NO174422B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174422B
NO174422B NO894103A NO894103A NO174422B NO 174422 B NO174422 B NO 174422B NO 894103 A NO894103 A NO 894103A NO 894103 A NO894103 A NO 894103A NO 174422 B NO174422 B NO 174422B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
dimethyl
chromanol
oxy
acid
Prior art date
Application number
NO894103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894103L (no
NO174422C (no
NO894103D0 (no
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Peyer Jacques De
Rolf Bergmann
Original Assignee
Marck Patent Ges Mit Beschraen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Marck Patent Ges Mit Beschraen filed Critical Marck Patent Ges Mit Beschraen
Publication of NO894103D0 publication Critical patent/NO894103D0/no
Publication of NO894103L publication Critical patent/NO894103L/no
Publication of NO174422B publication Critical patent/NO174422B/no
Publication of NO174422C publication Critical patent/NO174422C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye kromanderivater med formel I
hvor
R<1> og R<2> uavhengig av hverandre begge er A,
R<1> og R<2> kan tilsammen også være alkylen med 3-6 C-atomer,
R<3> er OH eller 0-COA,
R<4> er H,
R<3> og R<4> kan tilsammen også være en binding,
R<5> er et usubstituert eller én gang med A eller OH
substituert pyridyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, oxo-dihydro-pyridyl- eller oxo-dihydro-pyridazinyl-radikal,
R<6> er AOOC, N02 eller CN,
R<7> og R<8> er begge H,
Z er 0 eller S, og
A er alkyl med 1-4 C-atomer,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes ved fremstilling av legemiddelpreparater.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med god forenelig-het har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således oppviser de virkninger på det kardiovaskulære system hvorved det som regel kan iakttas et selektivt angrep på koronarsystemet ved lavere dose og en blodtrykksenkende effekt ved høyere doser. På koronarsystemet opptrer f.eks. motstandsreduksjon og strøm-ningsøkning, mens innflytelsen på pulsen er liten. Videre oppviser forbindelsene en relakserende virkning på forskjellige glattmuskulære organer (mage- og tarmkanal, respirasjonssystem og livmor). Virkningen av forbindelsene kan bestemmes med hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, som det f.eks. er angitt i EP-A1-76075, EP-A1-173848 eller AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nr. 86081769), samt av K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Som forsøksdyr egner seg f.eks. mus, rotter, marsvin, hunder, katter, aper eller griser.
Forbindelsene kan således anvendes som aktive lege-middelforbindelser i human- og veterinærmedisinen.
I angitte formler betyr A en fortrinnsvis uforgrenet alkylgruppe med 1-4, særlig 1, 2 eller 3 C-atomer, nærmere bestemt methyl, videre foretrukket ethyl, propyl og isopropyl.
Dersom R 1 og R 2 tilsammen betyr alkylen, så er alkylen-gruppen fortrinnsvis uforgrenet, nærmere bestemt er ""(CH2)n~ foretrukket, idet n betyr 3,4,5 eller 6.
R , og R _ er fortrinnsvis begge alkyl, særlig methyl
1 2
eller ethyl, fortrinnsvis methyl, videre er R og R tilsammen fortrinnsvis - (CH^) ^- eller -(CI^)^-.
De restene R<5> som inneholder en hydroxygruppe ved siden av et ring-N-atom, kan også foreligge i den tautomere lactamform, slik som angitt i enkelte tilfeller ovenfor.
I R<6> betyr AOOC fortrinnsvis methoxycarbonyl, dessuten ethoxycarbonyl.
Resten R6 står fortrinnsvis i 6-stilling i kroman-systemet. Den kan imidlertid også stå i 5-, 7- og 8-stilling, og er fortrinnsvis CN eller N02.
Gjenstand for oppfinnelsen er tilsvarende særlig de forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte restene har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger. Noen av de foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes ved formlene Ia - li nedenunder, som svarer til formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester har den betydning som er angitt for formel I, hvor imidlertid
1 2
i Ia betyr R og R A,
1 2
i Ib betyr R og R CH.,,
i Ic betyr R 1 og R * ytilsammen alkylen med 3-6 C-atomer,
i Id betyr R5 en usubstituert eller en med en OH-gruppe substituert pyridyl-, pyridazinyl- eller pyrazinyl-rest eller en med A substituert oxo-dihydro-pyridyl- eller oxo-dihydro-pyridazinyl-rest.
i le betyr R<5> 2-hydroxy-4-pyridyl eller 6-hydroxy-3-pyridazinyl,
i If betyr R<5> 6-hydroxy-3-pyridazinyl,
i lg betyr R<1> og R<2> CH3 eller tilsammen -(CH2)4~ eller -(<CH>2)5~, R<5> en usubstituert eller en med en OH-gruppe substituert pyridyl-, pyridazinyl- eller pyrazinyl-rest, eller en med A substituert oxo-dihydro-pyridyl- eller oxo-dihydro-pyridazinyl-rest,
i Ih betyr R<1> og R<2> CH-.,
R 2-hydroxy-4-pyridyl, 6-hydroxy-3-pyridazinyl eller 1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl og
Z 0,
i li betyr R1 og R2 CH-,
R 6-hydroxy-3-pyridazinyl og
Z 0.
Videre er foretrukne forbindelser med formlene I<1> samt Ia<1> - li<1> som tilsvarer formlene I samt Ia - li, hvor imidlertid i tillegg R3 betyr OH eller 0C0CH3, særlig slike forbindelser med formlene I' samt Ia' - li', hvor i tillegg R<3 >betyr OH.
Videre er det foretrukket forbindelser med formlene I'<1 >samt Ia'' - li'<1> som tilsvarer formlene I samt Ia - li, hvor imidlertid i tillegg R3 og R<4> tilsammen betyr en binding.
Dessuten er det foretrukket med forbindelser med formlene I, I', I", Ia - li, Ia' - li' samt Ia" - li'<1,>
hvor i tillegg
(a) R<6> betyr NO, eller CN,
6
(b) R betyr N02 eller CN og står i 6-stilling,
(c) R<6> betyr CN,
(d) R betyr CN og står i 6-stilling.
For øvrig har ovenfor og nedenunder restene R1 - R<8>
og A de betydninger som er angitt for formel I når ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
Gjenstand for oppfinnelsen er således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med formel I, kjennetegnet ved at et kroman med formel
II
hvor
0
X-Y betyr -CH-CR8- eller -CHE-CR<3>R<8->, og
E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-gruppe, og
R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 og R 8 har de betydninger som er angitt for formel I,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R 5 og Z har de betydninger som er angitt for formel I, eller med et av dens reaksjonsdyktige derivater,
og/eller en forbindelse med formel I hvor R3 er OH og R<4> er H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I acyleres en hydroxygruppe, og/eller alkyleres en NH-gruppe, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes ved behandling med en syre til et av dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter slik disse er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt-gart og Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, samt i de ovenfor angitte patentsøknader), og da under reak-sjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omset-ninger. Derved kan det også gjøres bruk av i og for seg kjente varianter som her ikke er nærmere nevnt.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket også dannes in situ ved at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men med én gang omsettes videre til forbindelsene med formel I. Forbindelsene med formel I fremstilles som nevnt gjennom reaksjon mellom forbindelser med formel II og forbindelser med formel III, fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 0 og 150°C.
Utgangsforbindelser med formel II med X-Y =
(3,4-epoxy-kroman) er foretrukket.
Utgangsforbindelsene II og III er vanligvis kjent (jfr. f.eks. DE-OS 37 26 261). I den grad de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således lar utgangsforbindelsene med formel II
(-X-Y- =
seg erholde ved omsetning av 2-hydroxy-afocermteol fenR o1 n-eCOr -mR e2 d tifol rmteil lsv2a-HreOn-dR e 6 R 74C-k6 ,Hro2 „m-CaOnConHe3-, r mmed ed kefotormneer l <m>IV<ed>a
om nødvendig ved kondensasjon med aldehyder med formel R<9->CHO (R<9> = alkyl med 1-5 C-atomer) til 3-alkyliden-4-kromanoner med formel IVb, reduksjon f.eks. med NaBH^ til kromanoler med formel IVc, dehydratisering f.eks. med p-toluensulfonsyre til kromener med formel IVd og oxydasjon, f.eks. med 3-klorperbenzosyre. Den sistnevnte oxydasjon kan også skje over flere trinn. Således kan, f.eks. med N-brom-succinimid i vandig oppløsning, deretter bromhydrinet med formel IVe fremstilles og HBr deretter avspaltes fra dette med en base, f.eks. natronlut.
Kromenene med formel IVd kan også fås ved kondensasjon av salicylaldehyder med formel 2-HO-R 6 R 7-C,H9-CH0 med
18
ketoner med formel R -CO-CH2-R til hydroxyketoner med
6 7 fil
formel 2-HO-R R CgH2-CH=CR -CO-R , omsetning med organo-Li-forbindelser med formel R<2->Li og etterfølgende hydrolyse til dioler med formel 2-H0-R<6>R<7>CgH2-CH=CR<8->CR<1>R<2->0H og ringslut-ning under vannavspaltning.
I forbindelser med formel II (-X-Y- = -CHE-CR<3>R<8->) kommer særlig esterne med alkylsulfonsyrer (hvor alkylgruppen inneholder 1-6 C-atomer) eller med arylsulfonsyrer (hvor aryl-gruppen inneholder 6-10 C-atomer) i betraktning som "reaksjonsdyktig forestrede OH-grupper". Disse forbindelsene lar seg erholde fra 4-kromanoler med formel IVc ved omsetning med et uorganisk syrehalogenid som PC13, PBr3, S0C12 eller S0Br2, eller med et sulfonsyreklorid som methan- eller p-toluensul-fonsyreklorid.
Som reaksjonsdyktige derivater av III egner seg de tilsvarende salter, f.eks. Na- eller K-saltene, som også kan oppstå in situ.
Det er passende å arbeide i nærvær av en base. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroxyder, -carbonater, -alkoholater, -hydrider eller også -amider, slik som NaOH, KOH, Ca(0H)2, Na2C03, K2C03, Na- eller K-methylat, -ethylat eller tert.-butylat, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, dessuten organiske baser som triethylamin eller pyridin, som også kan anvendes i overskudd og da samtidig tjener som oppløsningsmiddel.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg særlig alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol eller tert.-butanol; ethere som diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran eller dioxan; glycolethere som ethylenglycol-monomethyl- eller -monoethylether (methylglycol eller ethyl-glycol), ethylenglycoldimethylether (diglym); ketoner som aceton eller butanon; nitriler som acetonitril; nitroforbind-elser som nitromethan eller nitrobenzen; estere som ethylacetat; amider som dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid eller fosforsyrehexamethyltriamid; sulfoxyder som dimethyl-sulfoxyd (DMSO); klorerte hydrocarboner som diklormethan, kloroform, triklorethylen, 1,2-diklorethan eller carbontetra-klorid; hydrocarboner som benzen, toluen eller xylen. Videre egner blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre seg.
Epoxydet II (X-Y =
kan også fremstilles in
situ, f.eks. ved innvirkning av en base på det tilsvarende bromhydrin IVe.
En særlig foretrukket arbeidsmåte består i at man anvender en alkohol (f.eks. ethanol) som oppløsningsmiddel og tilsetter en organisk base (f.eks. pyridin), idet man passende koker i ca. 0,5 - 20 timer.
3 4
En forbindelse med formel I hvor R = OH og R = H, kan omdannes ved behandling med et dehydratiseringsmiddel til
3 4
en forbindelse med formel I hvor R og R tilsammen betyr en binding. Det lykkes f.eks. ved innvirkning av de angitte baser, f.eks. NaH, i et av de angitte oppløsningsmidler, f.eks. DMSO, ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Særlig forbindelser hvor Z = S, kan dehydratiseres på denne måte.
Videre kan man i en forbindelse med formel I alkylere eller acylere henholdsvis en amino- eller hydroxygruppe.
En primær eller sekundær aminogruppe kan omdannes ved behandling med alkylerende midler til den tilsvarende sekun-dære eller tertiære aminogruppe. Som alkyleringsmiddel egner seg f.eks. forbindelser med formlene A-Cl, A-Br eller A-J eller tilsvarende svovelsyre- eller sulfonsyreestere som methylklorid, -bromid, -jodid, dimethylsulfat, methyl-p-toluensulfonat. Alkyleringen foretas hensiktsmessig i nærvær eller fravær av et av de nevnte inerte oppløsningsmidler, f.eks. DMF, ved temperaturer mellom ca. 0 og ca. 120 °C, idet også en katalysator kan tilsettes, fortrinnsvis en base som kalium-tert.-butylat eller NaH.
Som acyleringsmiddel for acylering av hydroxygrupper egner seg hensiktsmessig halogenidene (f.eks. kloridene
eller bromidene) eller anhydridene av carboxylsyrer med formel Ac-OH, f.eks. acetanhydrid, propionylklorid, isobutyrylbromid, maursyre/eddiksyreanhydrid, benzoylklorid. Tilsetningen av en base som pyridin eller triethylamin, ved acylering er mulig.
Man acylerer hensiktsmessig i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et hydrocarbon som toluen, et nitril som acetonitril, et amid som DMF, eller et overskudd av en tertiær base som pyridin eller triethylamin, ved temperaturer mellom ca. 0 og ca. 160 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 120 °C. En formylering lykkes også med maursyre i nærvær av pyridin.
En base av formel I kan overføres med en syre til
det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det bare på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer som f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogenid-syrer som saltsyre eller hydrogenbromid-syre, fosforsyrer som ortho-fosforsyre, sulfaminsyre, dessuten organiske syrer, særlig alifatiske, alicykliske, aralifatiske, aromatiske eller hetero-cykliske én- eller flerbasiske carbon-, sulfon- eller svovel-syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, diethyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salicyl-syre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, methan- eller ethansulfonsyre, ethandisulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, nafthalin-mono- og
-disulfonsyrer, laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrat, kan anvendes til rensing av forbindelsene med formel I. Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere chirale sentre. De kan således ved fremstillingen fås som racemater eller, dersom optisk aktive utgangsforbindelser anvendes, også i optisk aktiv form. Dersom forbindelsene har to eller flere chirale sentre, kan de ved syntesen falle ut som blandinger av racemater, hvorfra de enkelte racemater kan isoleres i ren form, f.eks. ved omkrystallisering fra inerte oppløsningsmidler. Således har f.eks. forbindelser 12 3 4 med formel I hvor R = R , R = OH og R = H, to chirale sentre; ved fremstilling ved omsetning av II med III fås imidlertid i helt overveiende grad bare et racemat med trans-3 5
stilling av substituentene R = OH og R -Z. Erholdte racemater kan, om ønsket, oppløses mekanisk, kjemisk eller bio-kjemisk i sine enantiomerer etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan det fra racematet dannes diastereo-merer ved omsetning med et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel for basiske forbindelser med formel I egner som f.eks. optisk aktive syrer, som D- og L-formene av
vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfansyre, kamfersulfonsyrer, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre seg. Carbmoler (I, R = OH) kan dessuten forestres ved hjelp av chirale acyleringsreagenser, f.eks. de angitte syrer, særlig (+)- eller (-)-kamfansyre eller (+)- eller (-)-kamfer-10-sulfonsyre, eller med D- eller L-oc-methylbenzylisocyanat,
og så oppløses (jfr. EP-Al-120428). De forskjellige formene av diastereomerene kan oppløses på. i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene med formel I kan frisettes på i og for seg kjent måte fra diastereomerene. Enantiomeroppløsninger skjer dessuten ved kromatografi på optisk-aktive bærermaterialer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farmasøyt-iske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Således kan de bringes i en egnet doseringsform sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff,
og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser.
Disse preparatene kan anvendes som legemiddel i human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk anvendelse, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyethylenglycoler, glyceroltriacetat, gelatin, carbohydrat som lactose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, lanolin, vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, dragéer, kapsler, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse supposi-torier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner ellér implantater, for topisk anvendelse salver, kremer, pastaer, lotions, geler, sprayer, skum, aerosoler, oppløs-ninger (f.eks. oppløsninger i alkoholer som ethanol eller isopropanol, acetonitril, DMF, dimethylacetamid, 1,2-propandiol eller blandinger derav og/eller med vann) eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres, og de erholdte lyofilisater kan anvendes f.eks. for fremstilling av injek-sjonspreparater. Særlig for topisk anvendelse kommer også liposomale preparater i betraktning. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farve-, smaks- og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan administreres til mennesker eller dyr, særlig pattedyr som aper, hunder, katter, rotter eller mus,
og anvendes ved terapeutisk behandling av menneske- eller dyre-kropp, samt ved bekjempelse av sykdommer, særlig ved terapi og/eller profylakse av forstyrrelser i det kardiovaskulære system, særlig dekompensert hjerteinsuffisiens, angina pectoris, arytmi, perifere eller cerebrale karsykdommer, samt sykdomstilstander som er forbundet med blodtrykket, dessuten ved sykdommer som er forbundet med endringer i den ikke-vaskulære muskulatur, f.eks. astma, inkontinens i urinblæren.
Derved administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel analogt med kjente antianginosa eller blod-trykks senkende midler, f.eks. nicorandil eller kromakalim, fortrinnsvis i doser mellom 0,01 og 5 mg, særlig mellom 0,02 og 0,5 mg, pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,0001 og 0,1, særlig mellom 0,0003
og 0,01, mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av forskjellige faktorer, f.eks.
av virkningen av den anvendte, spesielle forbindelse, av alderen, kroppsvekten, den generelle sunnhetstilstand, arv,
av kosten, administreringstidspunktet og -måten, utskill-ingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder. Den orale applikasjon er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres salter egner seg, særlig ved topisk anvendelse, dessuten til behandling av Alopecia areata. For dette anvendes særlig farmasøytiske preparater som egner seg for topisk behandling av hodehuden og som er nevnt ovenfor. De inneholder ca. 0,005 - 10, fortrinnsvis 0,5 - 3, vekt% av minst én forbindelse med formel I og/eller minst ett av saltene derav. For øvrig kan disse forbindelsene anvendes mot alopesi analogt med det som er angitt i WO 88/00822.
I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse" : Dersom det er nødvendig, tilsettes vann, det ekstra-heres med et organisk oppløsningsmiddel som ethylacetat, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, det filtreres, inndampes og renses ved kromatografi og/eller krystallisasjon.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. [a] = [a3p° i methanol.
Forsøksrapport
Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk ble målt direkte før og opp til 120 minutter etter oral administrering av 1 mg/kg av testforbindelsen til spontant hypertensive rotter. Testforbindelsene ble applisert gjennom slange, oppslemmet i 5% vandig gummi arabicum.
Forbindelser med formel I
(R<1> = R<2>= metyl; R4 = R7 = R<8> = H)
Eksempel 1
En blanding av 20,1 g 2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-cyan-kroman ("Ila"), 14 g 2-hydroxypyridin (lH-2-pyridon), 7 ml pyridin og 70 ml ethanol ble kokt i 2 timer. Det ble avkjølt, frafiltrert, filtratet konsentrert og resten kromatografert på silicagel. Med diethylether/ethylacetat (1:1) fikk man 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 102-103°C.
Analogt (koketid inntil 15 timer) fikk man: 2,2,3-trimethyl-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 105-107°C,
2,2-tetramethylen-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 126-127°C,
2,2-pentamethylen-4-(2-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 108-110°C,
2,2-dimethyl-4-(3-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 202-204°C,
2,2-dimethyl-4-(4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 193-196°C,
2,2-dimethyl-4-(4-pyrimidinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 93-105°C, og
2,2-dimethyl-4-(2-pyrazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol,
sm.p. 103-105°C
Eksempel 2
En blanding av 20,1 g Ila, 11,1 g 2,4-dihydroxypyridin, 8 ml pyridin og 400 ml ethanol ble kokt i 15 timer. Det ble inndampet, ekstrahert med ethylacetat, den organiske fase vasket med fortynnet saltsyre og så med vann, tørket, inndampet, og det ble erholdt 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol ("A"), sm.p. 249-249,5° (fra ethanol).
Analogt fikk man
med 2,4-dihydroxypyridin:
2,2,3-trimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 198-200°C, 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-nitro-3-kromanol, sm.p. 224-226°C, 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-methoxycarbonyl-3-kromanol, sm.p. 251-252°C, med 2,3-dihydroxypyridin: 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-3-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 262-265°C, med 2,5-dihydroxypyridin: 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-5-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 256-258°C, med 4,6-dihydroxypyrimidin: 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-4-pyrimidinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 235-237°C, med 3,6-dihydroxypyridazin: 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridaZinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol ("B"), sm.p. 255-256°C,
2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 236-239°C,
2,2-pentamethylen-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, intet sm.p. under 2 75°C,
2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-nitro-3-kromanol, intet sm.p. under 260°C,
2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-nitro-3-kromanol, sm.p. 223-225°C,
2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-brom-3-kromanol, sm.p. 257-259°C, og
2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-methoxycarbonyl-3-kromanol, sm.p. 242°C .
Eksempel 3
En blanding av 20,1 g Ila, 11,1 g 2-mercaptopyridin, 6,6 ml pyridin og 265 ml ethanol ble kokt i 3 timer. Det ble oppkonsentrert, og den erholdte 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl-thio)-6-cyan-3-kromanol ble utkrystallisert fra diisopropylether, sm.p. 101-103°C.
Eksempel 4
En blanding av 2 g Ila, 1,11 g 2-mercaptopyridin,
60 ml DMSO og 0,3 g NaH (80%-ig) ble omrørt i 6 timer ved 20°C og opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl-thio)-6-cyan-3-kromen, sm.p. 110-112°C.
Eksempel 5
En oppløsning av 2,66 g 2,2-dimethyl-4-brom-6-cyan-kroman (smp. 89-92°C, som lar seg erholde ved reduksjon av 2,2-dimethyl-6-cyan-4-kromanon med NaBH^ i CH30H til oljeaktig 2,2-dimethyl-6-cyan-4-kromanol og omsetning med PBr3 i toluen ved 20°C) og 2,5 g pyridazin-3,6-diol i 70 ml DMSO ble tilsatt 1,2 g 80%-ig NaH og omrørt i 3 dager ved 20°C. Etter vanlig opparbeidelse fikk man 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman, sm.p. 221-224°C.
Eksempel 6
En blanding av 10 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl-thio)-6-cyan-3-kromanol, 3 g natriumhydroxyd og 350 ml dioxan ble kokt i 20 minutter. Det ble avkjølt, filtrert, filtratet inndampet, og man fikk 2,2-dimethyl-4-(2-pyridylthio)-6-cyan-3-kromen, sm.p. 110-112°C.
Eksempel 7
En blanding av 1 g "B" (se eksempel 2) og 5 ml acetanhydrid ble kokt i 1 time. Det ble avkjølt, opparbeidet på vanlig måte, og man fikk 2,2-dimethyl-3-acetoxy-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-kroman, sm.p. 210-212 °C.
Eksempel 8
En blanding av 312 mg "A", 20 ml aceton, 400 mg K2C03 og 0,2 ml dimethylsulfat ble kokt i 2 timer. Det ble filtrert, inndampet og kromatografert over silicagel. Med ethylacetat/methanol (9:1) fikk man 2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-l-methyl-2-oxo-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 202-203°C.
Analogt fikk man: 2,2-dimethyl-4-(lf6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 206-208°C, og 2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-l-ethyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 164-167°C
Eksempel 9
Analogt med eksempel 8 fikk man fra "B" og 2-brom-propan 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-l-isopropyl-6-oxo-3-pyri-dazinyloxy)-6-cyan-3-kromanolen, sm.p. 20l-203°C.
Eksempel 10
a) En blanding av 5 g "B", 5 g (+)-kamfer-10-sulfonsyreklorid og 50 ml pyridin ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer.
Det ble opparbeidet med fortynnet saltsyre og ethylacetat som vanlig, separert kromatografisk på silicagel med diklormethan/ethylacetat-blandinger, og man fikk to epi-merer av "B"-(+)-kamfer-10-sulfonsyreesteren, sm.p. 223-224°C og sm.p. 127-150°C. b) En blanding av 2 g av den "upolare" epimer (sm.p. 223-224°C), 16 g "natriumhydroxyd på bærer" (E. Merck, katalog "Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien", 1987/88, side 587, nr. 1567) og 80 ml methanol ble omrørt i 20 timer ved 20°C. Det ble inndampet, oppløst i vann,
tilsatt HC1 inntil pH 8, og det erholdte 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6-cyan-3-kromen ble
frafiltrert (sm.p. 226-228°C). Opparbeidelse av filtratet med saltsyre/ethylacetat ved pH 4 og kromatogra-fering på silicagel med diklormethan/ethylacetat/methanol ga (-)-2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, sm.p. 229°; [a] -168,5°C. c) Analogt fikk man fra den "polare" epimer (sm.p. 127-150°C) (+)-2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanolen, sm.p. 232-233°C; [a] +170,0°C.
Analogt fikk man fra "A" over den passende (+)-kamfer-sulfonsyreester 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromenet (sm.p. 263-264°C) samt (-)- og (+)-2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanolen.
Analogt fikk man fra 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol over de passende (+)-kamfersulfonsyreestere 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromenet (sm.p. 144-146°C) samt (-)-2,2-dimethyl-4R-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3S-kromanolen (sm.p. 164°C, [a] -165,1°C) og (+)-2,2-dimethyl-4S-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3R-kromanolen (sm.p. 161-162°C, [a] +171,8°C).
Analogt fikk man fra 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol over de passende (+)-kamfersulfonsyreestere 2,2,3-trimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromenet samt (-)-2,2,3-trimethyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanolen (sm.p. 131-134°C, [a] -222,2°C) og (+)-2,2,3-trimethyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanolen (sm.p. 131-134°C, [a] +222,2°C).
Eksemplene nedenunder vedrører farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formel I eller deres fysiologisk akseptable salter:
Eksempel A Tabletter
En blanding av 1 g 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, 4 kg lactose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat ble på vanlig måte presset til tabletter slik at hver tablett inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B Drageer
Analogt med eksempel A ble det presset tabletter som deretter ble overtrukket med et belegg av saccharose, potetstivelse, talkum, tragant og farvestoff.
Eksempel C Kapsler
Det ble fylt 1 kg 2,2,3-trimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol på vanlig måte i harde gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholdt 0,5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel D Ampuller
En oppløsning av 10 g 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol i 70 1 1,2-propandiol ble påfylt to ganger destillert vann inntil 100 1, steril-filtrert, fylt i ampuller, og det ble lukket sterilt. Hver ampulle inneholdt 0,1 mg aktiv forbindelse.
Analogt lar tabletter, drageer, kapsler eller ampuller seg erholde som inneholder ett eller flere av de øvrige aktive forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater med den generelle formel hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre begge er A, R<1> og R<2> kan tilsammen også være alkylen med 3-6 C-atomer, R<3> er OH eller 0-COA, R<4> er H, R<3> og R<4> kan tilsammen også være en binding, R<5> er et usubstituert eller én gang med A eller OH substituert pyridyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, oxo-dihydro-pyridyl- eller oxo-dihydro-pyridazinyl-radikal, R<6> er AOOC, N02 eller CN, R<7> og R<8> er begge H, Z er 0 eller S, og A er alkyl med 1-4 C-atomer, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et kroman med formel II hvor X-Y betyr eller -CHE-CR<3>R<8->, og E betyr Cl, Br, J eller en reaksjonsdyktig forestret 0H-gruppe, og R<1>, R<2>, R<3>, R<6>, R7 og R<8> har de for formel I angitt betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R<5> og Z har de for formel I angitte betydninger, eller omsettes med et av dens reaksjonsdyktige derivater, og/eller en forbindelse med formel I hvor R<3> er OH og R4 er H, dehydratiseres, og/eller i en forbindelse med formel I acyleres en hydroxygruppe, og/eller alkyleres en NH-gruppe, og/eller en basisk forbindelse med formel I omdannes ved behandling med en syre til et av dens farmasøytisk akseptable syreaddisj onssalter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av a) 2,2-dimethyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, b) 2,2-dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, eller c) 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-kromanol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
NO894103A 1988-10-14 1989-10-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater NO174422C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894103D0 NO894103D0 (no) 1989-10-13
NO894103L NO894103L (no) 1990-04-17
NO174422B true NO174422B (no) 1994-01-24
NO174422C NO174422C (no) 1994-05-04

Family

ID=6365113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894103A NO174422C (no) 1988-10-14 1989-10-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0363883A1 (no)
JP (1) JP2874912B2 (no)
KR (1) KR0150780B1 (no)
AR (1) AR247743A1 (no)
AU (1) AU628395B2 (no)
DE (1) DE3835011A1 (no)
DK (1) DK511089A (no)
FI (1) FI92825C (no)
HU (1) HU217812B (no)
IL (1) IL91967A0 (no)
NO (1) NO174422C (no)
NZ (1) NZ231000A (no)
PT (1) PT91979B (no)
ZA (1) ZA897783B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) * 1999-09-24 2001-06-12 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) * 1999-10-05 2001-06-26 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
US7812183B2 (en) 2005-09-01 2010-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzopyran derivatives as potassium channel openers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK511089D0 (da) 1989-10-13
HU217812B (hu) 2000-04-28
NZ231000A (en) 1992-02-25
HUT58082A (en) 1992-01-28
IL91967A0 (en) 1990-07-12
DE3835011A1 (de) 1990-04-19
HU895311D0 (en) 1990-01-28
PT91979B (pt) 1995-05-31
NO894103L (no) 1990-04-17
AU4256589A (en) 1990-04-26
JPH02145584A (ja) 1990-06-05
JP2874912B2 (ja) 1999-03-24
ZA897783B (en) 1991-07-31
FI92825C (fi) 1995-01-10
KR900006326A (ko) 1990-05-07
NO174422C (no) 1994-05-04
KR0150780B1 (ko) 1998-10-15
FI92825B (fi) 1994-09-30
AU628395B2 (en) 1992-09-17
DK511089A (da) 1990-04-15
PT91979A (pt) 1990-04-30
AR247743A1 (es) 1995-03-31
FI894858A0 (fi) 1989-10-13
EP0363883A1 (de) 1990-04-18
NO894103D0 (no) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5387587A (en) Chroman derivatives
NO174422B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
NO174391B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
US5130322A (en) Chroman derivatives
US5132307A (en) Tetralin compounds
NO175976B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(1,6-dihydro-6-okso-pyridazinyl-3-oksy)-3-kromanolderivater
US5112839A (en) Chroman derivatives
IE902676A1 (en) Chroman derivatives
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
NO176517B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives