JP2874912B2 - クロマン誘導体 - Google Patents
クロマン誘導体Info
- Publication number
- JP2874912B2 JP2874912B2 JP1265360A JP26536089A JP2874912B2 JP 2874912 B2 JP2874912 B2 JP 2874912B2 JP 1265360 A JP1265360 A JP 1265360A JP 26536089 A JP26536089 A JP 26536089A JP 2874912 B2 JP2874912 B2 JP 2874912B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chromanol
- hydroxy
- dimethyl
- formula
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式(I) [式中、 R1は、Aであり、 R2およびR8は、それぞれHまたはAであり、 R1およびR2は、また、一緒になつて3〜6個のC原子
を有するアルキレンであり、 R3は、H、OH、OAまたはOAcであり、 R4は、Hであり、 R3およびR4は、また、一緒になつて単一結合であり、 R5は、置換されていないかまたは、A、F、Cl、Br、
I、OH、OA、OAc、SH、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび
(または)AOOCによつてモノ置換またはジ置換されてい
るピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジ
ニル、オキソジヒドロピリミジニルまたはオキソジヒド
ロピラジニル基であり、 R6およびR7は、それぞれH、A、HO、AO、CHO、ACO、
ACS、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、A−CS−O、1〜6
個のC原子を有するヒドロキシアルキル、1〜6個のC
原子を有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、N
A2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO
−SO2、AcNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NS
O2、HANSO2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HA
NCS、A2NCS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−
アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、A−C
(=NOH)またはA−C(=NNH2)であり、 Zは、SまたはNHであり、 Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルであり、 R6およびR7は、また、一緒になって3〜6個のC原子
を有するアルキレンであり、そして Acは、1〜8個の炭素原子を有するアルカノイルまた
は7〜11個のC原子を有するアロイルである] の新規なクロマン誘導体およびその塩に関するものであ
る。
を有するアルキレンであり、 R3は、H、OH、OAまたはOAcであり、 R4は、Hであり、 R3およびR4は、また、一緒になつて単一結合であり、 R5は、置換されていないかまたは、A、F、Cl、Br、
I、OH、OA、OAc、SH、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび
(または)AOOCによつてモノ置換またはジ置換されてい
るピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジ
ニル、オキソジヒドロピリミジニルまたはオキソジヒド
ロピラジニル基であり、 R6およびR7は、それぞれH、A、HO、AO、CHO、ACO、
ACS、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、A−CS−O、1〜6
個のC原子を有するヒドロキシアルキル、1〜6個のC
原子を有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、N
A2、CN、F、Cl、Br、I、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO
−SO2、AcNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NS
O2、HANSO2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HA
NCS、A2NCS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−
アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、A−C
(=NOH)またはA−C(=NNH2)であり、 Zは、SまたはNHであり、 Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルであり、 R6およびR7は、また、一緒になって3〜6個のC原子
を有するアルキレンであり、そして Acは、1〜8個の炭素原子を有するアルカノイルまた
は7〜11個のC原子を有するアロイルである] の新規なクロマン誘導体およびその塩に関するものであ
る。
本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、
特に医薬の製造に使用することのできる新規な化合物を
見出さんとするものである。
特に医薬の製造に使用することのできる新規な化合物を
見出さんとするものである。
本発明者らは、式(I)の化合物およびその生理学的
に許容し得る塩は、良好な耐容性を兼備した、有用な薬
理学的性質を有しているということを見出した。すなわ
ち、本発明の化合物は、心臓血管系に対して効果を示
す。通常、低い投与量で冠系に対する選択的効果および
高い投与量で低血圧効果を観察することができる。冠系
においては、例えば抵抗性の減少および流量の増加が起
り、心拍数に対する影響は低い。更に、この化合物は、
種々な平滑筋器官(胃腸管、呼吸系および子宮)に対し
て弛緩効果を示す。この化合物の効果は、例えば、EP−
A1−76,075、EP−A1−173,848またはAU−A−45,547/85
(Derwent Farmdoc No.86081769)に示された方法また
はK.S.Meesmann等[Arzneimittelforschung 25(11)、
1975、1770−1776]によつて記載されているそれ自体既
知の方法によつて、測定することができる。適当な実験
動物は、マウス、ラツト、モルモツト、犬、猫、サルま
たは豚である。
に許容し得る塩は、良好な耐容性を兼備した、有用な薬
理学的性質を有しているということを見出した。すなわ
ち、本発明の化合物は、心臓血管系に対して効果を示
す。通常、低い投与量で冠系に対する選択的効果および
高い投与量で低血圧効果を観察することができる。冠系
においては、例えば抵抗性の減少および流量の増加が起
り、心拍数に対する影響は低い。更に、この化合物は、
種々な平滑筋器官(胃腸管、呼吸系および子宮)に対し
て弛緩効果を示す。この化合物の効果は、例えば、EP−
A1−76,075、EP−A1−173,848またはAU−A−45,547/85
(Derwent Farmdoc No.86081769)に示された方法また
はK.S.Meesmann等[Arzneimittelforschung 25(11)、
1975、1770−1776]によつて記載されているそれ自体既
知の方法によつて、測定することができる。適当な実験
動物は、マウス、ラツト、モルモツト、犬、猫、サルま
たは豚である。
それ故に、この化合物は、ヒトおよび家畜医薬におけ
る活性な薬剤化合物として使用することができる。更
に、この化合物は、他の活性な薬剤化合物を製造する中
間体として使用することができる。
る活性な薬剤化合物として使用することができる。更
に、この化合物は、他の活性な薬剤化合物を製造する中
間体として使用することができる。
前述した式において、Aは、好ましくは、1〜6個好
ましくは1〜4個特に1個、2個または3個のC原子を
有する非有枝鎖状のアルキル基、詳しくは、メチル、更
に、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルそして更に、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル(3−メチルブチル)、ヘキシルまた
はイソヘキシル(4−メチルペンチル)である。
ましくは1〜4個特に1個、2個または3個のC原子を
有する非有枝鎖状のアルキル基、詳しくは、メチル、更
に、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルそして更に、第2級ブチル、第3級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル(3−メチルブチル)、ヘキシルまた
はイソヘキシル(4−メチルペンチル)である。
R1およびR2が、一緒になつてアルキレンである場合
は、そのアルキレン基は、好ましくは非有枝鎖状であつ
て、詳しくは、−(CH2)n−(式中、nは3、4、5
または6である)である。
は、そのアルキレン基は、好ましくは非有枝鎖状であつ
て、詳しくは、−(CH2)n−(式中、nは3、4、5
または6である)である。
基“アルキル”は、好ましくは、−CH2−または−CH2
CH2−を示す。
CH2−を示す。
Acは、好ましくは、1〜6個特に1個、2個、3個ま
たは4個のC原子を有するアルカノイル、詳しくは、ホ
ルミルまたはアセチル、更に、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルそ
して更に、ベンゾイル、o−、m−またはp−トルイ
ル、1−または2−ナフトイルである。
たは4個のC原子を有するアルカノイル、詳しくは、ホ
ルミルまたはアセチル、更に、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルそ
して更に、ベンゾイル、o−、m−またはp−トルイ
ル、1−または2−ナフトイルである。
R1およびR2は、好ましくは、それぞれアルキル、特に
それぞれメチルまたはエチル、好ましくはそれぞれメチ
ルである。更に、R1およびR2は、一緒になつて好ましく
は、−(CH2)4−または−(CH2)5−である。
それぞれメチルまたはエチル、好ましくはそれぞれメチ
ルである。更に、R1およびR2は、一緒になつて好ましく
は、−(CH2)4−または−(CH2)5−である。
R4がHである場合には、R3は、好ましくはOHそして更
に、O−CHOまたはO−COCH3である。
に、O−CHOまたはO−COCH3である。
R5は、好ましくは、6−ヒドロキシ−3−ピリダジニ
ル(=1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリダジニ
ル)または2−ヒドロキシ−4−ピリジル(=1,2−ジ
ヒドロ−2−オキソ−4−ピリジル)そして更に、置換
されていない2−、3−または4−ピリジル、2−、4
−または5−ピリミジニル、3−、4−または5−ピリ
ダジニルまたはピラジニル、ヒドロキシピリジル例えば
3−、4−、5−または6−ヒドロキシ−2−ピリジ
ル、2−、4−または5−ヒドロキシ−4−ピリジル、
3−ヒドロキシ−5−ピリジル、2−ヒドロキシ−5−
ピリジル;ヒドロキシピリダジニル例えば4−または5
−ヒドロキシ−3−ピリダジニル、3−、5−または6
−ヒドロキシ−4−ピリダジニル;ヒドロキシピリミジ
ニル例えば4−または5−ヒドロキシ−2−ピリミジニ
ル、2−、5−または6−ヒドロキシ−4−ピリミジニ
ル、2−または4−ヒドロキシ−5−ピリミジニル;ヒ
ドロキシピラジニル例えば3−、5−または6−ヒドロ
キシ−2−ピラジニル;ジヒドロアルキルオキソピリジ
ル例えば1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3
−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1,2−ジヒ
ドロ−1−エチル−2−オキソ−3−、−4−、−5−
または−6−ピリジル;ジヒドロアルキルオキソピリダ
ジニル例えば1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ
−3−、−4−または−5−ピリダジニル、1,6−ジヒ
ドロ−1−エチル−6−オキソ−3−、−4−または−
5−ピリダジニル;アルコキシピリジル例えば3−、4
−、5−または6−メトキシ−2−ピリジル、2−、4
−または5−メトキシ−3−ピリジル、2−または3−
メトキシ−4−ピリジル、2−メトキシ−5−ピリジ
ル、2−または3−エトキシ−4−ピリジル;アルコキ
シ−ピリダジニル例えば4−、5−または6−メトキシ
−3−ピリダジニル、4−、5−または6−エトキシピ
リダジニル、3−、5−または6−メトキシ−4−ピリ
ダジニル、3−、5−または6−エトキシ−4−ピリダ
ジニル;アルコキシ−ピリミジニル例えば4−または5
−メトキシ−2−ピリミジニル、2−、5−または6−
メトキシ−4−ピリミジニル、2−または4−メトキシ
−5−ピリミジニル;アルコキシピラジニル例えば3
−、5−または6−メトキシ−2−ピラジニル;アミノ
ピリジル例えば3−、4−、5−または6−アミノピリ
ジル、2−、4−または5−アミノ−3−ピリジル、2
−または3−アミノ−4−ピリジル、2−アミノ−5−
ピリジル;アミノピリダジニル例えば4−、5−または
6−アミノ−3−ピリダジニル、3−、5−または6−
アミノ−4−ピリダジニル;アミノピリミジニル例えば
4−または5−アミノ−2−ピリミジニル、2−、5−
または6−アミノ−4−ピリミジニル、2−または4−
アミノ−5−ピリミジニル;アミノピラジニル例えば3
−、5−または6−アミノ−2−ピラジニル;メルカプ
トピリジル例えば3−、4−、5−または6−メルカプ
ト−2−ピリジル、2−、4−または5−メルカプト−
3−ピリジル、2−(=1,2−ジヒドロ−2−チオキソ
−4−ピリジル)または3−メルカプト−4−ピリジ
ル、2−メルカプト−5−ピリジル;メルカプトピリダ
ジニル例えば4−、5−または6−メルカプト−3−ピ
リダジニル(=1,6−ジヒドロ−6−チオキソ−3−ピ
リダジニル)、3−、5−または6−メルカプト−4−
ピリダジニル;メルカプトピリミジニル例えば4−また
は5−メルカプト−2−ピリミジニル、2−、5−また
は6−メルカプト−4−ピリミジニル、2−または4−
メルカプト−5−ピリミジニル;メルカプトピラジニル
例えば3−、5−または6−メルカプト−2−ピラジニ
ルである。
ル(=1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリダジニ
ル)または2−ヒドロキシ−4−ピリジル(=1,2−ジ
ヒドロ−2−オキソ−4−ピリジル)そして更に、置換
されていない2−、3−または4−ピリジル、2−、4
−または5−ピリミジニル、3−、4−または5−ピリ
ダジニルまたはピラジニル、ヒドロキシピリジル例えば
3−、4−、5−または6−ヒドロキシ−2−ピリジ
ル、2−、4−または5−ヒドロキシ−4−ピリジル、
3−ヒドロキシ−5−ピリジル、2−ヒドロキシ−5−
ピリジル;ヒドロキシピリダジニル例えば4−または5
−ヒドロキシ−3−ピリダジニル、3−、5−または6
−ヒドロキシ−4−ピリダジニル;ヒドロキシピリミジ
ニル例えば4−または5−ヒドロキシ−2−ピリミジニ
ル、2−、5−または6−ヒドロキシ−4−ピリミジニ
ル、2−または4−ヒドロキシ−5−ピリミジニル;ヒ
ドロキシピラジニル例えば3−、5−または6−ヒドロ
キシ−2−ピラジニル;ジヒドロアルキルオキソピリジ
ル例えば1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3
−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1,2−ジヒ
ドロ−1−エチル−2−オキソ−3−、−4−、−5−
または−6−ピリジル;ジヒドロアルキルオキソピリダ
ジニル例えば1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ
−3−、−4−または−5−ピリダジニル、1,6−ジヒ
ドロ−1−エチル−6−オキソ−3−、−4−または−
5−ピリダジニル;アルコキシピリジル例えば3−、4
−、5−または6−メトキシ−2−ピリジル、2−、4
−または5−メトキシ−3−ピリジル、2−または3−
メトキシ−4−ピリジル、2−メトキシ−5−ピリジ
ル、2−または3−エトキシ−4−ピリジル;アルコキ
シ−ピリダジニル例えば4−、5−または6−メトキシ
−3−ピリダジニル、4−、5−または6−エトキシピ
リダジニル、3−、5−または6−メトキシ−4−ピリ
ダジニル、3−、5−または6−エトキシ−4−ピリダ
ジニル;アルコキシ−ピリミジニル例えば4−または5
−メトキシ−2−ピリミジニル、2−、5−または6−
メトキシ−4−ピリミジニル、2−または4−メトキシ
−5−ピリミジニル;アルコキシピラジニル例えば3
−、5−または6−メトキシ−2−ピラジニル;アミノ
ピリジル例えば3−、4−、5−または6−アミノピリ
ジル、2−、4−または5−アミノ−3−ピリジル、2
−または3−アミノ−4−ピリジル、2−アミノ−5−
ピリジル;アミノピリダジニル例えば4−、5−または
6−アミノ−3−ピリダジニル、3−、5−または6−
アミノ−4−ピリダジニル;アミノピリミジニル例えば
4−または5−アミノ−2−ピリミジニル、2−、5−
または6−アミノ−4−ピリミジニル、2−または4−
アミノ−5−ピリミジニル;アミノピラジニル例えば3
−、5−または6−アミノ−2−ピラジニル;メルカプ
トピリジル例えば3−、4−、5−または6−メルカプ
ト−2−ピリジル、2−、4−または5−メルカプト−
3−ピリジル、2−(=1,2−ジヒドロ−2−チオキソ
−4−ピリジル)または3−メルカプト−4−ピリジ
ル、2−メルカプト−5−ピリジル;メルカプトピリダ
ジニル例えば4−、5−または6−メルカプト−3−ピ
リダジニル(=1,6−ジヒドロ−6−チオキソ−3−ピ
リダジニル)、3−、5−または6−メルカプト−4−
ピリダジニル;メルカプトピリミジニル例えば4−また
は5−メルカプト−2−ピリミジニル、2−、5−また
は6−メルカプト−4−ピリミジニル、2−または4−
メルカプト−5−ピリミジニル;メルカプトピラジニル
例えば3−、5−または6−メルカプト−2−ピラジニ
ルである。
環N原子に隣接したヒドロキシル基またはメルカプト
基を含有するタイプR5の基は、また、個々の場合におい
て前述したように、互変異性ラクタムまたはチオラクタ
ム形態で存在することができる。
基を含有するタイプR5の基は、また、個々の場合におい
て前述したように、互変異性ラクタムまたはチオラクタ
ム形態で存在することができる。
R6およびR7においては、次のものが好ましい。
A:メチルおよび更に、エチル AO:メトキシおよび更に、エトキシ ACO:アセチルおよび更に、プロピオニル ACS:チオアセチルおよび更に、チオプロピオニル AOOC:メトキシカルボニルおよび更に、エトキシカルボ
ニル AO−CS:メトキシ−チオカルボニルおよび更に、エトキ
シチオカルボニル ACOO:アセトキシおよび更に、プロピオノキシ ACSO:チオ(ノ)アセトキシおよび更に、チオ(ノ)プ
ロピオノキシ ヒドロキシアルキル:ヒドロキシメチルまたは1−また
は2−ヒドロキシエチル メルカプトアルキル:メルカプトメチルまたは1−また
は2−メルカプトエチル NHA:メチルアミノおよび更に、エチルアミノ NA2:ジメチルアミノおよび更に、ジエチルアミノ ASO:メチルスルフイニルおよび更に、エチルスルフイニ
ル ASO2:メチルスルホニルおよび更に、エチルスルホニル AO−SO:メトキシ−スルフイニルおよび更に、エトキシ
スルフイニル AO−SO2:メトキシ−スルホニルおよび更に、エトキシス
ルホニル Ac−NH:アセトアミドおよび更に、ホルムアミド、プロ
ピオンアミドまたはベンズアミド AO−CO−NH:メトキシカルボニルアミノおよび更に、エ
トキシカルボニルアミノ HANSO:メチルアミノスルフイニルおよび更に、エチルア
ミノスルフイニル A2NSO:ジメチルアミノスルフイニルおよび更に、ジエチ
ルアミノスルフイニル HANSO2:メチルアミノスルホニルおよび更に、エチルア
ミノスルホニル A2NSO2:ジメチルアミノスルホニルおよび更に、ジエチ
ルアミノスルホニル HANCO:N−メチルカルバモイルおよび更に、N−エチル
カルバモイル A2NOC:N,N−ジメチルカルバモイルおよび更に、N,N−ジ
エチルカルバモイル HANCS:N−メチルチオカルバモイルおよび更に、N−エ
チルチオカルバモイル A2NCS:N,N−ジメチルチオカルバモイルおよび更に、N,N
−ジエチルチオカルバモイル ASONH:メチルスルフイニルアミノおよび更に、エチルス
ルフイニルアミノ ASO2NH:メチルスルホニルアミノおよび更に、エチルス
ルホニルアミノ AOSONH:メトキシスルフイニルアミノおよび更に、エト
キシスルフイニルアミノ AOSO2NH:メトキシスルホニルアミノおよび更に、エトキ
シスルホニルアミノ ACO−アルキル:2−オキソプロピル、2−オキソブチ
ル、3−オキソブチル、3−オキソペンチル ニトロアルキル:ニトロメチル、1−または2−ニトロ
エチル シアノアルキル:シアノメチル、1−または2−シアノ
エチル A−C(=NOH):1−オキシミノエチルおよび更に、1
−オキシミノプロピル A−C(=NNH2):1−ヒドラジノエチルおよび更に、1
−ヒドラジノプロピル 基R6およびR7は、好ましくは、クロマン系の6−位お
よび7−位にある。しかしながら、これらの基は、ま
た、5−位および6−位、5−位および7−位、5−位
および8−位、6−位および8−位ならびに7−位およ
び8−位にあることもできる。
ニル AO−CS:メトキシ−チオカルボニルおよび更に、エトキ
シチオカルボニル ACOO:アセトキシおよび更に、プロピオノキシ ACSO:チオ(ノ)アセトキシおよび更に、チオ(ノ)プ
ロピオノキシ ヒドロキシアルキル:ヒドロキシメチルまたは1−また
は2−ヒドロキシエチル メルカプトアルキル:メルカプトメチルまたは1−また
は2−メルカプトエチル NHA:メチルアミノおよび更に、エチルアミノ NA2:ジメチルアミノおよび更に、ジエチルアミノ ASO:メチルスルフイニルおよび更に、エチルスルフイニ
ル ASO2:メチルスルホニルおよび更に、エチルスルホニル AO−SO:メトキシ−スルフイニルおよび更に、エトキシ
スルフイニル AO−SO2:メトキシ−スルホニルおよび更に、エトキシス
ルホニル Ac−NH:アセトアミドおよび更に、ホルムアミド、プロ
ピオンアミドまたはベンズアミド AO−CO−NH:メトキシカルボニルアミノおよび更に、エ
トキシカルボニルアミノ HANSO:メチルアミノスルフイニルおよび更に、エチルア
ミノスルフイニル A2NSO:ジメチルアミノスルフイニルおよび更に、ジエチ
ルアミノスルフイニル HANSO2:メチルアミノスルホニルおよび更に、エチルア
ミノスルホニル A2NSO2:ジメチルアミノスルホニルおよび更に、ジエチ
ルアミノスルホニル HANCO:N−メチルカルバモイルおよび更に、N−エチル
カルバモイル A2NOC:N,N−ジメチルカルバモイルおよび更に、N,N−ジ
エチルカルバモイル HANCS:N−メチルチオカルバモイルおよび更に、N−エ
チルチオカルバモイル A2NCS:N,N−ジメチルチオカルバモイルおよび更に、N,N
−ジエチルチオカルバモイル ASONH:メチルスルフイニルアミノおよび更に、エチルス
ルフイニルアミノ ASO2NH:メチルスルホニルアミノおよび更に、エチルス
ルホニルアミノ AOSONH:メトキシスルフイニルアミノおよび更に、エト
キシスルフイニルアミノ AOSO2NH:メトキシスルホニルアミノおよび更に、エトキ
シスルホニルアミノ ACO−アルキル:2−オキソプロピル、2−オキソブチ
ル、3−オキソブチル、3−オキソペンチル ニトロアルキル:ニトロメチル、1−または2−ニトロ
エチル シアノアルキル:シアノメチル、1−または2−シアノ
エチル A−C(=NOH):1−オキシミノエチルおよび更に、1
−オキシミノプロピル A−C(=NNH2):1−ヒドラジノエチルおよび更に、1
−ヒドラジノプロピル 基R6およびR7は、好ましくは、クロマン系の6−位お
よび7−位にある。しかしながら、これらの基は、ま
た、5−位および6−位、5−位および7−位、5−位
および8−位、6−位および8−位ならびに7−位およ
び8−位にあることもできる。
基R6および基R7の1個は、好ましくは、Hであり、こ
れに対して他の1個はHとは異なつている。この他の基
は、好ましくは6−位にあるけれども、また5−位、7
−位または8−位にあつてもよくそして好ましくはCNま
たはNO2、更に、CHO、ACO(特にアセチル)、AOOC(特
にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、AC
OO(特にアセトキシ)そして更に、F、Cl、Br、I、CF
3、H2NCO、H2NCSまたはNH2である。
れに対して他の1個はHとは異なつている。この他の基
は、好ましくは6−位にあるけれども、また5−位、7
−位または8−位にあつてもよくそして好ましくはCNま
たはNO2、更に、CHO、ACO(特にアセチル)、AOOC(特
にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、AC
OO(特にアセトキシ)そして更に、F、Cl、Br、I、CF
3、H2NCO、H2NCSまたはNH2である。
基R8は、好ましくはHそして更に、メチルまたはエチ
ルである。
ルである。
従つて、本発明は、特に、前述した基の少なくとも1
個が、前述した好ましい意義の一つを有する式(I)の
化合物に関するものである。若干の好ましい化合物のグ
ループは、以下の式(I a)〜(I i)によつて表わすこ
とができる。これらの式は、式(I)に相当しそして詳
細に述べていない基は式(I)に示した意義を有する。
個が、前述した好ましい意義の一つを有する式(I)の
化合物に関するものである。若干の好ましい化合物のグ
ループは、以下の式(I a)〜(I i)によつて表わすこ
とができる。これらの式は、式(I)に相当しそして詳
細に述べていない基は式(I)に示した意義を有する。
(I a)においては、R1およびR2が、それぞれAであ
り、 (I b)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、 (I c)においては、R1およぞR2が、一緒になつて3
〜6個のC原子を有するアルキレンであり、 (I d)においては、R5が、置換されていないかまた
はOH基により置換されているピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニルまたはピラジニル基またはAによつて置換
されているオキソジヒドロピリジルまたはオキソジヒド
ロピリダジニル基であり、 (I e)においては、R5が、2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルまたは6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルであ
り、 (I f)においては、R5が、6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルであり、 (I g)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
るかまたは一緒になつて−(CH2)4−または−(CH2)
5−であり、R5が、置換されていないかまたはOH基によ
り置換されているピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル基またはAにより置換されているオ
キソジヒドロピリジルまたはオキソジヒドロピリダジニ
ル基であり、R8が、HまたはCH3でありそしてZはSま
たはNHであり、 (I h)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、R5が、2−ヒドロキシ−4−ピリジル、6−ヒドロ
キシ−3−ピリダジニルまたは1,6−ジヒドロ−1−メ
チル−6−オキソ−3−ピリダジニルであり、 (I i)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、R5が、6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルである化
合物である。
り、 (I b)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、 (I c)においては、R1およぞR2が、一緒になつて3
〜6個のC原子を有するアルキレンであり、 (I d)においては、R5が、置換されていないかまた
はOH基により置換されているピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニルまたはピラジニル基またはAによつて置換
されているオキソジヒドロピリジルまたはオキソジヒド
ロピリダジニル基であり、 (I e)においては、R5が、2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルまたは6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルであ
り、 (I f)においては、R5が、6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルであり、 (I g)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
るかまたは一緒になつて−(CH2)4−または−(CH2)
5−であり、R5が、置換されていないかまたはOH基によ
り置換されているピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ルまたはピラジニル基またはAにより置換されているオ
キソジヒドロピリジルまたはオキソジヒドロピリダジニ
ル基であり、R8が、HまたはCH3でありそしてZはSま
たはNHであり、 (I h)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、R5が、2−ヒドロキシ−4−ピリジル、6−ヒドロ
キシ−3−ピリダジニルまたは1,6−ジヒドロ−1−メ
チル−6−オキソ−3−ピリダジニルであり、 (I i)においては、R1およびR2が、それぞれCH3であ
り、R5が、6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルである化
合物である。
更に、それぞれの場合においてR3がH、OH、OCHOまた
はOCOCH3でありそしてR4がHであり、その他は式(I)
および(I a)〜(I i)に相当する式(I′)および
(I a′)〜(I i′)の化合物、特に、それぞれの場合
においてR3がOHでありそしてR4がHである式(I′)お
よび(I a′)〜(I i′)の化合物は、好ましい化合物
である。
はOCOCH3でありそしてR4がHであり、その他は式(I)
および(I a)〜(I i)に相当する式(I′)および
(I a′)〜(I i′)の化合物、特に、それぞれの場合
においてR3がOHでありそしてR4がHである式(I′)お
よび(I a′)〜(I i′)の化合物は、好ましい化合物
である。
更に、それぞれの場合においてR3およびR4が一緒にな
つて単一結合であり、その他は式(I)および(I a)
〜(I i)に相当する式(I″)および(I a″)〜(I
i″)の化合物も、好適な化合物である。
つて単一結合であり、その他は式(I)および(I a)
〜(I i)に相当する式(I″)および(I a″)〜(I
i″)の化合物も、好適な化合物である。
それぞれの場合において、更に、 (a)R6が、Hとは異なるものでありそしてR7が、H
であり、 (b)R6が、Hとは異なるものであつて、そして6−
位にありそしてR7が、Hであり、 (c)R6が、NO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACO
O、F、Cl、Br、I、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であ
りそしてR7が、Hであり、 (d)R6が、NO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACO
O、F、Cl、Br、I、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であ
つて、6−位にありそしてR7が、Hであり、 (e)R6が、NO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOC
またはCH3COOでありそしてR7が、Hであり、 (f)R6が、NO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOC
またはCH3COOであつてそして6−位にありそしてR7が、
Hであり、 (g)R6が、NO2またはCNでありそしてR7が、Hであ
り、 (h)R6が、NO2またはCNであつてそして6−位にあ
りそしてR7が、Hであり、 (i)R6が、CNでありそしてR7が、Hであり、 (j)R6が、CNであつてそして6−位にありそしてR7
が、Hである式(I)、(I′)、(I″)、(I a)
〜(I i)、(I a′)〜(I i′)および(I a″)〜
(I i″)の化合物は好ましい。
であり、 (b)R6が、Hとは異なるものであつて、そして6−
位にありそしてR7が、Hであり、 (c)R6が、NO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACO
O、F、Cl、Br、I、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であ
りそしてR7が、Hであり、 (d)R6が、NO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACO
O、F、Cl、Br、I、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であ
つて、6−位にありそしてR7が、Hであり、 (e)R6が、NO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOC
またはCH3COOでありそしてR7が、Hであり、 (f)R6が、NO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOC
またはCH3COOであつてそして6−位にありそしてR7が、
Hであり、 (g)R6が、NO2またはCNでありそしてR7が、Hであ
り、 (h)R6が、NO2またはCNであつてそして6−位にあ
りそしてR7が、Hであり、 (i)R6が、CNでありそしてR7が、Hであり、 (j)R6が、CNであつてそして6−位にありそしてR7
が、Hである式(I)、(I′)、(I″)、(I a)
〜(I i)、(I a′)〜(I i′)および(I a″)〜
(I i″)の化合物は好ましい。
更に、R8がCH3である式(I)、(I′)、
(I″)、(I a)〜(I i)、(I a′)〜(I i′)、
(I a″)〜(I i″)の化合物および好適であるとして
前述した残りのグループの化合物は、特に好ましい。
(I″)、(I a)〜(I i)、(I a′)〜(I i′)、
(I a″)〜(I i″)の化合物および好適であるとして
前述した残りのグループの化合物は、特に好ましい。
他の点においては、別に説明しない場合は、前述した
および後述する基R1〜R8、A、アルキルおよびAcは、式
(I)において与えた意義を有す。
および後述する基R1〜R8、A、アルキルおよびAcは、式
(I)において与えた意義を有す。
更に、本発明は、式(II) [式中、−X−Y−は、 または−CHE−CR3R8−であり、 Eは、Cl、Br、Iまたは反応性にエステル化されたOH
基であり、そして R1、R2、R3、R6、R7およびR8は式(I)に示した意義
を有す]のクロマンを式(III) R5−ZH (III) [式中、R5およびZは、式(I)に示した意義を有す]
の化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そして
(または)式(I)(ただし、R3はOHでありそしてR4は
Hである)の化合物を脱水させそして(または)基R3、
R5、R6および(または)R7の1個または複数個を式
(I)の化合物中の他の基R3、R5、R6および(または)
R7に変換させおよび(または)式(I)の塩基性化合物
を酸で処理することによりその酸付加塩の一種に変換さ
せることを特徴とする式(I)のクロマン誘導体の製法
に関するものである。
基であり、そして R1、R2、R3、R6、R7およびR8は式(I)に示した意義
を有す]のクロマンを式(III) R5−ZH (III) [式中、R5およびZは、式(I)に示した意義を有す]
の化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そして
(または)式(I)(ただし、R3はOHでありそしてR4は
Hである)の化合物を脱水させそして(または)基R3、
R5、R6および(または)R7の1個または複数個を式
(I)の化合物中の他の基R3、R5、R6および(または)
R7に変換させおよび(または)式(I)の塩基性化合物
を酸で処理することによりその酸付加塩の一種に変換さ
せることを特徴とする式(I)のクロマン誘導体の製法
に関するものである。
あるいはまた、式(I)の化合物は、文献(例えば、
Houben−Weyl、Methoden der Organischen Chemie(Met
hods of Organic Chemistry)、Georg−Thieme Verla
g、Stuttgart;Organic Reactions、John Wiley & Son
s、Inc.、New Yorkのような標準文献および前述した特
許出願]に記載されているようなそれ自体既知の方法に
よつて特に前述した反応に対して既知のそして適当な反
応条件下において、製造される。この場合において、こ
こでは詳細に説明しないがそれ自体知られている変形法
を使用することができる。
Houben−Weyl、Methoden der Organischen Chemie(Met
hods of Organic Chemistry)、Georg−Thieme Verla
g、Stuttgart;Organic Reactions、John Wiley & Son
s、Inc.、New Yorkのような標準文献および前述した特
許出願]に記載されているようなそれ自体既知の方法に
よつて特に前述した反応に対して既知のそして適当な反
応条件下において、製造される。この場合において、こ
こでは詳細に説明しないがそれ自体知られている変形法
を使用することができる。
上記の出発物質は、また、もし必要ならば、これらの
化合物を反応混合物から単離しない方法で系内で生成さ
せそして直ちに更に反応させて式(I)の化合物を得る
ことができる。
化合物を反応混合物から単離しない方法で系内で生成さ
せそして直ちに更に反応させて式(I)の化合物を得る
ことができる。
式(I)の化合物は、好ましくは不活性溶剤の存在下
において約0゜〜150゜の間の温度で、式(II)の化合
物を式(III)の化合物と反応させることによつて製造
するのが好ましい。
において約0゜〜150゜の間の温度で、式(II)の化合
物を式(III)の化合物と反応させることによつて製造
するのが好ましい。
である式(II)の出発物質(3,4−エポキシクロマン)
は、好ましいものである。
は、好ましいものである。
出発物質(II)および(III)は、通常、既知である
(例えば、DE−OS 3,726,261を参照されたい)。もしこ
れらの化合物が既知でない場合は、これらの化合物は、
それ自体知られている方法により製造することができ
る。すなわち、式(II) の出発物質は、式2−HO−R6R7C6H7−COCH3の2−ヒド
ロキシアセトフエノンを式R1−CO−R2のケトンと反応さ
せて式(IV a)の相当する4−クロマノンを得、 (IV a) −X−Y−=−CO−CH2− (IV b) −X−Y−=−CO−C(=CH−R9)− (IV c) −X−Y−=−CHOH−CHR8− (IV d) −X−Y−=−CH=CR8− (IV e) −X−Y−=−CHBr−CR8OH− 必要に応じ、式R9−CHO(式中、R9は1〜5個のC原
子を有するアルキルである)のアルデヒドと縮合させて
式(IV b)の3−アルキリデン−4−クロマノンを得、
例えばNaBH4を用いて還元して式(IV c)のクロマノー
ルを得、例えばp−トルエンスルホン酸を用いて脱水し
て式(IV d)のクロメンを得、そして、例えば3−クロ
ロ過安息香酸を用いて酸化することによつて得られる。
最後に述べた酸化は、また、多数工程で実施することも
できる。すなわち、例えば、初期にN−ブロモサクシン
イミドを使用して式(IV e)のブロモヒドリンを製造し
そして次に塩基例えば水酸化ナトリウム溶液を使用して
これらからHBrを除去することができる。
(例えば、DE−OS 3,726,261を参照されたい)。もしこ
れらの化合物が既知でない場合は、これらの化合物は、
それ自体知られている方法により製造することができ
る。すなわち、式(II) の出発物質は、式2−HO−R6R7C6H7−COCH3の2−ヒド
ロキシアセトフエノンを式R1−CO−R2のケトンと反応さ
せて式(IV a)の相当する4−クロマノンを得、 (IV a) −X−Y−=−CO−CH2− (IV b) −X−Y−=−CO−C(=CH−R9)− (IV c) −X−Y−=−CHOH−CHR8− (IV d) −X−Y−=−CH=CR8− (IV e) −X−Y−=−CHBr−CR8OH− 必要に応じ、式R9−CHO(式中、R9は1〜5個のC原
子を有するアルキルである)のアルデヒドと縮合させて
式(IV b)の3−アルキリデン−4−クロマノンを得、
例えばNaBH4を用いて還元して式(IV c)のクロマノー
ルを得、例えばp−トルエンスルホン酸を用いて脱水し
て式(IV d)のクロメンを得、そして、例えば3−クロ
ロ過安息香酸を用いて酸化することによつて得られる。
最後に述べた酸化は、また、多数工程で実施することも
できる。すなわち、例えば、初期にN−ブロモサクシン
イミドを使用して式(IV e)のブロモヒドリンを製造し
そして次に塩基例えば水酸化ナトリウム溶液を使用して
これらからHBrを除去することができる。
式(IV d)のクロメンは、また、式2−HO−R6R7C6H2
−CHOのサリシルアルデヒドを式R1−CO−CH2−R8のケト
ンと縮合させて式2−HO−R6R7C6H2−CH=CR8−CO−R1
のヒドロキシケトンを得、式R2−Liの有機リチウム化合
物と反応させ次に加水分解して2−HO−R6R7C6H2−CH=
CR8−CR1R2−OHのジオールを得そして次に水の除去によ
り環化することによつて得ることもできる。
−CHOのサリシルアルデヒドを式R1−CO−CH2−R8のケト
ンと縮合させて式2−HO−R6R7C6H2−CH=CR8−CO−R1
のヒドロキシケトンを得、式R2−Liの有機リチウム化合
物と反応させ次に加水分解して2−HO−R6R7C6H2−CH=
CR8−CR1R2−OHのジオールを得そして次に水の除去によ
り環化することによつて得ることもできる。
式(II)(−X−Y−=CHE−C R3R8−)の化合物に
おいて、可能な“反応性にエステル化されたOH基”は、
特に、アルキルスルホン酸(アルキル基は1〜6個のC
原子を含有する)またはアリールスルホン酸(アリール
基は6〜10個のC原子を含有する)とのエステルであ
る。これらの化合物は、無機酸ハライド例えばPCl3、PB
r3、SOCl2またはSOBr2またはスルホニルクロライド例え
ばメタンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスル
ホニルクロライドと反応させることによつて式(IV c)
の4−クロマノールから得られる。
おいて、可能な“反応性にエステル化されたOH基”は、
特に、アルキルスルホン酸(アルキル基は1〜6個のC
原子を含有する)またはアリールスルホン酸(アリール
基は6〜10個のC原子を含有する)とのエステルであ
る。これらの化合物は、無機酸ハライド例えばPCl3、PB
r3、SOCl2またはSOBr2またはスルホニルクロライド例え
ばメタンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスル
ホニルクロライドと反応させることによつて式(IV c)
の4−クロマノールから得られる。
適当である(III)の反応性誘導体は、相当する塩例
えばNa塩またはK塩である。これらの塩は、反応系内に
おいて形成させることもできる。
えばNa塩またはK塩である。これらの塩は、反応系内に
おいて形成させることもできる。
塩基の存在下において行うことは、有利である。適当
な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物および
アミド、例えばNaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2C
O3、NaメトキシドまたはKメトキシド、Naエトキシド、
Kエトキシド、Na第3級ブトキシド、K第3級ブトキシ
ド、NaH、KH、CaH2、NaNH2、KNH2および更に、有機塩
基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン(これは過
剰に使用しそして同時に溶剤として使用することができ
る)である。
な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物および
アミド、例えばNaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2C
O3、NaメトキシドまたはKメトキシド、Naエトキシド、
Kエトキシド、Na第3級ブトキシド、K第3級ブトキシ
ド、NaH、KH、CaH2、NaNH2、KNH2および更に、有機塩
基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン(これは過
剰に使用しそして同時に溶剤として使用することができ
る)である。
適当な不活性溶剤は、特に、アルコール例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール
または第3級ブタノール、エーテル例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサン、グリコールエーテル例えばエチレング
リコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコール
モノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグ
リコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジ
グリメ)、ケトン例えばアセトンまたはブタノン、ニト
リル例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロ
メタンまたはニトロベンゼン、エステル例えば酢酸エチ
ル、アミド例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホラミド、ス
ルホキシド例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、塩素
化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリ
クロロエチレン、1,2−ジクロロエタンまたは四塩化炭
素、炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン
である。これらの溶剤の相互の混合物も適当である。
ール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール
または第3級ブタノール、エーテル例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサン、グリコールエーテル例えばエチレング
リコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコール
モノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグ
リコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジ
グリメ)、ケトン例えばアセトンまたはブタノン、ニト
リル例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロ
メタンまたはニトロベンゼン、エステル例えば酢酸エチ
ル、アミド例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホラミド、ス
ルホキシド例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、塩素
化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリ
クロロエチレン、1,2−ジクロロエタンまたは四塩化炭
素、炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン
である。これらの溶剤の相互の混合物も適当である。
エポキシドII また、例えば相当するブロモヒドリン(IV e)に対する
塩基の作用によつて、反応系内で製造することもでき
る。
塩基の作用によつて、反応系内で製造することもでき
る。
特に好ましい操作は、溶剤としてアルコール(例えば
エタノール)を使用しそして有機塩基(例えばピリジ
ン)を加えて、反応混合物を約0.5〜20時間沸騰させる
ことからなる。
エタノール)を使用しそして有機塩基(例えばピリジ
ン)を加えて、反応混合物を約0.5〜20時間沸騰させる
ことからなる。
R3=OHでありそしてR4=Hである式(I)の化合物
は、脱水剤で処理することによつて、R3およびR4が一緒
になつて単一結合である式(I)の化合物に変換するこ
とができる。これは、例えば、0〜150゜の間の温度
で、前述した溶剤の1種の溶剤例えばDMSO中で前述した
塩基例えばNaHの作用によつて実施される。特に、Z=
Sである化合物は、この方法で脱水することができる。
は、脱水剤で処理することによつて、R3およびR4が一緒
になつて単一結合である式(I)の化合物に変換するこ
とができる。これは、例えば、0〜150゜の間の温度
で、前述した溶剤の1種の溶剤例えばDMSO中で前述した
塩基例えばNaHの作用によつて実施される。特に、Z=
Sである化合物は、この方法で脱水することができる。
更に、基R3、R5、R6および(または)R7の1個または
複数個は、式(I)の化合物中の他のR3、R5、R6および
(または)R7に変換することができる。
複数個は、式(I)の化合物中の他のR3、R5、R6および
(または)R7に変換することができる。
例えば、H原子は、ハロゲン化によりハロゲン原子に
よつてまたはニトロ化によりニトロ基によつて置換する
ことができおよび(または)ニトロ基は、アミノ基に還
元することができおよび(または)アミノ基またはヒド
ロキシル基は、アルキル化またはアシル化することがで
きおよび(または)シアノ基は、カルボキシル基(例え
ば20〜100゜で水/メタノール中HClで)にまたはホルミ
ル基(例えば燐酸ナトリウムの存在下において水/酢酸
/ピリジン中ラネーニツケルで)にまたはカルバモイル
基(例えば第3級ブタノール中KOHで)にまたはチオカ
ルバモイル基(ピリジン/トリエチルアミン中H2Sで)
に変換することができおよび(または)−CO−NH−基
は、−CS−NH−または−C(SH)=N−基(例えばP2S5
でまたはトルエン中ラウエソン試薬(Lawesson reagen
t)で)に変換することができる。
よつてまたはニトロ化によりニトロ基によつて置換する
ことができおよび(または)ニトロ基は、アミノ基に還
元することができおよび(または)アミノ基またはヒド
ロキシル基は、アルキル化またはアシル化することがで
きおよび(または)シアノ基は、カルボキシル基(例え
ば20〜100゜で水/メタノール中HClで)にまたはホルミ
ル基(例えば燐酸ナトリウムの存在下において水/酢酸
/ピリジン中ラネーニツケルで)にまたはカルバモイル
基(例えば第3級ブタノール中KOHで)にまたはチオカ
ルバモイル基(ピリジン/トリエチルアミン中H2Sで)
に変換することができおよび(または)−CO−NH−基
は、−CS−NH−または−C(SH)=N−基(例えばP2S5
でまたはトルエン中ラウエソン試薬(Lawesson reagen
t)で)に変換することができる。
ニトロ化は、常用の条件下で、例えば0〜30゜の間の
温度で濃HNO3および濃H2SO4の混合物を使用して実施さ
れる。もし置換分R6およびR7の少なくとも1個がCNまた
はNO2のような陰性基である場合は、ニトロ化は主にR5
において行われる。さもなければ、通常ニトロ基が基R5
上またはクロマン環上にある混合物が得られる。
温度で濃HNO3および濃H2SO4の混合物を使用して実施さ
れる。もし置換分R6およびR7の少なくとも1個がCNまた
はNO2のような陰性基である場合は、ニトロ化は主にR5
において行われる。さもなければ、通常ニトロ基が基R5
上またはクロマン環上にある混合物が得られる。
これは、同様に、0〜30゜の間の温度で常用の不活性
溶剤中で元素状の塩素または臭素を使用して実施するこ
とができるハロゲン化に適用される。
溶剤中で元素状の塩素または臭素を使用して実施するこ
とができるハロゲン化に適用される。
第1級または第2級のアミノ基および(または)OH基
は、アルキル化剤で処理することによつて、相当する第
2級または第3級のアミノ基および(または)アルコキ
シ基に変換することができる。適当なアルキル化剤は、
例えば、式A−Cl、A−BrまたはA−Iの化合物または
相当する硫酸またはスルホン酸エステル、例えば塩化メ
チル、臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチルまたはp
−トルエンスルホン酸メチルである。更に、例えば、ギ
酸の存在下においてホルムアルデヒドで、1個または2
個のメチル基を導入することができる。アルキル化は、
好ましくは、約0゜〜約120゜の間の温度で前述した不
活性溶剤の1種の溶剤例えばDMFの存在下または不存在
下で実施される。この場合、触媒、好ましくはカリウム
第3級ブトキシドまたはNaHのような塩基を存在させる
ことができる。
は、アルキル化剤で処理することによつて、相当する第
2級または第3級のアミノ基および(または)アルコキ
シ基に変換することができる。適当なアルキル化剤は、
例えば、式A−Cl、A−BrまたはA−Iの化合物または
相当する硫酸またはスルホン酸エステル、例えば塩化メ
チル、臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチルまたはp
−トルエンスルホン酸メチルである。更に、例えば、ギ
酸の存在下においてホルムアルデヒドで、1個または2
個のメチル基を導入することができる。アルキル化は、
好ましくは、約0゜〜約120゜の間の温度で前述した不
活性溶剤の1種の溶剤例えばDMFの存在下または不存在
下で実施される。この場合、触媒、好ましくはカリウム
第3級ブトキシドまたはNaHのような塩基を存在させる
ことができる。
アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化に対する適
当なアシル化剤は、好ましくは、式Ac−OHのカルボン酸
のハロゲン化物(例えば塩化物または臭化物)または無
水物、例えば、酢酸無水物、塩化プロピオニル、臭化イ
ソブチリル、ギ酸/酢酸無水物および塩化ベンゾイルで
ある。アシル化中、ピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基を添加することができる。アシル化は、好ま
しくは、約0゜〜約160゜好ましくは20゜〜120゜の間の
温度で、不活性溶剤例えばトルエンのような炭化水素、
アセトニトリルのようなニトリル、DMFのようなアミド
または過剰の第3級塩基例えばピリジンまたはトリエチ
ルアミンの存在下または不存在下において実施される。
ホルミル化は、ピリジンの存在下においてギ酸を使用し
て実施することもできる。
当なアシル化剤は、好ましくは、式Ac−OHのカルボン酸
のハロゲン化物(例えば塩化物または臭化物)または無
水物、例えば、酢酸無水物、塩化プロピオニル、臭化イ
ソブチリル、ギ酸/酢酸無水物および塩化ベンゾイルで
ある。アシル化中、ピリジンまたはトリエチルアミンの
ような塩基を添加することができる。アシル化は、好ま
しくは、約0゜〜約160゜好ましくは20゜〜120゜の間の
温度で、不活性溶剤例えばトルエンのような炭化水素、
アセトニトリルのようなニトリル、DMFのようなアミド
または過剰の第3級塩基例えばピリジンまたはトリエチ
ルアミンの存在下または不存在下において実施される。
ホルミル化は、ピリジンの存在下においてギ酸を使用し
て実施することもできる。
(式I)の塩基は、酸を使用してそれぞれの酸付加塩
に変換することができる。生理学的に許容し得る塩を与
える酸が、この反応に対して特に適当している。すなわ
ち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸、
スルフアミン酸および更に、有機酸、特に脂肪族、脂環
族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性また
は多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、2−または3−フエニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ
ノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラ
ウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容し
得ない酸との塩例えばピクレートは、式(I)の化合物
の精製に使用することができる。
に変換することができる。生理学的に許容し得る塩を与
える酸が、この反応に対して特に適当している。すなわ
ち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸、
スルフアミン酸および更に、有機酸、特に脂肪族、脂環
族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性また
は多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、2−または3−フエニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ
ノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラ
ウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容し
得ない酸との塩例えばピクレートは、式(I)の化合物
の精製に使用することができる。
式(I)の化合物は、1個または複数個のキラル中心
を有することができる。それ故に、これらの化合物は、
その製造においてラセミ体として、そしてまた光学的に
活性な出発物質を使用する場合は、光学的に活性な形態
として得られる。もし化合物が2個またはそれより多く
のキラル中心を有する場合は、生成物は、その合成にお
いてラセミ体の混合物として得られる。この混合物か
ら、例えば不活性溶剤からの再結晶によつて、個々のラ
セミ体を純粋な形態で単離することができる。すなわ
ち、例えば、R1=R2、R3=OHおよびR4=Hである式
(I)の化合物は、2個のキラル中心を有している。し
かしながら、(II)と(III)との反応による製造中に
は、そのほとんどがトランス−位置の置換分R3=OHおよ
びR5−Zを有する一つのラセミ体として形成される。必
要ならば、得られたラセミ体は、それ自体知られている
方法によつて機械的、化学的または生化学的に分離して
それらの対掌体を得ることができる。すなわち、光学的
に活性な分割剤との反応によつて、ジアステレオマーを
ラセミ体から形成することができる。式(I)の塩基性
化合物に対する適当な分割剤は、例えば光学的に活性な
酸例えばD−形およびL−形の酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジアセチル酒石酸、カンフアン酸、樟脳スルホン
酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビノ
ール((I)、R3=OH)は、更に、エステル化しそして
次にキラルアシル化試薬例えば前述した酸特に(+)−
または(−)−カンフアン酸または(+)−または
(−)−樟脳−10−スルホン酸でまたはD−またはL−
α−メチルベンジルイソシアネート(EP−A1−120,428
を参照されたい)を用いて分割することができる。種種
の形態のジアステレオマーは、それ自体既知の方法例え
ば分別結晶化によつて分離することができそして式
(I)の対掌体はそれ自体既知の方法でジアステレオマ
ーから遊離することができる。対掌体の分割は、更に、
光学的に活性な支持物質上のクロマトグラフイーによつ
て行うことができる。
を有することができる。それ故に、これらの化合物は、
その製造においてラセミ体として、そしてまた光学的に
活性な出発物質を使用する場合は、光学的に活性な形態
として得られる。もし化合物が2個またはそれより多く
のキラル中心を有する場合は、生成物は、その合成にお
いてラセミ体の混合物として得られる。この混合物か
ら、例えば不活性溶剤からの再結晶によつて、個々のラ
セミ体を純粋な形態で単離することができる。すなわ
ち、例えば、R1=R2、R3=OHおよびR4=Hである式
(I)の化合物は、2個のキラル中心を有している。し
かしながら、(II)と(III)との反応による製造中に
は、そのほとんどがトランス−位置の置換分R3=OHおよ
びR5−Zを有する一つのラセミ体として形成される。必
要ならば、得られたラセミ体は、それ自体知られている
方法によつて機械的、化学的または生化学的に分離して
それらの対掌体を得ることができる。すなわち、光学的
に活性な分割剤との反応によつて、ジアステレオマーを
ラセミ体から形成することができる。式(I)の塩基性
化合物に対する適当な分割剤は、例えば光学的に活性な
酸例えばD−形およびL−形の酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジアセチル酒石酸、カンフアン酸、樟脳スルホン
酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビノ
ール((I)、R3=OH)は、更に、エステル化しそして
次にキラルアシル化試薬例えば前述した酸特に(+)−
または(−)−カンフアン酸または(+)−または
(−)−樟脳−10−スルホン酸でまたはD−またはL−
α−メチルベンジルイソシアネート(EP−A1−120,428
を参照されたい)を用いて分割することができる。種種
の形態のジアステレオマーは、それ自体既知の方法例え
ば分別結晶化によつて分離することができそして式
(I)の対掌体はそれ自体既知の方法でジアステレオマ
ーから遊離することができる。対掌体の分割は、更に、
光学的に活性な支持物質上のクロマトグラフイーによつ
て行うことができる。
式(I)の化合物およびその生理学的に許容し得る塩
は、特に化学的でない方法で、薬学的製剤を製造するた
めに使用することができる。この点に関して、化合物
は、少なくとも1種の固体状、液状および(または)半
液状の賦形剤または補助剤と一緒にそしてもし必要なら
ば1種または複数の他の活性化合物と組み合せて適当な
投与形態にすることができる。
は、特に化学的でない方法で、薬学的製剤を製造するた
めに使用することができる。この点に関して、化合物
は、少なくとも1種の固体状、液状および(または)半
液状の賦形剤または補助剤と一緒にそしてもし必要なら
ば1種または複数の他の活性化合物と組み合せて適当な
投与形態にすることができる。
更に、本発明は、薬剤特に式(I)の化合物および
(または)その生理学的に許容し得る塩の少なくとも1
種を含有する薬学的製剤に関するものである。
(または)その生理学的に許容し得る塩の少なくとも1
種を含有する薬学的製剤に関するものである。
これらの製剤は、ヒトまたは家畜用の医薬における薬
剤として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸
的(例えば経口的)、非経口的または局所適用に適しそ
して新規な化合物と反応しない有機または無機の物質、
例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、
炭水化物例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラノリン、または黄色ワセリンで
ある。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロツプ、エリキサ
ーまたは滴下剤は、特に経口投与に対して使用され、坐
剤は、特に直腸投与に対して使用され、溶液好ましくは
油性または水性の溶液および更に、懸濁液、乳濁液また
はインプラントは、特に非経口的投与に対して使用され
そして軟膏、クリーム、ペースト、ローシヨン、ゲル、
スプレー、ホーム、エーロゾル、溶液(例えばアルコー
ル例えばエタノールまたはイソプロパノール、アセトニ
トリル、DMF、ジメチルアセトアミド、1,2−プロパンジ
オールまたは相互のおよび(または)水との混合物中の
溶液)または粉末は、特に局所適用に対して使用され
る。本発明に係る新規な化合物は、また、凍結乾燥し、
そして得られた凍結乾燥品を例えば注射用製剤の製造に
使用することもできる。リポソーム製剤は、また、特に
局所適用に対して適している。上述した製剤は、滅菌す
ることができそして(または)滑沢剤、保存剤、安定剤
および(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与え
る塩、緩衝物質、着色剤および香味剤および(または)
芳香剤のような補助剤を含有することができる。製剤
は、また、必要ならば、1種または複数の他の活性化合
物例えば1種または複数のビタミンを含有することもで
きる。
剤として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸
的(例えば経口的)、非経口的または局所適用に適しそ
して新規な化合物と反応しない有機または無機の物質、
例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、
炭水化物例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラノリン、または黄色ワセリンで
ある。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロツプ、エリキサ
ーまたは滴下剤は、特に経口投与に対して使用され、坐
剤は、特に直腸投与に対して使用され、溶液好ましくは
油性または水性の溶液および更に、懸濁液、乳濁液また
はインプラントは、特に非経口的投与に対して使用され
そして軟膏、クリーム、ペースト、ローシヨン、ゲル、
スプレー、ホーム、エーロゾル、溶液(例えばアルコー
ル例えばエタノールまたはイソプロパノール、アセトニ
トリル、DMF、ジメチルアセトアミド、1,2−プロパンジ
オールまたは相互のおよび(または)水との混合物中の
溶液)または粉末は、特に局所適用に対して使用され
る。本発明に係る新規な化合物は、また、凍結乾燥し、
そして得られた凍結乾燥品を例えば注射用製剤の製造に
使用することもできる。リポソーム製剤は、また、特に
局所適用に対して適している。上述した製剤は、滅菌す
ることができそして(または)滑沢剤、保存剤、安定剤
および(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与え
る塩、緩衝物質、着色剤および香味剤および(または)
芳香剤のような補助剤を含有することができる。製剤
は、また、必要ならば、1種または複数の他の活性化合
物例えば1種または複数のビタミンを含有することもで
きる。
式(I)の化合物およびその生理学的に許容し得る塩
は、ヒトまたは動物、特にサル、犬、猫、ラツトまたは
マウスのような哺乳動物に投与することができそしてヒ
トまたは動物の治療的処理そしてまた病気の抑制に、特
に、心臓血管系の障害特に代償不全の心機能不全狭心
症、不整脈、末梢または脳血管疾患および高血圧に関係
した病気そして更に、非−血管筋組織における変化に関
係した病気、例えば喘息または尿失禁の治療および(ま
たは)予防に使用することができる。
は、ヒトまたは動物、特にサル、犬、猫、ラツトまたは
マウスのような哺乳動物に投与することができそしてヒ
トまたは動物の治療的処理そしてまた病気の抑制に、特
に、心臓血管系の障害特に代償不全の心機能不全狭心
症、不整脈、末梢または脳血管疾患および高血圧に関係
した病気そして更に、非−血管筋組織における変化に関
係した病気、例えば喘息または尿失禁の治療および(ま
たは)予防に使用することができる。
この点に関して、本発明の化合物は、普通、既知の抗
アンギナ剤または低血圧剤例えばニコランジルまたはク
ロマカリムと同様に、好ましくは、1投与単位当り約0.
01〜5mg、特に0.02〜0.5mgの間の投与量で投与される。
1日当りの投与量は、好ましくは、体重1kg当り約0.000
1〜0.1mg、特に0.0003〜0.01mgである。しかしながら、
それぞれの特定の患者に対する具体的な投与量は、種々
の要素例えば使用される特定の化合物の効力度、年令、
体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与回数および投
与方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および、治療さ
れる特定の病気の程度に依存する。経口投与は好まし
い。
アンギナ剤または低血圧剤例えばニコランジルまたはク
ロマカリムと同様に、好ましくは、1投与単位当り約0.
01〜5mg、特に0.02〜0.5mgの間の投与量で投与される。
1日当りの投与量は、好ましくは、体重1kg当り約0.000
1〜0.1mg、特に0.0003〜0.01mgである。しかしながら、
それぞれの特定の患者に対する具体的な投与量は、種々
の要素例えば使用される特定の化合物の効力度、年令、
体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与回数および投
与方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および、治療さ
れる特定の病気の程度に依存する。経口投与は好まし
い。
式(I)の化合物およびその塩は、更に、特に円形脱
毛症を治療するための局所適用に適している。この目的
に対しては、特に頭皮の局所治療に適した前述した薬学
的製剤が使用される。これらの製剤は、少なくとも1種
の式(I)の化合物および(または)少なくとも1種の
その塩約0.005〜10重量%、好ましくは0.5〜3重量%を
含有している。あるいはまた、これらの化合物は、WO 8
8/00822における説明と同様にして、脱毛症に対して使
用することができる。
毛症を治療するための局所適用に適している。この目的
に対しては、特に頭皮の局所治療に適した前述した薬学
的製剤が使用される。これらの製剤は、少なくとも1種
の式(I)の化合物および(または)少なくとも1種の
その塩約0.005〜10重量%、好ましくは0.5〜3重量%を
含有している。あるいはまた、これらの化合物は、WO 8
8/00822における説明と同様にして、脱毛症に対して使
用することができる。
以下の実施例において、“常用の処理”とは、必要に
応じ、水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶剤
を使用して抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し次に蒸発しそして残留物をクロマトグ
ラフイーおよび(または)結晶化により精製することを
意味する。
応じ、水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶剤
を使用して抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し次に蒸発しそして残留物をクロマトグ
ラフイーおよび(または)結晶化により精製することを
意味する。
前述したおよび後述する温度は、すべて℃で示されて
いる。[α]はメタノール中c=1の▲[α]20 D▼で
ある。
いる。[α]はメタノール中c=1の▲[α]20 D▼で
ある。
実施例1 2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−6−シアノクロマン
(II a)20.1g、2−ヒドロキシピリジン(1H−2−ピ
リドン)14g、ピリジン7mlおよびエタノール70mlの混合
物を、2時間沸騰する。混合物を冷却し、沈澱を去
し、液を濃縮し次に残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理する。ジエチルエーテル/酢酸エチル
(1:1)を使用して、2,2−ジメチル−4−(2−ピリジ
ルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを得た。融
点102−103゜。
(II a)20.1g、2−ヒドロキシピリジン(1H−2−ピ
リドン)14g、ピリジン7mlおよびエタノール70mlの混合
物を、2時間沸騰する。混合物を冷却し、沈澱を去
し、液を濃縮し次に残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理する。ジエチルエーテル/酢酸エチル
(1:1)を使用して、2,2−ジメチル−4−(2−ピリジ
ルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを得た。融
点102−103゜。
同様にして、次の化合物を得た(沸騰時間15時間ま
で)。
で)。
2,2,3−トリメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール(融点、105−107゜) 2,2−テトラメチレン−4−(2−ピリジルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール(融点、126−127゜) 2,2−ペンタメチレン−4−(2−ピリジルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール(融点、108−110゜) 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−ニ
トロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−ブ
ロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−メ
トキシカルボニル−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルオキシ)−6−シ
アノ−3−クロマノール(融点、202−204゜) 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルオキシ)−6−シ
アノ−3−クロマノール(融点、193−196゜) 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリダジニルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリダジニルオキシ)
−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリミジニルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール(融点、93−105゜) 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリミジニルオキシ)
−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピラジニルオキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール(融点、103−105゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ピラジニルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール。
−シアノ−3−クロマノール(融点、105−107゜) 2,2−テトラメチレン−4−(2−ピリジルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール(融点、126−127゜) 2,2−ペンタメチレン−4−(2−ピリジルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール(融点、108−110゜) 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−ニ
トロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−ブ
ロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルオキシ)−6−メ
トキシカルボニル−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルオキシ)−6−シ
アノ−3−クロマノール(融点、202−204゜) 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルオキシ)−6−シ
アノ−3−クロマノール(融点、193−196゜) 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリダジニルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリダジニルオキシ)
−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリミジニルオキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール(融点、93−105゜) 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリミジニルオキシ)
−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ピラジニルオキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール(融点、103−105゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ピラジニルオキシ)−
6−シアノ−3−クロマノール。
実施例2 (II a)20.1g、2,4−ジヒドロキシピリジン11.0g、
ピリジン8mlおよびエタノール400mlの混合物を、15時間
沸騰する。混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を稀塩酸それから水で洗滌し、乾燥し次に蒸
発する。
ピリジン8mlおよびエタノール400mlの混合物を、15時間
沸騰する。混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を稀塩酸それから水で洗滌し、乾燥し次に蒸
発する。
2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(A)を得
た。融点249−249.5゜(エタノールから再結晶)。
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(A)を得
た。融点249−249.5゜(エタノールから再結晶)。
同様にして2,4−ジヒドロキシピリジンを使用して、 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、
198−200゜) 2,2−テトラメチレン−4−(2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ペンタメチレン−4−(2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(融点、224
−226゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマノー
ル(融点、251−252゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマ
ノールを製造し、 2,3−ジヒドロキシピリジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−3−ピリジル
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、262
−265゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−3−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを製造
し、 2,5−ジヒドロキシピリジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−ピリジル
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、256
−258゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを製造
し、 4,6−ジヒドロキシピリミジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−4−ピリミジ
ニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、
235−237゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−4−ピ
リミジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを
製造し、 3,6−ジヒドロキシピリダジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(B)
(融点、255−256゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融
点、236−239゜) 2,2−テトラメチレン−4−(6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ペンタメチレン−4−(6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール
(275゜まで融点なし) 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(260゜
まで融点なし) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(融
点、223−225゜) 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール(融点、
257−259゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマ
ノール(融点、242゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−ク
ロマノールを製造した。
ジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、
198−200゜) 2,2−テトラメチレン−4−(2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ペンタメチレン−4−(2−ヒドロキシ−4−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(融点、224
−226゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマノー
ル(融点、251−252゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマ
ノールを製造し、 2,3−ジヒドロキシピリジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−3−ピリジル
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、262
−265゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−3−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを製造
し、 2,5−ジヒドロキシピリジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−ピリジル
オキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、256
−258゜) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−ピ
リジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを製造
し、 4,6−ジヒドロキシピリミジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−4−ピリミジ
ニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融点、
235−237゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−4−ピ
リミジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを
製造し、 3,6−ジヒドロキシピリダジンを使用して、 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(B)
(融点、255−256゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール(融
点、236−239゜) 2,2−テトラメチレン−4−(6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ペンタメチレン−4−(6−ヒドロキシ−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール
(275゜まで融点なし) 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(260゜
まで融点なし) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール(融
点、223−225゜) 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール(融点、
257−259゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−クロマ
ノール(融点、242゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−メトキシ−カルボニル−3−ク
ロマノールを製造した。
実施例3 (II a)20.1g、2−メルカプトピリジン11.1g、ピリ
ジン6.6mlおよびエタノール265mlの混合物を、3時間沸
騰する。混合物を濃縮しそして2,2−ジメチル−4−
(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール
を、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。融点 10
1−103゜。
ジン6.6mlおよびエタノール265mlの混合物を、3時間沸
騰する。混合物を濃縮しそして2,2−ジメチル−4−
(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール
を、ジイソプロピルエーテルから結晶化した。融点 10
1−103゜。
同様にして次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(2−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
チオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール。
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
チオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロマノール。
実施例4 (II a)2g、2−メルカプトピリジン1.11g、DMSO60ml
およびNaH(濃度80%)0.3gの混合物を、20゜で6時間
撹拌しそして常用の処理を行う。2,2−ジメチル−4−
(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3−クロメンが得
られた。融点 110−112゜ 同様にして、次の化合物を得た。
およびNaH(濃度80%)0.3gの混合物を、20゜で6時間
撹拌しそして常用の処理を行う。2,2−ジメチル−4−
(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3−クロメンが得
られた。融点 110−112゜ 同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(2−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
チオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン。
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(3−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−シア
ノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(4−ピリジルチオ)−6−
シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
チオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルチオ)−6−シアノ−3−クロメン。
実施例5 実施例1と同様にして、(II a)および2−アミノ−
3−ヒドロキシピリジンから、融点207−208.5゜の2,2
−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−2−ピリジルアミ
ノ)−6−シアノ−3−クロマノールを得た。
3−ヒドロキシピリジンから、融点207−208.5゜の2,2
−ジメチル−4−(3−ヒドロキシ−2−ピリジルアミ
ノ)−6−シアノ−3−クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(3−ヒドロキシ−2−ピリ
ジルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリミジ
ニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール(280゜
まで融点なし) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ミジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール。
ジルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリミジ
ニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール(280゜
まで融点なし) 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ミジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
アミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノール。
同様にして、1,6−ジヒドロ−3−アミノ−1−メチ
ル−6−ピリダジノンから、次の化合物を得た。
ル−6−ピリダジノンから、次の化合物を得た。
2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマ
ノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマ
ノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマ
ノール。
−ピリダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−シアノ−3−クロマ
ノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−ニトロ−3−クロマ
ノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマノー
ル 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ
−3−ピリダジニルアミノ)−6−ブロモ−3−クロマ
ノール。
実施例6 80% NaH 1.2gを、DMSO70ml中の2,2−ジメチル−4
−ブロモ−6−シアノクロマン(融点89−92゜;CH3OH中
で2,2−ジメチル−6−シアノ−4−クロマノンをNaBH4
で還元して油状の2,2−ジメチル−6−シアノ−4−ク
ロマノールを得そして20゜でトルエン中でPBr3と反応さ
せることによつて得ることができる)2.66gおよびピリ
ダジン−3,6−ジオール2.5gの溶液に加えそして混合物
を20゜で3日間撹拌する。常用の処理後に、2,2−ジメ
チル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキ
シ)−6−シアノクロマンを得た。融点 221−224゜。
−ブロモ−6−シアノクロマン(融点89−92゜;CH3OH中
で2,2−ジメチル−6−シアノ−4−クロマノンをNaBH4
で還元して油状の2,2−ジメチル−6−シアノ−4−ク
ロマノールを得そして20゜でトルエン中でPBr3と反応さ
せることによつて得ることができる)2.66gおよびピリ
ダジン−3,6−ジオール2.5gの溶液に加えそして混合物
を20゜で3日間撹拌する。常用の処理後に、2,2−ジメ
チル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキ
シ)−6−シアノクロマンを得た。融点 221−224゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ブロモクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロクロマン。
ダジニルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ブロモクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ブロモクロマン 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロクロマン 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロクロマン。
実施例7 2,2−ジメチル−4−(2−ピリジルチオ)−6−シ
アノ−3−クロマノール10g、水酸化ナトリウム3gおよ
びジオキサン350mlの混合物を、20分沸騰する。混合物
を、冷却しそして過し次に液を蒸発しそして2,2−
ジメチル−4−(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3
−クロメンを得た。融点 110−112゜。
アノ−3−クロマノール10g、水酸化ナトリウム3gおよ
びジオキサン350mlの混合物を、20分沸騰する。混合物
を、冷却しそして過し次に液を蒸発しそして2,2−
ジメチル−4−(2−ピリジルチオ)−6−シアノ−3
−クロメンを得た。融点 110−112゜。
実施例8 (B)2g、ギ酸11.7mlおよび酢酸無水物3.3mlの混合
物を、20゜で16時間放置し次に2時間40−42゜に加温す
る。蒸発および常用の処理後、2,2−ジメチル−3−ホ
ルミルオキシ−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニ
ルオキシ)−6−シアノクロマンを得た。
物を、20゜で16時間放置し次に2時間40−42゜に加温す
る。蒸発および常用の処理後、2,2−ジメチル−3−ホ
ルミルオキシ−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニ
ルオキシ)−6−シアノクロマンを得た。
同様にして、相当する3−ヒドロキシクロマンから、
次の化合物を得た。
次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−(6−
ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノク
ロマン 2,2−ジメチル−3−ホルミルオキシ−4−(2−ヒド
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマ
ン。
ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノク
ロマン 2,2−ジメチル−3−ホルミルオキシ−4−(2−ヒド
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマ
ン。
実施例9 (B)1gおよび酢酸無水物5mlの混合物を、1時間沸
騰する。混合物を冷却し、常用の処理を行いそして2,2
−ジメチル−3−アセトキシ−4−(6−ヒドロキシ−
3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノクロマンを得
た。融点 210−212゜。
騰する。混合物を冷却し、常用の処理を行いそして2,2
−ジメチル−3−アセトキシ−4−(6−ヒドロキシ−
3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノクロマンを得
た。融点 210−212゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−3−アセトキシ−4−(6−ヒド
ロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノクロマ
ン 2,2−ジメチル−3−アセトキシ−4−(2−ヒドロキ
シ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−3−アセトキシ−4−(2−ヒド
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン。
ロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノクロマ
ン 2,2−ジメチル−3−アセトキシ−4−(2−ヒドロキ
シ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン 2,2,3−トリメチル−3−アセトキシ−4−(2−ヒド
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノクロマン。
実施例10 メタノール25ml中の2,2−ジメチル−4−(2−ヒド
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロ
マノール1gの溶液を、5%Pd−C 0.5g上で20゜および1
バール下で完了まで水素添加する。混合物を過し、蒸
発しそして2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4
−ピリジルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノールを
得た。
ロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロ
マノール1gの溶液を、5%Pd−C 0.5g上で20゜および1
バール下で完了まで水素添加する。混合物を過し、蒸
発しそして2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4
−ピリジルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノールを
得た。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール。
ジルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール。
実施例11 HCOOH 15mlおよびピリジン1ml中の2,2−ジメチル−4
−(2−ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−アミ
ノ−3−クロマノール1gの溶液を、19時間沸騰し次に蒸
発する。常用の処理後に、2,2−ジメチル−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−ホルムアミド
−3−クロマノールを得た。
−(2−ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−アミ
ノ−3−クロマノール1gの溶液を、19時間沸騰し次に蒸
発する。常用の処理後に、2,2−ジメチル−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−ホルムアミド
−3−クロマノールを得た。
実施例12 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジ
ルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール1g、酢酸無
水物10mlおよびピリジン10mlの混合物を、20゜で16時間
放置する。混合物を蒸発し、クロマトグラフイーにより
精製しそして2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−
4−ピリジルオキシ)−6−アセトアミド−3−クロマ
ノールを得た。
ルオキシ)−6−アミノ−3−クロマノール1g、酢酸無
水物10mlおよびピリジン10mlの混合物を、20゜で16時間
放置する。混合物を蒸発し、クロマトグラフイーにより
精製しそして2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−
4−ピリジルオキシ)−6−アセトアミド−3−クロマ
ノールを得た。
実施例13 メタノール50mlおよび水2ml中の(B)1gの沸騰溶液
に、HClを撹拌しながら14時間導入する。混合物を、冷
却しそして一夜放置する。沈降した2,2−ジメチル−4
−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−3−
クロマノール−6−カルボン酸を、去する。
に、HClを撹拌しながら14時間導入する。混合物を、冷
却しそして一夜放置する。沈降した2,2−ジメチル−4
−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−3−
クロマノール−6−カルボン酸を、去する。
実施例14 (B)3.13g、Na3PO4・12H2O 31g、ピリジン28ml、水
28ml、酢酸67mlおよびラネーNi(水−湿潤)25gの混合
物を、20゜で3時間撹拌する。過後、混合物を常用の
処理を行いそして2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキ
シ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ホルミル−3−ク
ロマノールを得た。融点 256−257゜。
28ml、酢酸67mlおよびラネーNi(水−湿潤)25gの混合
物を、20゜で3時間撹拌する。過後、混合物を常用の
処理を行いそして2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキ
シ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ホルミル−3−ク
ロマノールを得た。融点 256−257゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール。
ダジニルオキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ホルミル−3−クロマノール。
実施例15 (B)3.13gを、第3級ブタノール40mlに溶解しそし
て粉末状KOH5.6gを撹拌しながら加える。1時間沸騰し
そして常用の処理後に、2,2−ジメチル−4−(6−ヒ
ドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−カルバモイ
ル−3−クロマノールを得た。
て粉末状KOH5.6gを撹拌しながら加える。1時間沸騰し
そして常用の処理後に、2,2−ジメチル−4−(6−ヒ
ドロキシ−3−ピリダジニルオキシ)−6−カルバモイ
ル−3−クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノー
ル 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノール。
ダジニルオキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノー
ル 2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
オキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−カルバモイル−3−クロマノール。
実施例16 ピリジン20mlおよびトリエチルアミン10mlの混合物中
の(A)3.12gの溶液に、H2Sを20゜で5時間導入し、混
合物を蒸発し次に常用の処理を行いそして2,2−ジメチ
ル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6
−チオカルバモイル−3−クロマノールを得た。融点
242゜。
の(A)3.12gの溶液に、H2Sを20゜で5時間導入し、混
合物を蒸発し次に常用の処理を行いそして2,2−ジメチ
ル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6
−チオカルバモイル−3−クロマノールを得た。融点
242゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジルオキシ)−6−チオカルバモイルクロマン−3−オ
ール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−チオカルバモイル−3−クロマノー
ル(融点、142−144゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−チオカルバモイル−3−クロマ
ノール。
ジルオキシ)−6−チオカルバモイルクロマン−3−オ
ール 2,2−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−チオカルバモイル−3−クロマノー
ル(融点、142−144゜) 2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−チオカルバモイル−3−クロマ
ノール。
実施例17 (B)310mg、ラウエソン試薬808mgおよびトルエン50
mlの混合物を、N2で1時間沸騰させる。常用の処理によ
つて、2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール
[2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−チオキソ
−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマ
ノール]を得た。
mlの混合物を、N2で1時間沸騰させる。常用の処理によ
つて、2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピ
リダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール
[2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−チオキソ
−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマ
ノール]を得た。
同様にして、(A)から2,2−ジメチル−4−(2−
メルカプト−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3−
クロマノールを得た。
メルカプト−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3−
クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール。
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリダジ
ニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(6−メルカプト−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−ブロモ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリジル
オキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メルカプト−4−ピリ
ジルオキシ)−6−ニトロ−3−クロマノール。
実施例18 (A)312mg、アセトン20ml、K2CO3400mgおよび硫酸
ジメチル0.2mlの混合物を、2時間沸騰させる。混合物
を過し、蒸発しそしてシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理する。酢酸エチル/メタノール(9:1)を使用
して、2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−
3−クロマノールを得た。融点202−203゜。
ジメチル0.2mlの混合物を、2時間沸騰させる。混合物
を過し、蒸発しそしてシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理する。酢酸エチル/メタノール(9:1)を使用
して、2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−
3−クロマノールを得た。融点202−203゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−メチル
−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール(融点、206−208゜) 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール(融点、197−199゜) 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ニトロ−3
−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ニトロ
−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ブロモ−3
−クロマノール 2,2,3−トリエチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ブロモ
−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル−2
−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3−ク
ロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル
−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール(融点、164−167゜) 2,2,3−トリメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール(融点、166−168゜)。
−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール(融点、206−208゜) 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール(融点、197−199゜) 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ニトロ−3
−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ニトロ
−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ブロモ−3
−クロマノール 2,2,3−トリエチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−ブロモ
−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル−2
−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3−ク
ロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル
−2−オキソ−4−ピリジルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル−6
−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ−3
−クロマノール(融点、164−167゜) 2,2,3−トリメチル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル
−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール(融点、166−168゜)。
実施例19 (B)313mg、K2CO31g、硫酸ジメチル0.65mlおよびDM
F 16mlの混合物を、3時間沸騰させそして常用の処理を
して、2,2−ジメチル−4−(6−メトキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを得
た。融点224−227゜。
F 16mlの混合物を、3時間沸騰させそして常用の処理を
して、2,2−ジメチル−4−(6−メトキシ−3−ピリ
ダジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノールを得
た。融点224−227゜。
同様にして、次の化合物を得た。
2,2,3−トリメチル−4−(6−メトキシ−3−ピリダ
ジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メトキシ−4−ピリジルオ
キシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メトキシ−4−ピリジ
ルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール。
ジニルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2−ジメチル−4−(2−メトキシ−4−ピリジルオ
キシ)−6−シアノ−3−クロマノール 2,2,3−トリメチル−4−(2−メトキシ−4−ピリジ
ルオキシ)−6−シアノ−3−クロマノール。
実施例20 実施例18と同様にして、(B)および2−ブロモプロ
パンから、2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−
イソプロピル−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)
−6−シアン−3−クロマノールを得た。融点201−203
゜。
パンから、2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−
イソプロピル−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)
−6−シアン−3−クロマノールを得た。融点201−203
゜。
実施例21 (a)(B)5g、(+)−樟脳−10−スルホン酸クロ
ライド5gおよびピリジン50mlの混合物を、70゜に5時間
加温する。常法に従つて稀塩酸および酢酸エチルで処理
しそしてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイー分離して、そ
れぞれ融点223−224゜および融点127−150゜の(B)−
(+)−樟脳−10−スルホン酸エステルのエピマーを得
た。
ライド5gおよびピリジン50mlの混合物を、70゜に5時間
加温する。常法に従つて稀塩酸および酢酸エチルで処理
しそしてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイー分離して、そ
れぞれ融点223−224゜および融点127−150゜の(B)−
(+)−樟脳−10−スルホン酸エステルのエピマーを得
た。
(b)“非極性”エピマー(融点、223−224゜)2g、
“担体上の水酸化ナトリウム”(“Natriumhydroxid au
f Trger"、E.Merck、Catalogue “Reagenzien、Diagn
ostica、Chemikalien"、1987/88、page 587、No.1567)
16gおよびメタノール80mlの混合物を、20゜で20時間撹
拌する。混合物を、濃縮乾固しそして水に溶解する。HC
lを、pH8になるまで加えそしてこのようにして得られた
2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルオキシ)−6−シアン−3−クロメン
(融点、226−228゜)を去する。液をpH4の塩酸/
酢酸エチルで処理しそしてジクロロメタン/酢酸エチル
/メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理して(−)−2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒ
ドロ−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シ
アン−3−クロマノール(融点、229゜、[α]−168.5
゜)を得た。
“担体上の水酸化ナトリウム”(“Natriumhydroxid au
f Trger"、E.Merck、Catalogue “Reagenzien、Diagn
ostica、Chemikalien"、1987/88、page 587、No.1567)
16gおよびメタノール80mlの混合物を、20゜で20時間撹
拌する。混合物を、濃縮乾固しそして水に溶解する。HC
lを、pH8になるまで加えそしてこのようにして得られた
2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3
−ピリダジニルオキシ)−6−シアン−3−クロメン
(融点、226−228゜)を去する。液をpH4の塩酸/
酢酸エチルで処理しそしてジクロロメタン/酢酸エチル
/メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理して(−)−2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒ
ドロ−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シ
アン−3−クロマノール(融点、229゜、[α]−168.5
゜)を得た。
(c)同様にして、“極性”エピマー(融点、127−1
50゜)から、(+)−2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒ
ドロ−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シ
アン−3−クロマノール(融点、232−233゜)、[α]
+170.0゜)を得た。
50゜)から、(+)−2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒ
ドロ−6−オキソ−3−ピリダジニルオキシ)−6−シ
アン−3−クロマノール(融点、232−233゜)、[α]
+170.0゜)を得た。
同様にして、相当する(+)−樟脳−スルホン酸エス
テルによつて、(A)から2,2−ジメチル−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアン−3−
クロメン(融点、236−264゜)ならびに(−)−および
(+)−2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−
ピリジルオキシ)−6−シアン−3−クロマノールが得
られる。
テルによつて、(A)から2,2−ジメチル−4−(2−
ヒドロキシ−4−ピリジルオキシ)−6−シアン−3−
クロメン(融点、236−264゜)ならびに(−)−および
(+)−2,2−ジメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−
ピリジルオキシ)−6−シアン−3−クロマノールが得
られる。
同様にして、2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−
1−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)
−6−シアノ−3−クロマノールから(+)−カンフア
ースルホン酸エステル化合物を経て、2,2−ジメチル−
4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−
ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−3−クロメン
(融点、144−146゜)、(−)−2,2−ジメチル−4R−
(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリ
ダジニル−オキシ)−6−シアノ−3S−クロマノール
(融点、164゜;[α]−165.1゜)および(+)−2,2
−ジメチル−4S−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−
オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−3R
−クロマノール(融点、161−162゜;[α]+171.8
゜)が得られる。
1−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)
−6−シアノ−3−クロマノールから(+)−カンフア
ースルホン酸エステル化合物を経て、2,2−ジメチル−
4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−
ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−3−クロメン
(融点、144−146゜)、(−)−2,2−ジメチル−4R−
(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリ
ダジニル−オキシ)−6−シアノ−3S−クロマノール
(融点、164゜;[α]−165.1゜)および(+)−2,2
−ジメチル−4S−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−
オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−3R
−クロマノール(融点、161−162゜;[α]+171.8
゜)が得られる。
同じく、クロマノールのラセミ体から、2,2,3−トリ
メチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリ
ダジニル−オキシ)−6−シアノ−3−クロメン、
(−)−2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6
−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−
3−クロマノール(融点、131−134゜;[α]−222.2
゜)および(+)−2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジ
ヒドロ−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール(融点、131−134゜;
[α]+222.2゜)が得られる。
メチル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリ
ダジニル−オキシ)−6−シアノ−3−クロメン、
(−)−2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6
−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−
3−クロマノール(融点、131−134゜;[α]−222.2
゜)および(+)−2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジ
ヒドロ−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6
−シアノ−3−クロマノール(融点、131−134゜;
[α]+222.2゜)が得られる。
以下の例は式Iの化合物あるいはそれらの生理学的に
許容し得る塩類を含有する医薬製剤に関するものであ
る。
許容し得る塩類を含有する医薬製剤に関するものであ
る。
例 A 錠剤 2,2−ジメチル−4−(1,6−ジヒドロ−1−メチル−
6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール1g、乳糖4kg、バレイシヨデンプン
1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.
1kgの混合物を各錠に、活性化合物0.1mgを含有するよう
な方法で常法により打錠して錠剤を製造する。
6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ
−3−クロマノール1g、乳糖4kg、バレイシヨデンプン
1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.
1kgの混合物を各錠に、活性化合物0.1mgを含有するよう
な方法で常法により打錠して錠剤を製造する。
例 B コーティング錠 例Aと同様にして、打錠により錠剤を調製し、引き続
きシヨ糖、バレイシヨデンプン、タルク、トラガカント
および着色料のコーテイング材料を使用して常法によ
り、コーテイングを行なつた。
きシヨ糖、バレイシヨデンプン、タルク、トラガカント
および着色料のコーテイング材料を使用して常法によ
り、コーテイングを行なつた。
例 C カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに2,2,3−トリメチル−4−
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール1kgを用いて、常法により、
各カプセルが活性化合物0.5mgを含有するように、充填
する。
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール1kgを用いて、常法により、
各カプセルが活性化合物0.5mgを含有するように、充填
する。
例 D アンプル剤 1,2−プロパンジオール70に2,2−ジメチル−4−
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール10gを溶かした溶液を、2度
蒸留した水を使用して、100の量になるまで加え、滅
菌状態で過し、サンプルに充填し、そのアンプルを滅
菌条件下で密封する。各アンプルは、活性薬剤0.1mgを
含有する。
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−
シアノ−3−クロマノール10gを溶かした溶液を、2度
蒸留した水を使用して、100の量になるまで加え、滅
菌状態で過し、サンプルに充填し、そのアンプルを滅
菌条件下で密封する。各アンプルは、活性薬剤0.1mgを
含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 405/12 237 C07D 405/12 237 239 239 241 241 (72)発明者 インゲボルグ・ルエス ドイツ連邦共和国D‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 ジヤツク・ド=ペイヤー ドイツ連邦共和国D‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 ロルフ・バーグマン ドイツ連邦共和国D‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (56)参考文献 特開 平1−319481(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 405/12 A61K 31/44 A61K 31/495 A61K 31/50 A61K 31/505 WPIL(DERWENT) CA(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】式(I) [式中、 R1は、Aであり、 R2およびR8は、それぞれHまたはAであり、 R1およびR2は、また、一緒になつて3〜6個のC原子を
有するアルキレンであり、 R3は、H、OH、OAまたはOAcであり、 R4は、Hであり、 R3およびR4は、また、一緒になつて単一結合であり、 R5は、置換されていないかまたは、A、F、Cl、Br、
I、OH、OA、OAc、SH、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび
(または)AOOCによつてモノ置換またはジ置換されてい
るピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジ
ニル、オキソジヒドロピリミジニルまたはオキソジヒド
ロピラジニル基であり、 R6およびR7は、それぞれH、A、HO、AO、CHO、ACO、AC
S、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、A−CS−O、1〜6個
のC原子を有するヒドロキシアルキル、1〜6個のC原
子を有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、NA2、
CN、F、Cl、Br、I、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO−SO
2、AcNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NSO2、
HANSO2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HANC
S、A2NCS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−ア
ルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、A−C(=
NOH)またはA−C(=NNH2)であり、 Zは、SまたはNHであり、 Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルであり、 R6およびR7は、また、一緒になって3〜6個のC原子を
有するアルキレンであり、そして Acは、1〜8個のC原子を有するアルカノイルまたは7
〜11個のC原子を有するアロイルである。] のクロマン誘導体およびその塩。 - 【請求項2】式(II) [式中、−X−Y−は、 または−CHE−CR3R8−であり、 Eは、Cl、Br、Iまたは反応性にエステル化されたOH基
であり、そして R1、R2、R3、R6、R7およびR8は、式(I)に示した意義
を有す]のクロマンを式(III) R5−ZH (III) [式中、R5およびZは、式(I)に示した意義を有す]
の化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そして
(または)式(I)(ただし、R3はOHであり、そして、
R4はHである)の化合物を脱水させ、そして(または)
基R3、R5、R6および(または)R7の1個または複数個を
式(I)の化合物中の他の基R3、R5、R6および(また
は)R7に変換させそして(または)式(I)の塩基性化
合物を酸で処理することによりその酸付加塩に変換させ
ることを特徴とする請求項1記載の式(I)のクロマン
誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3835011.4 | 1988-10-14 | ||
DE3835011A DE3835011A1 (de) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | Chromanderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02145584A JPH02145584A (ja) | 1990-06-05 |
JP2874912B2 true JP2874912B2 (ja) | 1999-03-24 |
Family
ID=6365113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1265360A Expired - Lifetime JP2874912B2 (ja) | 1988-10-14 | 1989-10-13 | クロマン誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0363883A1 (ja) |
JP (1) | JP2874912B2 (ja) |
KR (1) | KR0150780B1 (ja) |
AR (1) | AR247743A1 (ja) |
AU (1) | AU628395B2 (ja) |
DE (1) | DE3835011A1 (ja) |
DK (1) | DK511089A (ja) |
FI (1) | FI92825C (ja) |
HU (1) | HU217812B (ja) |
IL (1) | IL91967A0 (ja) |
NO (1) | NO174422C (ja) |
NZ (1) | NZ231000A (ja) |
PT (1) | PT91979B (ja) |
ZA (1) | ZA897783B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
DE4038752A1 (de) * | 1990-12-05 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
JP3442815B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2003-09-02 | 第一製薬株式会社 | ジアザビシクロアルケン誘導体 |
GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
JP2001151767A (ja) * | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
JP2001158780A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-06-12 | Nissan Chem Ind Ltd | 4−オキシベンゾピラン誘導体 |
JP2001172275A (ja) * | 1999-10-05 | 2001-06-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 4−オキシベンゾピラン誘導体 |
EP1940516A2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-07-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8419515D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
CH674984A5 (ja) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1988
- 1988-10-14 DE DE3835011A patent/DE3835011A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-10-04 AU AU42565/89A patent/AU628395B2/en not_active Ceased
- 1989-10-09 EP EP89118755A patent/EP0363883A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-12 IL IL91967A patent/IL91967A0/xx unknown
- 1989-10-12 NZ NZ231000A patent/NZ231000A/en unknown
- 1989-10-13 JP JP1265360A patent/JP2874912B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-13 DK DK511089A patent/DK511089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-13 FI FI894858A patent/FI92825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 ZA ZA897783A patent/ZA897783B/xx unknown
- 1989-10-13 HU HU311/89A patent/HU217812B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 AR AR89315160A patent/AR247743A1/es active
- 1989-10-13 PT PT91979A patent/PT91979B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-13 NO NO894103A patent/NO174422C/no unknown
- 1989-10-14 KR KR1019890014761A patent/KR0150780B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR247743A1 (es) | 1995-03-31 |
HUT58082A (en) | 1992-01-28 |
NZ231000A (en) | 1992-02-25 |
FI92825C (fi) | 1995-01-10 |
AU4256589A (en) | 1990-04-26 |
PT91979A (pt) | 1990-04-30 |
FI92825B (fi) | 1994-09-30 |
EP0363883A1 (de) | 1990-04-18 |
HU895311D0 (en) | 1990-01-28 |
NO894103L (no) | 1990-04-17 |
IL91967A0 (en) | 1990-07-12 |
KR0150780B1 (ko) | 1998-10-15 |
JPH02145584A (ja) | 1990-06-05 |
NO894103D0 (no) | 1989-10-13 |
PT91979B (pt) | 1995-05-31 |
FI894858A0 (fi) | 1989-10-13 |
ZA897783B (en) | 1991-07-31 |
HU217812B (hu) | 2000-04-28 |
DE3835011A1 (de) | 1990-04-19 |
AU628395B2 (en) | 1992-09-17 |
DK511089A (da) | 1990-04-15 |
KR900006326A (ko) | 1990-05-07 |
NO174422B (no) | 1994-01-24 |
NO174422C (no) | 1994-05-04 |
DK511089D0 (da) | 1989-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2523343B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
KR0150781B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
JP2874912B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
AU626549B2 (en) | Chroman derivatives | |
JPH0320275A (ja) | クロマン誘導体 | |
JPH0358983A (ja) | クロマン誘導体 | |
US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
JPH07103117B2 (ja) | 4―アミジノ クロマン及び4―アミジノピラノ(3,2―c)ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 | |
US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines |