FI95250B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95250B
FI95250B FI903704A FI903704A FI95250B FI 95250 B FI95250 B FI 95250B FI 903704 A FI903704 A FI 903704A FI 903704 A FI903704 A FI 903704A FI 95250 B FI95250 B FI 95250B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chromene
dimethyl
formula
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
FI903704A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95250C (fi
FI903704A0 (fi
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of FI903704A0 publication Critical patent/FI903704A0/fi
Publication of FI95250B publication Critical patent/FI95250B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95250C publication Critical patent/FI95250C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

! 95250
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kro-maanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi,
joilla on kaava I
^ r4-z jossa 15 R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3 on CHO tai CH2OH, R4 on oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridat-sinyyliryhmä, 20 R5 on H tai CN, R6 on H, ja Z on O tai sidos, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tehtävänä oli löytää arvokkaita ominai-25 suuksia omaavia yhdisteitä, erityisesti sellaisia, joita • · voidaan käyttää lääkkeiden valmistuksessa.
Havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat hyvin siedettävissä ja omaavat arvokkaita farmakologisia ominai-30 suuksia. Niinpä niillä on vaikutusta sydän- ja verisuoni-: järjestelmään, jolloin pienillä annoksilla voidaan yleensä havaita selektiivinen vaikutus sepelvaltimojärjestelmään ja suurilla annoksilla verenpainetta alentava vaikutus. Sepelvaltimojärjestelmässä ilmenee esim. vastuksen piene-35 nemistä ja virtauksen kasvua vaikutuksen sydäntaajuuteen • • · 2 95250 pysyessä pienenä. Lisäksi yhdisteillä on osoittautunut olevan relaksoiva vaikutus erilaisiin sileälihaksisiin elimiin (maha-suoli, hengitysjärjestelmä, kohtu). Yhdisteiden vaikutukset voidaan määrittää tunnettujen menetel-5 mien avulla kuten on kuvattu esim. julkaisuissa EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmadoc nro 86081769) sekä K.S. Meesamann ja muut, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Sopivia koe-eläimiä ovat esim. hiiri, rotta, marsu, koira, kissa, 10 apina tai sika.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkeaineina ihmis- ja eläinlääkinnässä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääkeaineiden valmistuksessa.
15 Esitetyissä kaavoissa R1 ja R2 merkitsevät edulli sesti haarautumatonta, 1-6, edullisesti 1-4, erityisesti 1, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmää, yksilöiden edullisesti metyyliä, lisäksi edullisesti etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, li-20 säksi edullisesti sek-butyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä (3-metyylibutyyli), heksyyliä tai isoheksyy-liä (4-metyylipentyyli).
Ryhmä R5 on edullisesti kromaanisysteemissä 6-ase-massa, mutta se voi kuitenkin myös olla 5-, 7- tai 8-ase-• 25 massa. R5 on edullisesti CN.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten kormaanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 30 ‘ . " « 3 95250 jossa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen, esteröity OH-ryhmä ja R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 5
R4-Z-H III
jossa R4 ja Z merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai 10 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on CH20H, käsitellään pelkistimellä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CHO, ja/tai haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmik-15 si R4 ja/tai R5 ja/tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen tai hapan yhdiste suolakseen käsittelemällä hapolla tai emäksellä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla, jotka on kuvattu kirjalli-20 suudessa (esim. standarditeoksissa, kuten Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä yllä mainituissa patenttihakemuksissa) ja valmistus tapahtuu reaktio-olosuhteissa, jotka ovat maini-25 tuissa reaktioissa tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan • · myös käyttää sinänsä tunnettuja, tässä tarkemmin mainitsemattomia muunnoksia.
Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa in situ siten, että reaktioseosta ei eristetä, vaan sen annetaan 30 reagoida välittömästi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, j Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan edullises ti saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, sopivasti inertin liuottimen läsnä ollessa lämpötilassa n. 0 - 150 °C.
35 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Edulli sia ovat sellaiset, joissa R3 on CHO ja E on Br. Nämä voi- • · 4 95250 daan valmistaa saattamalla kaavan 2-HO-R5R6C6H2-COCH3 mukainen 2-hydroksiasetofenoni reagoimaan kaavan R1-CO-R2 mukaisen ketonin kanssa vastaavaksi, bentseenirenkaassa valinnaisesti ryhmillä R5 ja R6 substituoiduksi 2-R1-2-Rz-4-kro-5 mononiksi ja saattamalla sitten tämä reagoimaan PBr3/dime-tyyliformamidin (DMF) kanssa. Näistä saadaan pelkistämällä kaavan 11 mukaiset yhdisteet, joissa R3 on CH2OH.
Kaavan lii mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja (vrt. esim. DE-hakemusjulkaisu 3 726 261). Mikäli 10 ne eivät ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä tulevat "reaktio-kykyisinä, esteröityinä OH-ryhminä" erityisesti kysymykseen esterit, jotka muodostuvat alkyylisulfonihappojen 15 (joissa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia) kanssa tai aryylisulfonihappojen (joissa aryyliryhmä sisältää 6 -10 hiiliatomia) kanssa.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välisissä reaktiossa on sopivaa toimia emäksen läsnä ollessa. Sopi-20 via emäksiä ovat edullisesti alkalimetalli- ja maa-alka-limetallihydroksidit, -karbonaatit, -alkoholaatit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai -tert-butylaatti, NaNH2, KNH2 lisäksi orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini tai py-25 ridiini, joita voidaan myös käyttää ylimäärin ja jotka siten toimivat samalla liuottimina.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli tai tert-butanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani (THF) 30 tai dioksaani; glykolieetterit, kuten etyleeniglykolimono-• metyyli- tai -monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyy- liglykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyme); amidit, kuten DMF, dimetyyliasetamidi tai fosforihappohek-sametyylitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi 35 (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiili- « 3 95250 tetrakloridi. Sopivia ovat lisäksi näistä liuottimista muodostuvat seokset.
Erityisen edullisesti toimitaan siten, että saatetaan kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ja ylimäärä 5 K2C03:a reagoimaan DMF:ssä n. 40 - 70 °C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on CH2OH, voidaan myös käsitellä pelkistimellä kaavan I mukaisia aldehydejä, joissa R3 on CHO. Käytetään edullisesti kompleksimetallihydridiä, kuten NaBH4:ää tai 10 LiBH4:ää, ja käytetään jotakin mainituista liuottimista, edullisesti alkoholia kuten metanolia lämpötilassa 10 -50 eC, edullisesti 15 - 30 eC.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan lisäksi muuttaa yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmik-15 si R4 ja/tai R5.
Kaavan I mukainen emäs voidaan hapolla muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi. Tässä reaktiossa tulevat erityisesti kysymykseen hapot, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Niinpä voidaan käyttää epä-20 orgaanisia happoja, esim. rikkihappoa, typpihappoa, halogeeni vetyhappoj a, kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhap-poa, fosforihappoja, kuten ortofosforihappoa, sulfamiini-happoa, lisäksi orgaanisia happoja, erityisesti alifaatti-sia, alisyklisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai hetero-25 syklisiä, yksi- tai moniarvoisia karboksyyli-, sulfoni- • · tai rikkihappoja, esim. muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, pivaliinihappoa, dietyylietikkahappoa, malonihappoa, meripihkahappoa, pimeliinihappoa, fumaari-happoa, maleiinihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omena-30 happoa, bentsoehappoa, salisyylihappoa, 2- tai 3-fenyyli-- ; propionihappoa, sitruunahappoa, glykonihappoa, askorbii- nihappoa, nikotiinihappoa, isonikotiinihappoa, metaani-tai etaanisulfonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2-hydrok-sietaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueeni-35 sulfonihappoa, naftaleenimono- ja disulfonihappoa, lau- ♦ « % ί 95250 6 ryylirikkihappoa. Suoloja, jotka muodostuvat fysiologisesti ei-hyväksyttävien happojen kanssa, esim. pikraatte-ja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseksi .
5 Kaavan I mukaiset happamat yhdisteet voidaan muut taa vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä emäksillä, esim.
NaOH:lla Na-suoloikseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampi kiraliakeskus. Valmistettaessa niitä ne muodostu-10 vat siten rasemaatteina ja käytettäessä optisesti aktiivisia lähtöaineita myös optisesti aktiivisina muotoina.
Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiraliakeskuksia, ne voivat synteesissä muodostaa rasemaattiseoksia, joista voidaan eristää yksittäiset puhtaat rasemaatit esim. ki-15 teyttämällä uudelleen inerteistä liuottimista.
Haluttaessa saadut rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin erottaa mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesti enantiomeereikseen. Niinpä rasemaatista voidaan muodostaa diastereomeerejä antamalla reagoida op-20 tisesti aktiivisen erotusaineen kanssa. Kaavan 1 mukaisten emäksisten yhdisteiden sopivia erotusaineita ovat esim. optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, di-bentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamfaaniha-pon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai 25 maitohapon D- ja L-muodot. Karbinolit (esim. I, R3 on CH20H) voidaan lisäksi esteröidä kiraalisten asylointi-reagenssien kuten D- tai L-a-metyylibentsyyli-isosyanaa-tin avulla ja erottaa tämän jälkeen (vrt. EP-A1-120428). Diastereomeerien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tun-30 nettuun tapaan esim. jakokiteyttämällä ja kaavan I mukai-; set enantiomeerit voidaan sinänsä tunnettuun tapaan va pauttaa diastereomeereistä. Lisäksi enantiomeerien erottaminen onnistuu kromatografioimalla optisesti aktiivisilla kantajamateriaaleilla.
35 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erin omaiset terapeuttiset ominaisuudet, mikä käy ilmi seuraa- 7 95250 vista, sivulla 2 mainituissa kokeissa saaduista terapeuttisista koetuloksista.
Terapeuttiset koetulokset 1)3 r* Z Relaksaatio1' Hyperpolarisaatio2) Verenpaineen alenema 5 1C 50[mol/l] pitoisuus [mol/1]; [mmHg] A mv CHO sidos 3 x 10-6 10-6; 27 -53 10 Y ® Ö ~ z CHO II O > 10 * 10 8 -9
15 Q
CH,OH sidos 7 x 10" 7 10"6: 22 -57
O
20 yS
25 (Kaikissa tapauksissa R1 ja R2 ovat metyylejä, R5 on CN ja R6 on H) 1) Sepelvaltimon supistamisen estyminen sioilla 2) Keuhkovaltimon hyperpolarisaatio kaniineilla 3) verenpaineen alenema rotilla (annos 1 mg/kg) 30
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden, erityisesti ei-kemiallista tietä tapahtuvassa valmistuksessa. Tällöin ne voidaan saattaa sopi-35 vaan annostusmuotoon vähintään yhden kiinteän, nestemäi-sen ja/tai puolijuoksevan kantaja- tai apuaineen kera ja valinnaisesti yhdistelmänä yhden tai useamman muun vaikuttavan aineen kanssa.
Näitä valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhtä 40 kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä sen fysiologi- « • · 95250 8 sesti hyväksyttävää suolaa, voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat käytettäviksi enteraalisesti (esim. suun kautta), pa-5 renteraalisesti tai paikallisesti ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esim. vesi, kasviöljyt, bent-syylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyserolitriase-taatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vase-10 liinit. Suun kautta antoon sopiva erityisesti tabletit, rakeet kapselit, siirapit, mehut tai tipat, peräsuoleen antoon peräpuikot, parenteraaliantoon liuokset, edullisesti öljy- tai vesiliuokset, lisäksi suspensiot, emulsiot tai istutteet, paikallisantoon salvat, voiteet, tah-15 nat, lotiot, hyytelöt, suihkeet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esim. liuokset alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, asetonitriilissä, DMD:ssä, dimetyy-liasetamidissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa keskenään tai veden kanssa) tai puuterit. Uudet yhdisteet 20 voidaan myös lyofilisoida ja saatuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esim. ruiskevalmisteiden valmistuksessa.
Erityisesti käytettäessä paikallisesti kysymykseen tulevat myös liposomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita kuten 25 liukastus-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusainei-ta, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, väri-, maku- ja/tai aromiaineita. Haluttaessa ne voivat sisältää yhtä tai useampaa muuta vaikuttavaa ainetta, esim. yhtä tai useampaa vitamiinia.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi- : sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ihmiselle ja eläimille, erityisesti imettäväisille kuten apinalle, koiralle, kissalle, rotalle ja hiirelle ja käyttää ihmis- tai eläinkehon terapeuttisessa hoidossa sekä sairauksien tor-35 junnassa, erityisesti hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä sydän-veri suoni järjestelmässä esiintyviä häiriöitä, 9 95250 erityisesti dekompensoitua sydämen toiminnanvajavuutta, angina pectorista, sydämen rytmihäiriöitä, perifeerisiä tai aivojen verisuonisairauksia sekä sairaustiloja, jotka liittyvät korkeaan verenpaineeseen, lisäksi sairauksia, 5 jotka liittyvät verisuonettoman lihaksiston muutoksiin, esim. astmaa, virtsarakon inkontinenssia.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan tällöin antaa samalla tavoin kuin tunnettuja kurkkutuleh-dus- tai verenpainelääkkeitä, esim. nikorandiilia tai 10 kromakaliimia, edullisesti annostuksena n. 0,01 - 5 mg, erityisesti 0,02 - 0,5 mg per annostusyksikkö. Päiväannos on edullisesti n. 0,0001 - 0,1, erityisesti 0,0003 -0,01 mg/kg kehonpainoa. Mutta määrätylle potilaalle sopiva annos riippuu mitä erilaisimmista tekijöistä, esim.
15 valitun yhdisteen vaikutuksesta, iästä, kehonpainosta, yleiskunnosta, sukupuolesta, ravinnosta, antoajankohdasta ja -tiestä, erittymisnopeudesta, lääkeyhdistelmästä ja hoidon kohteena olevan sairauden vaikeusasteesta. Anto suun kautta on edullinen.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat sopi vat erityisesti paikalliskäyttöön ja lisäksi alopecia areatan hoitoon. Tällöin käytetään erityisesti farmaseuttisia valmisteita, jotka sopivat päänahan paikalliseen hoitoon ja jotka on mainittu yllä. Ne sisältävät n.
• 25 0,005 - 10, edullisesti 0,5 - 3 paino-% vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä sen suoloista. Kaljupäisyyden hoidossa näitä yhdisteitä voidaan muuten käyttää kuten julkaisussa W0 88/00822 on kuvattu.
Seuraavissa esimerkeissä "tavanomainen työstö" tar-30 koittaa:
Tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, eristetään, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografioi-35 maila ja/tai kiteyttämällä.
95250 10
Kaikki edellä ja jäljempänä mainitut lämpötilat ovat celsiusasteina. * tarkoittaa ei keksinnön mukaista.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 1,4 g 2,2-dimetyyli-3-formyyli-5 4-bromi-6-syaani-3-kromeenia (sp. 124 - 125 °C), saadaan lisäämällä tiputtaen 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonin kloroformiliuos seokseen, jossa on yhtä suuret tilavuudet DMF:ää ja PBr3:a kloroformissa, ja keittämällä sitten 11 tuntia), 0,9 g ΙΗ-2-pyridonia, 3 g K203:a ja 20 ml DMF:ää, 10 sekoitettiin tunti 6 °C:ssa. Laimennettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin, suodos työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni ("A"), sp. 190 - 192 °C.
Samalla tavoin saadaan; 15 3,6-pyratsiniinidiolin (* 3-hydroksi-l,6-dihydro-6-pyri- datsinonin) kanssa: 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni, sp. 270 - 272 °C.
2,4-dihydroksipyridiinin kanssa: 20 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- lioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 2- pyrrolidinonin kanssa:* 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 2-oksopyrrolidino)-6-syaani- 3- kromeeni, I 25 1,3-syklopentaanidionin kanssa:* 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4- (3-okso-l-syklopentenyylioksi) - 6-syaani-3-kromeeni.
Samalla tavoin saadaan vastaavista 3-formyyli-4-bromi-3-kromeeneista:* 30 2,2-tetrametyleeni-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-py- . ridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, ♦ 2.2- pentametyleeni-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-py-ridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-35 li)-6-nitro-3-kromeeni, u 95250 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-asetyyli-3-kromeeni, 5 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy- li)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat- 10 sinyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-sinyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridat-s inyy1ioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 15 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- 1ioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy-lioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy- 20 lioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyy-lioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-nitro- 3-kromeeni, • 25 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-bromi- 3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4-(2-oksopyrrolidino) -6-asetyyli- 3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-f ormyyli-4-(2-okso-pyrrolidino) -6-metoksi- 30 karbonyyli-3-kromeeni, : 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi ) - 6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyyli)-6-bromi-3-kromeeni, 35 2,2-dimetyyli-3-f ormyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyylioksi )- 5-asetyyli-3-kromeeni, 12 95250 2.2- dimetyyli-3-formyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi )- 6-metoksikarbonyy1i-3-kromeeni.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 300 mg yhdistettä ("A") 5 20 ml:ssa metanolia, lisättiin 200 mg NaBH4:ää. Haihdu tettiin kuiviin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, sp. 190 - 192 °C.
Samalla tavoin saatiin pelkistämällä vastaavat 10 3-formyyliyhdisteet: 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso- 4-pyridyy1ioksi)-6-syaani-3-kromeeni, 15 Sekä lisäksi; *: 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 3-okso-l-syklopentenyylioksi )-6-syaani-3-kromeeni, 20 2,2-tetrametyleeni-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok- so-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- pentametyleeni-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok-so-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l- ; 25 pyridyyli)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-asetyyli-3-kromeeni, 30 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l- . pyridyyli)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, « 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-35 pyridatsinyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3- is 95250 pyridatsinyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2, 2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4- ( 6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-metoks±karbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-4-5 pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 10 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-4- pyridyylioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6- 15 bromi-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 2-oksopyrrolidino)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(2-oksopyrrolidino)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni, 20 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente- nyylioksi)-6-nitro-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente-nyylioksi)-6-bromi-3-kromeeni, 2.2- dime tyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopentenyy- 25 lioksi)-6-asetyyli-3-kromeeni, 2.2- dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(3-okso-l-syklopente-nyylioksi)-6-metoksikarbonyyli-3-kromeeni.
Esimerkki 31
Liuos, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyy- 30 li-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-nitro-3-kromeenia . 25 ml:ssa metanolia, hydrattiin 0,5 g:lla 5-prosenttista «
Pd-C:ta 20 °C:ssa ja paineessa 1 baari vedynoton päättymiseen saakka. Suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-35 okso-l-pyridyyli)-6-amino-3-kromeeni.
« • 4 95250 14
Esimerkki 4*
Liuosta, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksime-tyyli-3-hydroksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyy-li)-6-amino-3-kromeenia 15 ml:ssa muurahaishappoa ja 5 1 ml:ssa pyridiiniä, keitettiin 24 tuntia ja haihdutet tiin kuiviin. Tavanomaisen työstön jälkeen saatiin 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyri-dyyli)-6-formamido-3-kromeeni.
Esimerkki 5* 10 Seosta, jossa oli 1 g 2,2-dimetyyli-3-hydroksime- tyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-amino-3-kro-meenia, 10 ml asetanhydridia ja 10 ml pyridiiniä, seisotettiin 24 tuntia 20 °C:ssa. Haihdutettiin kuiviin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-hyd-15 roksimetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli )-6-asetami-do-3-kromeeni.
Esimerkki 6*
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä "A" 50 mlrssa metanolia ja 2 ml:ssa vettä, johdattiin HCl:ää 20 12 tuntia sekoittaen. Annettiin jäähtyä ja seisotettiin yli yön. Saostunut 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihyd-ro-2-okso-l-pyridyyli)-3-kromeeni-6-karboksyy1ihappo eristettiin suodattamalla.
Esimerkki 7* 25 Seosta, jossa oli 1 g yhdistettä "A", 10 g trinat- riumfosfaattidodekahydraattia, 9 ml pyridiiniä, 9 ml vettä, 22 ml etikkahappoa ja 8 g Raney-nikkeliä (vesikostea-ta), sekoitettiin 3 tuntia 20 °C:ssa. Suodatettiin, työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3,6-30 diformyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-3-kromeeni.
: Esimerkki 8*
Liuotettiin 1 g yhdistettä "A" 15 ml:aan tert-buta-nolia ja lisättiin 2 g jauhettua K0H:ta sekoittaen ja johtaen liuokseen typpeä. Tunnin keittämisen ja tavanomaisen 35 työstön jälkeen saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2- dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-karbamoyyli-3-kromeeni.
· « * lu ltl i is 95250
Esimerkki 9*
Liuokseen, jossa oli 1 g yhdistettä "A" seoksessa, jossa oli 7 ml pyridiiniä ja 7 ml trietyyliamiinia, johdettiin H2S:ää 3 tuntia 20 °C:ssa, haihdutettiin kuiviin, 5 työstettiin tavalliseen tapaan ja saatiin 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli)-6-tiokarba-moyyli-3-kromeeni.
Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/ 10 tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Esimerkki 1
Tablettej a
Puristettiin tavalliseen tapaan tableteiksi seos, jossa oli 0,2 kg yhdistettä ”A", 136,3 kg kalsiumvetyfos-15 faattia, 15 kg maissitärkkelystä, 10 kg mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg liukenematonta polyvinyylipyrrolidonia (PVP), 1,5 kg suuridisperssiä piidioksidia ja 1,5 kg mag-nesiumstearaattia. Jokainen 170 mg:n tabletti sisälsi 0,2 mg vaikuttavaa ainetta.
20 Esimerkki 2
Rakeita
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1, mutta ilman PVP-lisäystä, puristettiin tabletteja, jotka sitten pinnoitettiin tavalliseen tapaan päällysteellä, jossa oli sakkaroo-25 siä, maissitärkkelystä, talkkia, traganttia ja väriainetta.
Esimerkki 3
Lakkatablettej a
Seoksesta, jossa oli 0,2 kg 2,2-dimetyyli-3-hydrok-30 simetyyli-4-( 1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyyli )-6-syaani-3-. : kromeenia, 151,3 kg laktoosia, 10 kg mikrokiteistä sellu- loosaa, 5,5 kg liukenematonta PVP:tä, 1,5 kg suuridisperssiä piidioksidia ja 1,5 kg kalsiumstearaattia, puristettiin tablettiytimiä (170 mg), jotka sitten pinnoitettiin 35 tavalliseen tapaan lakalla siten, että jokainen lakkatab-letti pinnoitettiin 3,922 ml:lla lakkaa, jossa oli 2,2 mg • 0 0 16 95250 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 0,53 mg polyetyleeni-glykolia 400, 0,85 mg titaanidioksidia, 0,12 mg rauta- (Ill)oksidia (keltaista), 0,002 mg rauta(III)oksidia (punaista ja 0,22 mg silikoniöljyä.
5 Esimerkki 4
Kapseleita
Valmistettiin granulaatti 10 g:sta 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia, 27,5 kg:sta laktoosia, 0,35 kg:sta 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 0,7 kg:sta maissi- tärkkelystä, tähän granulaattiin sekoitettiin 0,15 kg suu-ridisperssiä piidioksidia ja 0,3 kg magnesiumstearaattia ja seoksella täytettiin tavalliseen tapaan kovagelatiini-kapseleita siten, että jokainen kapseli sisälsi 0,1 mg 15 vaikuttavaa ainetta.
Esimerkki 5
Ampulleja
Liuos, jossa oli 10 g yhdistettä "A" 70 litrassa 1,2-propaanidiolia, täytettiin 100 litraksi kaksi kertaa 20 tislatulla vedellä, steriilisuodatettiin ja liuoksella täytettiin 1 ml:n ampulleja, jotka suljettiin sitten ste-riilisti. Jokainen ampulli sisälsi 0,1 mg vaikuttavaa ainetta .

Claims (2)

17 95250
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava .. jossa R1 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli,
15 R2 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R3 on CHO tai CH2OH, R4 on oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridat-sinyyliryhmä, R5 on H tai CN,
20 R6 on H, ja Z on O tai sidos, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 25 p5 E
30 R jossa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen, esteröity OH- » ryhmä ja R1, R2, R3, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 35 » · a · * is 95250 r4-z-h III jossa R4 ja Z merkitsevät samaa kuin kaavan I yhteydessä, 5 tai kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on CH2OH, käsitellään pelkistimellä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CHO, ja/tai haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä 10 muutetaan yksi tai useampi ryhmistä R4 ja R5 muiksi ryhmiksi R4 ja/tai R5 ja/tai muutetaan kaavan I mukainen emäksinen tai hapan yhdiste suolakseen käsittelemällä hapolla tai emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan (a) 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(1,2-dihydro-2-ok-so-1-pyridyy1i)-6-syaani-3-kromeeni, (b) 2,2-dimetyyli-3-hydroksimetyyli-4-(1,2-dihyd-ro-2-okso-l-pyridyyli)-6-syaani-3-kromeeni tai 20 (c) 2,2-dimetyyli-3-formyyli-4-(6-okso-l,6-dihyd- ro-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeeni. t e % t Il IU:k liiti 1 St : 19 95250
FI903704A 1989-07-24 1990-07-23 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi FI95250C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3924417 1989-07-24
DE3924417A DE3924417A1 (de) 1989-07-24 1989-07-24 Chromanderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903704A0 FI903704A0 (fi) 1990-07-23
FI95250B true FI95250B (fi) 1995-09-29
FI95250C FI95250C (fi) 1996-01-10

Family

ID=6385695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903704A FI95250C (fi) 1989-07-24 1990-07-23 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5143924A (fi)
EP (1) EP0410208B1 (fi)
JP (1) JPH0358983A (fi)
KR (1) KR910002845A (fi)
AR (1) AR245938A1 (fi)
AT (1) ATE107640T1 (fi)
AU (1) AU623544B2 (fi)
CA (1) CA2021684A1 (fi)
DE (2) DE3924417A1 (fi)
DK (1) DK0410208T3 (fi)
ES (1) ES2055830T3 (fi)
FI (1) FI95250C (fi)
HU (1) HU206707B (fi)
IE (1) IE63917B1 (fi)
IL (1) IL95167A (fi)
NO (1) NO176100C (fi)
NZ (1) NZ234609A (fi)
PT (1) PT94792B (fi)
TW (1) TW210337B (fi)
ZA (1) ZA905773B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
TW257762B (fi) * 1991-06-14 1995-09-21 Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5719155A (en) * 1993-11-10 1998-02-17 Japan Tobacco Inc. Chroman derivative and pharmaceutical use thereof
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE713490A (fi) * 1967-04-14 1968-10-10
US3973023A (en) * 1972-01-26 1976-08-03 Beecham Group Limited Anti-hypertensive polycyclic compounds for treating hypertension
GB1417745A (en) * 1973-07-07 1975-12-17 Beecham Group Ltd Chromene compounds
US3947462A (en) * 1974-05-22 1976-03-30 Abbott Laboratories 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
ATE56007T1 (de) * 1984-06-22 1990-09-15 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI90343C (fi) * 1987-06-23 1994-01-25 Merck Patent Gmbh Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU206707B (en) 1992-12-28
ES2055830T3 (es) 1994-09-01
EP0410208A1 (de) 1991-01-30
FI95250C (fi) 1996-01-10
HU904594D0 (en) 1990-12-28
IE63917B1 (en) 1995-06-14
ZA905773B (en) 1991-05-29
HUT59130A (en) 1992-04-28
NO176100C (no) 1995-02-01
DE3924417A1 (de) 1991-01-31
NO176100B (no) 1994-10-24
KR910002845A (ko) 1991-02-26
TW210337B (fi) 1993-08-01
IL95167A0 (en) 1991-06-10
DE59006189D1 (de) 1994-07-28
NZ234609A (en) 1991-04-26
PT94792A (pt) 1991-03-20
JPH0358983A (ja) 1991-03-14
AU5975190A (en) 1991-01-24
AU623544B2 (en) 1992-05-14
AR245938A1 (es) 1994-03-30
PT94792B (pt) 1997-03-31
NO903275L (no) 1991-01-25
EP0410208B1 (de) 1994-06-22
US5143924A (en) 1992-09-01
DK0410208T3 (da) 1994-07-25
IE902676A1 (en) 1991-02-27
NO903275D0 (no) 1990-07-23
FI903704A0 (fi) 1990-07-23
IL95167A (en) 1995-11-27
ATE107640T1 (de) 1994-07-15
CA2021684A1 (en) 1991-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0420511B1 (en) Heterocyclic derivatives
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
FI95700C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95131B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
NO175976B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater
NO149502B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater.
JPH02172973A (ja) テトラリン誘導体
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
IL91015A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and / or urinary tract containing 3,4-dihydro-H 2 -benzopyranes
HU202532B (en) Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
JPH04154757A (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
HU208126B (en) Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN