleen edullisia ovat kaavojen 1' sekä Ia' - Ie' mukaiset yhdisteet, jotka muuten vastaavat kaavoja I sekä Ia - Ie, mutta joissa lisäksi R3 on OH ja R4 on H.

Edelleen edullisia ovat kaavojen I" sekä Ia" - Ie" 20 mukaiset yhdisteet, jotka muuten vastaavat kaavoja I sekä Ia - Ie, mutta joissa lisäksi R3 ja R4 muodostavat sidoksen.

Edelleen edullisia ovat kaavojen I, I’, I", Ia -Ie, Ia' - Ie' sekä Ia" - Ie" mukaiset yhdisteet, joissa 25 ryhmä CN on 6-asemassa.

Muuten edellä ja jäljempänä ryhmät R1 - R5 ja A merkitsevät kaavassa I ilmoitettua, jollei erikseen muuta ilmoiteta.

Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan I 30 mukaisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että kromaani, jonka kaava on II

CN

35 ÖC0^H2r2

V

5 95700

A

jossa X-Y on -CH-CH- tai -CHE-CHR3- ja E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja 5 R1, R3 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I,

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III

R5-H III

jossa 10 R5 merkitsee samaa kuin kaavassa I, ja/tai haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R2 ja R5 muutetaan toiseksi R2 ja/tai R5-ryhmäksi ja/tai kaavan I mukainen 15 emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä happo-additiosuolakseen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan muuten sinänsä tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esim. standarditeoksissa kuten Houben-Weyl, 20 Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä mainituissa patenttihakemuksissa) ja sellaisissa näihin reaktioihin sopivissa reaktio-olosuhteissa, joita näissä reaktioissa tunnetusti käytetään. 25 Tällöin voidaan käyttää myös sinänsä tunnettuja, tässä lähemmin mainitsemattomia menetelmämuunnoksia.

Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan heti edelleen reagoimaan kaavan I mukaisiksi 30 yhdisteiksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötila-alueella noin 35 0 - 150 eC.

6 95700

Edullisia kaavan II mukaisia lähtöaineita ovat sei /°\ laiset, joissa X-Y = -CH-CH- (3,4-epoksikromaanit).

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tun-5 nettuja (vrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 3 726 261). Milloin ne eivät ole tunnettuja, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Kaavan II mukaisia lähtöaineita /°\ (-X-Y- * -CH-CH-) voidaan valmistaa saattamalla 2-hydrok-10 siasetofenoni, jonka kaava on 2-HO-CNHC6H2-COCH3, reagoimaan ketonin kanssa, jonka kaava on R1-CO-CH2R2, vastaavaksi 4-kromanoniksi (kaava IVa), r6 IVa -X-Y- - -CO-CH2- 15 \_-X IVB -X-Y- = -CO-C( =CH-R10) - K j(cH2R2 IVc -χ-γ" ' -CHOH-CHj

1 IVd -X-Y- = -CH=CH

R7 R

IVe -X-Y- - -CHBr-CHOH- 20 mahdollisesti kondensoida tämä aldehydin (kaava R10-CHO, jossa R10 on C^Cs-alkyyli) kanssa 3-alkylideeni-4-kromano-niksi (kaava IVb), pelkistää kromanoni esim. NaBH4:llä kro-manoliksi (kaava IVc), dehydratoda kromanoli esim. p-to-lueenisulfonihapolla kromeeniksi (kaava IVd) ja hapettaa .. 25 kromeeni esim. 3-klooriperbentsoehapolla. Viimeksi mainit tu hapetus voidaan suorittaa myös useammassa vaiheessa. Esimerkiksi voidaan ensin valmistaa N-bromisukkinimidin kanssa vesiliuoksessa bromihydriini (kaava IVe) ja tästä sen jälkeen lohkaista emäksen avulla (esim. NaOH) HBr.

30 Kaavan II mukaisista yhdisteistä (-X-Y- - ·*. CHE-CR3H-) tulevat "reaktiokykyisinä esteröityinä OH-ryh- minä" kysymykseen varsinkin alkyylisulfonihappojen (joiden alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia) tai aryylisulfonihappo-jen (joiden aryyliryhmässä on 6 - 10 C-atomia) esterit. 35 Näitä yhdisteitä saadaan kaavan IVc mukaisista 4-kromano-leista reaktiossa epäorgaanisen happohalogenidin (esim.

95700 PC13, PBr3, S0C12 tai SOBr2) tai sulfonihappokloridin (esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihappokloridi) kanssa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tarkoituksenmukai-5 sesti emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat edullisesti alkalimetallialkyylit, varsinkin metyylilitium tai butyylilitium, alkalimetallidialkyyliamidit, varsinkin litiumdi-isopropyyliamidi, lisäksi esim. alkaalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -alkoho-10 laatit, -hydridit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH,

Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai -tert-butylaatti, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, edelleen orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini tai pyridiini, joita voidaan myös käyttää ylimäärin, jolloin ne toimivat 15 samalla liuottimina.

Inertteinä liuottimina tulevat kysymykseen varsinkin alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli tai tert-butanoli; eetterit, kuten dietyylieet-teri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) tai 20 dioksaani; glykolieetterit, kuten etyleeniglykolimonome- tyyli- tai -monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyli-glykoli ), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi); ketonit, kuten asetoni tai butanoni; nitriilit, kuten asetoni triili; nitroyhdisteet, kuten nitrometaani tai nitro-25 bentseeni; esterit, kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF), dimetyyliasetamidi tai fosfori-happoheksametyylitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyyli-sulfoksidi (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetään!, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani 30 tai hiilitetrakloridi; hiilivedyt, kuten bentseeni, tolu- eeni tai ksyleeni. Lisäksi sopivia ovat näiden liuottimien väliset seokset.

Kaavan II mukainen epoksidi (X-Y · -CH-CH- voidaan valmistaa myös in situ esim. antamalla emäksen vaikuttaa 35 vastaavaan bromihydriiniin IVe.

β 95700

Erityisen edullisessa työskentelytavassa ekviva-lenttisia määriä kaavojen 11 ja 111 mukaisia lähtöaineita keitetään jonkin aikaa alkoholissa, kuten etanolissa, emäksen kuten pyridiinin läsnäollessa.

5 Lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi saatta malla vastaava sellainen kaavan II mukainen yhdiste, jossa kuitenkin R2:n sijasta on ryhmä -OR9 tai -NHR9, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.

Suojaryhminä R9 tulevat kysymykseen tavalliset hyd-10 roksi- tai aminosuojaryhmät, jollaisia käytetään prepara-tiivisessa orgaanisessa kemiassa, varsinkin peptidikemias-sa. Joitakin tyypillisiä ryhmiä R9 ovat bentsyyli, tetra-hydropyran-2-yyli, tert-butoksikarbonyyli, 2-alkoksietok-simetyyli, kuten 2-metoksietoksimetyyli ("MEM", joka voi-15 daan lohkaista esim. ZnBr2:lla tai TiCl4:llä dikloorimetaa-nissa) tai 2-trialkyylisilyylietoksimetyyli, kuten 2-tri-metyylisilyylietoksimetyyli ("SEM", joka voidaan lohkaista esim. F-ioneilla).

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 * OH ja R4 « H, 20 voidaan käsittelemällä dehydratointiaineella muuttaa sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 ja R4 muodostavat yhdessä sidoksen. Tämä voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä jollakin edellä mainituista emäksistä, esim. NaOH:lla tai NaH:lla, jossakin edellä maini-25 tuista liuottimista, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaa- s nissa tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötila-alueella 0 -150 eC.

Lisäksi kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan yksi tai useampia ryhmistä R2 ja/tai R5 muuttaa toisiksi 30 ryhmiksi R2 ja/tai R5.

··, Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa hapolla vas- t taavaksi happoadditiosuolaksi. Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia happoja ovat varsinkin hapot, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Sopivia happo-35 ja ovat epäorgaaniset hapot, esim. rikkihappo, typpihappo, 9 95700 halogeenivetyhapot kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhap-po, fosforihapot kuten ortofosforihappo, sulfamiinihappo, edelleen orgaaniset hapot, varsinkin alifaattiset, alisyk-liset, aralifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset 5 yksi- tai useampiemäksiset karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihapot, esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, pivaliinihappo, dietyylietikkahappo, malonihappo, meripih-kahappo, pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, bentsoehappo, salisyyli-10 happo, 2- tai 3-fenyylipropionihappo, sitruunahappo, glu-konihappo, askorbiinihappo, nikotiinihappo, isonikotiini-happo, metaani- tai etaanisulfonihappo, etaanidisulfoni-happo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, naftaleenimono- ja -disulfoni-15 hapot, lauryylirikkihappo. Fysiologisesti ei-hyväksyttä-vien happojen kanssa muodostettuja suoloja, esim. pikraat-teja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseen.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai 20 useampia kiraalisia keskuksia. Niitä voidaan siten valmistaa rasemaatteina, jos käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita sekä myös optisesti aktiivisina yhdisteinä. Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiraalisia keskuksia, niin niitä voidaan saada synteesissä rasemaattien seoksi-: 25 na, joista erilliset rasemaatit voidaan eristää esimerkik si puhtaassa muodossa esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen inertistä liuottimesta. Esimerkiksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 * OH ja R4 - H, on kolme kiraalista keskusta; niitä valmistettaessa kaavojen II ja III mukais-30 ten yhdisteiden reaktiolla syntyy kuitenkin täysin vallit-.. sevasti vain kahta rasemaattia, joissa kummassakin R5- ja substituentti R3 ovat trans-asemassa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa sinänsä tunnetuin menetelmin mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesti erottaa enantio-35 meereikseen. Niinpä rasemaatista voidaan reaktiossa opti- 95700 sesti aktiivisen erotusaineen kanssa muodostaa diastereo-meerit. Kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden erotus-aineiksi sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviini-5 hapon, kamfaanihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai maitohapon D- ja L-muodot. Karbinolit (I, R3 - OH) voidaan lisäksi esteröidä ja sitten erottaa kiraa-listen asylointireagenssien avulla, esim. käyttäen L-a-metyylibentsyyli-isosyanaattia (vrt. EP-Al-120428). Dia-10 stereomeerien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. fraktiokiteyttämällä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan vapauttaa diastereomeereista sinänsä tunnetulla tavalla. Enantiomeerierotukset voidaan myös suorittaa kromatografian avulla optisesti aktiivisil-15 la kantaja-aineilla.

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen varsinkin ei-kemiallisin menetelmin. Tällöin ne voidaan yhdessä vähintään yhden , _ 20 kiinteän, nestemäisen tai puolikiinteän kantaja-aineen tai apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun vaikuttavaan aineeseen saattaa sopivaan annostusmuotoon.

Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis-25 ja eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kysymyk seen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat enteraaliseen (esim. oraaliseen), parenteraaliseen tai paikalliseen lääkeantoon ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyyli-30 alkoholit, polyetyleeniglykolit, glyserolitriasetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyttöön sopivia ovat varsinkin tabletit, drageet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön 35 suppositorit, parenteraaliseen käyttöön liuokset, edulli- η 95700 sesti öljy- tai vesiliuokset, lisäksi suspensiot, emulsiot tai implantaatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, lotionit, geelit, suihkeet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esim. liuokset alkoholeihin kuten etanoliin tai 5 isopropanoliin, asetonitriiliin, dimetyyliformamidiin, dimetyyliasetamidiin, 1,2-propaanidioliin tai näiden seoksiin toistensa kanssa ja/tai veden kanssa) tai puuterit. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyo-filisaatteja voidaan käyttää esim. injektiovalmisteiden 10 valmistukseen. Paikallisessa käytössä kysymykseen tulevat varsinkin myös liposomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita kuten luisto-, säilytys-, stabilointi- ja/tai pinta-aktii-visia aineita, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen pai-15 neen säätämiseksi, puskureita, väri-, maku-ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta, esim. yhtä tai useampaa vitamiinia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi-. „ 20 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa lääkkeeksi ihmi sille tai eläimille, varsinkin nisäkkäille kuten apinoille, koirille, kissoille, rotille tai hiirille ja käyttää ihmisen tai eläimen kehon terapeuttiseen käsittelyyn sekä sairauksien torjuntaan varsinkin sydänverisuonisysteemin 25 häiriöiden terapiassa ja/tai ennaltaehkäisyssä, varsinkin sydämen toiminnanvajauksessa, angina pectoris -taudissa, rytmihäiriöissä, perifeeristen verisuonien tai aivoverisuonien sairauksissa sekä tautitiloissa, jotka liittyvät kohonneeseen verenpaineeseen, lisäksi sairauksissa, jotka 30 liittyvät ei-vaskulaarisen lihaksiston muutoksiin, esim. astmassa, virtsarakon pidätyskyvyttömyydessä.

Keksinnön mukaisia aineita annostetaan tällöin analogisesti tunnettujen sydänlääkkeiden tai verenpainelääkkeiden (esim. nicorandil tai cromakalim) kanssa, edulli-35 sesti annoksina noin 0,01 - 5 mg, varsinkin 0,02 - 0,5 mg 12 95700 annosyksikköä kohti. Vuorokausiannos on edullisesti noin 0,0001 - 0,1, varsinkin 0,0003 - 0,01 mg/kehonpa!no-kg. Tietylle potilaalle annettu erityinen annos riippuu kuitenkin useista eri tekijöistä, esimerkiksi kulloinkin käy-5 tetyn yhdisteen tehosta, potilaan iästä, kehonpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ravinnosta, an-nostusajankohdasta ja -tavasta, erittymisnopeudesta, lääkeaineyhdistelmästä ja terapian kohteena olevan taudin vakavuudesta. Edullisesti lääkettä annetaan suun kautta. 10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat sopi vat erityisesti paikalliseen käyttöön, lisäksi pälvikal-juuden käsittelyyn. Tähän käytetään varsinkin sellaisia edellä mainittuja farmaseuttisia valmisteita, jotka sopivat päänahan käsittelyyn. Ne sisältävät noin 0,005 - 10, 15 edullisesti 0,5-3 paino-% ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai ainakin yhtä sen suolaa. Muuten näitä yhdisteitä voidaan käyttää kaljuuntumista vastaan siten kuin WO-julkaisussa 88/00822 on kuvattu.

Seuraavissa esimerkeissä tarkoittaa ilmaisu "tavan-( £ 20 omainen jatkokäsittely" seuraavaa:

Tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena kuten etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatografioimalla ja/tai kiteyttämällä.

25 Edellä ja seuraavassa kaikki lämpötilat on ilmoi tettu eC-asteina.

Esimerkki 1 2-metoksimetyyli-2-metyyli-3,4-epoksi-6-syaanikro-maanin (23,1 g), ΙΗ-2-pyridonin (9,5 g) pyridiinin (12 ml) 30 ja etanolin (600 ml) seosta keitetään 72 tuntia. Seoksesta ... tislataan pois noin 300 ml, seos jäähdytetään, suodate taan, haihdutetaan kuiviin ja jatkokäsitellään tavanomaisella tavalla. Saadaan 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanolia stereo-35 isomeeriseoksena ("A"), joka voidaan kromatografisesti 13 95700 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli) jakaa isomeeriksi "AI" (CH3 ja OH cis-asemassa; sp. 216 - 218 eC) ja isomeeriksi "A2" (CH3 ja OH-trans-asemassa; sp. 210 - 212 °C).

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5 a) 3-asetyyli-4-hydroksibentsonitriilin (50 g), metoksi-2-propanonin (70 ml), pyrrolidiinin (6 ml) ja to-lueenin (300 ml) seosta keitetään 3 tuntia käyttäen veden-erotinta. Seos haihdutettiin kuiviin ja tavanomaisella jatkokäsittelyllä saadaan 2-metoksimetyyli-2-metyyli-6- 10 syaani-4-kromanoni, sp. 79 - 81 eC.

b) Edellä saadun kromanonin (31,4 g) liuokseen 600 ml:ssa metanolia lisätään sekoittaen annoksittain 7 g NaBH4:ä. Sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan, seos haihdutetaan kuiviin ja tavanomaisella jatkokäsittelyllä 15 saadaan 2-metoksimetyyli-2-metyyli-6-syaani-4-kromanoli stereoisomeeriseoksena, kp. 160 °C/0,133 mbar (ilmahaude-lämpötila, pallojäähdytin).

c) Edellä saadun kromanolin (13 g) ja p-tolueeni-sulfonihapon (0,8 g) liuosta tolueenissa (100 ml) keite- 20 tään 3 tuntia käyttäen vedenerotinta. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, kromatogra-foidaan silikageelillä käyttäen eluointiin petrolieette-ri/eetteriseosta, jolloin saadaan 2-metoksimetyyli-2-me-tyyli-6-syaani-3-kromeeni, kp. 135 eC/0,133 mbar (ilmahau-.· 25 delämpötila, pallojäähdytin).

d) Edellä saadun kromeenin (13 g) liuokseen di-kloorimetaanissa (50 ml) tiputetaan samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen m-klooriperbentsoehapon (21,1 g) liuos dikloorimetaanissa (100 ml). Sekoitetaan 3,5 tuntia 30 20 °C:ssa, jolloin 3 tunnin kuluttua seokseen tiputetaan vielä m-klooriperbentsoehapon (5 g) liuos dikloorimetaanissa (30 ml), seos pestään laimealla NaOH-liuoksella. Tavanomaisella jatkokäsittelyllä saadaan 2-metoksimetyyli- 2-metyyli-3,4-epoksi-6-syaankromaani isomeeriseoksena, 35 joka voidaan kromatografisesti (silikageeli; petrolieette- 14 95700 ri/eetteri 4:6) jakaa kahdeksi isomeeriksi (sp. 88 - 90 °C ja öljy).

Esimerkki 2 "A":n (10 g), NaOH:n (3 g) ja dioksaanin (350 ml) 5 seosta keitetään 20 minuuttia.

Seos jäähdytetään, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni ("B"), sp. 160 - 162 eC.

10 Esimerkki 3 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso- 1-pyridyyli)-6-karbamoyyli-3-kromeenin (4 g) liuosta 200 ml:ssa metanolia hydrataan 20-%:sen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa 20 °C:ssa 1 barin paineessa, seos suo-15 datetaan, suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 2-metok-simetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-karbamoyylikromaani, sp. 177 - 179 eC.

Esimerkki 4 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-20 l-pyridyyli)-6-bromi-3-kromanolin (280 mg) liuos metano-lissa (80 ml) hydrataan 20-%:sen Pd/C-katalysaattorin (140 mg) läsnäollessa 20 °C:ssa 1 barin paineessa, seos suodatetaan, jolloin suodoksesta saadaan kromatografisen puhdistuksen jälkeen silikageelillä 2-metoksimetyyli-2-.· 25 metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-3-kromanoli, sp. 244 - 246 eC.

Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/-tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.

30 Esimerkki 1: tabletit ·· Seos, joka sisältää 0,2 kg "B" :tä, 136,3 kg kal- siumvetyfosfaattia, 15 kg maissitärkkelystä, 10 kg mikro-kiteistä selluloosaa, 5,5 kg liukenematonta polyvinyyli-pyrrolidonia (PVP), 1,5 kg korkeadisperssiä piidioksidia 35 ja 1,5 kg magnesiumstearaattia, puristetaan tavallisella 1S 95700 tavalla tableteiksi. Jokainen 170 mg:n tabletti sisältää 0,2 mg vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki 2: drageet

Analogisesti esimerkin 1 kanssa kuitenkin ilman 5 PVP-lisäystä puristetaan tabletteja, jotka sitten päällystetään tavallisella tavalla sakkaroosista, maissitärkke-lyksestä, tragantista ja väristä muodostetulla päällysteellä.

Esimerkki 3: lakkatabletit 10 "B":stä (0,2 kg), laktoosista (151,3 kg), mikroki- teisestä selluloosasta (10 kg), liukenemattomasta PVP:stä (5,5 kg), korkeadisperssistä piidioksidista (1,5 kg) ja kalsiumstearaatista (1,5 kg) puristetaan tablettiytimiä (170 mg), jotka sitten lakataan tavallisella tavalla si-15 ten, että jokainen tabletti on päällystetty 3,922 mg:lla lakkaa, joka koostuu hydroksipropyylimetyyliselluloosasta (2,2 mg), polyetyleeniglykoli 400:sta (0,53 mg), titaanidioksidista (0,85 mg), rauta(III)oksidista (0,12 mg) (keltainen), rauta(III)oksidista (punainen) (0,002 mg), ja 20 silikoniöljystä (0,22 mg).

Esimerkki 4: kapselit "Al":stä (10 g), laktoosista (27,5 kg), hydroksi-propyylimetyyliselluloosasta (0,35 kg) ja maissitärkkelyk-sestä (0,7 kg) valmistetaan rakeita, ne sekoitetaan kor-25 keadisperssin piidioksidin (0,15 kg) ja magnesiumstearaa- tin (0,3 kg) kanssa ja seos täytetään tavallisella tavalla kovagelatiinikapseleihin siten, että jokaiseen kapseliin tulee 0,1 mg vaikuttavaa ainetta.

Esimerkki 5: ampullit 30 "Ά2":n (10 mg) liuos 70 l:ssa 1,2-propaanidiolia .. laimennetaan kahdesti tislatulla vedellä 100 l:ksi, liuos steriilisuodatetaan ja täytetään 1 ml:n ampulleihin, jotka sitten suljetaan steriilisti. Jokainen ampuli sisältää 0,1 mg vaikuttavaa ainetta.

Claims

16 95700

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 I CN\ uQr1 R1 jossa R1 on A,

15 R2 on OA, R3 on OH ja R4 on H tai R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat sidosta, R5 on substituoimaton tai yhdellä A-substituentilla 20 substituoitu oksodihydropyridyyliryhmä, ja A on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että kromaani, jolla on kaava 11 25 ·· CN öcv V 30 Λ jossa X-Y on -CH-CH- tai -CHE-CHR3- ja E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity 0H-ryhmä ja 17 95700 R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jolla on kaava III R5-H III 5 jossa R5 merkitse samaa kuin kaavassa I, ja/tai haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, Jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan ja/tai kaavan I mukaisessa 10 yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R2 ja R5 muutetaan toiseksi R2 ja/tai R5-ryhmäksi ja/tai kaavan I mukainen emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä happo-additiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan a) 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanoli tai b) 2-metoksimetyyli-2-metyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni. ·· • » 1 ·» 18 95700