TW210337B - - Google Patents

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80. 3. 13ΖΐΟϋο^ ·, _ Α6 Β 6 五、發明説明（i ) 本發明有關新穎的式I喷衍生物和其鹽

經濟部中央標準局印製 其中 A是具有1一6個碩的烷基， 烷基是具有1 - 6個碩原子的烷撑， Ac是具有1一8個碩原子的烷醯基或具有7-11 個碩原子之芳醯基， R 1 A , R 2是Η或A , R 2和R2也可一起為具有3 — 6値碩原子的烷撑， R3是 CHO 或 CH2〇H, R 4是未經取代，被A, F, CP, Βγ, I, OH ,OA, OAc, SH, N〇2, NH2, AcNH, COOH和/或COOA單取代或二經取代的吡啶基 ,噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氣化二氫吡啶基，氧代 二氫噠嗪基，氧化二氫嘧啶基，氧代二氫吡嗪基，2 一 Dtt略院_基_ 1或3—氧代環戊嫌基_ 1自由基， R5和 Rs 是 Η, A，HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, A C 〇 ◦，A — CS — Ο,羥烷基，巯烷基，N〇2, NH2 (請先閲讀背面之注意事項再5^本頁) •裝· .訂· 線· 甲 4 (210X297公釐） 一 3 - Α6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（2 ) NHA, NA2, CN, F, C5, Br, I, CF3 ASO, A S 0 2, AO-SO, AO-SO2, Ac NH, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO ,A2NSO, h2ns〇2, hans〇2, a2ns O 2 , h2nco, hanco, a2nco, h2nc S, HANCS, A2NCS, ASONH, AS〇2 NH, AOSONH, AOS〇2NH, ACO -院 基，硝烷基，気烷基，A-C (=NOH),或A— C ( = Ν Η 2) 〇 Ζ是Ο, S, ΝΗ或一鍵結。 本發明的目的是基於尋找具有有用性質的新穎化合物 ，特別是可用於製造藥劑的化合物。 吾人已發現式I化合物和它們的生理上可接受鹽具有 良好的耐藥性和有用的藥學性質。因此它們對心臓血管糸 統具有療效，通常在較低劑量時對心臓冠狀動脈条統有選 擇性的效果，而在較高劑量時則有抗高血壓的效果。例如 在心藏冠狀動脈糸統中，阻力減少而流動增快，對心臓脈 動速率的影響仍低。此外這些化合物對各種平滑肌器官（ 腸胃道，呼吸糸統和子官）有鬆弛的效果。這些化合物的 效果可藉助於已知的方法測定，例如在ΕΡ — ΑΡ— 76 ，075， ΕΡ-Α5-173, 848 或 AU-A-4 5 , 547/85 (Derwent Farmdoc No. 860817 6 9)和R*S· Meesmann e t a 1 . , Arzneimi ttelforschu- ng 2 5 (11) , 1 9 7 5, 1770-1776 中所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線. 甲 4 (210X297公釐） -4 - 2i03〇7 A 6 B6 五、發明説明（3 ) 描述的方法。適於進行這些試驗的動物包括譌鼠，家鼠， 天竺鼠，狗，貓，人猿或豬。 因此這些化合物可做為人和動物用藥中的活性藥劑化 合物，此外它們也可以做為製備進一步活性醫藥化合物的 中間物。 在所給的式中，A以無支鏈的具有1 - 6値碩，以1 一 4 個較佳 ，特別 是1 ，2 或 3 ， 的烷 基 較佳 ， 詳細而 以甲 基 鹼佳 ，此外 乙基 ，丙 基 f 異 丙基 9 丁基 9 異丁基 亦 佳， 而 第二 丁基， 第三 丁基 ， 戊 基 ，異 戊 基（ 3 -甲基 丁 基） 9 己基 或異己 基（ 4 - 甲 基 戊 基） 更 佳。 若 R 2和R 2同 時為烷撑 ， 則 該 烷撑 基 以直 鐽 較佳， 詳 細而 以一 (C Η 2 ) η -較佳 9 此處η 是 3 ， 4 ，5或 6 -烷基"—詞代表一 ch2-s—CH2CH2 -。 A c以具有1 _ 6値，特別是1，2，3，4，碩原 子的烷醯基較佳，詳細而言以甲醛或乙醯基較佳，更佳者 為丙醛基，丁醯基，戊醛或己醛基，此外苯醛基，鄰-， 間-或對甲苯醛基，1-或2-棻醛基亦佳。 經濟部中央橾準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 7和R 2分別為烷基較佳，特別是分別為甲基或乙基 ，以分別為甲基較佳；RltJR2 —起為一 （CH2) 4-或 一 （C Η 2) 5-更佳。 Ζ以0或一鍵結較佳。 R4 - Ζ基以1 , 2 -二氫-2 -氣基-1—吡啶基 較佳，此外為2 -羥基-4 —吡啶伸氧基（=1，2 -二 甲 4(210X 297公发） -5 _ A6 B6 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫- 2 -氣基—4 -吡啶伸氣基），6-羥基-3 -噠嗪 伸氧基（1，6 -二氫—6 -氣基一 3 -噠嗪伸氣基）， 2 —，3 —或4 -吡啶伸氧基，1，6 —二氫—3 —羥基 -6 —噠嗪酮基-1，1，2_二氫—4 —羥基—2 -氣 基—1—吡啶基，1，6-二氫-1-甲基—6-氣基— 3 —噠嗪伸氣基，1，6 —二氫—1—乙基-6-氣基一 3 -噠嗪伸氣基，2 -吡咯烷酮基-1，或3 -氣代環戊 烯基伸k基-1亦佳。 在R 5和R 6中，以下列較佳： A :甲基，此外為乙基； A 0 :甲氣基，此外為乙氧基； AC0:乙醯基，此外為丙醯基； A C S :硫代乙醛基，此外為硫代丙醛基； A00C :甲氣羰基，此外為乙氣羰基； A0-CS:甲氧基-硫代羧基，此外為乙氣基一硫 代羰基； AC00 ··乙醯氣基，此外為丙醛氣基； ACS0:硫代（逐）—乙醯氣基，此外為硫代（逐 )-丙醛氣基； 羥烷基：羥甲基或1 -或2 -羥乙基； 镟烷基：统甲基或1 -或2 -镟乙基； N Η A :甲胺基，此外為乙胺基； NA2:二甲胺基，此外為二乙胺基j A S 0 :甲基亞硫醛基，此外為乙基亞硫醛基； ^4(210X297^»)

;i03〇V Α6 Β6 經濟部中央橾準局印裂 五、發明説明（5 ) A S 02:甲基磺醯基，此外為乙磺醯基； AO- S 0 :甲氣基—亞硫_基，此外為乙氣基-亞 硫醯基； A0 - S 〇2 :甲氣基一磺醛基，此外為乙氧基—磺 醯基； A c -NH :乙醯胺基，此外為甲醯胺基，丙醯胺基 或苯醯胺基； Ab—CO-NH:甲氣羰基胺基，此外為乙氧羰基 胺基； HAN S 0 :甲胺基亞硫醛基，此外為乙胺基亞硫醯 基； A2N S 0 :二甲胺基亞硫醯基，此外為二乙胺基亞 硫醯基； HAN S 03:甲胺基磺醯基，此外為乙胺基磺醯基 « » A2N S 02:二甲胺基磺醯基，此外為二乙胺基磺醯 基； HANCO : N -甲基氨甲醯基，此外為N —乙基氨 甲醯基； A2N〇C : N，N —二甲基氨甲醯基，此外為N， N —二乙基氨甲醯基； HANCS ·· N —甲基硫代氨甲醛基，此外為N -乙 基硫代氨甲醛基； A2NCS ·· N，N -二甲基硫代氨甲醯基，此外為 {請先閲磧背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -訂· •綠· 肀 4(210X297 公爱） -7 - 經濟部中央標準局印製 2103BV 五、發明説明（6 ) N, N—二乙基硫代氨甲醯基； ASONH :甲基亞硫醯基胺基，此外為乙基亞硫醇 基胺基； AS〇2NH :中磺醯基胺基，此外為乙磺醯基胺基 t AOSONH:甲氣基亞硫醛基胺基，此外為乙氧基 亞硫醯基胺基； AOS〇2NH :甲氣基磺醯基胺基，此外為乙氧基 磺醯基胺基； ACO—烷基—氧基丙基，2_氧基丁基，3— 氣基丁基，3-氣基戊基； 硝烷基：硝甲基，1一或2_硝乙基； 氮烷基：氰甲基，1一或2—氰乙基； A - C ( = Ν Ο H ) : 1 一肼乙基，1-羥亞胺基丙 基； A-C ( = ΝΝΗ.) : 1一肼乙基，此外為1 一肼 丙基。 自由基R 5和R 5以在喷条統的位置6和位置7較佳， 然而它們也可以在位置5和6, 5和7, 5和8， 6和8 ，以及7和8等位置。 自由基R 3和—個為Η,而另一個不為Η較佳， 該另一個自由基以在位置6較佳，但亦可在位置5, 7或 8,且以CN或Ν〇2較佳，此外CH〇, ACO (特別 是乙醯基），AOOC (特別是甲氧羰基或乙氣羰基）， A 6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） 2103^/

B A6 B6 五、發明説明（7 )

ACOO (特別是乙醯氣基）亦佳，而為F , C ，I，CF3，H2NCO，H2NCS，NH2更佳。 因此，本發明傜特別有關於式I化合物中所提的自由 基至少有一個具有所述的較佳意義，化合物中某些較佳的 基群可用以下的式la〜I i來表示，彼相當於式I且該 自由基雖未詳細表明但其意義如式I所示，其中 在I a中 R 2和R 2分別為A ; 在I a中 R 1和R 2分別為C Η 3 ; 在I c中 RlfJR2均為具有3 - 6個磺的烷撑； {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R Z是1，2 —二氮_2 —氧基·— •裝. •打_ -吡苋基，2 -羥基-4-吡啶伸氧基，6-羥基-3-噠瞭伸氣基，1，6-二氳-1-甲基一 6 -氣 基一 3 -噠嗪伸氧基，2 -吡咯烷酮基—1，或3-氣基-環戊烯伸氧基_1 ; 在I e中 R4_Z是1，2 -二氫—2-氣基一 1 一 lit捉基； .線： 經濟部中央揉準局印製 在I f中 R 2和R 2分別為C Η 3或同為一（C Η 2) 4 一或一 （CH2) 5- 且 R4- Ζ 是 1，2 一二氣一 2 -氣基—1 一妣症基，2 -經 基—4—社症伸氣基，6 —.經基—3 —暖 瞭伸氣基，1，6 —二氫一 1—甲基—6 -氣基-3 -噠嗪伸氣基，2 -吡咯烷酮 基_ 1 ,或3 _氣基-琛戊烯伸氣基- 1 甲 4(210X297 公沒）

Afi -9 - -21Q,n^

At) - B6 五、發明說明（8 ) 在I g中 R R 2各為C Η 3且 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 — Ζ 是 1，2 —二氮—2 —氣基—1 -吡啶基或6 _羥基_ 3 _噠嗪伸氣基； 在I h中 RlnR2各為0113且 R4 — Z是2 —吡咯烷酮基， 在I i中 RlaR2各為CH3且 R4— Z 是 1，2 —二氫-2-氣基—1 —吡啶基。 式I ’和I a ’〜I i ’之化合物相當於式I和I a〜 Ii的更佳化合物，但在每一情況中R3為CHO。 式I ’和I a "〜I i ··之化合物相當於式I和I a〜 I i的更佳化合物，但在每一情況中R3是CH2〇H。 此外式 I，I |，I ”，I a 〜I i，I a ’ 〜I i ' 和 I a "〜I i "是較佳的化合物，在每一情況中額外地滿足 下列條件： (a ) R 5和Η不同且R 6是Η ; (b) R5和Η不同而且在位置6，同時 (c) R5是 N02，CN，CH0，AC0，H00 C，AOOC，ACOO，F，Ci?，Br ， I ，CF3，H2NC0，H2NCS ，或 nh2 經濟部中央搮準局印裝 2 Ho 是 N 是

ο ΠΛc c A . , Fo . Ho Co ,c N Ac ,,c o o e 丨-..A R 且 RCI F c

sc N 2 H foc N 2 H

oo HB Γ H N 或 甲 4 (210X297 公发） -10 - .名1 龙i~;方. 五、發明説明（9〉 A6 B 6 且在位置6同時只^是只； (e ) R 5是 Ν 0 2 , C Ν ,C Η 0 ,C Η 3 C 0 , C Η 3〇 〇 C > C 2 Η 5 0 〇 C， 或C Η 3 C 0 0且 R Η ♦ (f ) R 5是 Ν 0 3 , C Ν ,C Η 0 ,C Η 3 C Ο , C Η 3〇 〇 C * C 2 Η 5 0 0 C， 或C Η 3〇 0 0且 在位置6同時RS是H ; (g) R5是 1^02或〇1^ 且 R6是 H; (h) R5是N02SCN且在位置6同時R6是η; (i ) R 5是 C N 且 R 6是 η ; (j) R5是CN且在位置6同時 此外若無特別表明，以上和以下的自由基R2〜 A , a —烷基〃和A c的意義如式I所給。 此外本發明敘述製備式I喷衍生物的方法，其特徵為 使式I之化合物

Z

X (轉先閲讀背面之注意事項再5^本頁} .裝·_ •訂· 經濟部中央標準局印製 其中 E是CP, Br, I或反應性酯化〇Η基且 R、R2, R3, R5和R6的意義如式I所給定， 和式Μ之化合物反應 甲 4 (210X297公釐） -11 -

五、發明説明（1〇) A6 B 6 R 4- Z - Η

I 經濟部中央標準局印製 其中R 4和Z的意義如式I所示， 或欲製備式I中R3是CH2〇H的化合物時，用還原劑處 理式I中R3是CHO的化合物，和/或在式I化合物中 R4, R 5和/或R 6自由基中的一或多値被轉化成其他自 由基R4, R 5和/或R 6和/或以酸或驗處理而將式I的 鹼性或酸性化合物轉化成彼之鹽類。 式I化合物可用其他已知的方法製備之，如文獻中所 描述的方法（例如在 Houben-Weyl，Methoden der organ-ischen Chemie(有機化學的方法），Georg-Thieme Verl-a y. Stuttgart ； Organic Reactions，John Wiley & So_ ns, Inc., New York;以及上述所提到的專利申請中）， 特別是反應條件已知並適合所提到之反應者。在此情況中 ,可用已知但此處未詳細說明的方法來加以更改。 若須要的話可使起始物質以不和反應混合物分離的方 式形成但緊接著進一步反應以得到式I的化物。 最好式I化合物的製備方式是在惰性溶劑的存在下在 0〜15 0°的溫度使式I和式HI的化合物反應。 式I的起始物質是新穎的，以R3=CH0且E = Br者較佳。後者可藉由使式2 — Η ◦ — R5RsC5H2_ C〇CH3的2_羥基乙醯苯和式只；一（：0 — 112的酮反 應以得到在苯環中被R 5和R β任意取代的相對應2 — R 7 面 之 注 % 甲 4 (210X297公«) -12 - 210ό〇^ A 6 Β 6

五、發明説明（u) 一 2 — R2— 4 —喷，且接著使後者和ΡΒγ3 /二甲基 甲醯胺（DMF)反應。 經濟部中央標準局印製 式ϋ的起始物質通常是已知的（例如比較DE — 0S 3, 726, 261),若非已知則可用已知方法製備。 在式I化合物中，可能的> 反應性酯化0Η基〃是持 為烷基磺酸（其中烷基含有1- 6値磺原子）或芳基磺酸 (其中芳基含6 _10個硪原子）的酯。 在式I和式]II化合物的反應期間，以在鹼的存在下進 行較為便利。合適的鹼包括氫氣化物，硪酸鹽，醇鹽，以 及鹼金羼或鹼土金屬的醯胺，例如NaOH, KOH, C a (OH) 2, Na2C〇3, K2C〇3 ,甲醇鈉或甲醇鉀 ，乙醇鈉或乙醇鉀，第三丁醇鈉或第三丁醇鉀， NaNH2, KNH2，此外為有機鹼例如三乙胺或吡啶， 這些鹼可以過量而當做溶劑使用。 合適的惰性溶劑為醇類，例如甲醇，乙醇，甲丙醇， 正丁醇或第三丁醇；醚類例如四氫呋喃（THF)或二噁 烷；乙二醇醚例如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚（甲基乙 二醇或乙基乙二醇），乙二醇二甲醚（二乙二醇二甲醚） ;醯胺類，例如DMF,二甲基乙醯胺或六甲基磷酸三胺 ，亞砚類，例如二甲亞碩（DMSO);氣化烴例如二氣 甲烷，氯仿，三氯乙烯，1, 2—二氯乙烷或四氛化磺， 這些溶劑的混合物更為合適。 一特別合適的步驟包括在40 — 70°使I, I的混 合物和過量的K2C 03在01^卩中反應。 (請先閲讀背面之注意事項再？^本頁) .裝. .訂· 線· 甲 4 (210X297公釐） -13 - A6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（id 欲製備式I中R3是CH2〇H的化合物，式I中R3 是CHO的醛類可以邇原劑處理之。可使用錯合的金屬氫 化物如N a B Η 4或L i B Η 4 ,且反應在上述所指明的溶 劑中進行，以醇類較佳，例如甲醇，而溫度則在1 0〜 50°之間，以15〜30°較佳。 此外在式I化合物中，一或多個自由基R4, R 5和/ 或R 6可被轉化成其他的由基R4, R 5和/或R6。 例如可用鹵化法以鹵原子取代氫原子和/或將硝基還原 成胺基和/或使胺基或羥基烷化或醯化和/或將氰基轉化 成羧基（例如於20 — 1 00°以在水/甲醇中的HC5 進行）或轉化成甲醯基（例如在磷酸鈉存在下水/醋酸/ 吡啶中以Raney鎳進行）或轉化成氨甲醯基（例如以在第 三丁醇中的Κ0Η進行）或轉化成硫化氨甲醯基（例如以 在吡啶/三乙胺中的H2S進行）和/或將氨甲醯基脱水 成氛基（例如P〇CP3)和/或將一 C0-NH —基轉 化成一 CS — NH —或一C (SH) = N —基（例如以在 苯中的P 2S 5或Lawesson試劑進行）。. 鹵化反應可在0〜3 0 °的溫度於一般的惰性溶劑中 用氯或溴元素進行。若取代基R 5和R6中有至少一個為負 電性基，例如CN或N〇2，則氣化反應主要發生在自由 基R 4 ;否則所得的混合物其鹵原子通常位於R 4或在苯環 上。 藉著以烷化劑處理可將一级或二级胺基和/或0H基 轉化成相對應的二级或三级胺基和/或院氣基。合適的烷 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） -14 -

經濟部中央標準局印製 化劑例如式A-C ί，A — Br或A— I的化合物或相對 應的硫酸或磺酸酯，例如甲基氣，甲基溴或甲基碘，硫酸 二甲酯或對一甲苯磺酸甲酯。此外在甲酸的存在下可以甲 醛導入一或二個甲基。該烷化反應可在一種所提之惰性溶 劑（不）存在下在0°〜120°的溫度進行，同時也可 以有觸媒存在，以驗較佳，例如第三丁醇鉀或NaH。 胺基或羥基醯化的合適醯化劑為通式Ac _OH之錢 酸的鹵化物（例如氯化物或溴化物）或酐類，例如乙酐， 丙醯酐，異丁醯溴，甲酸/乙酸酐和苯醯氣。在醯化期間 加入鹼，例如吡啶或三乙胺，亦屬可行。醯化反應最好在 惰性溶劑，例如烴類如甲苯，腈類如乙腈，醛胺類如DM F,過量的三级鹼例如吡啶或三乙胺，的存在或不存在下 於〇°〜160° ,以20°〜120°較佳，的溫度進 行。甲醯化也可在吡啶的存在下用甲酸進行。 式I的鹼可以用酸類轉化成各別的酸加成鹽，可得到 生理上可接受鹽的酸特別適合此反應。因此可使用無機酸 例如硫酸，硝酸，氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸，磷酸例如 正磷酸，氨基磺酸，有機酸特別是脂肪酸，脂環酸，芳脂 族酸，芳族酸，雜環一價或多價羧酸，磺酸或硫酸，例如 甲酸，乙酸，丙酸，特戊酸，二乙基乙酸，丙二醇，丁二 酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸， 苯甲酸，水揚酸，2 —或3 -苯基丙酸，檸樣酸，葡糖酸 ，抗壞血酸，菸酸，異菸酸，甲烷磺酸或乙烷磺酸，乙烷 二磺酸，2_羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸，棻 甲 4 (210X297公爱） _ ..........................................* .…裝...........................tr.......................y 線. (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局印製 B 6 五、發明説明（14) 單磺酸和棻二磺酸，月桂基硫酸。不具生理上可接受酸的 鹽類，例如苦味酸鹽，可用於純化式I的化合物。 式I的酸性化合物可以用鹼處理而轉化成相對應的鹽 類，例如用Na0H轉化成彼之納鹽。 式I的化合物可具有一或多個不對稱中心，因此若使 用光學活性的起始物質，則在製備時可得到光學活性形式 的外消旋物。若該化合物有二或多値不對稱中心則在合成 期間可得到外消旋物的混合物，從該混合物可分離出個別 外消旋物的純化物，例如從惰性溶劑藉由再結晶方式。 所得的外消旋物若須要的話可用機械，化學或生化的 方法分離成它們的對映物。因此可藉由和光學活性解析劑 反應而從外消旋物形成非對映物。式I齡性化合物的合適 解析劑是為活學活性酸，例如D —和L 一形的酒石酸，二 苯醯基酒石酸，二乙醯基酒石酸，樟腦酸，樟腦磺酸，扁 桃酸，蘋果酸或乳酸。甲醇（例如I，R3=CH2〇H) 可被進一步酯化，接著用不對稱醯化劑，例如D -或L_ 異氣酸α —甲基苄酯，解析之（比較EP — A1— 12〇 ,428)。非對映物的不同形式可用已知的方法分離之 ，例如以部份結晶法，而式I的對映物可用已知方法從非 對映物釋出。對映物的解析可進一步以在光學活性支撑物 上的色層分析法進行。 式I化合物和它們的生理性質合格鹽可用於製造藥學 組份，特別是以非化學的方式。因此，它們可和至少一種 固體，液體和/或半液體賦形劑或助劑，若須要的話可和 甲 4 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •订. .線· -16 - -J 經濟部中央標準局印製 斗 , 五、發明説明（y 一或多種進一步的活性成份，以適當的形式一起給藥。 此外本發明僳有關含有至少一種式I化合物和/或彼 之生理性質合格鹽的物劑，特別是藥學組份。 這些組份可用來做為人或家畜用的藥的藥劑，合適的 賦形劑為適合經腸（例如口服），非經腸或局部給藥且不 會和該新穎化合物反應的有機或無機物質，例如水，植物 油，苄基醇，聚乙二醇，甘油三醋酸酯，凝膠，碩水化合 物例如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂或石油凍。 藥錠，經塗覆之藥錠，膠囊，糖漿，酏劑或液滴適合於口 服的給藥形式，坐藥適合直腸的給藥形式，溶液（以油狀 或水性溶液較佳），懸浮液，乳液或植入物特別適合非經 腸的給藥方式，而油膏，乳霜，糊，乳液，凝膠，噴液， 泡沫，蓀劑，溶液（例如在醇類，如乙醇或異丙醇，乙腈 ,DMF,二甲基乙醯胺，1， 2—丙烷二醇或它們彼此 和/或水的混合物中的溶液）或粉末適合於局部給藥。該 新穎化合物可披冷凍乾燥而且所得的冷凍乾燥物可用於製 造注射製劑。撤脂粒製劑特別適合於局部應用。所提的製 劑可加以殺菌和/或可含有助劑例如潤滑劑，防腐劑，穩 定劑和/或潤濕劑，乳化劑，可改變滲透壓的鹽類，缓衝 物，著色劑，調味劑和/或芳化劑。若須要的話它們也可 以含有一或多種進一步的活性化合物，例如一或多種維化 命。 式I化合物和它們的生理上可接受鹽可供人或動物攝 用，特別是適合於哺乳動物例如人猿，狗，貓，鼠類並可 A6 B 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 甲 4 (210X297公釐） -17 - A 6 B6 103〇: 五、發明説明（16) 疾病的控制或處理，如補償心臓衰弱，治療狹心症，心律 不整，週圍或腦血管疾病以及和高血壓有關的病痛，此外 也可治療非血管肌肉組織的疾病，例如氣喘或小便失禁等 問題。 因此依本發明的物質通常以類似於一般抗狹心症或高 血壓藥物，例如尼克蘭第（nicorandil)或克羅馬卡林（ cromakalim)，的方式給藥，每劑量約為0 . 0 1〜5 rag ，以0! 0 2〜0. 5mg較佳。每日的劑置以體重計約為 0. 0001 〜0. lrag/kg，以 0. 0003 〜 0 . 0 1 mg / kg較佳。明確的劑量除了因患者不同外尚和 許多因素有關，例如和所用藥物之效能，年齡，體重，健 康狀態，性別，食物，時間，給藥方式，排泄速率，所摻 用藥物，病情的嚴重性等因素均有關，通常以口服較佳。 式I化合物和它們的鹽特別適合局部應用，例如處理 禿頭症◊對此用途，使用適於頭皮處理以及如上面所提到 的藥學組份，它們含有以重量計約〇. 〇〇5〜10%, 以0. 5〜3%較佳，的至少一種式I化合物和/或至少 一種彼之鹽。此外，這些化合物可以用類似於WO 8 8/ 0 0 8 2 2之敘述的方法治療禿頭。 在以下之範例中，''照慣例處理〃代表： 若需要的話加入水；混合物用有機溶劑，例如乙酸乙 酯，萃取，分離有機相，以硫酸鈉乾燥過濾並蒸發，殘餘 物以色層分離法和/或結晶純化。 下文和上文所指的溫度均為°C ◊ 甲 4(210X 297 公沒） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .訂. .線. -18 - A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明) 下文和上文所指的溫度均為t:。 例1 將1. 4g的2，2 —二甲基一 3 —甲酿基一 4 一漠 —6—氟基一3 —咬烯（m. P. 124— 125° ;藉 由將在氯仿中的2，2 —二甲基一 6 —氰基_4 —咬酮溶 液逐滴加入在氯仿中的等體積DMF和ΡΒγ3混合物且 隨後煮沸1 1小時而得到），〇 . 9克的1 Η — 2 —吡啶 酮，3g的K2C〇3和20m)2的DMF在6〇°C攪拌1 小時。混合物以乙酸乙酯稀釋並過濾，將過濾物依慣例處 理可得到2, 2—二甲基一3—甲醯基一4一 （1, 2— 二氫一 2 —氧基一1 一吡啶基）—6 —氣基一 3 —喷烯（ 、' A ") ,m. p. 19 0-1921。 以下均用類似方法得到： 用3，6 —吡嗪二醇（=3 —羥基一1, 6 -二氫一 6 -噠嗪酮）： 2, 2 —二甲基一 3 —甲醯基一4- (6 —氧基一1，6 一二氫一 3 —噠嗪伸氧基）一 6 —氰基—3 —喷烯，m. p. 270-2720 〇 用2， 4一二羥基吡啶： 2，2 —二甲基一 3 —甲醒基一4 — (1, 2 —二氫一2 一氧基—4 一吡啶伸氧基）一 6_気基一 3 —喷烯 用2 —吡咯烷酮： 2, 2 —二甲基一3 —甲醯基一4 一 （2 —氧基一 1—吡 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} •訂· .線· 甲 4 (210X297公釐） -19 -

經濟部中央標準局印製 用1，3 —環戊烷二酮： 2，2 —二甲基一3 —甲醯基一 4 一 （3 —伸氧基一1一 環戊嫌伸氣基）一6-氡基一3-喷嫌 以下是從相對應的3—甲醯基_4一溴一3—喷烯得 到： 2, 2 —四甲撑一 3 —甲醯基_4 — (1, 2 —二氫一2 一氧基—1 一吡啶基）一6 -氮基一3 —喷烯 2，2—五甲撑一3 —甲醯基一4 — (1, 2—二氫_2 一氧基一1 一吡啶基）—6_氣基—3 —喷烯 2，2-二甲基一3-甲醯基一4 - (1，2-二氫一2 一氣基—1一吡啶基）一6—硝基一3-喷烯 2, 2 —二甲基一 3 —甲醯基一4 — (1, 2 —二氫一2 一氧基一 1 一妣陡基）一6 —漠一 3 —咬嫌 2, 2— 二甲基一 3-甲醯基一 4 — (1, 2 —二氫一 2 一氧基—1 —社旋基）—6 —乙醯基一 3 —咬稀 2, 2 —二甲基一 3 — 甲醯基一4 一 （1, 2 —二氫一2 一氧基一 1 一 D比陡基）一6 —甲氧幾基一 3 —咬稀 2，2-二甲基一 3 —甲醯基一 4 一 （6-氧基一1，6 _二氫一 3 —噠嗪伸氧基）一 6 —硝基—3 —喷烯 2, 2 —二甲基一 3 —甲醯基一 4 一 （6 —氣基一1，6 一二氫一 3 —噠嗪伸氧基）—6 —溴一 3-喷烯 2，2 —二甲基一 3 —甲醯基一4 - (6 —氧基一1，6 一二氫—3 —噠嗪伸氧基）一 6 -乙醯基一 3 —喷烯 (請先閲讀背面之注意事項再壤窝本頁} •訂. .線. 甲 4 (210X297公釐） -20 - 五、發明説明（19) 經濟部中央標準局印製 2 , 2 一 二甲基_ 3 甲釀基 — 4 一 ( 6 — 氧基 — 1，6 一二氫 — 3—噠嗪伸氧基）_ 6 — 甲氧羰基 -3 — 喷烯 2 , 2 — 二甲基一 3 一甲醯基 一 4 — ( 1 9 2 - 二氫-2 一氧基 — 4_吡啶伸氧基）一 6 — 硝基 — 3 一喷烯 2 , 2 — 二甲基一 3 _甲醒基 一 4 — ( 1 9 2 — 二氫-2 一氧基 — 4 _吡啶伸氣基）一 6 — 溴 一 3 — 喷烯 2 , 2 一 二甲基一 3 一甲醋基 — 4 一 ( 1 $ 2 — 二 氮—2 一氧基 — 4一吡啶伸氣基）一 6 — 乙醯基 — 3 - 咬烯 2 , 2 一 二甲基一 3 一甲醯基 一 4 一 ( 1 1 2 — 二氫一 2 —氧基 — 4_吡啶伸氧基）一 6 — 甲氧羰基 -3 — 咬烯 2 , 2 一 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 一 ( 2 — 氣基 — 吡咯烷 並）_ 6 ~硝基— 3 一喷烯 2 , 2 一 .......* τ rt —^中巷一 3 —甲醯基 — 4 — ( 2 — 氣基 — 吡咯烷 並）一 6 一溴一 3 一 喷烯 2 , 2 — 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 —· ( 2 — 氧基 — 吡咯烷 並）— 6 -乙醯基 — 3 -喷燦 2 , 2 — 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 一 ( 2 — 氧基 — 吡咯烷 並）— 6 —甲氧羰基 一 3 _喷烯 2 , 2 一 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 — ( 3 — 氧基 — 1 -環 戊烯伸氧基）一 6 — 硝基—3 — 喷烯 2 , 2 — 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 — ( 3 — 氣基 — 1 一環 戊烯伸氧基）一 6 — 溴-3 - 咬烯 2 , 2 一 二甲基一 3 一甲醯基 — 4 一 ( 3 — 氧基 — 1 -環 戊烯伸氣基）一 6 —乙醯基一 3 —咬烯 甲 4 (210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r \ Ο ·· · ·: .'‘ A6 B 6 :ii 續 V.::: _：_SO， l ...... 五、發明説明to ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 2, 2 —二甲基一 3 —甲醯基一 4 一 （3 —氧基一 1 一環 戊烯伸氧基）一6_甲氣羰基一3—喷烯 例2 將200mg的NaBHN加到在2〇mi?甲醇中的 3 0 0 ing、、A 〃的溶液，蒸發該混合物並照慣例處理而得 到2, 2 —二甲基一3-羥甲基一 4 一 （1，2 —二氫一 2 —氧基—1 — Dtt 旋基）一 6 _ 氮基 一 3 — ^ , m . p · 1 9 〇 一 1 9 2 0 〇 以下的化合物是藉由還原相對應的3一甲醯基化合物 而得到： .訂· 2, 2 —二甲基一 3 —經甲基_4 一 （6 —氧基一1, 6 —二氫一 3 —噠嗪伸氣基）—氰基一 3 —喷烯 2：，2 — 二甲基一 3 — 經甲基一 4 一 （1，2 — 二氫一 2 一氧基一 4 —吡啶伸氣基）_6 —氟基―3 一喷烯 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一4 — (2 —氧基一吡咯烷 並）一 6 —氰基一 3 —喷烯 經濟部中央標準局印製 2, 2 一二甲基一3 —經甲基一 4 一 （3 —伸氧基一 1 — 環戊烯伸氧基）_6 —氰基一 3 —喷稀 2, 2 —四甲撑一3 —經甲基一 4 一 （1, 2 —二氫_2 —氧基一 1 一吡啶基）一 6 一氰基一 3 一咬烯 2, 2-五甲撑一3 —翔甲基一 4 一 （1，2 —二氫一2 一氧基一 1—吡啶基）一 6一氰基―3 一咬烯 2， 2—二甲基一3—羥甲基_4一 （1， 2—二氫一2 甲 4 (210X297公釐） -22 -

經濟部中央標準局印製 ___. .. . _B 6 五、發明説明会1) 一氧基—1一妣症基）—6—硝基一 3 —喷嫌 2，2 —二甲基一3 —翔甲基一4 一 （1，2 —二氫一 2 一氣基_1_紕症基）一 6 —漠_3 —喷稀 2，2 —二甲基一 3—經甲基一4 一 （1，2—二氫一2 —氧基一 1 — D比症基）一6 —乙醯基—3 —卩竞稀 2， 2—二甲基一3-羥甲基一4— (1， 2—二氫一2 —氧基一 1 —妣陡基）_ 6 _甲氣幾基一3 —喷燦 2，2 —二甲基一3 —羥甲基一 4 一 （6 —氧基一1，6 一二氫—3 —噠嗪伸氣基）一 6 —硝基一 3 —喷稀 2, 2 —二甲基一3-羥甲基一4 — (6 —氧基一1, 6 一二氫一 3 —噠嗪伸氣基）—6 —溴一 3 —喷烯 2, 2 —二甲基一3-羥甲基一4 — (6 —氣基一1, 6 _二氫一 3 —噠嗪伸氧基）一 6 —乙醯基—3 —喷烯 2, 2 —二甲基一3 —羥甲基一 4 一 （6 —氧基一1, 6 一二氫一3—噠嗪伸氧基）一6—甲氧羰基一3_晛烯 2, 2 —二甲基一 3 — 經甲基一4 一 （1，2 —二氫一2 —氧基—4_吡啶伸氧基）—6 —硝基—3 —喷烯 2，2-二甲基一 3 —羥甲基一 4 - (1, 2 —二氫一2 一氧基一4一吡啶伸氣基）一6—溴一3-咬烯 2, 2 —二甲基一 3-羥甲基一4 一 （1, 2 —二氫一2 一氣基一 4 一吡啶伸氣基）一6 —乙醯基一 3 —喷烯 2, 2-二甲基一 3 —羥甲基一 4 - (1, 2-二氫 _2 —氧基一 4 —吡啶伸氧基）一 6 —甲氧羰基一 3 —喷烯 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一 4 一 （2 —氧基一吡咯院 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝._ •訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） -23 -

經濟部中央標準局印製 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一4 一 （2 —氧基一吡咯烷 並）一6—溴一3—咬烯 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一4 一 （2 —氣基一 B比略院 並）一6—乙醯基一3—咬烯 2, 2—二甲基一3—羥甲基一4_ (2—氧基一吡咯烷 並）一 6 —甲氣羰基一 3 —喷烯 2，2 —二甲基一3 —經甲基一 4 一 （3 —氧基一 1 一環 戊烯伸氧基）一 6 —硝基一 3 —晛烯 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一4 — (3_氧基一 1—環 戊烯伸氣基）一 6 —溴—3 -喷烯 2，2 —二甲基一 3 —羥甲基一 4 — (3_氣基一1—環 戊烯伸氣基）-6-乙酚基-3 -喷烯 2，2 —二甲基一 3 —羥甲基一4一 （3 —氧基一1 一環 戊烯伸氣基）一 6 —甲氧羰基一3 —咬烯 例3 將在25mj?甲醇中的lg2, 2 —二甲基一 3 —羥 甲基一 4 — (1，2 —二氫一 2 —氣基一1—吡啶基）_ 6 —硝基一 3_咬烯的溶液於20 °C lbar在◦. 5 g 5 % P d —C上氫化直到氫化完全。過濾該混合物， 蒸發而得2，2 —二甲基一3 —羥甲基一4 — (1, 2 — 二氫—2 —氧基_ 1 — Dtt旋基）—6 _胺基_ 3 _喷稀。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .線. 甲 4 (210X297公釐） -24 - s

將在15mi甲酸和Imp吡啶中的lg 2， 2— 二甲基一3—羥甲基一4一 （1， Z—二氫一2—氧基一 1一吡啶基）一6—胺基一3—喷烯的溶煮沸24小時並 蒸發。在依照慣例處理後得到2 , 2 —二甲基—3 一經甲 基—4 一 （1, 2 —二氫—2 —氣基一 1 一吡啶基）一 6 一甲酿胺基一 3 —喷嫌。 例5 使在10mJ2乙酔，10mJ?吡啶中的Is 2,2 —二甲基一3—羥甲基一4一 （1， 2—二氫一2—氧基 —1 一社旋基）—6 _胺基一 3 _咬嫌混合物在2 0°C停 置2 4小時。蒸發該混合物，依慣例處理而得到2 , 2 — 二甲基一 3 —羥甲基一4— (1, 2 —二氫一2-氧基一 1_毗啶基）一6—乙醯胺基一3—喷烯。 例6 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 使HCi?通過在50m$甲醇和2mi?水中的1 g、' A 〃的溶液1 2小時並攪拌，冷卻該混合物並停置一整夜 。將沈澱物過濾而得到2, 2 —二甲基一 3 —甲醯基一 4 (1，2_二氫一 2 -氧基一1 一吡啶基）_3 —喷烯 一 6 —羧酸。 例7 甲 4 (210X297公釐） 25 -

五、發明説明（24) 經濟部中央標準局印製 使lg、、A", 10g磷酸三鈉十二水合物，9m又 Dtt 陡，9mj?水，2 2mi?乙酸，8g Raney-Nickel ( 潮濕的）在20°攪拌3小時。過濾該混合物並依慣例處 理而得到2， 2—二甲基一3, 6_二甲醯基一4一 （1 ，2 -二—2 —氣基—1—Dtt旋基）—3 -咬嫌。 例8 將lg'、A "溶解在15mj第三丁醇中，加入2g 粉末狀Κ0Η同時攪拌並通入N2。在煮沸1小時後依慣 例處理而得到2, 2—二甲基一3_甲醯基一4一 （1, 2-二氫一2—氣基一1一吡啶基）一6—氨甲醯基一3 一咬稀。 例9 使H2S通入20°C在7mP吡啶和7mi三乙胺混 合物中的1 g * A 〃的溶液3小時並照慣例處理而得到2 ,2 —二甲基一3 —甲醒基一4 一 （1, 2 — 二氮一 2_ 氧基_1一吡啶基）一6 —硫代氨甲醯基一 3 —喷烯。 以下的範例僳有關含有式I化合物和/或它們的生理 上可接受鹽藥學製劑的製造。 例1 藥錠 將 0. 136. 3kg 磷酸氫鈣，1 5 kg 玉米澱粉，l〇kg微晶纖維素，5. 5kg不可溶性聚乙烯 ...................................................裝...........................#...........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4 (210X297公釐） -26 -

經濟部中央標準局印製 五？發明説明) 基吡咯烷酮（PVP) , 1. 5kg高分散性矽石，1. 5 kg硬脂酸鎂依一般方法擠壓而得到藥錠，每17 Omg之藥 鍵含有0. 2呢活性化合物。 例2 經塗覆之藥錠 以類似例1的方式擠壓藥錠，但不加入PVP,隨後 以一般方法塗覆一層蔗糖，玉米澱粉，滑石，黃蓍膠和著 色劑。 例3 經塗漆之藥錠 從◦. 2kg2, 2 —二甲基一3 —羥甲基一4 - (1 ，2 —二氫一 2 —氧基一 1_社症基）—6 —氣基一 3-1¾烯，151. 3kg乳糖，i〇kg微晶纖維素，5. 5kg 不可溶性PVP，1. 5kg高分散性矽石，；l. 5kg硬脂 酸鈣擠壓成藥錠核心，接著以一般方式上漆使得每一上漆 藥錠含有3. 922呢漆料，彼含有2. 2mg羥丙基甲基 纖維素，0. 53呢聚乙二醇400，◦. 85mg二氧化 鈦，◦. 12mg氣化鐵（I)(黃），〇. 〇〇2mg氧化 鐵（M)(紅）和◦. 22mg砂酮油。 例4 膠囊 從10g 2，2——甲基—3 —甲醋基一 4 — (6 —氣基—1，6 -二氫-3 -噠嗪伸氧基）—6—氟基— 3 — P究烯，2 7 . 5kg乳糖，〇. 35kg羥丙基甲基纖雒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） -27 - A6 ___ B 6_ i、發明説明（26) 素，0. 7kg玉米澱粉製備顆粒，將這些和0. 15kg的 高分散性矽石，0. 3kg硬脂酸鎂混合並混合物倒入硬凝 膠膠囊而使得毎一膠囊含有0.1呢活性化合物。 例5 安瓿劑 將在7〇il，2 —丙烷二醇中的10s'、A "的溶 液以雙重蒸踏過的水補足至100$，無菌過膝之並將溶 液倒入Imp的安瓿劑，彼接著以無菌方式密封，每一安 飯劑含有0. lmg活性化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐）

Claims (1)

1. 衣 4- A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 附件2.:第79106032號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 i ·式I之喷衍生物 4

   其中 R 1是 A， R 2是Η或A , R3是 CHO 或 CH2〇H, R4是未經取代之氣代二氫吡啶一 1 一基或氣代二氫 一 3 —噠嗪氣基， R 5是Η或C N , 經濟部中央*準屬貝工消费合作杜印製 R β是 Η , Ζ是0或一鍵結， Α是具有1 — 4個碩原子的烷基； 以及它們的鹽類。 2. a) 2， 2—二甲基一3—甲醯基一4一 （1， 2 —二氫一 2 —氣基一 1—吡啶基）一 6 — 氣基一 3 —喷烯， 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公楚） 81.9-10,00° Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 b) 2, 2 —二甲基一 3 —羥甲基一4 一 （1, 2—二氫一2—氣基一1一耻症基）_6— 氡基一 3 -喷稀·， c) 2， 2—二甲基一3—甲醒基一4一 （6— 氧基一 1, 6 —二氦一 3 —唾嗪伸氣基）一 6 —氰基一 3 —喷稀。 3.—種製備如申請專利範圍第1項之喷衍生物的方 法，其特戡為使式I化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中央櫺準扃貝工消费合作社印製 其中 E是C5, Βγ, Γ或一反應性酯化OH基且 RS R2, R3, R5和Rs的意義為如申請專利範圍 第1項式（I)化合物所定義者， 和式Μ之化合物反應 R 4- Ζ - Η I 其中R 4和Ζ的意義為如申請專利範圍第1項式（工 )化合物所定義者， 或欲製備式I中R3是CHsOH的化合物時，用還原劑處 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -2 * 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 理式I中r3.cho的化合物。 4·一種用於治療或預防心臓衰弱、狹心症或高血壓 之藥學组成物•含有至少一種如申請專利範圍第1項之喷 衍生物及/或彼之一種生理上可接受鹽。 5.如申請專利範圍第1項之喷衍生物，可用於治療 或預防心臓衰弱、狹心症或高血壓。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> «濟部t央櫺準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）_ 3 - 81.9.10.，000 附件1 2/¾:第79106032號專利申請案中文補充資料

   民國80年3月呈 藥學報告 化合咳R3 R4 z 鬆弛1> 超極化2> 血壓下降 31 1C 50 tmol/1] ; Δ mV [mm Hg] -53 19 / 9 CHO rT ^ —M 3 x ΚΓ6 10'6; 27 O n

   a 1 (在毎一例中R1與R2皆爲甲基，R5爲CN且R6爲H.) U對猪冠狀動脈收縮之抑制 2 2>兔肺動脈之超極化 3 丨鼠血壓下降 （劑量：1 mg/kg) 4 (此試驗方法係可參考說明書第4頁） 5 patl20291sh5