JPH02145584A - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JPH02145584A
JPH02145584A JP1265360A JP26536089A JPH02145584A JP H02145584 A JPH02145584 A JP H02145584A JP 1265360 A JP1265360 A JP 1265360A JP 26536089 A JP26536089 A JP 26536089A JP H02145584 A JPH02145584 A JP H02145584A
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dimethyl
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trimethyl
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ロルフ・ゲリツケ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Ingeborg Dr Lues
インゲボルグ・ルエス
Peyer Jacques De
ジヤツク・ド＝ペイヤー
Rolf Bergmann
ロルフ・バーグマン
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ） ［式中、 Ｒ１は、Ａであり、 Ｒ２およびＲｅは、それぞれｌ−（またはＡであり、Ｒ
１およびＲ２は、また、−緒になって３〜６個のＣ原子
を有するアルキレンであり、 Ｒ３は、１１、叶、ＯＡまたはＯＡＣであり、Ｒ４は、
Ｉ（であり、 Ｒ３およびＲ４は、また、−緒になって単一結合であり
、 Ｒ５は、置換されていないかまたは、Ａ、Ｆ、Ｃｌ！、
Ｂｒ、Ｉ　、０Ｒ５０＾、ＯＡｃ　、　Ｓｌｌ、ＮＯ２
、Ｎｔｔ２、ＡｃＮＨ１ｔ＋００ｃおよび（または）　
ＡＯＯＣニよッテモノ置換またはり置換されているピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキ
ソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オ
キソジヒドロピリミジニルまたはオキソジしドロピラジ
ニル基であり、 Ｒ６およびＲ７は、それぞれ１１、＾、Ｒ０、八〇、Ｃ
ｌｌ０　　、　ＡＣＯ、ＡＣ３、ｌ１００ｃ、　　八Ｏ
ＯＣ，ＡＯ−Ｃ３、ＡＣ００、＾−ＣＳ−Ｏ１１〜６個
のＣ原子を有するヒドロキシアルキル、１〜６（ｌ！Ｉ
のＣ原子を有するメルカグトアルキル、８０２　、ＮＨ
２、旧１＾、ＮＡ２　、ＣＭ、［、ＣＩ、Ｂ「、Ｉ　、
　ＣＦ　３、ＡＳＯ、ＡＳＯ２、八〇−８Ｏ１ＡＯ−３
Ｏ９、＾ｃａｌｌ、ＡＯ−ＣＯ−旧１、Ｈ，ＮＳＯ、Ｈ
ＡＮＳＯ、Ａ２　ＮＳＯ，８２ＮＳＯ２、■へＮＳＯ□
、Ａ２Ｎ５Ｏ□、Ｈ，ＮＣ０５ＨＡＮＣＯ、Ａ２ＮＣ０
、Ｈ２ＮＣ８、ＨＡＮＣＳ　、　Ａ２ＮＣ５、＾５ＯＮ
ＩＩ　、ＡＳＯ□Ｎ１１、ＡＯＳ　ＯＮ　ＩＩ、ＡＯ８
Ｏ２Ｎｔｌ　、＾ＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シ
アノアルキル、＾−Ｃ（＝ＮＯ旧またはＡ−Ｃ（・ＮＮ
Ｉ＋２）であり、２は、０、ＳまたはＮＨであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレンで
あり、そして Ａｃは、１〜８個の炭素原子を有するアルカノイルまた
は７〜１１個のＣ原子を有するアロイルであるＪ の新規なタロマン誘導体およびその塩に関するものであ
る。
本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、特
に医薬の製造に使用することのできる新規な化合物を見
出さんとするものである。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に
許容し得る塩は、良好な耐容性を兼備した、有用な薬理
学的性質を有しているということを見出した。すなわち
、本発明の化合物は、心臓血管系に対して効果を示す０
通常、低い投与量で短糸に対する選択的効果および高い
投与量で低血圧効果をＩ１１察することができる。
短糸においては、例えば抵抗性の減少および流量の増加
が起り、心拍数に対する影響は低い。
更に、この化合物は、種々な平滑筋器官（胃腸管、呼吸
系および子宮）に対して弛緩効果を示す、この化合物の
効果は、例えば、ＥＰ−ＡＩ−７６，０７５、ＥＰ−Ａ
１−１７３，８４８またはＡＵ−＾−４５，５４７／８
５（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒｎｄｏｃ　Ｎｏ、８６０８
１７６９）に示された方法またはに、Ｓ、Ｈｅｅｓｌａ
ｎｎ等［Ａｒｚｎｅｉｌｉｔｔｅｌｆｏｒｓ−ｃｈｕｎ
ｇ２５　（１１）　、１９７５．１７７０−１７７６］
によって記載されているそれ自体既知の方法によって、
測定することかできる。適当な実験動物は、マウス、ラ
ット、モルモット、犬、猫、サルまたは豚である。
それ故に、この化合物は、ヒトおよび家畜医薬における
活性な薬剤化合物として使用することかできる。更に、
この化合物は、他の活性な薬剤化合物を製造する中間体
として使用することができる。
前述した式において、Ａは、好ましくは、１〜６個好ま
しくは１〜４個特に１個、２個または３個のＣ原子を有
する非有枝鎖状のアルキル基、詳しくは、メチル、更に
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルそして更に、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル
、インペンチル（３−メチルブチル）、ヘキシルまたは
イソヘキシル（４−メチルペンチル）である。
Ｒ１およびＲ２が、−緒になってアルキレンである場合
は、そのアルキレン基は、好ましくは非有枝鎖状であっ
て、詳しくは、−（Ｃ１１２）　ｎ−（式中、口は３．
４．５または６である）である。
基“″アルキル”は、好ましくは、−ＣＩ２−または−
ＣＨ２Ｃｔｌｚ−を示す。
ＡＣは、好ましくは、１〜６個特に１個、２個、３個ま
たは４個のＣ原子を有するアルカノイル、詳しくは、ホ
ルミルまたはアセチル、更に、１０ピオニル、ブチリル
、インブチリル“、ペンタノイルまたはヘキサノイルそ
して更に、ベンゾイル、〇−１ｍ−またはｐ−トルイル
、ｌ−または２−ナフトイルである。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれアルキル、特
にそれぞれメチルまたはエチル、好ましくはそれぞれメ
チルである。更に、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって好
ましくは、−（ｃｌｈ）じまなは−（ＣＨ２）５−であ
る。
Ｒ４かＨである場合には、Ｒ３は、好ましくは０１１そ
して更に、ｏ　−ｃ　ｔ＋　ｏまたは０−ＣＯＣＩＩ　
３である。
Ｒ５は、好ましくは、６−しドロキシ−３〜ピリダジニ
ル（＝１．６−シヒドロー６−オキソー３−ピリダジニ
ル）または２−ヒドロキシ−４ピリジル（＝１２−ジし
ドロー２−オキソ４−ピリジル）そして更に、置換され
ていない２−３−または４−ピリジル、２−１４−また
は５−ピリミジニル、３−１４−または５ビリタジニル
またはピラジニル、ヒドロキシビＪジル例えば３−１４
−１５−または６−ヒドロキシ−２−ピリジル、２−１
４−または５−ヒドロキシ−４−ピリジル、３−ヒドロ
キシ５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル；ヒ
ドロキシピリダジニル例えば４−またはう−ヒドロキシ
ー３−ピリダジニル、３−５−または６−ヒドＯキシ−
４−ピリダジニル；ヒドロキシピリミジニル例えば４−
または５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、２−５−ま
たは６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル、２−または４
−しドロキシ−５−ピリミジニル；ヒドロキシピラジニ
ル例えば３−１５−または６−ヒドロキシ−２−ピラジ
ニル；ジヒドロアルキルオキソピリジル例えば１，２−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−−４−５−５
−または−６−ピリジル、１，２−ジヒドロ−１−エチ
ル−２−オキソ−３−１−４−−５−または−６−ピリ
ジル；ジヒドロアルキルオキソピリダジニル例えば１，
６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ−３−−−４−
または−５−ピリダジニル、１，６−ジヒドロ−ｌ−エ
チル−６−オキソ−３−１−４−または−５−ピリダジ
ニル：アルコキシビリジル例えば３−１４−５−または
６−メドキシー２−ピリジル、２−１４−または５−メ
トキシ−３−ピリジル、２−または３−メトキシ−４−
ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−または３
−エトキシ−４−ピリジル；アルコキシ−ピリダジニル
例えば４−５５−または６−メドキシー３−ピリダジニ
ル、４−５−または６−ニトキシビリダジニル、３−１
５−または６−メドキシー４−ピリダジニル、３−５−
または６−ニトキシー４−ピリダジニル；アルコキシ−
ピリミジニル例えば４−または５−メトキシ−２−ピリ
ミジニル、２−５−または６−メドキシー４−ピリミジ
ニル、２−または４−メトキシ−５−ピリミジニル：ア
ルコキシピラジニル例えば３５−または６−メドキシー
２−ピラジニル；アミノピリジル例えば３−１４−１５
−または６−アミノピリジル、２−５４−または５−ア
ミノ−３−ピリジル、２−または３−アミノ−４−ビリ
ジル、２−アミノ−５−ピリジル；アミノピリダジニル
例えば４−５５−または６−アミノ−３−ピリダジニル
、３−１５−または６−アミノ−４−ピリダジニル；ア
ミノピリミジニル例えば４−または５−アミノ−２−ピ
リミジニル、２−１５−または６−アミノ−４−ピリミ
ジニル、２−または４−アミノ−５−ピリミジニル；ア
ミノピラジニル例えば３−５５−または６−アミノ−２
−ピラジニル；メルカプトビリジル例えば３−２・１−
５−または６メルカプトー２−ピリジル、２−１４−ま
たは５−メルカプト−３〜ピリジル、２−（＝１．２−
ジヒドロ−２−チオキソ−４−ピリジル）または３−メ
ルカプト−４−ピリジル、２−メルカプト−５−ピリジ
ル；メルカプトピリダジニル例えば４−５−または６−
メルカブトー３−ピリダジニル（＝　１．６−シヒドロ
ー６−チオキソー３−ピリダジニル）、３−　５−また
は６−メルカブトー４−ピリダジニル；メルカプトピリ
ミジニル例えば４−または５−メルカフ゛トー２−ピリ
ミジニル、２−５−または６−メルカプト−４−ピリミ
ジニル、２−または４−メルカプト−５−ピリミジニル
；メルカプトピラジニル例えば３−５−または６−メル
カブトー２−ピラジニルである。
環Ｎ原子に隣接したヒドロキシル基またはメルカプト基
を含有するタイプ１（５の基は、また、個々の場合にお
いて前述したように、互変異性ラクタムまたはチオラク
タム形態で存在することができる。
Ｒ６およびＲ７においては、次のものが好ましい。
Ａ　　：メチルおよび更に、エチル ＡＯ：メトキシおよび更に、エトキシ ＡＣＯニアセチルおよび更に、１０ピオニルＡＣ５：チ
オアセチルおよび更に、チオ１口ビオニル ＡＯＯＣ：メトキシカルボニルおよび更に、エトキシカ
ルボニル ＡＯ−Ｃ８：メトキシ−チオカルボニルおよび更に、工
１〜キシチオカルボニル ＡＣＯＯ：アセトキシおよび更に、グロピオノキン ＡＣ３０：チオ（））アセトキシおよび更に、チオ（）
）プロピオツキジ ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチルまたは１−また
は２−ヒドロキシエチル メルカプトアルキル：メルカプトメチルまたは１−また
は２−メルカプトエチル ＮＨＡ　　：メチルアミノおよび更に、エチルアミノ ＮＡ２　　　＋ジメチルアミノおよび更に、ジエチルア
ミノ ＾ＳＯ：メチルスルフイニルおよび更に、エチルスルフ
ィニル ＾Ｓ０２：メチルスルホニルおよび更に、エチルスルホ
ニル ＡＯ−３ｏ　：メトキシースルフイニルおよび更に、エ
トキシスルフィニル 八〇−ＳＯ，：メトキシースルホニルおよび更に、エト
キシスルホニル Ａｃ−Ｎ１１　：アセトアミドおよび更に、ホルムアミ
ド、プロピオンアミドまたはベンズア ミド ＡＯ−Ｃｏ−１４８、メトキシカルボニルアミノおよび
更に、エトキシカルボニルアミノ ＨＡＮＳＯ：メチルアミノスルフイニルおよび更に、エ
チルアミノスルフィニル Ａ２Ｎ５Ｏニジメチルアミノスルフィニルおよび更に、
ジエチルアミノスルフィニル ＨＡＮＳＯ２：メチルアミノスルホニルおよび更に、エ
チルアミノスルホニル ＾２ＮＳ０２ニジメチルアミノスルボニルおよび更に、
ジエチルアミノスルホニル １１八ＮＧＯ：Ｎ−メチルカルバモイルＮ−エチルカル
バモイル Ａ２ＮＯＣ　：　Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよび
更に、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル ＨＡＮＣＳ　：　Ｎ−メチルチオカルバモイルおよび更
に、Ｎ−エチルチオカルバモイル 八２ＮＣＳ　：　Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルび
更に、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル ＾ＳＯＮＨ　：メチルスルフイニルアミノおよび更に、
エチルスルフィニルアミノ ＡＳＯ２ＮＨ：メチルスルホニルアミノおよび更に、エ
チルスルホニルアミノ ＾ＯＳＯＮＩ＋　ニメトキシスルフイニルアミノおよび
更に、エトキシスルフィニルアミノ へＯＳ０２１１：メトキシスルホニルアミノおよび更に
、エトキシスルホニルアミノ ＡＣＯ−アルキル：２−オキソプロピル、２−オキツブ
チル、３−オキソブチル、３−オ キソベンチル ニトロアルキルコニトロメチル、１−または２ニトロエ
チル シアノアルキル：シアノメチル、１−または２−シアノ
エチル ＾−Ｃ（・ＮＯｌｌ）　　：　１−オキシミノエチルお
よび更に、１−オキシミノ１０ピル ＾−Ｃ（＝ＮＮＨ２）　：　１−ヒドラジノエチルおよ
び更に、■ーヒドラジノ１０ピル 基Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、クロマン系の６−位
および７−位にある．しかしながら、これらの基は、ま
た、５−位および６−位、５−位および７−位、５−位
および８−位、６−位および８−位ならびに７−位およ
び８−位にあることもできる。
基Ｒ６および基Ｆｌｙの１個は、好ましくは、Ｈであり
、これに対して他の１個はＨとは異なっている。この他
の基は、好ましくは６−位にあるけれども、また５−位
、７−位または８−位にあってもよくそして好ましくは
ＣＮまたはＮＯ２、更に、Ｃｌｌ０　、ＡＣＯ（特にア
セチル）、＾００Ｃ（特にメトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニル）、ＡＣＯ０（特にアセトキシ）そし
て更に、［、ＣＰ、Ｂ「、Ｉ　、　ＣＦ　３、Ｎ２　Ｎ
ＣＯ、Ｎ２　ＮＣ３またはＮＮ２である。
基Ｒ１１は、好ましくはＨそして更に、メチルまたはエ
チルである。
従って、本発明は、特に、前述した基の少なくとも１個
が、前述した好ましい意義の一つを有する式（Ｉ）の化
合物に関するものである。
若干の好ましい化合物のグループは、以下の式（Ｉａ）
〜（Ｉｉ）によって表わすことができる。
これらの式は、式（Ｉ）に相当しそして詳細に述べてい
ない基は式（Ｉ）に示した意義を有する。
（Ｉａ）においては、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＡで
あり、 （Ｉ　ｂ）においては、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＣ
Ｈ３であり、 （Ｉｃ）においては、Ｒ１およぞＲ２が、−緒になって
３〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、 （Ｉｄ）においては、Ｒ５が、置換されていないかまた
は囲碁により置換されているピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニルまたはピラジニル基またはＡによって置換
されているオキソジしドロピリジルまたはオキソジヒド
ロピリダジニル基であり、 （Ｉｅ）においては、１（５が、２−ヒドロキシ−４−
ピリジルまたは６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルであ
り、 （Ｉ　ｆ）においては、Ｒ５が、６−しドロキシ−３−
ピリダジニルであり、 （Ｉｇ）においては、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＣｌ
　３であるかまたは一緒になって−（ＣＨ２）　４−ま
たは−（ＣＨ２）　５−であり、Ｒ５が、置換されてい
ないがまたはＣＮ基により置換されているピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基またはＡ
により置換されているオキソジヒドロピリジルまたはオ
キソジヒドロピリダジニル基であり　Ｂｅが、Ｈまなは
Ｃ；１３でありそして２はＯ，ＳまたはＮ１１であり、 ＜　Ｉ　ｈ）においては、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ
Ｃ１１３であり、Ｒ５が、２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ル、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルまたは１．６−
ジヒドロ−ｌ−メチル−６〜オキソ−３−ピリダジニル
でありそしてＺが、Ｏであり、〈■１）においては、Ｒ
１およびＲ２が、それぞれＣ）１３であり、Ｒ５が、６
−ヒドロキシ−３−ピリダジニルでありそして２がＯで
ある化合物である。
更に、それぞれの場合においてＲ３がＨ、Ｏｌｌ、０Ｃ
ＨＯまたはＯＣＯＣｌｌａでありそしてＲ４がＨであり
、その他は式（Ｉ）および（Ｉ　ａ）〜（■１）に相当
する式（■゛）および（Ｉａ’）〜（Ｉｉｏ）の化合物
、特に、それぞれの場合において［（３が０１１であり
そしてＲ４が１■である式（工°）および（Ｉａ’）〜
（Ｉ　ｉ’）の化合物は、好ましい化合物である。
更に、それぞれの場合において８３およびＲ４が一緒に
なって単一結合であり、その他は式＜Ｉ）および（Ｉａ
）〜（Ｉｉ）に相当する式（Ｉ”）および（Ｉａ”）〜
（Ｉｉ”）の化合物も、好適な化合物である。
それぞれの場合において、更に、 （ａ）　Ｒ６が、Ｈとは異なるものでありそしてＲ７が
、Ｈであり、 （ｂ）　Ｒ８が、Ｈとは異なるものであって、そして６
−位にありそしてＲ７が、Ｈであり、（Ｃ）　Ｒ６が、
ＮＯ２、ＣＮ、　Ｃｌｌ０　、八ＣＯ−＋１００ｃ、八
ＯＯＣ，ＡＣＯＯｌ　Ｆ　　、　　ＣＣＢｒ、　　Ｉ　
　、　　ＣＦ３　、１１□ＮＣＯ、）（、ＮＣ３または
ＮＮ２でありそしてＲ７が、Ｈであり、ｆｄ）Ｒ６力、
ＮＯ２＝　ＣＭ、　ＣｔｌＯ、ＡＣＯ、ＨＯＯＣ１ＡＯ
ＯＣＳＡＣＯＯ５Ｆ、Ｃｉ！、Ｂｒ、Ｉ　、　ＣＦ　３
．１１□ＮＣ０１Ｈ２ＮＣ３またはＮＮ２であって、６
−位にありそしてＲ７が、Ｈであり、 （ｅ）　Ｒ’が、ＮＯ２、ＣＭ、　Ｃｌ、Ｃｌ１３ＣＯ
、ＣＨ３０ＱＣ１Ｃ２Ｈ５００ＣまたはＣｌｌ３ＣＯＯ
でありそしてＲ７が、Ｈであり、 （ｆ）　Ｒｅが、８０２　、ＣＭ、　ＣＨＯ、ＣＨ３Ｃ
Ｏ、ＣＨ３００Ｃ１Ｃ２Ｈｓ　ＯＯＣまたはＣｔｈＣＯ
Ｏであってそして６−位にありそしてＲ７が、Ｈであり
、 （（Ｊ）　Ｒ６が、ＮＯ２またはＣＭでありそしてＲ１
が、Ｈであり、 （ｈ）　Ｒｅが、ＮＯ２またはＣＭであってそして６−
位にありそしてＲγが、Ｈであり、 （ｉ）Ｒ６が、ＣＭでありそしてＲ７が、Ｈであり、（
ｊ）　Ｒ６が、ＣＮであってそして６−位にありそして
Ｒ７が、Ｈである式（Ｉ）、（Ｉｏ）、（Ｉ”）、（Ｉ
ａ）　〜（Ｉｉ）、（Ｉａ’）　〜（Ｉｉｏ）および（
Ｉａ”）〜（１１°）の化合物は好ましい。
更ニ、１１１１がＣ１１ｆＣ’ある式（Ｉ）、（Ｉｏ）
、（Ｉ”）、（Ｉａ）〜（Ｉ　ｉ）、（Ｉａ’）　〜（
Ｉ　ｉ’）、（Ｉａ’“）〜（Ｉｉ“°）の化合物およ
び好適であるとして前述した残りのグループの化合物は
、特に好ましい。
他の点においては、別に説明しない場合は、前述したお
よび後述する基８１〜Ｒ”、Ａ、アルキルおよびＡＣは
、式（Ｉ）において与えた意義を有す。
更に、本発明は、式（ＩＩ） −ＣＩＩＥ−ＣＲ３Ｒ”−テあり、 Ｅは、（Ｊ、　Ｂｒ、　Ｉまたは反応性にエステル化さ
れた０１１基であり、そして Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、］（１およびＲ１１は式（Ｉ
）に示した意義を有す］のタロマンを式（ＩＩ［）Ｒ５
−ＩＮ　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）［式中
、Ｒ５およびＺは、式（Ｉ）に示した意義を有す］の化
合物またはその反応性誘導体と反応させ、そして（また
は）式（■）　（ただし、Ｒ３は０１１でありそしてＲ
４はＨである）の化合物を脱水させそして（または）基
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）　Ｒ７の１個または
複数個を式（Ｉ）の１ヒ合物中の他の基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ
６および（または）Ｒ７に変換させおよび（または）式
（Ｉ）の塩基性化合物を酸で処理することによりその酸
付加塩の一種に変換させることを特徴とする式（Ｉ＞の
クロマン誘導体の製法に関するものである。
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、文献（例えば、Ｈ
ｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ、ＨｅｔｈＯｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒｇａ−ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ　ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｎｉｓ−ｔｒｙ
　）　、Ｇｅａｒ＜＋　−Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ
、５ｔｕｔｔｕａｒｔ　　；Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋのような標準文献および
前述した特許出願］に記載されているようなそれ自体既
知の方法によって特に前述した反応に対して既知のそし
て適当な反応条件下において、製造される。この場合に
おいて、・ここでは詳細に説明しないがそれ自体知られ
ている変形法を使用することができる。
上記の出発物質は、また、もし必要ならば、これらの化
合物を反応混合物から単離しない方法で系内で生成させ
そして直ちに更に反応させて式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは不活性溶剤の存在下に
おいて約Ｏ°〜１５０°の間の温度で、式（ＩＩ）の化
合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって
製造するのが好ましい。
（３，４−エポキシクロマン）は、好ましいものである
。
出発物質（ｎ）および（Ｉ［［）は、通常、既知である
（例えば、ＤＥ−Ｏ３３，７２６，２６１を参照された
い）、もしこれらの化合物が既知でない場合は、これら
の化合物は、それ自体知られている方法により製造する
ことができる。すなわち、２−Ｈｏ−Ｒ’　Ｒ’　Ｃ６
Ｈ□−ＣＯＣＩＩａの２−ヒドロキシアセトフェノンを
式Ｒ１−Ｃ０−Ｒ２のケトンと反応させて式（ＩＶａ）
の相当する４−クロマノンを得、（ｒＶａ）　　　−Ｘ
−Ｙ−一−ＣＯ−ＣＨ２−（ＩＶｂ）　　　−Ｘ−Ｙ−
＝−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ５）−（ＩＶ　ｃ）　　　−
Ｘ−Ｙ−＝　−ＣＨｏＩＩ−ＣＨＲ’　−（ＩＶ　ｄ）
　　　−Ｘ−Ｙ−＝　−ＣＩＩ＝ＣＲ６−＜　Ｎ　ｅ）
　　　−Ｘ−Ｙ−一−Ｃ１１８ｒ−ＣＲＩＩＯ）ｌ−必
要に応じ、式１（’−ＣＩＩＯ（式中、Ｒ１は１〜５個
のＣ原子を有するアルキルである）のアルデヒドと縮合
させて式（ＩＶｂ）の３−アルキリデン−４−クロマノ
ンを得、例えばＮａＢＩ１４を用いて還元して式（ＩＶ
Ｃ）のクロマノールを得、例えばＰ−トルエンスルホン
酸を用いて脱水して式（ｌＶｄ）のクロメンを得、そし
て、例えば３−クロロ過安息香酸を用いて酸化すること
によって得られる。最後に述べた酸化は、また、多数工
程で実施することもできる。すなわち、例えば、初期に
Ｎ−プロモサクシンイミドを使用して式（ｒＶｅ）のブ
ロモヒドリンを製造しそして次に塩基例えば水酸化ナト
リウムａｔＪｆｆｔを使用してこれらからＨＢ　ｒを除
去することができる。
式（ＩＶｄ）のクロメンは、また、式 ２−Ｈｏ−Ｒ６Ｒ’　Ｃ６Ｒ２−ＣＩＩＯのサリシルア
ルデヒドを式Ｒ’−ＣＯ−Ｃｈ−Ｒ８のケトンと縮合さ
せて式２−ＮＯ−Ｒ６Ｒ７ＣｓＨｚ−ＣＨ＝ＣＲ’−Ｃ
Ｏ−Ｒ’のヒドロキシケトンを得、弐Ｒ２−Ｌｉの有機
リチウム化合物と反応させ次に加水分解して２−ＨＯ−
Ｒ６１１’Ｃ５ｔ１２−Ｃｌｌ・ＣＲ８−ＣＲｉＲ２−
０１１のジオールを得そして次に水の除去により環化す
ることによって得ることもできる。
式＜　ＩＩ　）　（−Ｘ−Ｙ−＝ＣＨＥ−ＣＲ３ｒｌ”
−’Ｉ　）（ｌｅＪニおいて、可能な“反応性にエステ
ル化された囲碁”は、特に、アルキルスルホン酸（アル
キル基は１〜６個のＣ原子を含有する）またはアリール
スルホン酸（アリール基は６〜１０ｆｌｌのＣ原子を含
有する）とのエステルである。これらの化合物は、無８
！酸ハライド例えばＰＣ１’ａ　、　ＰＢｒ３．５ＯＣ
１２または５（１８ｒ２またはスルホニルクロライド例
えばメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンス
ルホニルクロライドと反応させることによって式（ＩＶ
ｃ）の４−クロマノールから得られる。
適当である（Ｉ［［）の反応性誘導体は、相当する塩例
えばＮａ塩またはに塩である。これらの塩は、反応系内
において形成させることもできる。
塩基の存在下において行うことは、有利である。適当な
塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物およびア
ミド、例えばＮａＯＨ５に叶、Ｃａ（ＯＨ）ｚ　、Ｎａ
２ＣＯｓ、に２ＣＯ３、Ｎａメトキシドまたはにメトキ
シド、Ｎａエトキシド、Ｋエトキシド、Ｎａ第３級ブト
キシド、Ｋ第３級ブトキシド、Ｎａ１ｌ　、にＨ，Ｃａ
Ｈ２、Ｎ　ａ　Ｎ　ＩＩ　２　、にＮ＋１．および更に
、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン（
これは過剰に使用しそして同時に溶剤として使用するこ
とができる）である。
適当な不活性溶剤は、特に、アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、インプロパツール、ｎ−ブタノールま
たは第３級ブタノール、エーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラしドロフランまた
はジオキサン、グリコールエーテル例えばエチレングリ
コールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモ
ノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリ
コール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジク
リメ）、ケトン例えばアセトンまたはブタノン、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメ
タンまたはニトロベンゼン、エステル例えば酢酸エチル
、アミド例えばジメチルホルムアミド（１）ＮＦ）、ジ
メチルアセトアミドまたはへキサメチルホスホラミド、
スルホキシド例えばジメチルスルホキシド（ＤＨ３Ｏ）
、塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム
、トリクロロエチレン、１．２−ジクロロエタンまたは
四塩化炭素、炭化水素例えばベンゼン、トルエンまなは
キシレンである。これらの溶剤の相互の混合物も適当で
ある。
例えば相当するブロモヒドリン（ＴＶｅ）に対する塩基
の作用によって、反応系内で製造することもできる。
特に好ましい操作は、溶剤としてアルコール（例えばエ
タノール）を使用しそして有機塩基（例えばピリジン）
を加えて、反応混合物を約０．５〜２０時間沸騰させる
ことからなる。
Ｒ３＝　ＯＨでありそしてＲ４＝　Ｈである式（Ｉ）の
化合物は、脱水剤で処理することによって、Ｒ３および
Ｒ４が一緒になって単一結合である式（Ｉ）の化合物に
変換することができる。これは、例えば、０〜１５０°
の間の温度で、前述した溶剤の１種の溶剤例えばＤＨ３
Ｏ中で前述した塩基例えばＨａｌｌの作用によって実施
される。特に、２＝Ｓである化合物は、この方法で脱水
することができる。
更に、基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）　Ｒ７の１
個または複数個は、式（Ｉ）の化合物中の他のＲ３、Ｒ
５、Ｒ６および（または）　Ｒ７に変換することができ
る。
例えば、Ｈ原子は、ハロゲン化によりハロゲン原子によ
ってまたはニトロ化によりニトロ基によって置換するこ
とができおよび（または）ニトロ基は、アミノ基に還元
することができおよび（または）アミノ基またはヒドロ
キシル基は、アルキル化またはアシル化することができ
および（または）シアノ基は、カルボキシル基（例えば
２０〜１００°で水／′メタノール中ＨＣｊで）にまた
はホルミル基（例えば燐酸ナトリウムの存在下において
水ｙ’　酢酸／’ピリジン中ラう−ニッゲルで）にまた
はカルバモイル基（例えば第３級ブタノール中ＫＯＨで
）にまたはチオカルバモイル基（ピリジン７′トリエチ
ルアミン中Ｈ２Ｓで）に変換することができおよび（ま
たは）−Ｇ　Ｏ−８１１−基は、−ＣＳ　−Ｎ　１１−
または−Ｃ（ＳＨ）＝Ｎ−基（例えばＰ、　ｓｓでまた
はトルエン中うウエソン試薬＜　ｔａｗｅｓｓｏｎ　ｒ
ｅａｇｅｎｔ　）で）に変換することができる。
ニトロ化は、常用の条件下で、例えば０〜３０°の間の
温度で濃ｔｌＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ４の混合物を使用
して実施される。もし置換分Ｒ６およびＲ７の少なくと
も１個がＣＮまたはＮＯ２のような陰性基である場合は
、ニトロ化は主に０５において行われる。さもなければ
、通常ニトロ基が基Ｒ５上またはクロマン環上にある混
合物が得られる。
これは、同様に、Ｏ〜３０゛の間の温度で常用の不活性
溶剤中で元素状の塩素または臭素を使用して実施するこ
とができるハロゲン化に適用される。
第１級または第２級のアミノ基および（または）ＯＨ基
は、アルキル化剤で処理することによって、相当する第
２級または第３級のアミノ基および（または）アルコキ
シ基に変換することができる。適当なアルキル化剤は、
例えば、弐Ａ−ＣＩ、Ａ−ＢｒまたはＡ−１の化合物ま
たは相当する硫酸またはスルホン酸エステル、例えば塩
化メチル、臭化メチル、沃化メチル、硫酸ジメチルまた
はｐ−トルエンスルホン酸メチルである。
更に、例えば、ギ酸の存在下においてホルムアルデヒド
で、１個または２個のメチル基を導入することができる
。アルキル化は、好ましくは、約Ｏ″〜約１２０°の間
の温度で前述した不活性溶剤の１種の溶剤例えばＤＨＦ
の存在下または不存在下で実施される。この場合、触媒
、好ましくはカリウム第３級ブトキシドまたはＮａ１ｌ
のような塩基を存在させることができる。
アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化に対する適当
なアシル化剤は、好ましくは、式ＡＣ−ＯＲのカルボン
酸のハロゲン化物（例えば塩化物または臭化物）または
無水物、例えば、酢酸無水物、塩化１０ピオニル、臭化
インブチリル、ギ酸／′酢酸無水物および塩化ベンゾイ
ルである。アシル化中、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような塩基を添加することができる。
アシル化は、好ましくは、約０°〜約１６ｏ°好ましく
は２０°〜１２０°の間の温度で、不活性溶剤例えばト
ルエンのような炭化水素、アセトニトリルのようなニト
リル、ＤＨＦのようなアミドまたは過剰の第３級塩基例
えはピリジンまたはｌ・リエチルアミンの存在下または
不存在下において実施される。ポルミル化は、ピリジン
の存在下においてギ酸を使用して実施することもできる
。
（弐Ｉ）の塩基は、酸を使用してそれぞれの酸付加塩に
変換することができる。生理学的に許容し得る塩を与え
る酸が、この反応に対して特に適当している。すなわち
、ＵＳ酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸の
ようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸、ス
ルファミン酸および更に、有機酸、特に脂肪族、脂環族
、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の−塩基性または
多塩基のカルボン酸、スルホン酸または［酸、例えばギ
酸、酢酸、１０ピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、
２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グル
コン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ρ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノス
ルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリ
ル硫酸を使用することができる。生理学的に許容し得な
い酸との塩例えばピクレートは、式（Ｉ）の化合物の精
製に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個のキラル中心を
有することができる。それ故に、これらの化合物は、そ
の製造においてラセミ体として、そしてまた光学的に活
性な出発物質を使用する場合は、光学的に活性な形態と
して得られる。もし化合物が２個またはそれより多くの
キラル中心を有する場合は、生成物は、その合成におい
てラセミ体の混合物として得られる。
この混合物から、例えば不活性溶剤からの再結晶によっ
て、個々のラセミ体を純粋な形態で単離することができ
る。すなわち、例えば、Ｒ１＝Ｒ２、Ｒ３＝叶およびＲ
４＝Ｈである式（Ｉ）の化合物は、２個のキラル中心を
有している。しかしながら、（Ｉ［）と（ＩＩ［）との
反応による製造中には、そのほとんどがトランス−位置
の置換分Ｒ３＝　ＯＨおよびＲ５−７を有する一つのラ
セミ体として形成される。必要ならば、得られたラセミ
体は、それ自体知られている方法によって機械的、化学
的または生化学的に分離してそれらの対本体を得ること
ができる。すなわち、光学的に活性な分割剤との反応に
よって、ジアステレオマーをラセミ体から形成すること
ができる０式＜Ｉ＞の塩基性化合物に対する適当な分割
剤は、例えば光学的に活性な酸例えばＤ−形およびＬ〜
形の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、
カンファン酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、リンゴ＃
！ｉまたは乳酸である。カルビノール（（Ｉ　）　、Ｒ
３＝ＯＨ）は、更に、エステル化しそして次にキラルア
シル化試薬例えば前述した酸特に（十ン一または（−）
−カンファン酸または（＋）−または（−）−樟脳−１
０−スルホン酸でまたはＤ−またはし−α−メチルベン
ジルイソシアネート（ＥＰ−ＡＩ−１２０，４２８を参
照されたい）を用いて分割することができる０種種な形
態のジアステレオマーは、それ自体既知の方法例えば分
別結晶化によって分離することができそして式（Ｉ）の
対掌体はそれ自体既知の方法でジアステレオマーから遊
離することができる。対本体の分割は、更に、光学的に
活性な支持物質上のクロマ１へグラフィーによって行う
ことができる。
式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、特に化学的でない方法で、薬学的製剤を製造するため
に使用することができる。
この点に関して、化合物は、少なくとも１種の固体状、
液状および（または）半液状の賦形剤または補助剤と一
緒にそしてもし必要ならば１種または複数の他の活性化
合物と組み合せて適当な投与形態にすることができる。
更に、本発明は、薬剤特に式（Ｉ）の化合物および（ま
たは）その生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を
含有する薬学的製剤に関するものである。
これらの製剤は、ヒトまたは家畜用の医薬における薬剤
として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸的
（例えば経口的）、非経口的または局所適用に適しそし
て新規な化合物と反応しない有機または無機の物質、例
えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭
水化物例えばラクト−スまたは澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ラノリン、または黄色ワセリンであ
る０錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エリキサ−
または滴下剤は、特に経口投与に対して使用され、坐剤
は、特に直腸投与に対して使用され、溶液好ましくは油
性または水性の溶液および更に、懸濁液、乳濁液または
インブラントは、特に非経口的投与に対して使用されそ
して軟膏、クリーム、ベースト、ローション、ゲル、ス
グレー、ホーム、エーロゾル、溶液（例えばアルコール
例えばエタノールまたはイングロバノール、アセトニト
リル、ＤＨＦ　、ジメチルアセトアミド、１．２−プロ
パンジオールまたは相互のおよびくまたは）水との混合
物中の溶液）または粉末は、特に局所適用に対して使用
される０本発明に係る新規な化合物は、また、凍結乾燥
し、そして得られた凍結乾燥品を例えば注射用製剤の製
造に使用することもできる。リポソーム製剤は、また、
特に局所適用に対して適している。上述した製剤は、滅
菌することができそして（または）滑沢剤、保存剤、安
定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を
与える塩、Ｍ衝物質、着色剤および香味剤および（また
は）芳香剤のような補助剤を含有することができる。製
剤は、また、必要ならば、１種または複数の他の活性化
合物例えば１種または複数のビタミンを含有することも
できる。
式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、ヒトまたは動物、特にサル、犬、猫、ラットまたはマ
ウスのような呻乳動物に投与することができそしてヒト
または動物の治療的処理そしてまた病気の抑制に、特に
、心臓血管系の障害特に代償不全の心機能不全狭心症、
不整脈、末梢または脳血管疾患および高血圧に関係した
病気そして更に、非−血管筋組織における変化に関係し
た病気、例えば喘息または尿失禁の治療および（または
）予防に使用することができる。
この点に関して、本発明の化合物は、普通、既知の抗ア
ンギナ剤または低血圧剤例えばニコランジルまたはクロ
マカリムと同様に、好ましくは、■投与単位当り約０．
０１〜５■、特に０．０２〜０．５■の間の投与量で投
与される。１日当りの投与量は、好ましくは、体重１　
ｋｇ当り約０□０００１〜０．１■、特に０．０００３
〜０．０１■である。
しかしながら、それぞれの特定の患者に対する具体的な
投与量は、種々の要素例えば使用される特定の化合物の
効力度、年令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投
与回数および投与方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、
および、治療される特定の病気の程度に依存する。経口
投与は好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、更に、特に円形脱毛
症を治療するための局所適用に適している。この目的に
対しては、特に頭皮の局所治療に適した前述した薬学的
製剤が使用される。
これらの製剤は、少なくとも１種の式＜Ｉ）の化合物お
よび（または）少なくとも１種のその塩約０．００５〜
１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を含有してい
る。あるいはまた、これらの化合物は、ＷＯ８８１００
８２２における説明と同様にして、脱毛症に対して使用
することができる。
以下の実施例において、′常用の処理”とは、必要に応
じ、水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶剤を
使用して抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し次に蒸発しそして残留物をクロマトグラ
フィーおよび（または）結晶化により精製することを意
昧する。
前述したおよび後述する温度は、すべて°Ｃで示されて
いる。［α］はメタノール中Ｃ＝１の［α］″。である
６ 実施例１ ２．２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−シアノクロ
マン（ＩＩ　ａ）２０．Ｉｇ、２−ヒドロキシピリジン
（ＩＨ−２−ピリドン）１４ｇ、とリジン７−およびエ
タノール７０ｒｓｅの混合物を、２時間沸騰する。混合
物を冷却し、沈澱をと去し、ｃＦｋをａ！１ａＬ次に残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。ジ
エチルエーテル／′酢酸エチル（１：１）を使用して、
２．２−ジメチル−４−＜２−ピリジルオキシ）−６−
ジアツー３−クロマノールを得な、融点　　１０２−１
０３゜同様にして、次の化合物を得た（沸騰時間１５時
間まで）。
２．２．３−　トリメチル−４−（２−ピリジルオキシ
）−６−ジアツー３−クロマノール（融点、１０５−１
０７″″） ２．２−テトラメチレン−４−（２−ピリジルオキシ）
−６−シアツー３〜クロマノール（融点、１２６−１２
７”　） ２２−ペンタメチレン−４−（２−ピリジルオキシ）−
６−ジアツー３−クロマノール（融点、１０８−１１０
”　） ２２−ジメチル−４−（２−ピリジルオキシン−６−二
トロー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルオキシ）−６−
ブロモ−３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルオキシ）−６−
メドキシカルボニルー３−クロマノール２．２−ジメチ
ル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−ク
ロマノール（融点、２０２２０４”　’） ２．２．３−　トリメチル−４−（３−ピリジルオキシ
）−６−ジアツー３−クロマノール２．２−ジメチル−
４−（４−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマ
ノール（融点、１９３１９６’　） ２．２．３−　トリメチル−４−（４−ピリジルオキシ
）−６−ジアツー３−クロマノール２．２−ジメチル−
４−（３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−ク
ロマノール２．２．３−　トリメチル−４−（３−ピリ
ダジニルオキシ）−６〜シアノ−３−クロマノール２．
２−ジメチル−４−（４−ピリミジニルオキシ）−６〜
シアノ−３−クロマノール（融点、９３〜１０５°） ２．２．３−トリメチル−４−（４−ピリミジニルオキ
シ）−６−ジアツー３−クロマノール２．２−ジメチル
−４−（２−ピラジニルオキシ）−６−ジアツー３−ク
ロマノール〈融点、１０３−１０５°） ２．２．３−　）ジメチル−４−（２−ピラジニルオキ
シ）−６−ジアツー３−クロマノール。
実施例２ （■ａ）２０．１　ｇ、２．４−ジヒドロキシピリジン
１１、ｉｇ、ピリジン８−およびエタノール４００ＩＪ
の混合物を、１５時間沸騰する。混合物を蒸発し、残留
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を稀塩酸それかろ水で
洗滌し、乾燥し次に蒸発する。
２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシル４−ピリジ
ルオキシ）−６−シアツー３・−クロマノール（＾）を
得た。融点　　２４９−２４９．５°　（エタノールか
ら再結晶ン。
同様にして２，４−ジヒドロキシピリジンを使用して、 ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒト０キシ＝４
−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール（
融点、　１９８−２００°）２．２−テトラメチレン−
４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−シ
アノル３−クロマノール ２．２−ペンタメチレン−４−（２−ヒドロキシ−４−
ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−〈２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ〉−６−ニトロ−３−クロマノール（融点、２
２４−２２６°） ２．２．３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−
ピリジルオキシ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２．２．３−　）ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルオキシ）−６−ブロモー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−メトキシ−カルボニルー３−クロマノ
ール（融点、２５１−２５２°）２．２．３−）ジメチ
ル−４−（２−しドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６
−メトキシ−カルボニルー３−クロマノールを製造し、 ２．３−ジしドロキシピリジンを使用して、２．２−ジ
メチル−４−（２−しドロキシ−３＝ピリジルオキシ）
−６−ジアツー３−クロマノール（融点、２６２−２６
５°） ２．２．３−トリメチル−４−（２−しドロキシ−３−
ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノールを製
造し、 ２．５−ジヒドロキシピリジンを使用して、２．２−ジ
メチル−４−（２−ヒドロキシ−５−ピリジルオキシ）
−６ニシアノー３−クロマノール（融点、２５６−２５
８”　） ２．２．３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−
ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノールを製
造し、 ４．６−シヒドロキシピリミジンを使用して、２．２−
ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−４−ピリミジニルオ
キシ）−６−ジアツー３−クロマノール（融点、２３５
−２３７°）２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒ
ドロキシ−４−ピリミジニルオキシ）−６−ジアツー３
−クロマノールを製造し、 ３．６−シヒドロキシビリダジンを使用して、２．２−
ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオ
キシ）−６−ジアツー３−クロマノール（Ｂ）（融点、
２５５−２５６°）２．２．３−トリメチル−４−（６
−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツ
ー３−クロマノール（融点、　２３６−２３９°）２．
２−テトラメチレン−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリ
ダジニルオキシ）−６−シアノ３−クロマノール ２．２−ペンタメチレン−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール
（２７５°まで融点なし）２．２−ジメチル−４−（６
−しドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ニトロ
−３−クロマノール（２６０°まで融点なし） ２．２．３−）ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール
（融点、２２３−２２５°）２．２−ジメチル−４−（
６−ヒドロキシ−３−ビリダジニルオキシ）−６−ブロ
モ−３−クロマノール（融点、２５７−２５９”　）２
．２．３−　トリメチル−４−（６−しドロキシ−３−
ピリダジニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−メトキシ−カルボニルー３−クロ
マノール（融点、２４２°）２．２．３−トリメチル−
４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６
−メトキシ−カルボニルー３−クロマノールを製造した
。
実施例３ （ｎ　ａ）２０．１　ｇ、２−メルカプトピリジンｔｉ
、ｉｇ、ピリジン６．１ｎＪおよびエタノール２６５ｎ
Ｊｌの混合物を、３時間沸騰する。混合物を濃縮しそし
て２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）−６−
ジアツー３−クロマノールを、ジイソプロピルエーテル
から結晶化した。融点　１０１−１０３” 同様にして次の化合物を得た。
２．２．３−　）ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）
−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（３−ピリジルチオ）−６−ジ
アツー３−夕ロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（３−ピリジルチオ）−
６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（４−ピリジルチオ）−６−ジ
アツー３−クロマノール ２２３−１リメチル−４−（４−ピリジルチオ）−６−
ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルチオ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−
ピリジルチオ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルチオ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニルチオ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−メルカプト−３−ピリダ
ジニルチオ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−メルカプト３−
ピリダジニルチオ）−６−シアツー３タロマノール。
実施例４ （ＩＩａ）２ｇ、２−メルカプトピリジン１．１１　ｇ
、Ｄ）１ｓ０６０−およびＮａｔｌ（１度８０％＞０．
３ｇの混合物を、２０°で６時間撹拌しそして常用の処
理を行う、２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ
）−６−シアノル３−クロメンが得られた。
融点　　１１０−１１２゜ 同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−トリメチル−４−（２−ピリジルチオ）−
６−ジアツー３−クロメン ２．２−ジメチル−４−（３−ピリジルチオ）−６−ジ
アツー３−クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（３−ピリジルチオ）−
６−ジアツー３−クロメン ２．２−ジメチル〜４−（４−ピリジルチオ）６−シア
ツー３〜クロメン ２．２．３−トリメチル−４−（４−ピリジルチオ）−
６−ジアツー３−クロメン ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルチオ）−６−ジアツー３−クロメン２．２．３−　ト
リメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルチオ）
−６−ジアツー３−クロメン ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルチオ）−６−ジアツー３−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒトロキシー３
−ピリダジニルチオン−６−シアノ−３−クロメン ２．２−ジメチル−４−（６−メルカプト−３〜ピリダ
ジニルチオ）−６−ジアツー３−クロメン ２．２．３−　トリメチル−４−（６−メルカブトー３
−ピリダジニルチオ）−６−ジアツー３−クロメン。
実施例５ 実施例１と同様にして、（ＩＩａ）および２−アミノ−
３−ヒドロキシピリジンから、融点２０７−２０８．５
”の２．２−ジメチル−４−（３ヒドロキシ−２−ピリ
ジルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−　）ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２
−ピリジルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリミ
ジニルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノール（２８
０″まで融点なし） ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリミジニルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノー
ル ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４ピリジル
アミノ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルアミノ）−６−ジアツー３−りロマノール ２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルアミノ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルアミノ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ビリジ
ルアミノ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルアミノ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ビリダ
ジニルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ３−ピ
リダジニルアミノ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルアミノ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（６−しドロキシ−３−
ピリダジニルアミノ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−しドロキシ−３−ピリダ
ジニルアミノ）−６−ブロモー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−しドロキシ−３
−ピリダジニルアミノ）−６−ブロモ−３−クロマノー
ル。
同様にして、１，６−シヒドロー３−アミノ−１−メチ
ル−６−ビリダジノンから、次の化合物を得た。
２．２−ジメチル−４−（１，６−ジヒドロ−６＝オキ
ソ−３−ピリダジニルアミノ）−６−ジアツー３−クロ
マノール ２．２．３−　トリメチル−４−（１，６−ジしドロー
６−オキソ−３−ピリダジニルアミノ）−６−ジアツー
３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（１，６−シヒドロー６−オキ
ソー３−ピリダジニルアミノ）−６−ニトロ−３−クロ
マノール ２．２．３−　トリメチル−４−（１，６−シヒドロ６
−オキソー３−ピリダジニルアミノ）−６ニトロー３−
クロマノール ２．２−ジメチル−４−（１，Ｇ−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニルアミノ）−６−ブロモ−３−クロ
マノール ２．２．３−　）ジメチル−４−（１，６−シヒドロー
６−オキソー３−ピリダジニルアミノ）−６−ブロモ−
３−クロマノール。
実施例６ ８０％ＮａＨ１，２ｇを、ＤＮＳ０７０ｍｅ中の２．２
−ジメチル−４−ブロモ−６−シアツクロマン（融点８
９　９２＠；　Ｃ１ｈＯｔｌ中で２．２−ジメチル−６
−ジアツー４−クロマノンをＮａＢｔ１４で還元して油
状の２．２−ジメチル−６−ジアツー４−クロマノール
を得そして２０″でトルエン中でＰＢｒａと反応させる
ことによって得ることができる）　２．６６ｇおよびピ
リダジン−３，６−ジオール２，５ｇの溶液に加えそし
て混合物を２０９で３日間撹拌する。
常用の処理後に、２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロ
キシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−シアツクロマン
を得た。融点　２２１−２２４’同様にして、次の化合
物を得た。
２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニルオキシ）−６−シアツクロマン ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−ブロモクロマン２．２．３−　）
ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオ
キシ）−６−ブロモクロマン ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−ニトロクロマン２．２．３−トリ
メチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−ニトロクロマン ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−シアツクロマン２，２．３−　）ジメ
チル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−
６−シアツクロマン２．２−ジメチル−４−（２−ヒド
ロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−ブロモクロマン２
．２．３−トリメチル−４−（２−しドロキシ−４−ピ
リジルオキシ）−６−ブロモクロマン２．２−ジメチル
−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−
ニトロクロマン２．２．３−　トリメチル−４−（２−
ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−二トロクロマ
ン。
実施例７ ２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）−６−ジ
アツー３−クロマノール１０ｇ、水酸化ナトリウム３ｇ
およびジオキサン３５Ｑ＋ａＪｌの混合物を、２０分沸
騰する。混合物を、冷却しそしてと過し次にＰ液を蒸発
しそして２．２−ジメチル−４−（２−ピリジルチオ）
−６−ジアツー３−クロメンを得な、触点　　１１０−
１１２”実施例８ （Ｂ）２ｇ、キＭ　１１．７ｃａｅ　オヨｔＦ酢酸無水
’ｌｌＪ　３．３ｃ＝ｔの混合物を、２０’で１６時間
放置し次に２時間４０−４２°に加温する。蒸発および
常用の処理後、２．２−ジメチル−３−ホルミルオキシ
−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）＝
６−シアツクロマンを得た。
同様にして、相当する３−ヒドロキシクロマンから、次
の化合物を得た。
２．２．３−トリメチル−３−ホルミルオキシ４−（６
−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−シアツ
クロマン ２．２−ジメチル−３−ホルミルオキシ−４−（２−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツクロマン ２．２．３−　トリメチル−３−ホルミルオキシ−４−
（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツ
クロマン。
実施例９ （Ｂ）Ｉｇおよび酢酸無水物５−の混合物を、１時間沸
騰する。混合物を冷却し、常用の処理を行いそして２．
２−ジメチル−３−アセトキシ−４−（６−ヒドロキシ
−３−ピリダジニルオキシ）−６−シアツクロマンを得
な、融点２１０−２１２” 同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−　トリメチル−３−アセトキシ−４−（６
−しドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６−シアツ
クロマン ２．２−ジメチル−３−アセトキシ−４−（２−ヒドロ
キシ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツクロマン ２．２．３−　トリメチル−３−アセトキシ−４（２−
しドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−シアツクロマ
ン。
実施例１０ メタノール２５−中の２．２−ジメチル−４−（２−し
ドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６二トロ一３〜クロ
マノールＩｇのＦｉ液を、５％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇ上で２
０”および１バール下で完了まで水素添加する。混合物
を濾過し、蒸発しそして２．２−ジメチル−４−（２−
ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−アミノ−３−
クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルオキシ）−６−アミノ−３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−アミン−３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３
−ピリダジニルオキシ）−６−アミノ−３−クロマノー
ル。
実施例１１ ＨＣＯＯＨ１５ｍ１！およびピリジンｌ　ｒａｔ中の２
．２−ジメチル−４−（２−しドロキシ−４−ピリジル
オキシ）−６−アミノ−３−クロマノール１ｇの溶液を
、１９時間沸騰し次に蒸発する。常用の処理後に、２，
２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオ
キシ）−６−ホルムアミドー３−タロマノールを得た。
実施例１２ ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−アミノ−３−クロマノールＩｇ、酢酸
無水物１０ｍ１！およびピリジン１０１１１ｅの混合物
を、２０゛で１６時間放置する。混合物を蒸発し、クロ
マトグラフィーにより精製しそして２，２−ジメチル−
４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−ア
セトアミド−３−クロマノールを得た。
実施例１３ メタノール５０ｍｅおよび水２　ｒｓｅ中の（Ｂ）Ｉｇ
の沸Ｓ溶液に、１１Ｃ１を撹拌しながら１４時間導入す
る。混合物を、冷却しそして一夜放置する。沈降した２
、２−ジメチル−４−（６−しドロキシ−３−ピリダジ
ニルオキシ）−３−タロマノ−ルー６−カルボン酸を、
枦去する。
実施例１４ （Ｂ）　３．１３ｇ　、　ＮａａＰＯ４Ｈ１２Ｈｚ０３
１ｇ、ピリジン２８−１水２８劇ｅ、酢＃Ｍ６７−およ
びラネー１（水−湿潤）２５ｇの混合物を、２０”で３
時間撹拌する。
濾過後、混合物を常用の処理を行いそして２．２−ジメ
チル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ
）−６−ホルミル−３−クロマノールを得た。融点　２
５６−２５７゜同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
ピリダジニルオキシ）−６−ホルミル３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４１−ピリ
ジルオキシ）−６−ホルミル−３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（２−しドロキシ−４−
ピリジルオキシ）−６−ホルミル−３−クロマノール。
実施例１５ （Ｂ）　３．１３ｇを、第３級ブタノール４０−に溶解
しそして粉末状ＫＯ８５，６ｇを撹拌しながら加える。
１時間沸騰しそして常用の処理後に、２．２−ジメチル
−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−
６−カルバモイル−３−クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得な。
２．２．３−　トリメチル−４〜（６−しドロキシ−３
−ピリダジニルオキシ）−６−カルバモイル−３−クロ
マノール ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−カルバモイル−３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−しドロキシ−４
−ピリジルオキシ）−６−カルバモイル−３−クロマノ
ール。
実施例１６ ピリジン２０ｒｓｅおよびトリエチルアミン１０−の混
合物中の（八）　３．１２ｇの溶液に、Ｈ２Ｓを２０″
で５時間導入し、混合物を蒸発し次に常用の処理を行い
そして２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−
ピリジルオキシ）−６−チオカルバモイル−３−クロマ
ノールを得た。融点２４２゜ 同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−　トリメチル−４−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジルオキシ）−６−チオカルパモイルクロマンー
３−オール ２．２−ジメチル−４−（６−しドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−チオカルバモイル−３−クロマノ
ール（融点、　１４２−１４４°）２．２．３−　トリ
メチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−チオカルバモイル−３−クロマノール。
実施例１７ （Ｂ）　３１０■、ラウエソン試薬８０８■および）・
ルエン５０ｍｅの混合物を、Ｎ２で１時間沸騰させる。
常用の処理によって、２．２−ジメチル−４−（６−メ
ルカブトー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３
−クロマノール［２，２−ジメチル−４−（１，６−シ
ヒドロー６−チオキソー３−ピリダジニルオキシ）−６
−シアツー３クロマノール１を得た。
同様にして、（Ａ）から２，２−ジメチル−４−（２−
メルカプ）・−４−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３
−クロマノールを得た。
同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−トリメチル−４−（６−メルカプト−３−
ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−〈６−メルカブトー３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−メルカブトー３
−ピリダジニルオキシ）−６−二トロー３−クロマノー
ル ２．２−ジメチル−４−（６−メルカプト−３ピリダジ
ニルオキシ）−６−ブロモー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（６−メルカブトー３
−ピリダジニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマノー
ル ２．２．３−　トリメチル−４−（２−メルカプト−４
−ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−メルカプト−４−ピリジ
ルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−メルカプト−４
−ピリジルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−メルカプト−４−ピリジ
ルオキシ）−６−二トロー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（２−メルカプト−４
−ピリジルオキシ）−６−二トロー３−クロマノール。
実施例１８ （Ａ）　３１２■、アセトン２Ｏ−５Ｋ２Ｃ０３４００
■および硫酸ジメチル０．２１１オの混合物を、２時間
沸騰させる。混合物をと過し、蒸発しそしてシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。酢酸エチル／′メタ
ノール（９：１）を使用して、２．２−ジメチル−４−
（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２＝オキソ−４−ピ
リジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノールを得た
。融点２０２−２０３゜ 同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−）ジメチル−４−（１２−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−ジア
ツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（１６−ジしドロー１−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ジアツ
ー３−クロマノール（融点、２０６−２０８°） ２．２．３−トリメチル−４−（１，６−ジヒドロ−１
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６
−ジアツー３−クロマノール（融点、１９７−１９９’
　） ２．２−ジメチル−４−（１，６−ジしドロー１メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−二トロ
ー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（１，６−シヒドロー
１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−
６−二トロー３−クロマノール２．２−ジメチル−４−
（１，６−ジヒドロ−ｌ−メチル−６−オキソ−３−ピ
リダジニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２．２．３−トリエチル−４−（１，６−シヒドロー１
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６
−ブロモー３−クロマノール２．２−ジメチル−４−（
１，２−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−４−ピリ
ジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−　トリメチル−４−（１，２−ジしドロー
１−エチル−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−
ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−１−エチ
ル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ジア
ツー３−クロマノール（融点、１６４−１６７°） ２．２．３−　トリメチル−４−（１，２−ジヒドロ−
１−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−
６−ジアツー３−クロマノール（融点、１６６−１６８
’　）　。
実施例１９ （Ｂ）　３１３　＃、Ｋ２ＣＯ３１ｇ、硫酸ジメチルｏ
、６５−およびＤＨＦ　１６＋ｄの混合物を、３時間沸
騰させそして常用の処理をして、２．２−ジメチル−４
−（６−メドキシー３−ピリダジニルオキシ）−６−ジ
アツー３−クロマノールを得た。融点２２４　−　２２
７’ 同様にして、次の化合物を得た。
２．２．３−　トリメチル−４−（６−メドキシー３−
ピリダジニルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２−ジメチル−４−（２−メトキシ−４−ピリジル
オキシ）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−　）ジメチル−４−（２−メトキシ−４−
ピリジルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール。
実施例２０ 実施例１８と同様にして、（Ｂ）および２−ブロモプロ
パンから、２，２−ジメチル−４−（１，６−シヒドロ
ー１−イソプロピル−６−オキソ−３−ピリダジニルオ
キシ）−６−シアン−３−クロマノールを得た。融点　
２０１−２０３゜実施例２１ （ａ）　　（Ｂ）５　ｇ、（＋）−樟脳−１０−スルホ
ン酸クロライド５ｇおよびピリジン５０−の混合物を、
７０”に５時間加温する。常法に従って稀塩酸および酢
酸エチルで処理しそしてジクロロメタンおよび酢酸エチ
ルの混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離して、それぞれ融点２２３−２２４°および融点
　１２７−１５０＠の（Ｂ）−（＋）−樟脳−１０−ス
ルホン酸エステルのエピマーを得た。
（ｂ）　　“非極性”エピマー（融点、２２３２２４°
）２ｇ、“担体上の水酸化ナトリウム′。
（“ＮａｔｒｉｕｌｌｈｙｄｒＯＸｉｔｌ　ａｕｆ　Ｔ
ｒａ９ｅｒ″、Ｅ、Ｈｅｒｃｋ　。
Ｃａｔａｌｏｇｕｅ　　Ｒｅａｇｅｎｚｉｅｎ、　Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃａ　、Ｃｈｅ−ｍｉｋａｌｉｅｎ″、
　１９８７／’８８、ｐａｇｅ　５８７、Ｎｏ、１５６
７）　ｉｅｇおよびメタノール８０−の混合物を、２０
°で２０時間撹拌する。混合物を、ａｌＩｆｉｉ乾固し
そして水に溶解する。　ＨＣｊを、ｐＨ８になるまで加
えそしてこのようにして得られた２、２−ジメチル−４
−（１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリダジニル
オキシ）−６−シアン−３−クロメン（融点、２２６−
２２８°）をｌ去する。Ｐ液をＩ）Ｈ４の塩酸／′酢酸
エチルで処理しそしてジクロロメタン／′酢酸エチル７
′メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して（−）−２，２−ジメチル−４−（１，６
−ジしドロー６−オキソ−ピリダジニルオキシ）−６−
シアン−３−クロマノール（融点、２２９°　　［α］
−１６８．５°）を得た。
（Ｃ）同様にして、“極性”エピマー（融点、１２７−
１５０”　）から、（＋）−２，２−ジメチル−４−（
１，６−シヒドロー６−オキソー３−ピリダジニルオキ
シ）−６−シアン−３−クロマノール（融点、２３２−
２３３°、［α］＋１７０．０°）を得た。
同様にして、相当する（＋）−樟脳−スルホン酸エステ
ルによって、（Ａ）から２．２−ジメチル−４−（２−
しドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−シアン−３−
クロメン（融点、２３６−２６４°）ならびに（−）−
および（＋）＝２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキ
シ−４＝ピリジルオキシ）−６−シアン−３−クロマノ
ールが得られる。
同様にして、２．２−ジメチル−４−（１，６ジヒドロ
ー１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ
）−６−ジアツー３−クロマノールから（＋）−カンフ
ァースルホン酸エステル化合物を経て、２．２−ジメチ
ル−４（１，６−シヒドロー１−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル−オキシ）−６−ジアツー３−クロメ
ン（融点、　１４４−１４６°）、（−）−２，２−ジ
メチル−４Ｒ−（１，６−シヒドロー１−メチル−６−
オキソ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−ジアツー３
８−クロマノール（融点、１６４°；［α］−１６５．
１°）および（＋）−２，２−ジメチル−４３−（１，
６−ジしドローｌ−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニルオキシ）−６−ジアツー３Ｒ−クロマノール（融点
、１６１−　ＩＧ２°　：［α］−１−１７１．８°）
が得られる。
同じく、クロマノールのラセミ体から、２．２．３−　
トリメチル−４−＜１６−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリダジニル−オキシ）−６−ジアツー３−クロメン、
（−）−２，２，３−トリメチル−４−（１，６−シヒ
ドロー６−オキソー３−ピリダジニル−オキシ）−６−
ジアツー３−クロマノール（融点、　１３１−１３４°
　：［α］−２２２，２°）および（＋　）　−２，２
，３−）ジメチル−４−（１，６−ジしドロー６−オキ
ソ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−シアツー３タロ
マノール（融点、１３１−１３４″′；［α］＋２２２
．２°）が得られる。
以下の例は式Ｉの化合物あるいはそれらの生理学的に許
容し得る塩類を含有する医薬製剤に関するものである。
例　　Ａ　　　錠　　剤 ２．２−ジメチル−４−（１，６−シヒドロー１−メチ
ル−６−オキソ−３−ピリダジニル−オキシ）−６−ジ
アツー３−クロマノールＩｇ、乳糖４ｋＩｒ、バレイシ
ョデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステア
リン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を各錠に、活性
化合物０．１■を含有するような方法で常法により打錠
して錠剤を製造する。
例　Ｂ　　コーティング錠 例Ａと同様にして、打錠により錠剤を調製し、引き続き
ショ糖、バレイショデンプン、タルク、トラガカントお
よび着色料のコーティング材料を使用して常法により、
コーティングを行なった。
例　Ｃカプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに２．２．３−　トリメチル−４
−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ）−６
−ジアツー３−クロマノール１　ｋｇを用いて、常法に
より、各カプセルが活性化合物０．５■を含有するよう
に、充填する。
例　Ｄ　　アングル剤 １．２−グロバンジオール７０１に２．２−ジメチル−
４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジニルオキシ）−６
−ジアツー３−クロマノール１０ｇを溶かした溶液を、
２度蒸留した水を使用して、１００Ｎの量になるまで加
え、滅菌状態でｌ過し、アンプルに充填し、そのアンプ
ルを滅菌条件下で密封する。各アングルは、活性薬剤０
．１■を特徴する

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は、Ａであり、 Ｒ＾２およびＲ＾８は、それぞれＨまたはＡであり、Ｒ
    ＾１およびＲ＾２は、また、一緒になつて３〜６個のＣ
    原子を有するアルキレンであり、 Ｒ＾３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ＾４
    は、Ｈであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、また、一緒になつて単一結合で
    あり、 Ｒ＾５は、置換されていないかまたは、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＳＨ、ＮＯ＿２、ＮＨ
    ＿２、ＡｃＮＨ、ＨＯＯＣおよび（または）ＡＯＯＣに
    よつてモノ置換またはジ置換されているピリジル、ピリ
    ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソジヒドロ
    ピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒド
    ロピリミジニルまたはオキソジヒドロピラジニル基であ
    り、 Ｒ＾６およびＲ＾７は、それぞれＨ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、
    ＣＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−
    ＣＳ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、１〜６個のＣ原子を有
    するヒドロキシアルキル、１〜６個のＣ原子を有するメ
    ルカプトアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ
    ＿２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ、
    ＡＳＯ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮＨ、
    ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２
    ＮＳＯ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２Ｎ
    ＳＯ＿２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、
    Ｈ＿２ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ
    、ＡＳＯ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、
    ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、
    Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）であ
    り、 Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル であり、 アルキルは、１〜６個のＣ原子を有するア ルキレンであり、そして Ａｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
    ７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである。］ のクロマン誘導体およびその塩。 ２、（ａ）２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−
    ４−ピリジルオキシ）−６−シア ノ−３−クロマノール； （ｂ）２，２，３−トリメチル−４−（２−ヒドロキシ
    −４−ピリジルオキシ）−６− シアノ−３−クロマノール； （ｃ）２，２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−
    ピリダジニルオキシ）−６− シアノ−３−クロマノール； （ｄ）２，２，３−トリメチル−４−（６−ヒドロキシ
    −３−ピリダジニルオキシ）− ６−シアノ−３−クロマノール； （ｅ）２，２−ジメチル−４−（１，６−ジヒドロ−１
    −メチル−６−オキソ−３−ピ リダジニルオキシ）−６−シアノ−３ −クロマノール； （ｆ）２，２，３−トリメチル−４−（１，６−ジヒド
    ロ−１−メチル−６−オキソ−３ −ピリダジニルオキシ）−６−シアノ −３−クロマノール。 ３、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、−Ｘ−Ｙ−は、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼または −ＣＨＥ−ＣＲ＾３Ｒ＾８−であり、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化された
    ＯＨ基であり、そして Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８
    は、式（ I ）に示した意義を有す］のクロマンを式（
    III）Ｒ＾５−ＺＨ（III） ［式中、Ｒ＾５およびＺは、式（ I ）に示した意義を
    有す］の化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そ
    して（または）式（ I ）（ただし、Ｒ＾３はＯＨであ
    り、そして、Ｒ＾４はＨである）の化合物を脱水させ、
    そして（または）基Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６および（ま
    たは）Ｒ＾７の１個または複数個を式（ I ）の化合物
    中の他の基Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６および（または）Ｒ
    ＾７に変換させそして（または）式（ I ）の塩基性化
    合物を酸で処理することによりその酸付加塩に変換させ
    ることを特徴とする請求項１記載の式（ I ）のクロマ
    ン誘導体の製法。 ４、式（ I ）の化合物および（または）その生理学的
    に許容し得る塩を、少なくとも１種の固体状、液状また
    は半液状の賦形剤または補助剤と一緒にそしてもし必要
    ならば１種または複数個の他の活性化合物と組み合わせ
    て適当な投与形態にすることを特徴とする薬学的製剤の
    製法。 ５、式（ I ）の化合物および（または）その生理学的
    に許容し得る塩の少なくとも１種を含有する薬学的製剤
    。
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