JPH0358983A - クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式■ ［式中、 Ｒ１は、Ａであり、 Ｒ２は、ＨまたはＡであり、 ＩユおよびＲ２は、また、−緒になって３〜６個のＣ原
子を有するアルキレンであってもよく、Ｒ３は、Ｃｌ２
ＯまたはＣｔ１２０Ｈであり、Ｒ４は、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソジヒドロ
ピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒド
ロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、２−ピロ
リジノン−１−イルまたは３−オキソシクロペンテン−
１−イル基でありそしてこれらの基は、置換されていな
いかまたは１個または２個の＾、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、　　
Ｉ　、０１１、ＯＡ、ＯＡｃ　、　５Ｈ１ＮＯ□、Ｎ［
１゜、へｃＮＨ１ＣＯ叶および（または）Ｃ００＾によ
り置換されており、 Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、１１、Ａ、ＨＯ５＾０、
ＣＨＯ、ＡＣＱ　　、　ＡＣ３、ＨＯＯＣ，ＡＱＱＣｌ
　八〇−Ｃ３、八Ｃ００、八−ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシア
ルキル ル Ｂ「、　　Ｉ　　、　　ＣＦ３　　、　　ＡＳＯ　　、
　ＡＳＯ□、　八〇−ＳＯ　　、　八〇−ＳＯ。、＾ｃ
ＮＨ，　ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、８２　ＮＳＯ　、ＨＡＮＳ
Ｏ　、Ａ２　ＮＳＯ、１１□ＮＳＯ。、ＨＡＮＳＯ２、
Ａ２ＮＳＯ□、ＩＩ２ＮＣＯ　−　ＨＡＮＣＯ、＾２Ｎ
ＣＯ　、Ｈ２ＮＣＳ　、ＩＩＡＮｃｓ　、Ａ２ＮＣＳ　
、　ＡＳＯＮＩＩ　、＾ＳＯ□Ｎｕ、ＡＯＳＯＮＩＩ、
ＡＯＳＯ２Ｎ　Ｈ　、ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキ
ル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯ旧または＾−Ｃｆ
＝ＮＮｌ１２）であり、 ２は、０、Ｓ，ＮＨまなは単結合であり、Ａは、１〜６
個のＣ原子を有するアルキルであり、 一アルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンで
ありそして Ａｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］の新規な
りロマン誘導体およびその塩に関するものである。 本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、特
に医薬の製造に使用できる化合物を見出さんとすること
にある。 本発明者らは、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容
し得る塩が、良好な許容性を有するとともに、有用な薬
理学的性質を有しているということを見出した。すなわ
ち、これらの化合物は、心臓血管系に対して作用を示し
、通常、低い投与量において冠状動脈系に対する選択的
作用および高い投与量において低血圧作用を観察するこ
とができる。冠状動脈系においては、例えば、心拍数に
対する影響を低く保持しながら、血流の抵抗性の減少お
よび血流の増加が起る。さらに、これらの化合物は、種
々な平滑筋器官（胃腸管、呼吸系および子宮）に対する
弛緩作用を示す、これらの化合物の作用は、ＥＰ−Ａ１
−７６、０７５、ＥＰ−Ａ１−１７３，８４８　ｔタハ
ＡＵ−Ａ−４５，５４７／８５　（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆ
ａｒＴｎｄｏｃ　Ｎｏ、８６０８１７６９）に記載され
ているような、あるいはにＳ、　ＭｅｅｓｌＩａｎｎ等
［＾ｒｚｎｅｉｎｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２５
　（１１）、１９７５．１７７０−１７７６］により記
載されているようなそれ自体既知の方法を使用して測定
することができる。′１Ｍ当な実験動物は、例えばマウ
ス、ラヅ１〜、モルモット、犬、猫、サルまたは豚であ
る。 それ故に、これらの化合物は、ヒト用医薬および家畜用
の医薬における活性な薬剤化合物として使用することが
できる。さらに、これらの化合物は、池の活性な薬剤化
合物を’ｆｆ造する中間体として使用することができる
。 上記式において、Ａは、好ましくは、１〜６個、好まし
くは１〜４個、特に１個、２個または３個のＣ原子を有
する非分枝鎖状のアルキル基、くわしくは、好ましくは
メチル、さらに、好ましくはエチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチルおよび好ましくは第２ブチ
ル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル（３メチルブ
チル）、ヘキシルまたはイソヘギシル（４−メチルペン
チル）である。 Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルキレンである場合は
、アルキレン基は、好ましくは非分枝頒状であって、好
ましくは−（ＣＨｚ）ｎ−（式中、ｎは３．４．５また
は６である）である。 基“−アルキル”は、好ましくは−Ｃ１−１２−または
−ＣＨ２ＣＨ２−を示す。 ＡＣは、好ましくは１〜６個、特に１個、２個、３個ま
たは４個のＣ原子を有するアルカノイル、好ましくはホ
ルミルまたはアセチル、さらに、好ましくはプロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキ
サノイル、そしてさらに、好ましくはベンゾイル、０−
１ｍまたはｐ−）ルイル、１−または２−ナフトイルで
ある。 Ｒ１およびＲ２は、好ましくはそれぞれアルキル、特に
それぞれメチルまたはエチル゛、好ましくはそれぞれメ
チルである。さらに、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって
好ましくは−（ＣＨ２）４−または１ｃＩＬ２）ｓ−で
あってもよい。 Ｚは、好ましくは０または単結合である。 基Ｒ４−２は、好ましくは、１．２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−ピリジル、さらに２−しドロキシ−４−ピリ
ジルオキシ（＝　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
ピリジルオキシ）、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル
オキシ（１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリダジ
ニルオキシ）、２−１３−または４−ピリジルオキシ、
１，６ジヒドロー３−ヒドロキシ−６−ビリダジノン−
１−イル、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピリジル、１．６−シヒドロー１−メチル−
６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ、１．６−ジしド
ロー１−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ
、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソシク口
ペンテノー１−イルオキシである。 Ｒ５およびＲ６において、基の略号のうち、好ましいも
のは次の通りである。 ＾：　　メチル、およびさらにエチル；ＡＯ：　　　メ
トキシ、およびさらにエトキシ；ＡＣＯ：　　アセチル
、およびさらにプロピオニルＡＣ８：　　チオアセチル
、およびさらにチオプロピオニル； ＡＯＯＣ：　　メトキシカルボニル、およびさらに工Ｉ
ヘキシカルボニル： ＡＯ−Ｃ３：メトキシ−チオカルボニル、およびさらに
エトキシチオカルボニル； ＡＣＯＯ：　　アセトキシ、およびさらにプロピオンオ
キシ； ＾ＣＳＯ：　　チオ（））アセトキシ、およびさらにチ
オ（））プロピオンオキシ： ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチルまたは１−また
は２−しドロキシエチル； メルカプトアルキル：メルカプトメチルまたは１−また
は２−メルカプトメチル； ＮＩＩＡ　：　　メチルアミノ、およびさらにエチルア
ミノ； ＨＡ２：　　ジメチルアミノ、およびさらにジエチルア
ミノ； ＡＳＯ：　　メチルスルフィニル、およびさらにエチル
スルフィニル； ＡＳＯ２：　　メチルスルホニル、およびさらにエチル
スルホニル； 八〇−ＳＯ：メトキシースルフィニル、およびさらにエ
トキシ−スルフィニル； ＡＯ−８ｏ□：メトキシ−スルホニル、およびさらにエ
トキシ−スルホニル； ＡＣ−Ｎ１１　　＋アセトアミド、およびさらにホルム
アミド、プロピオンアミドまたはベンズ アミド； ＡＯ−Ｃｏ−ＮＨ：メトキシカルボニルアミノ、および
さらにエトキシカルボニルアミノ： ＨＡＮＳＯ：メチルアミノスルフィニル、およびさらに
エチルアミノスルフィニル； Ａ２Ｎ５Ｏニジメチルアミノスルフィニル、およびさら
にジエチルアミノスルフィニル； １−ＩＡＮＳＯ２：メチルアミノスルホニル、およびさ
らにエチルアミノスルホニル； Ａ２ＮＳＯ２ニジメチルアミノスルホニル、およびさら
にジエチルアミノスルホニル； ＨＡＮＣＯ：　Ｎ−メチルカルバモイル、およびさらに
Ｎ−エチルカルバモイル； Ａ２Ｎ０Ｃ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、および
さらにＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル；ＨＡＮＣ３：　
Ｎ−メヂルチオ力ルバモイル、およびさらにＮ−エチル
チオカルバモイル； Ａ２ＮＣ８：　Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル、お
よびさらにＮ、Ｎ−ジエチルチオカルバモイル； ＡＳＯＮＩＩ　：メチルスルフィニルアミノ、およびさ
らにエチルスルフィニルアミノ： ＾５Ｏ７Ｎ１１：メーチルスルホニルアミノ、およびさ
らにエチルスルホニルアミノ； ＡＯ３ＯＮＩＩ　：メトキシスルフィニルアミノ、およ
びさらにエトキシスルフィニルアミノ； ＡＯ３Ｏ２旧１：メトキシスルホニルアミノ、およびさ
らにエトキシスルホニルアミノ； へＣＯ−アル４／し：２−オキソプロピル、２−オキソ
ブチル、３−オキソブチル、３−オ キソペンチル； ニトロアルキルコニトロメチル、１−または２ニトロエ
チル； シアノアルキル：シアノメチル、１−または２−シアノ
エチル； 八−Ｃ（＝ＮＯ１１）　　：　１−オキシミノエチル、
およびさらに１−オキシミノプロピル： ＾−Ｃ（・ＮＮＨ２）　：　１−ヒドラジノエチル、お
よびさらに１−しドラジノプロピル。 基Ｒ５およびＲ６は、好ましくはクロマン系の６位およ
び７−位にある。しかしながら、これらの基は、また、
５−位と６−位、５−位と７−位、５−位と８−位、６
−位と８−位、および７−位と８−位にあってもよい。 基Ｒ５およびＲ６の一方は、好ましくはト■でありそし
て他方はト

【とは異なる基である。この他方の基は、５
−位、７−位または８−位にあってもよいか、好ましく
は６−位にあり、そして、好ましくはＣＮまたはＮＯ７
、さらに、好ましくはＣＨＯ、八ＣＯ（特にアセチル）
　、ＡＯＯＣ（特にメトキシカルボ′ニルまたはエトキ
シカルボニル）、ＡＣＯＯ（特にアセトキシ）、および
さらに、好ましくはＦ、Ｃｆｌ、Ｂｒ、］、ＣＦ３、Ｈ
□ＮＣＯ、ｌ−１，、ＮＣ３またはＮｌ＋。である。 したがって、本発明は、特に、上述した基の少なくとも
１個が上述した好ましい意義の一つを有する式■の化合
物に関するものである。若干の好ましい化合物群は、そ
れぞれの式Ｉａ〜■１における基が、以下に述べる意義
を有し、他の基が式１において示した意義を有する式■
に相当する式■ａ〜■１によって示すことができる。 式Ｉａにおいては、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＡであ
り、 式Ｉｂにおいては、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１１
３であり、 弐■Ｃにおいては、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって３
〜６個のＣ原子のアルキレンであり、式Ｉｄにおいては
、Ｒ４−７は、１．２−ジヒドロ２−オキソ−１−ピリ
ジル、２−ヒドロキシ４−ピリジルオキシ、６−ヒドロ
キシ−３ピリダジニルオキシ、１，６−シヒドロー１−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ、２−ピ
ロリジノン−１−イルまたは３−オキソ−シクロペンテ
ン−１−イルオキシであり、式■ｅにおいては、Ｒ４−
１は、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジルで
あり、 式Ｉｆにおいては、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣｌｌ３
であるかまたは一緒になって−（ＣＨ２）じまたは−（
Ｃｆｌ２）ｓ−でありそして Ｒ４−１は、１，２−ジしドロー２−オキソ−１＝ピリ
ジル、２−しドロキシ−４−ピリジルオキシ、６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニルオキシ、１．６−シヒドロー
１−メチル−６−オキソ−３ピリダジニルオキシ、２−
ピロリジノン−１イルまたは３−オキソ−シクロペンテ
ン−１イルオキシであり、 式Ｉ（］においては、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＣ１
３でありそして Ｒ４−７は、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１ピリジ
ルまたは６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシであ
り、 式Ｉｈにおいては、Ｒ】およびＲ２は、それぞれＣ１１
３でありそして Ｒ４−２は、２−ピロリジノン−１−イルであり、式■
１においては、Ｒ】およびＲ２は、それぞれＣ１１３で
ありそして Ｒ４−７は、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１ピリジ
ルである。 さらに、それぞれの場合においてＲ３が０１１０である
以外は、式■および■ａ〜Ｉｉに相当する弐■゛および
Ｉａ’〜■じの化合物が好ましい。 さらに、それぞれの場合においてＲ３がＣｆｌ２０１１
である以外は、式■および■ａ〜■１に相当する式Ｉ゛
およびＩａ″′〜Ｉｊ゛の化合物が好ましい。 さらに、それぞれの場合において基が以下に述べる意義
を有する式■、Ｉ’　　Ｉ”、Ｉａ〜Ｉ＋、Ｉａ’〜Ｉ
ｉ°および■ａ”〜■ｉ”の化合物が好ましい。 （ａ）　Ｒ５は、Ｈとは異なる基でありそしてＲ６は、
Ｈである。 （ｂ）　Ｒ５は、Ｈとは異なる基でありそして６位にあ
りそして Ｒ６は、Ｈである。 （ｃ）　Ｒ５ハ、ＮＯ２、ＣＮ、　Ｃｌｌ０　、ＡＣＯ
、ＨＯＯＣｌＡＯＯＣｌ　ＡＣＯＯｌ　　Ｆ、Ｃｊ、　
Ｂｒ、　　　Ｉ　　、　　ＣＦ３　　、　Ｈ２ＮＣ０、
Ｈ２ＮＣ５まなはＮ１１２でありそしてＲ６はＨである
。 （ｄ）　１１５は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌｌ０　、　ＡＣ
Ｏ、ＨＯＯＣ１ＡＯＯＣ１＾ＣＯＯ１Ｆ　、（Ｊ）、Ｂ
ｒ、　Ｉ　、　ＣＦ３　、Ｈ２ＮＣ０１Ｈ２ＮＣ３また
はＮＨ７でありそして６−位にありそして Ｒ６は、Ｈである。 （ｅ）　Ｒ５は、ＮＯ２、ＣＮ−ＣｔｌＯ、ＣＨ３ＣＯ
、ＣＨ３００Ｃ１Ｃ２■５００ＣまたはＣｔｈＣＯＯで
ありそしてＲ６は、Ｈである。 （ｆ）Ｒ５は、ＮＯ７、ＣＮ、　ＣＨＯ、Ｃｌｌ３ＣＯ
、ＣＩ＋３００Ｃ１Ｃ２Ｈ５００ＣまなはＣｌ１３ＣＯ
Ｏでありそして６−位にありそして Ｒ６は、Ｈである。 ｆｇ）　Ｒｓは、ＮＯ２まなはＣＮでありそしてＲ６は
、Ｈである。 （ｈ）　Ｒ５は、ＮＯ３またはＣＮでありそして６−位
にありそして Ｒ６は、Ｈである。 い）　ｌｔ５は、ＣＮでありそして Ｒ６は、Ｈである。 （ｊ）　Ｒ５は、ＣＮでありそして６−位にあつそして Ｒ６は、ト■である。 前記および後記の基Ｒ】〜Ｒ６、Ｚ、Ａ、　−アルキル
′″およびＡｃは、また、異なったものとして明確に示
さない限りは、式■において示した意義を有ず。 さらに、本発明は、弐■ ［式中、Ｅは、ＣＲ，Ｂｒ、　　！または反応性のエス
テル化された０１１基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ５およびＲ６は、式■において示した意義を有する］
の化合物を式■ Ｒ４−２−ＨＩ ［式中、Ｒ４およびＺは、式■において示した意義を有
する］の化合物と反応させるが、または、Ｒ３がＣＨ２
０１１である式■の化合物を製造するなめに、Ｒ３が０
１１０である式■の化合物を還元剤で処理し、そして（
または）、式Ｉの化合物において、基１（４、Ｒ５およ
び（または）　８６の１個または２個以上を他の基Ｒ４
、Ｒ５および（または）　Ｉ？６に変換し、そして（ま
たは）、式Ｉの塩基性化合物または酸性化合物を酸また
は塩基で処理することによってその塩の１種に変換する
ことを特徴とする式■のクロマン誘導体の製法に関する
ものである。 式■の化合物は、また、文献［例えば、ｔｌ　ｏ　ｕ　
−ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｈｃｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ−１ｉ（３、Ｇｅｏｒｇ　
　−■ｈｉｅｌｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ　　　；Ｏｒｇａｎｉｃ　ＲｅａＣｔｌＯｎＳ　、　
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　。 Ｔｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋのような標準参考書および
前述した特許文献］に記載されているようなそれ自体既
知の方法によって、特に該反応に対して知られ且つ適当
である反応条件下で製造される。 また、これに関連して、ここに詳述していないけれども
それ自体既知の変法も使用することができる。 必要に応じ、出発物質は、また、これらの化合物を反応
混合物から単離しないで、さらに直接反応させて式■の
化合物を得るような方法で、反応系内で形成することも
できる。 式■の化合物は、好ましくは、約０〜１５０゜の間の温
度で、不活性溶剤の存在下において、式■の化合物を式
■の化合物と反応させることにより製造される。 式■の黒発物質は、新規である。　Ｒ３＝　Ｃｌｌ０お
よびＥ＝Ｂｒである化合物が好ましい、後者の化合物は
、式２−１１０−Ｒ５Ｒ６Ｃ６Ｎ　２−　ＣＯＣｌ１３
の２−ヒドロキシアセトフェノンを弐ｆｔ’−ＣＯ−Ｒ
２のゲトンと反応させて場合によっては、Ｒ５およびＲ
６によりベンゼン環において置換されていてもよい相当
する２−Ｒ’　−２−Ｒ”−４−クロマノンを得、そし
て、次に後者の化合物をＰＢｒ３／ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）と反応させることによって製造することが
できる。　Ｒ３＝　ＣＩ＋２Ｄ　Ｈである式■の化合物
は、還元により、これらの化合物から得ることができる
。 弐■の出発物質は、通常既知である（例えば、ＤＥ−Ｏ
３３，７２６，２６１を参照されたい）、これらの化合
物が新規である場合は、これらの化合物はそれ自体知ら
れている方法により製造することができる。 式■の化合物における“反応性のエステル化されたＯ１
Ｉ基″としては、特に、アルキルスルホン酸（アルキル
基は１〜６個のＣ原子を含有する）またはアリールスル
ホン酸（アリール基は６〜１０＠のＣ原子を含有する）
とのエステルがあげられる。 式■の化合物と弐■の化合物との反応において、この反
応を塩基の存在下において行うことか有利である。Ｗｉ
当な塩基は、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコキシドおよびアミド
、例えばＮａ０ＩＩ、ＫＯＩＩ　　、Ｃａ　（０１１）
２　　、Ｎａ２Ｃ０３、に２ＣＯ３、Ｈａメトキシドま
たはにメトキシド、Ｎａエトキシドまたはにエトキシド
、Ｎａ第３ブトキシドまたはに第３ブトキシド、ＮａＮ
ｌＩ２、にＮ１）２およびさらに、有機塩基、例えばト
リエチルアミンまたはピリジンであって、有機塩基は過
剰な量で使用することができそして同時に溶剤として役
立たせることかできる。 適当な不活性溶剤は、特に、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブタノールま
たは第３ブタノール；エーテル例えばテ１〜ラヒドロフ
ラン（ＴＩＩＦ）またはジオキサン；グリコールエーテ
ル例えばエチレンクリコールモノメチルエーテルまたは
エチレンクリコールモノメチルエーテル（メチルグリコ
ールまたはエチルグリコール ルジメチルエーテル（ジグリム）；アミド例えばＤＨＦ
　、ジメチルアセトアミドまたはへキサメチルホスホラ
ミド；スルホキシド例えばジメチルスルホキシド（ＩＳ
Ｏ）　、塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロ
ホルム、トリクロロエチレン、１．２−ジクロロエタン
または四塩化炭素である。これらの溶剤の相互の混合物
もまた適当て′ある。 特に好ましい操作は、約４０〜７０°でＤＨＦ中におい
て、式■の化合物、式■の化合物および過剰のに２　Ｃ
Ｏ３の混合物を反応させることからなる。 Ｒ３がＣｌｈｏｌｌである式■の化合物を製造するため
に、Ｒ３がＣＨＯである式■のアルデヒドを還元剤で処
理することもできる．好ましくは、ＮａＢＩｌ．または
ＬｉＢＨ４のような複合金属水素化物が使用されそして
反応は、前述した溶剤の１種、好ましくはメタノールの
ようなアルコール中において１０〜５０゛、好ましくは
１５〜３０°の温度で実施される。 さらに、基Ｒ４、１（５および（または）　Ｒｅの１個
または２個以上を、弐■の化合物中の他の基Ｒ４、Ｒ５
および（または）Ｒ６に変換することができる。 例えば、ハロゲン化によってＨ原子をハロゲン原子で置
換し、そして（または）ニトロ基をアミノ基に還元し、
そして（または）アミノ基またはヒドロキシル基をアル
キル化またはアシル化し、そして（または）シアノ基を
カルボキシル基に変Ｊ！！！！　（例えば２０〜１００
°で水／メタノール中でｌ（Ｃｊ　）するかまたはシア
ノ基をホルミル基に変換（例えば燐酸ナトリウムの存在
下において水／酢酸／ピリジン中でラネーニッケルで）
し、またはシアノ基をカルバモイル基に変換（例えば第
３ブタノール中に０■で）するかまたはシアン基をチオ
カルバモイル基に変換（例えばピリジン／トリエチルア
ミン中１１２８で）し、そして（または）カルバモイル
基を脱水（例えばＰＯＣＩ！：＋で）してシアノ基に変
換し、そして（または）−ＣＯ−ＮＨ−基を一ＣＳー８
８ー基または一Ｃ（Ｓ１１）＝Ｎ−基に変換（例えば、
トルエン中Ｐ２Ｓ５でまたはラウエソン試薬で）するこ
とができる。 ハロゲン化は、例えば約０〜３０４の温度で１１口用の
不活性溶剤の１種中で、元素状の塩素または臭素を使用
して行うことができる，置換分Ｒ５およびＲ６の少なく
とも１個がＣＭまたはＮＯ２のような電気陰性基である
場合は、塩素化は、主に、基Ｒ４において行われる．そ
うでない場合は、通常ハロゲン原子が基Ｒ４中またはベ
ンゼン環上にある混合物が得られる。 第１７ミノ基または第２７ミノ基および（または）囲碁
は、アルキル化剤で処理することにより、相当する第２
アミノ基または第３アミン基および（または）アルコキ
シ基に変換することができる．′ａ当なアルキル化剤は
、例えば塩化メチル、臭化メチルまたは沃化メチル、Ｖ
ｉＤジメチルまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルのよ
うな式へ−Ｃβ、八−Ｂｒまなは八−１または相当する
硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである。さらに
、例えば、１個または２個のメチル基を、ギ酸の存在下
ホルムアルデヒドを用いて導入することができる。アル
キル化は、好ましくは約０〜１２０°の温度で前述した
不活性溶剤の１種、例えばＤＭＦの存在下または不存在
下で行われる。この場合において、触媒、好ましくはカ
リウム第３ブトキシドまたはＮａＨのような塩基を存在
させることもできる。 アミノ基またはヒドロキシル基をアシル化するのに適し
たアシル化剤は、好ましくは、式＾ｃ−Ｑｌｌのカルホ
ン酸のハライド（例えば塩化物または臭化物）または無
水物、例えば酢酸無水物、塩化プロピオニル、臭化イソ
ブチリル、ギ酸／酢酸無水物および塩化ベンゾイルであ
る。 アシル化中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような
塩基を添加することができる。アシル化は、好ましくは
約０〜１６０’　、好ましくは２０〜１２０°の温度で
、不活性溶剤例えば、トルエンのような炭化水素、アセ
トニ１〜リルのようなニトリル、ＤＨＦのようなアミド
またはピリジンまたはトリエチルアミンのような第３級
塩基の過剰な量の存在下または不存在下で行われる。 ホルミル化は、また、ピリジンの存在下でギ酸を使用し
て行われる。 式■の塩基は、酸を使用してそれぞれの酸付加塩に変換
することができる。生理学的に許容し得る塩を与える酸
か、この反応に対して特に適している、すなわち、無Ｉ
Ｒ酸例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のよう
なハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸、スルフ
ァミン酸、およびさらに、有機酸、特に脂肪族、脂環状
、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性または
多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば
、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ビバル酸、ジエチル酢酸
、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およ
びラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許
容することのできない酸との塩、例えばピクリン酸塩は
、式■の化合物を精製するために使用することができる
。 式１の酸性化合物は、塩基で処理することにより相当す
る塩に変換することができる。例えばＮ　ａ　Ｏｔｌで
処理することによりそのＮａ塩に変換することができる
。 式Ｉの化合物は、１個または２個以上のカイラル中心を
有することができる。それ故に、これらの化合物は、そ
の製造に際してラセミ体として得られる。あるいはまた
、光学的に活性な出発物質を使用する場合は、これらの
化合物は光学的に活性な形態で得ることができる。これ
らの化合物が２個または３個以上のカイラル中心を有す
る場合は、これらの化合物はその合成に際しラセミ体の
混合物として得られる場合がある。この混合物から、個
々のラセミ体を、例えば不活性溶剤からの再結晶によっ
て、純粋な形態で単離することができる。 得られなラセミ体は、必要に応じて、それ自体既知の方
法により、機械的、化学的または生化学的にそのｍ＠体
に分割することができる。 すなわち、光学的に活性な分割剤との反応によって、ジ
アステレオマーをラセミ体から生成させることができる
。式■の塩基性化合物に対する適当な分割剤は、例えば
Ｄ−形態およびＬ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸
、ジアセチル酒石酸、カンファン酸、樟脳スルホン酸、
マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学的に活性
な酸である。カルビノール（例えば、■、Ｒ３＝　Ｃ１
１２０Ｈ）は、また、カイラルなアシル化試薬、例えば
Ｄ−またはＬ−α−メチルベンジルイソシアネートを使
用してエステル化そしてそれから分割することができる
（　「Ｐ−ＡＩ−１２（１，４２８を参照されない）。 異なる形態のジアステレオマーを、それ自体既知の方法
で例えば分別結晶によって分離することができそして式
■の鏡像体を、それ自体既知の方法でジアステレオマー
から遊離させることかできる。また、鏡像体の分割は、
光学的に活性な支持物質上のクロマトグラフィーによっ
て行われる。 式■の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、特
に化学的でない方法で医薬製剤を製造するために使用す
ることができる。この点に関して、これらの化合物は、
少なくとも１種の固体、液体および（または）半一液体
の賦形剤または補助剤と一緒にそして必要に応じて１種
または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、投与
に適した形態にすることができる。 さらに、本発明は、医薬製剤、特に式■の化合物および
（、または）その生理学的に許容し得る塩の少なくとも
１種を含有する医薬製剤に関するものである。 これらの製剤は、ヒトまたは家畜のための医薬における
薬剤として使用することができる。 適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）投与、非経口投与
または局所投与に適しそしてこの新規な化合物と反応し
ない有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
　トリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉の
ような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラノリンまたはワセリンである０錠剤、コーティング錠
剤、カプセル、シロップ、エリキサ−または滴下剤が、
特に経口投与に対して使用され、坐剤が、特に直腸投与
に対して使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶
液およびさらに懸濁液、乳濁液または移植が、特に非経
口投与に対して使用されそして軟膏、クリーム、ペース
ト、ローション、ゲル、スプレーフオーム、エアロゾル
、溶液（例えば、エタノールまたはイソプロパツールの
ようなアルコール、アセトニトリル、ＤＨＦ　、ジメチ
ルアセトアミド、１．２−プロパンジオールまたは相互
のこれらの溶剤の混合物および（または）これらの溶剤
と水との混合物中の溶液）または粉末が、特に局所適用
に対して使用される０本発明の新規な化合物は、また、
凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥物を、例えば注射用
製剤を製造するために使用することができる。また、リ
ポソーム製剤は、特に、局所適用に適している。上述し
た製剤は、滅菌することができそして（または）補助剤
、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤および（または）湿潤
剤、乳化剤、滲透圧に影響を与える塩、Ｍ街物質、着色
剤、風味料および（または）芳香剤を含有することがで
きる。また、必要に応じて、これらの製剤は、１種また
は２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以
上のビタミンを含有することもできる。 式■の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、ヒ
トまたは動物、特にサル、犬、猫、ラットまたはマウス
のような踊乳動物に投与することができそしてヒトまた
は動物体の治療処理そしてまた病気の抑制、特に心臓血
管系の疾患、特に代償障害心不全、狭心症、不整脈、末
梢ｍ管または脳血管の疾患および高血圧に関連した病気
およびさらに非−血管筋の変化に関連した疾患例えば喘
息または膀胱失禁の治療および（または）予防に使用す
ることができる。 この点に関して、本発明による物質は、通常、既知の抗
アンギナ剤または血圧低下剤例えばニコランジルまたは
クロマカリムと同様に、好ましくは１投与単位当り約０
．０１〜５■、特に０．０２〜０．５■の投与量で投与
される。１日当りの投与量は、好ましくは体重１　ｋｇ
当り約０．０００１〜０．１■、特に０．０００３〜０
．０１■である。しかしながら、それぞれの特定の患者
に対する具体的な投与量は、種々な因子、例えば使用さ
れる特定の化合物の効力、年令、体重、一般的な健康状
態、性別、食事、投与回数および投与方法、排泄速度、
医薬の組み合わせおよび治療が適用される特定の病気の
程度に依存する。経口投与が好ましい。 さらに、式■の化合物およびその塩は、特に局所適用に
よって円形脱毛症を治療するのに適している。特にこの
目的に対して、頭皮の局所治療に適したそして前述した
医薬製剤が使用される。これらの製剤は、式■の少なく
とも１種の化合物および（または）その塩の少なくとも
１種の塩約ｏ、　ｏｏｓ〜１０重量％、好ましくは０．
５〜３重量％を含有する。さらに、これらの化合物は、
ＷＯ８８１００８２２における説明と同様にして脱毛症
に対して使用することができる。 以下の例において“慣用の処理”とは、もし必要ならば
水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶剤を使用
して抽出し、その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し次に蒸発させ、そして残留物をクロマト
グラフィーおよび（または）結晶化により精製すること
を意味する。 前述および後述の温度は、すべて℃である。 例　　１ ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−ブロモ６−ジア
ツー３−クロメン［融点１２４〜１２５℃；クロロホル
ム中のＤＭＦおよびＰ叶３の等容量部の混合物に、クロ
ロホルム中の２．２−ジメチル−６−ジアツー４−クロ
マノンのン容液を滴力１１しそしてその後１１時間沸騰
することによって得ることができる］　　１．４ｇ、Ｉ
Ｈ−２−ピリドン０．９ｇ、に２Ｃ０３３ｇおよびＤＨ
Ｆ　２０ｒｎｅの混合物を、６０℃で１時間撹拌する。 混合物を酢酸エチルでうすめそして濾過し次にＰ液の慣
用の処理を行って、２，２−ジメチル−３−ホルミル−
４（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
６−ジアツー３−クロメン（以下“Ａ”と記す）を得た
。融点１９０〜１９２℃。 同様にして、次の化合物を得た。 ３．６−ピラジンジオール（＝３−ヒドロキシ１６−ジ
ヒドロ−６−ピリダジノン）を使用して、 ２２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６−オキソ−１
，６−ジしドロー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジア
ツー３−クロメン、融点２７０〜２７２” ２．４−ジヒドロキシピリジンを使用して、２．２−ジ
メチル−３−ホルミル−４−＜１２−ジヒドロ−２−オ
キソ−４−ピリジルオキシ）６−ジアツー３−クロメン ２−ピロリジノンを使用して、 ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（２オキソ−ピ
ロリジノ）−６−ジアツー３−クロメン １．３−シクロペンタンジオンを使用して、２．２−ジ
メチル−３−ホルミル−４−（３オキソ−１−シクロペ
ンテニルオキシ）−６シアノー３−クロメン。 同様にして相当する３−ホルミル−４−ブロモ−３−ク
ロメンから、次の化合物を得た。 ２．２−テトラメチレン−３−ホルミル−４（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ジアツー
３−クロメン ２．２−ペンタメチレン−３−ホルミル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ジアツ
ー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６ニトロー３−ク
ロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２−ジし
ドロー２−オキソ−１−ピリジル）−６−ブロモ−３−
クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１〜ピリジル〉−６−アセチル−３−
クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−１−（１２＝ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６〜メトキシカルボ
ニル−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６オ六ソー１
．６−シヒドロー３−ピリダジニルオキシ）−６−ニト
０−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６オキソー１
，６−シヒドロー３−ピリダジニル−オキシ）−６−ブ
ロモ−３−クロメン ２２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６−オキソ−１
６−ジしドロー３−ピリダジニルオキシ）−６−アセチ
ル−３−クロメン２．２−ジメチル−３−ホルミル−４
−（６オキソー１，６−シヒドロー３−ピリダジニル−
オキシ）−６−メドキシカルボニルー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２ジヒド
ロ−２−オ六ソー４−ピリジルオキシ）−６−二トロー
３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）６−ブロモ−３
−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）＝６−アセチル
−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−メドキシ
カルボニルー３−クロメン２．２−ジメチル−３−ホル
ミル−４−（２−オキソ−ピロリジノ）−６−ニトロ−
３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（２オキソ−ピ
ロリジノ）−６−ブロモ−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（２−オキソ−
ピロリジノ）−６−アセチル−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（２オキソ−ピ
ロリジノ）−６−メドキシカルボニルー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（３オキソ−１
−シクロペンチルオキシ）−６−二トロー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（３オキソ−１
−シクロペンテニルオキシ）−６ブロモー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６アセチルー３−クロ
メン ２．２−ジメチル−３−ホルミル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６メトキシカルボニル
ー３−クロメン。 例　　２ Ｎ　ａ　８　ｔｌ　ａ　　２００　＃を、メタノール２
０　ｒｍ’ｌ中の（“Ａ”）３００■の溶液に加える。 混合物を蒸発しそして慣用の処理を行って、２．２−ジ
メチル−３−ヒドロキシメチル−１−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ジアツー３−ク
ロメンを得た。融点　１９０〜１９２°Ｃ０同様にして
、相当する３−ホルミル化合物の還元によって、次の化
合物を得た。 ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４−（６−
オキソ−１，６−シヒドロー３−ピリダジニルオキシ）
−６−ジアツー３−クロメン２．２−ジメチル−３−し
ドロキシメチル−４（１，２−ジしドロー２−オキソ−
４−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロメン２．
２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４（２−オキソ
ピロリジノ）−６−シアツー３クロメン ２２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４（３−、ｔ
＝’ｒ’／−１−シクロペンテニル−オキシ）−６−ジ
アツー３−クロメン ２．２−テトラメチレン−３−ヒドロキシメチル−４−
（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１ピリジル）−６−
ジアツー３−クロメン２．２−ペンタメチレン−３−ヒ
ドロキシメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１ピリジル）−６−ジアツー３−クロメン２．２−ジ
メチル−３−しドロキシメチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−二トロー３−ク
ロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１，
２−ジしドロー２−オキソ−１−ピリジル）−６−ブロ
モ−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−アセチ
ル−３−クロメン ２２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４（１，２−
ジしドロー２−オキソ−１−ピリジル）−６−メド青ジ
カルボニル−３−クロメン２，２−ジメチル−３−しド
ロキシメチル−４（６−オキソ−１，６−シヒドロー３
−ピリダジニルオキシ）−６−ニトロ−３−クロメン２
．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（６−オ
キソ−１，６−シヒドロー３−ピリダジニルオキシ）−
６−ブロモ−３−クロメン２．２−ジメチル−３−ヒド
ロキシメチル−４（６−オキソ−１，６−ジしドロー３
−ピリダジニルオキシ）−６−アセチル−３−クロメン
２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４（６−オ
キソ−１，６−ジしドロー３−ピリダジニルオキシ）−
６−メドキシカルボニルー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−
ニトロ−３−クロメン２．２−ジメチル−３−ヒドロキ
シメチル−４（１，２−ジしドロー２−オキソ−４−ピ
リジルオキシ）−６−ブロモ−３−クロメン２．２−ジ
メチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−アセチル
−３−クロメン２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチ
ル−４−（１，２−ジヒドロー２−オキソー４−ピリジ
ルオキシ）−６−メドキシカルボニルー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４−（２−
４−’ｒ７−ビロリシノ１−６−二トロー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（２−
オキソ−ピロリジノ）−６−ブロモ−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（２−
オキソ−ピロリジノ）−６−アセチル−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（２−
オキソ−ピロリジノ）−６−メドキシカルボニルー３−
クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（３−
オキソ−１−シクロペンテニル−、ｔ−ｔシ）−６−二
トロー３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４＝（３−
オキソ−１−シクロペンテニル−オキシ）−６−ブロモ
−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４（３−オ
キソ−１−シクロペンテニル−オキシ）−６−アセチル
−３−クロメン ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４（３−オ
キソ−１−シクロペンテニル−オキシ）−６−メドキシ
カルポニルー３−クロメン。 例　　３ メタノール２５−中の２．２−ジメチル−３−ヒドロキ
シメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−６−二トロー３−クロメン１ｇの溶液を、
２０℃および１バール下で、５％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇ上で
、水素添加が完了するまで水素添加する。混合物を沢過
し、蒸発しそして２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメ
チル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリ
ジル）６−アミノ−３−クロメンを得た。 例　　４ ギ１１５ｍｅおよびピリジン１αｅ中の２．２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−６−アミノ−３−クロメ
ン１ｇの溶液を、２４時間沸騰し次に蒸発する。慣用の
処理後、２，２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４
−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
６−ホルムアミド−３−クロメンを得た。 例　　５ ２．２−ジメチル−３−しドロキシメチル−４−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−アミ
ノ−３−クロメン１ｇ、酢酸無水物１０−およびピリジ
ン１０ｎｉ！の混合物を、２０°Ｃで２４時間放置する
。混合物を蒸発しそして慣用の処理を行って、２２−ジ
メチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−アセトアミド−
３−クロメンを得た。 例　　６ ＨＣＪ）を、撹拌しながら、メタノール５０ｃＪ！およ
び水２　ｌＩｅ中の“Ａ”Ｉｇの沸騰溶液に１２時間通
す、混合物を冷却しそして一夜放置する。沈澱した２、
２−ジメチル−３−ホルミル−４（１２−ジヒドロ−２
−オキソ−１−ピリジル）３−クロメン−６−カルボン
酸を枦去する。 例　　７ “Ａ”Ｉｇ、燐酸三ナトリウム１２水和物１０ｇ、ピリ
ジン９−１水９−１酢酸２２−およびラネーニッケル８
ｇ（水−湿潤）の混合物を、２０°で３時間撹拌する。 混合物を枦遇しそして慣用の処理を行って、２．２−ジ
メチル−３，６−シホルミルー４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１ピリジル）−３−クロメンを得た。 例　　８ “Ａ”１ｇを、第３ブタノール１５１１ｉ！に溶解しそ
して撹拌しながらそしてＮ２を通しながら、粉末状のに
叶２ｇを加える。１時間沸騰しそして慣用の処理を行っ
た後、２，２−ジメチル−３−ホルミル−１−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ１−ピリジル）−６−カルバモ
イル−３−クロメンを得な。 例　　９ １（２Ｓを、２０″′のピリジン７Ｉｌｌｉ！およびト
リエチルアミン７　ｔ＝ｅの混合物中の“Ａ”Ｉｇの溶
液に３時間通しそして慣用の処理を行って、２２ジメチ
ル−３−ホルミル−４−（１，２−ジしドロー２−オキ
ソ−１−ピリジル）−６−チオカルバモイル−３−クロ
メンを得な。 以下の例は、式■の化合物および（または）その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬製剤に関するものであ
る。 例１：錠剤 “Ａ”　０．２ｈ！ｒ、燐酸水素カルシウム１３６．３
ｋｇ、とうもろこし澱粉１５ｂＨ１微小結晶性セルロー
ズ１０ｋｇ、不溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　
５．５に「、高分散性シリカ１．５ｋｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム１．５ｋｇの混合物を、慣用の方法で
打錠して錠剤を得る。それぞれの１７０■の錠剤は、活
性化合物０．２．を含有する。 例２：コーティング錠剤 ＰｖＰを添加しないこと以外は、例１と同様にして錠剤
を打錠する。次に、これらの錠剤を、慣用の方法で、シ
ュクロース、とうもろこし澱粉、タルク、トラガントゴ
ムおよび着色剤の被膜でコーティングする。 例３ニラツカー処理した錠剤 ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（１，
２−ジしドロー２−オキソ−１−ピリジル）−６−ジア
ツー３−クロメン０．２ｂｇ、ラクトース１５１．３ｋ
Ｔｚ、微小結晶性セルローズ１０ｈｆ、不溶性ＰＶＰ　
５．５ｋｇ、高分散性シリカ１．５ｋｇ才よびステアリ
ン酸カルシウム１．５ｋｇから、錠剤芯（１７０■）を
打錠しそして次にそれぞれのラッカー処理した錠剤がヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズ２．２■、ポリエチ
レングリコール４０００．５３■、二酸化チタン０．８
５■、酸化鉄（ＩＩＩ）（黄色）０．１２ｒａｔ、酸化
鉄（■）（赤色）　０．００２■およびシリコーン油０
．２２■からなるラッカー３、９２２■で被覆されるよ
うに、錠剤芯を慣用の方法でラッカー処理する。 例４：カプセル剤 ２２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６オキソー１，
６−ジしドロー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツ
ー３−クロメン１０ｇ、ラクトース２７．５ｂｇ、しド
ロキシプロピルメチルセルローズ０．３５ｂｇおよびと
うもろこし澱粉０．７ｋｇから顆粒を製造し、これらの
顆粒を高分散性のシリカ０．１５ｋｚおよびステアリン
酸マグネシウム０．３ｋＩｒと混合しそしてこの混合物
を、それぞれのカプセルが活性化合物０．１■を含有す
るように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに注入す
る。 例５：アンプル剤 １２−プロパンジオール７０」中の“Ａ”１０ｇの溶液
を、二重蒸溜水で１００ｊにし、滅菌濾過し次に溶液を
１　ｍｅのアンプルに注入し、それから滅菌方法で密封
する。それぞれのアンプルは、活性化合物０．１■を含
有する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１は、Ａであり、 Ｒ＾２は、ＨまたはＡであり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、また、一緒になって３〜６個の
   Ｃ原子を有するアルキレンであってもよく、 Ｒ＾３は、ＣＨＯまたはＣＨ＿２ＯＨであり、Ｒ＾４は
   、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
   、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニ
   ル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラ
   ジニル、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソ
   シクロペンテン−１−イル基でありそしてこれらの基は
   、置換されていないかまたは １個または２個のＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ
   、ＯＡｃ、ＳＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＡｃＮＨ、ＣＯ
   ＯＨおよび（または）ＣＯＯＡにより置換されており、
   Ｒ＾５およびＲ＾６は、それぞれ、Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ
   、ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ
   −ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシアルキル
   、メルカプトアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、
   ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳ
   Ｏ、ＡＳＯ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮ
   Ｈ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ
   ＿２ＮＳＯ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿
   ２ＮＳＯ＿２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣ
   Ｏ、Ｈ＿２ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯ
   ＮＨ、ＡＳＯ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２Ｎ
   Ｈ、ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキ
   ル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）
   であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル であり、 −アルキルは、１〜６個のＣ原子を有する アルキレンでありそして Ａｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
   ７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］のクロマ
   ン誘導体およびその塩。
2. （２） ａ）２，２−ジメチル−３−ホルミル−４−（１，２−
   ジヒドロ−２−オキソ−１−ピ リジル）−６−シアノ−３−クロメン、 ｂ）２，２−ジメチル−３−ヒドロキシメチル−４−（
   １，２−ジヒドロ−２−オキソ− １−ピリジル）−６−シアノ−３−クロ メン； ｃ）２，２−ジメチル−３−ホルミル−４−（６−オキ
   ソ−１，６−ジヒドロ−３−ピ リダジニルオキシ）−６−シアノ−３− クロメン。
3. （３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｅは、ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性のエステル
   化されたＯＨ基でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ｒ＾５およびＲ＾６は、式 I において示した意義を有
   する］の化合物を、式III Ｒ＾４−Ｚ−ＨIII ［式中、Ｒ＾４およびＺは、式 I において示した意義
   を有する］の化合物と反応させるか、または、Ｒ＾３が
   ＣＨ＿２ＯＨである式 I の化合物を製造するために、
   Ｒ＾３がＣＨＯである式 I の化合物を還元剤で処理し
   、そして（または）、式 I の化合物において、基Ｒ＾
   ４、Ｒ＾５および（または）Ｒ＾６の１個または２個以
   上を他の基Ｒ＾４、Ｒ＾５および（または）Ｒ＾６に変
   換し、そして（または）、式 I の塩基性化合物または
   酸性化合物を酸または塩基で処理することによってその
   塩の１種に変換することを特徴とする請求項１記載の式
   I のクロマン誘導体の製法。
4. （４）式 I の化合物および（または）その生理学的に
   許容し得る塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤。