PT91979B - Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Jacques De Peyer
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Merck Patent Gmbh
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 979
REQUERENTE: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, alemã,industrial,com sede em 6100 Darmstadt 1,República Federal da Alemanha.
EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE
CROMANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
INVENTORES: Rolf Gericke, Manfred Baumgarth,Ingeborg
Lues, Jacques de Peyer e Rolf Bergman.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
República Federal da Alemanha em 14 de Outubro de 1988, sob ο η®. P 38 35 011.4.
INPI. MOQ 113 R F 1βΖ32
Ρ.Ι.Ν2. 91 979
MEMÕRIA DESCRITIVA DO INVENTO para •'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CROMANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM que apresenta
MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BES CHRANKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em 61OC Darmstadt 1,
República Federal da Alemanha
Resumo
A invenção refere-se ao processo para a preparação de novos derivados de cromano da fórmula I
na qual
R1, R2, r\ R4, r6, r7, RS θ z têm os significados indicados na reivindicação 1, assim como dos seus sais, que possuem actividade sobre o sistema cardiovascular e podem ser utilizados no tratamento ou na profilaxia da insuficiência cardíaca, da angina pectoris da hipertensão sanguínea, da incontinência e da alopezia, o qual compreende a reacção de um cromano
da fórmula II (II)
6 7 na qual os símbolos R , R , R , R , Xe Y têm as significações mencionadas na reivindicação 1, com um composto da fórmula III r5-zh (III) na qual R e Z possuem as significações referidas na reivindicação 1.
A invenção refere-se a novos derivados de cromano da fórmula
(I)
na qual
R1 significa A;
8
R e R significam respectivamente H ou A;
*
R e R em conjunto representam também alquileno com 3 a 6 átomos de carbono;
R^ significa H, OH, OA ou AOc;
R significa H;
R^ e r4 em conjunto significam também uma ligação;
R representa um radical de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxo-di-hidro-piridilo, oxo-di-hidro-piodazini lo, oxo-di-hidro-pirimidinilo ou oxo-di-hidro-pirazinilo insubstituído ou substituído orna ou duas vezes por A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAc, SH, N02, NH2, AcNH, HOOC e/ou AOOC;
7
R° e R' significam respectivamente H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACO, HOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, NHA, NA2, CM, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AO-SO, AO-SO2, AcNH, ao-co-nh, h2nso, HANSO, A2NSO, H2NS02, HANSO2, A2NS02, H2NC0, HANCO, A2NC0, H2NCS, HANCS, a2ncs, asonh, AS02NH, aosonh, AOSO2NH, ACO-alquil, nitroalquil, cianoalquil, A-C(= =NOH), ou A-C(=NNH2);
Z significa 0, S ou NH;
A significa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;
alquil significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, e
Ac significa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou
aroilo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais.
A invenção tem por objectivo a obtenção de novos compostos com propriedades valiosas, em especial, aqueles que possam ser empregados na preparação de medicamentos.
Verificou-se que os compostos da fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacologicamente valiosas com boa aceitação. Assim, eles têm acção sobre o sistema cardio-vascular, de forma que, em regra, com doses mais reduzidas, pode-se observar um efeito selectivo sobre o sistema coronário, e com doses mais elevadas pode-se constatar uma acção de diminuição da pressão sanguínea. No sistema coronário ocorrem, por exemplo, uma redução da resistência e um aumento de caudal de passagem permanecendo pequena a influência sobre a frequência cardíaca. Além disso, os compostos possuem um efeito relaxante sobre diversos órgãos de másculos lisos (canal gastrointestinal, sistema respiratório e útero). Os efeitos dos compostos podem ser determinados com a ajuda de processos já conhecidos, como por exemplo se encontram indicados nas Patentes Europeias EP-A1-76O75 EP-A1-173848 ou Australiana AU-A-45547/85 (Derwent Parmdoc n^. 86081769), assim como por K. S. Meesmann e outros, em Arzneimittelforschung”_25 (11), 1975, 1770-1776. Como animais de ensaio são adequados ratos, ratazanas, porquinhos-da-índia, cães, gatos, macacos ou porcos.
Portanto, os compostos podem ser aplicados, como substâncias activas para medicamentos, na medicina humana e veterinária. Além disso, eles podem ser utilizados como produtos intermediários na preparação de outras substâncias activas para medicamentos .
Nas fórmulas indicadas, A significa um grupo alquilo prefe-
rivelmente não ramificada com 1 a 6, de preferência, 1 a 4, especialmente, 1, 2 ou 3 átomos de carbono, em pormenor preferivelmente metilo, sendo ainda preferidos etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e ainda sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metilpentilo).
2
No caso de R e R em conjunto significarem alquileno, então o grupo alquileno é preferivelmente não-ramifiçado, em pormenor, prefere-se -(CH2^n-’ 61:1 qiie n 3, 4, 5 ou 6.
grupo alquilo representa preferivelmente - CH? - ou CK?ch2-,
Ac é preferivelmente alcanoilo com 1 a 6, em especial, 1, 2 3 ou 4 átomos de carbono, e prefere-se nomeadamente formilo ou acetilo, sendo ainda preferidos propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo ou hexanoilo, e ainda benzoilo, o-toluílo, m-toluílo ou p-toluilo, 1-nafto ilo ou 2-naftoilo.
R e R são preferivelmente e respectivamente alquilo, em especial metilo ou etilo, preferivelmente cada um metilo.
Σ 2
Além disso, R e R em conjunto são, de preferência, -(0^)^ou -(CH2)^-.
No caso de R^ significar H, R^ significa preferivelmente OH, sendo ainda preferidos O-CHO ou O-COCH^.
R^ é preferivelmente 6-hidroxi-3-piridazinilo (=1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilo) ou 2-hidroxi-4-piridilo (=1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridilo), preferindo-se ainda 2-piridiio ou 3-piridilo ou 4-piridilo insubstituído, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo ou 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo ou 5-piridazinilo ou pirazinilo, hidroxi-piridilo como 3-, 4-,
5- ou 6-hidroxi-2-piridilo, 2-, 4- ou 5-hidroxi-3-piridilo,
3- hidroxi-4-pir-i dilo, 2-hidroxi-5-piridilo; hidroxi-piridazinilo como 4- ou 5-hidroxi-3-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-hidroxi-4-piridazinilo; hidroxi-pirimidinilo como 4- ou 5-hidroxi-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-hidroxi-4-pirimidinilo,. 2ou 4-hidroxi-5-pirimidinilo; hidroxi-pirazinilo, como 3-, 5ou 5-hidroxi-2-pirazinilo; di-hidro-alquil-oxo-piridilo como 1,2—di—hidro—1—metil—2—oxo—3—, -4-, -5- ou-6-piridilo, 1,2-di-hidro-l-etil-2-oxo-3-, -4-, -5- ou -6-piridilo; di-hidro-alc uil-oxo-piridazinilo como 1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-, -4- ou 5-piridazinilo, 1,6-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-, -4- ou -5-piridazinilo; alcoxi-piridilo como 3-, 4-, 5-ou 6-metoxi-2-piridilo, 2-, 4- ou 5-metoxi-3-piridilo, 2- ou 3-metoxi-4-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2- ou 3-etoxi-4-piridilo; alcoxi-piridazinilo, como 4-, 5- ou 6-metoxi-3-piridazinilo,
4- , 5- ou 6-etoxipiridazinilo, 3-, 5- ou 6-metoxi-4-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-etoxi-4-piridazinilo; alcoxi-pirimidinilo, como 4- ou 5-metoxi-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-metoxi-4-pirimidinilo, 2- ou 4-metoxi-5-pirimidiiãlo; alcoxi-pirazinilo, como 3-, 5- ou 6-metoxi-2-pirazinilo; amino-piridilo, como 3-, 4-, 5- ou 6-aminopiridilo; 2-, 4- ou 5-amino-3-piridilo,
2- ou 3-amino-4-piridilo, 2-amino-5-piridilo; amino-piridazinilo, como 4-, 5- ou 6-amino-3-piridazinilo, 3-, 5- ou 6-amino-4-piridazinilo; amino-pirimidinilo, como 4- ou 5-amino-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-amino-4-pirimidinilo, 2- ou 4-amino-5-pirimidin£Lo; amino-pirazinilo, como 3-, 5- ou 6-amino-2-pirazinilo; mercapto-piridilo, como 3-, 4-, 5- ou 6-mercapto-2-piridilo, 2-, 4- ou 5-mercapto-3-piridilo, 2- (=1,2-di-hidro-2-tioxo-4-piridilo) ou 3-mercapto-4-piridilo, 2-mercapto-5-pird.ilo; mercapto-piridazinilo, como 4-, 5- ou 6mercapto-3-piridazinilo (=1,6-di-hidro-6-tioxo-3-piridazinilo
3- , 5- ou 6-mercapto-4-piridazinilo; mercapto-pirimidinilo como 4- ou 5-mercapto-2-piriiQdinilo, 2-, 5- ou 6-mercapto-4-piriraidinilo, 2- ou 4-mercapto-5-pirimidinilo; mercapto-pirazinilo, como 3-, 5- ou 6-mercapto-2-pirazinilo.
Aqueles radicais R , que contêm um grupo hidroxi ou um grupo mercapto, vizinho de um átomo N do anel, podem também existir sob a forma tautomérica de lactama ou tio-lactama, conforme já foi indicado acima em casos particulares.
íos radicais R e significam preferivelmente;
metilo e ainda etilo;
AO
ACO metoxi e ainda etoxi;
acetilo e ainda propionilo;
ACS tioacetilo e ainda tiopropionilo;
AOOC metoxicarbonilo e ainda etoxicarbonilo;
AOCS metoxi-tiocarbonilo e ainda etoxi-tiocarbonilo;
ACOO acetoxi e ainda propionoxi;
ACSO tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxialquilo hidroximetilo ou 1- ou 2-hidroxietilo;
Uercaptoalquilo mercaptometilo ou 1- ou 2-mercaptoetilo;
NHA metilamino e ainda etilamino;
NAp dimetilamino e ainda dietilamino;
ASO metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo;
ASOg metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo;
AO-SO metoxi-sulfinilo e ainda etoxi-sulfinilo;
AO-SO2 metoxi-sulfonilo e ainda etoxi-sulfonilo;
Ac-NH acetamido e ainda formamido, propionamido ou benzamido;
ao-co-nh metoxicarbonilaniino e ainda etoxicarbonilamino;
HAMSO metilamino-sulfinilo e ainda etilamino-salfinilo;
A2NSO dimetilamino-sixlfinilo e ainda dietilamino-sulfini- lo;
HANSO2 metilamino-sulfonilo e ainda etilamino-sulfonilo;
A2NS02 dimetilamino-sulfonilo e ainda dietilamino-sulfo- nilo;
HANCO N-metilcarbamoilo e ainda N-etilcarbamoilo;
a2noc Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e ainda N,N-dietilcarbamoilo
HANCS N-metil-tiocarbamoilo e ainda N-etil-tio-carba- moilo:
A2NCS Ν,Ν-dimetil-tiocarbamoilo e ainda N,N-dietil-tiocarbamoilo;
ASONH metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino;
ASO?NH metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino;
AOSONH metoxi-sulfinilamino e ainda etoxi-sulfinjJLamino;
aoso2nh metoxi-sulfonilamino e ainda etoxi-sulfonilamino;
ACO-alquilo 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxopen- tilo;
Nitroal-
quilo nitrometilo, 1- ou 2-nitroetilo;
Cianoal-
quilo A-C=NOH a-c(=nnh2) cianometilo, 1- ou 2-cianoetilo; 1-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo; 1-hidrazonoetilo e ainda 1-hidrazonopropilo.
- k
Os radicais R° e R estão preferivelmente nas posições 6 e 7 do sistema de cromano. No entanto, eles também podem estar nas posições 5 e 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8 assim como 7 e 8.
Dos radicais R° e R , um deles é preferivelmente H enquanto o outro radical é diferente de H. Este outro radical fica preferivelmente na posição 6, todavia também na posição 5, 7 ou 8, e é preferivelmente CN ou N02, sendo ainda preferidos CHO, ACO (especialmente acetilo), AOOC (especialmente metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), AGOO (especialmente acetoxi) e além disso preferem-se F, Cl, Br, I, CF^, N2NC0, H2NCS ou NH2.
Preferivelmente o radical R é H, e ainda se preferem metilo ou etilo.
Consequentemente, constituem 0 objecto da invenção em especial aqueles compostos da fórmula I, nos quais pelo menos um dos mencionados radicais tem um dos significados acima indicados. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser representados pelas fórmulas Ia a Ii a seguir, indicadas, que correspondem à fórmula I e nas quais os radicais que não são des critos em pormenor têm os significados citados na fórmula I, nos quais, todavia:
2 em Ia, R e R significam respectivamente A;
2 em Ib Re R significam cada um CH^;
2 em Ic Re R significam em conjunto alquileno com 3 a átomos de carbono;
em Id R significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo insubstituído ou substituído por um grupo OH, ou significa um radical oxo-di-hidro-piridilo ou oxo-di-hidro-piridazinilo substituído por A;
em Ie em If em Ig em Ih em Ii
R significa 2-hidroxi-4-piridilo ou 6-hidroxi-3-pixLdazinilo;
R significa 6-hidroxi-3-piridazinilo;
2
R e R representam cada um CH^ ou em conjunto representam -(0^)^- ou — ;
R significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo insubstituído ou substituído por um grupo OH, ou significa um radical oxo-di-hidro-piridilo ou oxo-di-hidro-piridazinilo, substituído por A;
O
R significa H ou CH^; e
Z significa 0, S ou NH;
2
R e R significam cada um CH^; c
R significa 2-hidroxi-4-piridilo, 6-hidro xi-3-piridazinilo ou 1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinilo; e
Z significa 0;
2
R e R significam cada um CH^;
c
R significa 6-hidroxi-3-piridazinilo; e
Z significa 0.
Além disso, são preferidos os compostos das fórmulas I’, assim como Ia* até Ii’, que correspondem às fórmulas I assim comola até Ii, em que no entanto respectivamente e adicionalmente r3 significa H, OH, OCHO ou OCOCH^ e R^ significa H; são especialmente preferidos aqueles compostos das fórmulas 1' assim como Ia’ até Ii’, nas quais adicionalmente R^ significa OH e R^ significa H.
Além disso, são preferidos os compostos das fórmulas I’’ assim
como Ia” até Ii'”, que correspondem às fórmulas I assim como Ia a Ii, nas quais no entanto adicionalmente e R^ em conjunto significam uma ligação.
Além disso são preferidos os compostos das fórmulas I, I’,
I”, Ia até Ii, Ia' até Ii', assim como Ia até Ii, nas quais
adicionalmente:
(a) R6 é diferente de H e
R7 significa H;
(b) R6 é diferente de H e está na posição 6 e
R^ significa H;
(c) R6 significa NO CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, I, CF,, H^NCO, H^NCS ou
R7 NH2 e significa H;
(d) RS significa H02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, F, Cl, Br, I, CP3, H2NC0, H2NCS ou NH2 e está
R7 na posição 6 e significa H;
(e) R6 representa N02> CN, CHO, CH^CO, CH^OOC,
R7 C2H5OOC ou CH^COO e significa H;
(f) RS significa N02, CN, CHO, CH^O, CI^OOC,
R7 C2H^00C ou CH^COO e está na posição 6 e significa H;
(g) R6 R7 significa N02 ou CN e significa H;
(h) R6 R7 significa N02 ou CN e está na posição 6, e significa Ξ;
(i) R° significa CN e
R significa H;
(j) R significa CN e está na posição 6 e
R^ significa H.
São especialmente preferidos os compostos das fórmulas I, I’, I, Ia até Ii, Ia’ até Ii’, Ia até Ii, assim como dos restantes grupos de compostos indicados anteriormente como preg feridos, nos quais adicionalmente R significa CH^.
Aliás, no texto precedente e seguinte, os radicais até g
R , A, alquilo e Ac têm os significados indicados na fórmula I, quando não está expressamente indicado o contrário.
Além disso, é ainda objectivo da invenção um processo para a preparação de derivados de cromano da fórmula I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano da fórmula II
(II) na qual /°\ )3r>8
X-Y significam -CH - CR - ou -CHE-CR R - e
E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterificado reactivo, e r\ R^, R^, R°, R^ e r8 têm os significados indicados na fórmula I, com um composto da fórmula III r5-zh ti (III) na qual
RJ e Z têm os significados mencionados na fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos, e/ou se desidratar um composto da fórmula I, na qual R^ signi fica OH e R^ significa H e/ou, num composto da fórmula I, se 3 5 δ 7 transformar um ou vários dos radicais R , R , R e/ou R em 756 7 outros radicais R , R , R e/ou R' e/ou se transformar um composto básico da fórmula I, num dos seus sais de adição de ácido por meio de tratamento com um ácido.
Os compo-stos da fórmula I são, de resto, preparados de acordo com processos já conhecidos, conforme estão descritos na literatura respectiva (por exemplo em livros fundamentais tais como Methoden der organischen Chemie, de Houben-Weyl, editora Georg-Thieme, Stuttgart; Organic Reactions, de John Wiley & Sons, lnc., Nova Yorque assim como nos pedidos de patente acima indicados) e especificamente nas condições reaccionais, que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Nestes casos pode-se também utilizar as variantes já conhecidas e que não são descritas com pormenores na presente memória descritiva.
Se assim for desejado, as substâncias de partida podem ser também formadas in situ, de forma que não são isolados da mistura reaccional, mas são imediatamente feitos reagir em seguida para se obterem os compostos da fórmula I.
Preferivelmente, os compostos da fórmula I são preparados por meio da reacção dos compostos da fórmula II com os compostos da fórmula III, vantajosamente em presença de um dissolvente inerte, a temperaturas entre 0 e 15O2, aproximadamente.
Ζ \ 8
As substâncias de partida da formula II, com X-Y = -CH -CR (3,4-epoxi-cromanos) são as preferidas.
As substâncias de partida II e III são geralmente conhecidas (vide, por exemplo, a atente de Invenção Alemã DE-OS 3726251), No caso de não serem conhecidas, podem ser preparadas de acordo com processos já conhecidos. Assim as substâncias de partida da fórmulall , 8, (-Χ-Ύ- = -CH -CR°) podem ser obtidas por meio de reacção de 2-hidroxi-acetofenonas da fórmula 2-H0-R8R^Cc-Ho-C0CH-) com cetonas da fórmula 1 2 6 2 3
R -CO-R para se obterem as correspondentes 4-cromanonas da fórmula IVa
IVa -X-Y- = -CO-CH2IVb -Z-Y- = -CO-C(=CH-R9)IVc -Z-Y- = -CHOH-CHR8IVd -L-i- = -CH=CR8IVe -Z-Y- = -CHBr-CR80Heventualmente condensação com aldeídos da fórmula R^-CHO (R^ - alquilo com 1 a 5 átomos de carbono) para se obterem as 3-alquilideno-4-cromanonas da fórmula IVb; redução com, por exemplo, NaBH^ paraseobtsrem os cromanóis da fórmula IYc; desidratação com, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico, paras* obterem os cromenos da fórmula IVd; e oxidação com, por.exemplo, ácido 3-cloro-perbenzóico. Esta oxidação pode também realizar-se em várias fases. Assim, por exemplo, preparam-se inicialmente, com N-bromo-succinimida em solução aquosa, os derivados de bromo da fórmula IVe e, em seguida, dissociara-se
destes HBr, com uma base, por exemplo lixívia de hidróxido de sódio.
Também se podem obter os cromenos da fórmula IVd por conden6 7 sacão com aldeídos salicílicos da fórmula 2-HO-R R - Gz-H^-GHO 18 o 2 com cetonas da fórmula R -CO-C^-n para se obterem hidroxi-cetonas da fórmula 2-H0-R^R7C<H9- CH = CR8-C0-r\ reacção com compostos de organo-lítio da fórmula R -Li e subsequente hidrólise para se obterem os dióis da fórmula
2-ho-r6r7c6h2-ch=cr8-cr1r2-oh e ciclização com eliminação de água.
Hos compostos da fórmula II (-X-Y- = -CHE-CRJR -) interessam como grupos OH esterificados reactivosespecialrnente os ésteres de ácidos alquil-sulfónicos (em que o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono) ou com ácidos aril-sulfónicos (nos quais o grupo arilo contém 6 a 10 átomos de carbono). Estes compostos podem ser obtidos a partir dos 4-cromanóis da fórmula IVc, por meio da reacção com um halogeneto inorgânico, como PClp PBrp SOC12 ou S0Br2, ou com um cloreto de ácido sulfónico, tal como o cloreto de ácido metano-sulfónico ou p-tolueno-sulfónico.
Como derivados reactivos da fórmula III são adequados os correspondentes sais, por exemplo os sais de sódio ou de potássio, que também se podem obter in situ.
E vantajoso trabalhar em presença de uma base. Como bases servem, por exemplo, os hidróxidos, carbonatos, alcoolatos, hidretos ou ainda amidas de metais alcalinos e metais-alcalinoterrosos, tais como NaOH, KOH, Ca(0H)2, N^CO^, metilato, etilato ou terc.-butilato de sódio ou de potássio, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2 e ainda bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, que também podem ser utilizadas em excesso e servem simultaneamente como dissolventes.
Como dissolventes inertes interessam especialmente os álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidro furano ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicol-monometílico ou éter etilenoglicol-monoetílico (de metilglicol ou de etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglime); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como ace tonitrilo; compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo; amidas, como dimetilfor mamida (DKP), dimetilacetamida ou bexametiltriamida do ácido fosfórico; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são adequadas as misturas dos citados dissolventes uns com os outros. n / \ 8 epóxido II (X-Y= -CH - CR ) pode também ser preparado insitu, por exemplo através da actuação de uma base sobre a correspondente bromo-bidrina IVe.
Um modo operacional particularmente preferido consiste em se empregar um álcool (por exemplo, etanol) como dissolvente e adicionar-se uma base orgânica (por exemplo, piridina), e depois aquecer-se à ebulição convenientemente durante meia hora até 20 horas.
Um composto da fórmula I, na qual R^=0H e R^=H, pode ser transformado, através de tratamento com um agente desidratanx 3 4 te, num composto da formula I, na qual R e R em conjunto significam uma ligação. Isso consegue-se, por exemplo, por acção de uma das bases mencionadas, por exemplo, NaH, num dos dissolventes referidos, por exemplo DMSO, a temperaturas compreendidas no intervalo entre 0 e 150°. Sspecialmente os compostos em que Z = S, podem ser desidratados desta maneira.
Além disso, pode-se, num composto da fórmula I, trocar um ou vários dos radicais P/, P/, R e/ou R por outros radicais R3, R5, Rô e/ou R7.
possível, por exemplo, substituir um átomo de hidrogénio por meio de halogenação com um átomo de halogéneo, ou por meio de nitração com um grupo nitro e/ou reduzir um grupo nitro num grupo amino e/ou alquilar ou acilar um grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou transformar um grupo ciano (por exem pio com HG1 em água/metanol a 20-100°) num grupo carboxilo ou (por exemplo com níquel de Raney em água/ácido acético/piridina, em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo ou (por exemplo, com KOH em terc.-butanol) num grupo carbamoilo, ou (por exemplo com H?S em piridina/trietilamina) num grupo tio-carbamoilo e/ou transformar um grupo -CO-NH- (por exemplo com ou com um reagente de La/zesson em tolueno) num grupo -CS-NH- ou -C(SH) = N-.
Gonsegue-se realizar uma nitração sob condições usuais, por exemplo, com uma mistura de IINO-, concentrado e H„SC, con.cenJ θ C. *+ trado, a temperaturas no intervalo entre 0 e 30 . No caso de, 6 7 pelo menos, um dos substituintes R e R significar um grupo electronegativo como CN ou N09, a nitração decorre principal5 z mente no radical R ; caso contrário, obtêm-se como regra geral misturas, nas quais os grupos nitro podem estar no radi5 cal R ou no anel de cromano.
Um caso análogo acontece com a halogenação, que pode ser realizada, por exemplo, com cloro ou bromo elementares num dos dissolventes inertes usuais, a temperaturas situadas entre 0 e 30°.
Um grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo OH pode (m) ser transformado(s), por tratamento com agentes alquilantes, no correspondente grupo amino secundário ou terciário e/ou grupo alcoxi. Como agentes alquilantes interessam, por exemplo, os compostos das fórmulas A-Cl, A-Br ou A-I ou os correspondentes ésteres de ácido sulfúrico ou ácido sulfónico, como cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, p-tolueno-sulfonato de metilo.
Além disso, ainda se pode introduzir, por exemplo, um ou dois grupos metilo com formaldeído, em presença de ácido fórmico.
A alquilação efectua-se, convenientemente, na presença ou ausência de um dos citados dissolventes inertes, por exemplo, DMF, a temperaturas entre 0° e 120°, aproximadamente, em que também se pode adicionar um catalisador, preferivelmente uma base, tal como terc.-butilato de potássio ou NaH.
Como agentes acilantes para a acilação dos grupos amino ou hidroxi, são vantajosamente adequados os halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou os anidridos de ácidos carboxílicos da fórmula Ac-OH, por exemplo anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobuticilo, anidrido de ácido fórmico/ácido acético, cloreto de benzoílo. ΐ possível a adição de uma base como a piridina ou a trietilamina durante a acilação. Pode-se acilar, convenientemente, na presença ou na ausência de um dissolvente inerte, por exemplo de um hidrocarboneto como tolueno, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma amida como DI.:F ou de um excesso de uma base terciária, como piridina ou trietilamina, a temperaturas entre 0^ e 160°, preferivelmente entre 20° e 120°. Realiza-se também uma formilação com ácido fórmico em presença de piridina.
Uma base da fórmula I pode ser transformada por reacção com um ácido, no correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente ácidos, que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim podem-se empregar ácidos orgânicos, por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico; hidrácidos derivados de um halogéneo, como ácido clorídrico ou áci do bromídrico; ácidos fosfóricos, por exemplo, ácido ortofos18 fórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos, sulfónicos ou. sulfúricos, monopróticos ou polipróticos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido piválico, ácido dietil-acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido etano-dissulfónico, ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-tolueno-sulf ónico, ácido naftaleno-monossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido lauril-sulfúrico. Os sais de ácidos fisiologicamente não aceitáveis por exemplo, picratos, podem ser utilizados para a purificação dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais. Portanto, durante a sua preparação, eles podem ser utilizados como racematos ou, no caso de serem utilizadas substâncias de partida opticamente activas, podem ser obtidos também sob forma opticamente activa. Se os compostos tiverem dois ou mais centros quirais, então eles podem durante a síntese, ser obtidos como misturas de racematos, das quais podem ser isolados os racematos individuais sob a forma pura por recristalização em dissolventes inertes. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula I, na qual R1 = R2, B? = OH e R4 = H, têm dois centros quirais; na preparação por meio de reacção de II com III obtêm-se, no entanto, com total predominância, somente um racemato com a posição trans” dos substituintes 3 5
R = OH e R - Z. Os racematos obtidos, se assim se desejar, podem ser separados nos seus enantiómeros, segundo processos já conhecidos, de maneira mecânica, química ou bioquímica.
Assim, a partir do racemato podem ser formados os diastereómeros por meio da reacção com um agente de separação opticamente activo. Como agentes de separação para os compostos básicos da fórmula I interessam, por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas L e L do ácido tartárico, ácido dibenzcil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido canfânico, ácidos canfossulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Carbinóis (I, R^ = OH) podem ainda ser esterifiçados com o auxílio de reagentes quirais de acilação, por exemplo, os ácidos mencionados, em especial os ácidos (+)-canfânico ou (-)-canfânico ou os ácidos ( + )-can®ro-10-sulfónico ou (-)-canfo-lO-sulfónico, ou com o D-isocianato de alfa-metil-benzilo ou D-isocianato de alfa-metil-benzilo e depois podem ser separados (comparar com a Patente de Invenção Europeia EP-A1-120428). As diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas procedendo de uma maneira já conhecida, por exemplo através de cristalização fraccionada e os enantiómeros da fórmula I podem ser libertados procedendo de uma maneira já conhecida, a partir dos diastereómeros. As separações doe enantioómeros podem ainda fazer-se por meio de cromatografia em materiais de suporte opticamente activos.
Os compostos da fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podenser empregados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, por métodos não químicos. Neste caso, elas podem ser preparadas com uma forma de doseamento adequada, juntamente com pelo menos um agente auxiliar ou veicular sólido, líquido e/ou semilíquido, e eventualmente em combinação com uma ou várias outras substâncias activas.
Constituem ainda objecto da invenção as composições, especialmente, as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que sejam apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reajam com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselinas. Para a aplicação oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a aplicação rectal servem os supositórios; para a aplicação parentérica servem as soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados; para a aplicação tópica servem pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo soluções em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, BMP, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou suas misturas e/ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os produtos liofilizados obtidos podem ser usados para, por exemplo, a preparação de preparados para injecções. Interessam especialmente para a aplicação tópica, também as composições liposómicas. As composições indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como agentes de deslizamento, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias em pó, agentes corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Se se desejar, elas podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.
Os compostos da fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a pessoas ou animais, em especial, mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos, e ser utilizados no tratamento terapêutico dos
organismos de pessoas ou animais, assim como no combate de doenças, em especial, na terapia e/ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, especialmente da insuficiêndia cardíaca descompensada, angina pectoris, arritmia, doenças vasculares periféricas ou cerebrais, assim como condições patológicas relacionadas com a hipertensão sanguínea e ainda de patologias ligadas com alterações da musculatura não vascular, por exemplo, asma, incontinência urinária.
Nestes casos, as substâncias de acordo com a invenção são em regra administradas em analogia com os conhecidos medicamentos anti-angina de peito ou redutores da hipertensão, por exemplo, Nicorandil ou Cromakalin, preferivelmente em dosagens compreendidas no intervalo entre 0,01 e 5 mg, em especial entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagen. A dosagem diária situa-se, preferivelmente, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da acção do composto especial administrado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento da administração e da via de aplicação, da velocidade da eliminação, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença em causa, à qual se aplica a terapia. Prefere-se a aplicação oral.
Os compostos da fórmula I e os seus sais são adequados ainda para o tratamento da Alopecia areata, especialmente em aplicação tópica. Para isso empregam-se em especial preparações farmacêuticas que são apropriadas para o tratamento da pele do crânio e são citadas acima. Elas contêm cerca de 0,0005 a 10, preferivelmente, 0,5 a 3 / em peso de pelo menos um composto da fórmula I e/ou pelo menos um dos seus sais. De resto, estes compostos contra a alopezia podem ser aplicados de ma-
neira análoga à indicada na Patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial Υ,Ό 88/00822.
Nos exemplos a seguir, a expressão processamento usual significa o seguinte:
Se for necessário, adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente orgânico como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra -se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Todas as temperaturas citadas no texto acima e nas páginas se guintes estão expressas em graus Celsius.
_7 = /ÃL.7£ θΕ metanol.
Exemplo 1
Uma mistura de 20,1 g de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-cromano (lia), 14 g de 2-hidroxipiridina (ΙΗ-2-piridona), 7 ml de piridina e 70 ml de etanol é fervida durante 2 horas. Depois é arrefecida e filtrada, o filtrado é concentrado e o resíduo é cromatografado em gel de sílica. Com éter dietílico/acetato de etilo (1:1) obtérm-se 2,2-dimetil-4-(2-piridil- oxi)- 6- ciano- 3- cromano 1, com ponto de fusão 102-103°.
De forma análogo (tempos de fervura até 15 horas) obtêm-se
2,2,3-trimetil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-3-cromano1, pf. 105-107°,
2,2-tetrametileno-4-(2-piridiloxi)-o-ciano-3-cromanol, pf. 120-127°,
2,2-pentametileno-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 1OS-11OU,
2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-5-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-5-bromo-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol·, pf. 202-204°,
2.2.3- t rime ti 1-4- (3-piridiloxi)-o-ciano-3-cromanol,
2.2- dimeti1-4-(4-piridiloxi)-o-ciano-3-cromanol, pf. 193-196°,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridiloxi)-5-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridaziniloxi)-o-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(4-pirimidiniloxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 93-105°,
2.2.3- trimetil-4-(4-pirimidiniloxi)-S-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-pirazinil-oxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 103-105° e
2.2.3- trimetil-4-(2-piraziniloxi)-6-ciano-3-cromanoi.
Exemplo 2
Uma mistura de 20,1 g de lia, 11,1 g de 2,4-di-hidroxi-piridina, 8 ml de piridina e 400 ml de etanol é fervida durante 15 horas. Depois evapora-se, extrai-se com acetato de etilo lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído e a seguir com água, seca-se, evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4
-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol, (A”), pf. 249-249,5° (em etanol).
De forma análoga obtêm-se, com 2,4-dihidroxipiridina:
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 198-200°,
2.2- tetrametileno-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2, pentametileno-4- (2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol, pf. 224-226°,
2.2.3- trimetil-4- (2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-bromo-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-bromo-3-cromanol,
2.2, dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol, pf. 251-252°,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-S-metoxicarbonil-3-cromanol;
com 2,3-di-hidroxipiridina:
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-3-piridil-oxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 262-265°,
2.2.3- trimetil-4- (2-hidroxi-3-piridil-oxi)-6-cian o-3-cromanol; com 2,5-di-hidroxipiridina:
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-5-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 256-258°,
2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-5-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol; com 4,6-di-hidroxipirimidina:
2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-4-pirimidiniloxi)-6-ciano-3-croma-
nol, pf. 235-237°,
2.2.3- trimeti1-4-(6-hidroxi-4-pirimidiniloxi)-5-ciano-3-cromanol;
com 3,6-di-hidroxipiridazina:
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol, (B), pf. 255-255°,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazin.iloxi)-6-ciano-3-cromanol, pf. 236-239°»
2.2- tetrametileno-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- pentametileno-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-5-ciano-3-cromanol, ausência de fusão até 275°,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol, ausência de fusão até 260°,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol, pf.223-225°,
2.2- dimetil-4- (6-hidroxi- 3-piridaz iniloxi)-6-bromo-3-cromanol, pf. 257-259°,
2.2.3- trimetil-4-(β-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-bromo-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol, pf. 242°,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-metoxicarbonil-3-cromanol.
Exemplo 3
Uma mistura de 20,1 g de lia, 11,1 g de 2-mercapto-piridina, 5,6 ml de piridina e 265 ml de etanol é fervida durante 3 ho726 ras. Concentra-se e cristaliza-se o 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromanol obtido em éter diisopropílico, P.F.: 101-103°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridiltio)-6-ciano-3-cromanol,
2.2.3- 4rimeti1-4-(3-piridiltio)-o-ciano-3-cromano1,
2.2- dimetil-4-(4-piridiltio)-S-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridiltio)-o-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiltio)-S-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4—(2-hidroxi-4-piridiltio)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4- (6-hidroxi-3-pirida2Íniltio)-6-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4- (6-hidroxi-3-piridaziniltio)-6-ciano-3-cromanol,
2,2-dimetil-4- (6-mercapto-3-piridaziniltio)-6-ciano-3-cromanol,
2,2,3-trimetil-4- (6-mer capto-3-piridaziniltio)-6-ciano-3-cromano 1.
Exemplo 4
Uma mistura de 2 g de lia, 1,11 g de 2-mercapto-piridina, 60 ml de DMSO e 0,3 g de NaH (a 80 $) é agitada durante 6 horas a 20° e é processada conforme o usual. Obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno, p.f, 110-112°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2,2,3-trimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2,2-dimetil-4-(3-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2.2.3- 1 rime ti 1-4-(3-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2.2- dimet il-4- (4-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2.2- dimetil-4- (2-hidroxi-4-piridiltio)-o-ciano-3-cromeno,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno,
2.2- dimetil-4-(ô-hidroxi-3-piridaziniltio)-o-ciano-3-cromeno,
2.2.3- trimetil-4- (S-hidroxi-B-piridaziniltioJ-o-ciano^-cromeno ,
2.2- dimetil-4- (6-mercapto-3-piridaziniltio)-ó-ciano- 3-cromeno,
2,2,3-trimetil-4- (ó-mercapto-3-piridaziniltio)-S-ciano-3-cromeno.
Exemplo 5
De forma análoga à do Exemplo 1, obtém-se, a partir de lia e de 2-amino-3-hidroxi-piridina, 2,2-dimetil-4-(3-hidroxi-2-pirid il- amino) -6- ciano- 3- cr omano 1, P.f. 207-208,5°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(3-hidroxi-2-piridilamino)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4- (2-hidroxi-4-pirimidinilamino)-6-ciano-3-cromanol, ausência de fusão até 280°,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-pirimidinilamino)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridilamino)-6-ciano-3-cromano1,
2.2.3- trimet il-4- (2-hidroxi-4-piridilamino)-ó-ciano-3-cromanol,
2.2- dime t il-4-(2-hidroxi-4-pirid ilamino)-6-nitro-3-cromano1,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridilamino)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridilamino)-6-bromo-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridilamino)-6-bromo-3-cromanol·,
2.2- dime t il-4-(6-hidroxi- 3- piridaz inilamino) - 6- c iano- 3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(S-hidroxi-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinilamino)-6-nitro- 3-croma nol,
2.2.3- trimetil-4-(β-hidroxi-3-piridazinilamino)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinilamino)-ó-bromo-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinilamino)-S-bromo-3-cromanol,
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos a partir da 1,6· -di-hidro-3-amino-l-metil-ô-piridazinona:
2.2- dimetil-4-(l, 6-di-hidro-6-oxo-3- piridaz iniLamino)-6-c iano- 3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromano1,
2.2- dimetil-4-(l, 6-di-hidro-6-oxo- 3-piridazih£Lamino)-6-nitro· -3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4- (l,6di-hidro-6-oxo-3-piridazin£Lamino)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(1,β-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-S-cromo- 3- cromanol,
2,2,3-trimetil-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)- 6-bromo- 3- cromanol»
Exemplo 6
Uma solução de 2,66 g de 2,2-dimetil-4-bromo-6-ciano-cromano (pf. 89-92°, obtido por redução de 2,2-dimetil-6-ciano-4-cromanona com NaBH^ em CH^OH para se obter 2,2-diwetil-6-ciano-4-cromanol oleoso e reacção deste com PBr^ em tolueno, a 20°) e 2,5 g de piridazina-3,6-diol em 70 ml de DMSO, é agitada com 1,2 g de NaH a 80 / e é agitada durante 3 dias a 20°.
Após o usual processamento, obtém-se 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-cianocromano, p.f. 221-224°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-cromano,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi- 3-piridaziniloxi)-6-broa; o-cromano,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-o-bromo-cromano,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-nitro-cromano,
2.2.2- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-nitro-cromano,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-cromano,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-cromano,
2.2- dimeti1-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-bromo-cromano,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-bromo-cromano,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-cromano,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-cromano,
Exemplo 7
Uma mistura de 10 g de 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromanol, 3 g de hidróxido de sódio e 350 ml de dioxano é fervida durante 20 minutos. Arrefece-se, filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-piridiltio)-6-ciano-3-cromeno, p.f. 110-112°.
Exemplo 8
Uma mistura de 2 g de nB”, 11,7 ml de ácido fórmico e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso durante 16 horas a 20° e, em seguida, é aquecida durante 2 horas a 40-42°. Após a evaporação e o usual processamento, obtém-se 2,2-dimetil-3-formiloxi-4-(6-hidroxi-3-piridazinLoxi)-6-ciano-cromano.
Analogamente obtêm-se, a partir dos correspondentes 3-hidroxicromanos, os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-3-formiloxi-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-cianocromano,
2,2-dimetil-3-formiloxi-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano- cromano,
2.2.3- trimetil-3-formiloxi-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-cromano.
Exemplo 9
Ferve-se, durante 1 hora, uma mistura de 1 g de 3” e 5 ml de anidrido acético. Arrefece-se, processa-se conforme é usua e obtém-se 2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6- ciano- cr omano, p.f. 210-212°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos;
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-cromano,
2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-cromano,
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-cromano.
Exemplo 10
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol é hidrogenada, em 25 ml de metanol, a 20° e à pressão de 1 bar, em presença de 0,5 g de Ed-C a 5 %, até atingir o estado estacionário. Eiltra-se, evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-amino-3-cromanol.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-dJHino-3-cromanol,
2.2- d ime til-4- (6-hidroxi-3-piridazinloxi)-6-amino-3-cromanol,
2.2- y 3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-amino-3-cromanol.
Exemplo 11
Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)~ -6-amino-3-cromanol em 15 ml de HCOOH e 1 ml de piridina é fervida durante 19 horas e é evaporada. Depois do processamento usual, obtém-se 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-formamido-3-cromano1.
Exemplo 12
Deixa-se em repouso durante 16 horas, a 20°, uma mistura de g de 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-amino-3-cromanol, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina. Evapora -se, purifica-se por meio de cromatografia e obtánr-se o 2,2-dimetil-4- (2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-acetaniido-3-cromanol.
Exemplo 13
Numa solução a ferver de 1 g de B em 50 ml de metanol e 2 ml de água introduz-se, durante 14 horas, com agitação, HC1. Deixa-se arrefecer e repousar durante a noite. 0 ácido 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-3-cromano1-6-carboxílico é separado por filtração.
Exemplo 14
Agita-se durante 3 horas, a 20°, uma mistura de 3,13 g de 3, 31 g de Ea^DO^.I2H2O, 2S ml de piridina, 28 ml de água, ml de ácido acético e 25 g de níquel de Raney (humedecido com água). Após a filtração, processa-se de maneira habitual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(o-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-formil-3-cromanol, P.F. 256-257°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos;
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-formil-3-cromanol,
2,2-dimetil-4- (2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-formil-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-formil-3-cromano1
Exemplo 15
Dissolveram-se 3,13 g de ”3 em 40 ml de terc.-butanol e, sob agitação, adicionam-se 5,5 g de KOH em pó. Depois de se ferver durante 1 hora e se efectuar o processamento usual, obtém -se 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-carbamoil-3-cromanol.
De forma análoga obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(õ-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-carbamoil-3-cromanol,
2,2-dimetil-4-( 2-hidroxi-4-piridiloxi)-ó-carbamoil-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-ó-carbamoil-3-cromanol.
Exemplo 16
Numa solução de 3,12 g de A, numa mistura de 20 ml de piridina e 10 ml de trietilamina, introdiE-se í^S durante 5 horas a 20°, evapora-se, processa-se conforme é habitual e obtém-se
2,2-dimetil-4- (2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-tiocarbamoil-3-cromanol, p .£ . 242°.
Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-1 iocarbamoil-croman-3-ol,
2,2-dimetil-4- (6-hidroxi-3-piridaziniloxL)-6-tiocarbamoil-3-cromanol, p.f. 142-144°,
2.2.3- trimetil-4-(β-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-tiocarbamoil-3-cromanol.
Exemplo 17 i: 34
Uma mistura de 310 mg de B, 808 mg do reagente de lawesson e 50 ml de tolueno é fervida durante 1 hora sob l^. 0 processamento usual proporciona 2,2-dimetil-4-(S-mercapto-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol /2,2-dimetil-3-(l,6-di-hidro-6-1 i oxo-3-piridaz iniloxi)-o-c iano-3-cromanol7.
De forma semelhante obtém-se, a partir de A, 2,2-dimetil-4· -(2-mercapto-4-piridiloxi)-6-cian0-3-cromanol.
De maneira análoga obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- Trimetil-4-(o-mercapto-3-piridaziniloxi)-5-ciano-3cromanol,
2.2- dimetil-4-(6-mercapto-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4- (6-mercapto-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(6-mercapto-3-piridaziniloxi)-6-hromo-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(6-mercapto-3-piridaziniloxi)-S-bromo-3-cromanol,
2.2.3- 1 rime til-4- (2-mercapto-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(2-mercapto-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-mercapto-4-piridiloxi)-6-nitr0-3-cromanol,
2,2-dimetil-4-(2-mercapto-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2,?,3-trimetil-4-(2-mercapto-4-piridiloxi)-6-nitro-3-cromanol.
Lxemolo 18
Ferve-se durante 2 horas uma mistura de 312 mg de An 20 ml de acetona, 400 mg de K2 CC3 e 0,2 ml de sulfato de dimetilo Filtra-se, evapora-se e cromatografa-se sobre gel de sílica. Com acetato de etilo/metanol (9 : 1) obtém-se 2,2—dimetil-4-/1,2-di-hidro-l-met il-2-oxo-4-piridiloxi)-6-ciano-3-croma· nol, p.f. 202-203°.
De forma análoga obtêm-se os seguintes compostos:
2, 2,3-trimetil-4- (1,2-di-hidro-l-met il-2-oxo-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2,2-dimetil-4- (1,6-di-hidro-I-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 205-208°,
2.2.3- trimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-o-ciano-3-cromanol, p.f. 197-199°,
2.2- dimetil-4- (l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridazin£Loxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4- (1,o-di-hidro-l-metil-5-oxo-3-piridaziniloxi)-6-nitro-3-cromanol,
2.2- dimetil-4-(1,6-di-hidro-l-metil-S-oxo- 3-piridaziníLoxi)-6-bromo-3-cromanol,
2.2.3- tristi.l-4- (l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-bromo-3-cromanol,
2.2- dimetil-4- (1,2-di-hidro-l-etil-2-oxo-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(l,2-di-hidro-l-etil-2-oxo-4-piridiloxi)-5-ciano-3-cr Omanol,
2,2-dimetil-4- (1,2-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-o-ciano-3-cromanol, p.f. 164-167°,
2,2,3-trimetil-4- (1,2-di-hidro-l-etil-6-oxo-3-piridaziniloxi) -6-ciano-3-cromanol, p .f. 165-168°
Exemplo 19
Eerve-se durante 3 horas uma mistura de 313 mg de ”B”, 1 g de 0,65 ml de sulfato de dimetilo e 16 ml de DEE e depois processa-se como é usual. Obtém-se 2,2-dimetil-4-(6-metoxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 224-227°.
Be forma análoga obtêm-se os seguintes compostos:
2.2.3- trimetil-4-(6-metoxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3~cromanol,
2,-2-dimetil-4- (2-metoxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-metoxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol.
Exemplo 20
Ee forma análoga à do Exemplo 18 obtém-se, a partir de ”B e de 2-bromopropano, 2,2-dimetil-4-(l,6-di-hidro-l-isopropil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 201-203°.
Exemplo 21
a) Una mistura de 5 g de B, 5 g de cloreto de ácido (+)-carfbro-10-sulf ónico e 50 ml de piridina é aquecida durante 5 beras a 70°. Trabalha-se com ácido clorídrico diluído e acetato de etilo conforme é usual, separa-se por cromatografia em gel de sílica e com misturas de diclorometano/acetato de etilo e obtêm-se dois epímeros
do éster do ácido B-(+)-cânforo-10-sulfónico, P.F. 223-224° ep.f. 127-150°,
b) Uma mistura de 2 g do epímero não polar (P.f. 223-224°), 16 g do hidróxido de sódio sobre suporte. (E. I.ierck, Catálogo Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien 1987/88, página 587, n2. 1567) e 80 ml de metanol é agi tada durante 20 horas a 20°. Fvapora-se, dissolve-se em água, adiciona-se HC1 até um valor de pH de 8 e filtra-se o 2,2-dimetil-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromeno (p.f . 226-228°). 0 processamento do filtrado com ácido clorídrico/acetato de etilo a um pH igual a 4 e a cromatografia em gel de sílica com diclorometano/acetato de etilo/metanol produz o (-)-2,2-dime til-4-(l, 6-di-hidro-6-oxo-piridaz iniloxi)-6-cian o-3-cromanol, p.f. 229°; = -168,5°.
c) De modo análogo, obtém-se a partir do epímero polar (p.f. 127-150°) o (+)-2,2-dimetil-4-(l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 232-233°); /c/_7 = +170,0°.
De maneira semelhante obtém-se, a partir de 2,2-dimetil-4- (1, β-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-piridaz iniloxi)-6-cian 0-3-cromanol passando pelos correspondentes ésteres do ácido (+)-cânforo-sulfónico, o 2,2-dimetil-4-(l,6-di-hidro-l-metil- 6-oxo-3-piridaz inil oxi)-6-ciano-3-cr omeno (p.f. 144-146°), assim como (-)-2,2-dimetil-4R-(l,6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3S-cromanol (p.f. 164°, /“cy_7 = -165,1°) θ ( + )-2,2-dimetil-4S-(l,6-di-hidro-1-metil-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3R-cromanol (p.f. 161-162°, /c(_7 = +171,8°).
Analogamente obtém-se, a partir de 2,2,3-trimetil-4-(1,6-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromano1, passando pelos correspondentes ésteres do ácido (+)-cânforo-sulfónico o 2,2,3-trimeti1-4-(l,5-di-hidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromeno, assim como o (-)-2,2,3-trimetil-4-(1,6-di-hidro-S-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol (p .f. 131134°; Z~°<_7 = -222,2°) e (+)-2,2,3-1 rime ti 1-4- (1,6-di-hidro-o-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol (p.f. 131-134°;
= +222,2°).
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm compostos da fórmula I ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Exemplo A - Bastilhas
Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(ô-hidroxi-3-piridaziniloxi)-ó-ciano-3-cromanol, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida para a obtenção de pastilhas, de tal maneira que cada pastilha contém 0,1 mg de substância activa.
Exemplo B - Drageias
Analogamente ao processo A são obtidos comprimidos que são, em seguida, revestidos de maneira usual com uma camada externa feita de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo 0 - Cápsulas
Com 1 kg de 2,2,3-trimetil-4-(ó-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-
-ciano-3-cromano1 enchem-se, de maneira usual, cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contenha 0,5 mg de substância activa.
Exemplo D - Ampolas
Uma solução de 10 g de 2,2-dimetil-4-(o-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol em 70 litros de 1,2-propanodiol é completada até 100 litros com água bidestilada, filtrada até ficar estéril e depois com essa solução enchem-se ampolas que são esterilizadas e fechadas. Cada ampola contém 0,1 mg de substância activa.
De forma análogo podem ser obtidas pastilhas, drageias, cápsulas ou ampolas que contenham uma ou várias das restantes substâncias activas da fórmula I e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
R_g I V_I NDICAÇÕBS lã. - Processo para a preparação de derivados de cromano da fórmula I
(I) !na qual •
í R2 e R8
R1 e R2
RR3 e R4
RR6 e R7 significa A;
significam respectivamente H ou A;
em conjunto representam também alquileno com 3 a o átomos de carbono; significa H, OH, OA ou OAc; significa H;
em conjunto significam também uma ligação;
representa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxo-di-hidro-piridilo, oxo-di-hidro-piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo ou oxo-di-hidro-pirazinilo insubstituído ou substituído uma ou duas vezes por A, F, 01, Br, I, OH, OA, OAc, SH, N02,
NH2, AcNH, HOOC e/ou AOOC;
significam respectivamente Η, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2,
ΝΗΑ, ΝΑ2, CN, F, Cl, Br, I, CF^, ASO, ASO2, AO-SO, AO-SO2, AcNH, ao-co-nh, h2nso, hanso, a2nso, H2NSO2, hanso2, A2NS02, h2nco, hanco, A2NCO, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, A0S02NH, ACO-alquil, nitroalqu.il, ciano-alquil, A-C(=NOH) ou A-C(=NNH2);
Z significa 0, S ou NH;
A significa alquilo com 1 a β átomos de carbono;
alquil significa alquileno com 1 a o átomos de carbono; e
Ac representa alcanoilo com 7 a 8 átomos de carbono ou aroilo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano da fórmula II
(II) na aual ^0
X-Y significa -CH - CR8- ou -CHE-CR3R8- e
E significa Cl, Br, I ou um grupo OH esterificado reactivo, e
9 5 £ *7 Q

Claims (3)

  1. R , R , R , R , R' e R têm os significados indicados na fórmula I, com um composto da fórmula III
    ZH (III)
    Ε na qual R e Z têm os'significados mencionado.s a propósito da fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos, e/ou se desidratar um composto da fórmula I, na qual R^ signi fica OH e R^ significa H e/ou, num composto da fórmula I, se trocar um ou vários dos radicais R , R , R° e/ou R' por outros radicais RJ, R , R° e/ou R e/ou se transformar um composto básico da fórmula I, num dos seus sais de adição’ de áci do por tratamento com um ácido.
  2. 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:
    a) 2,2-dimetil-4- (2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol;
    b) 2,2,3-trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-o-ciano-3-cromanol;
    c) 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3- cromano1;
    d) 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol;
    e) 2,2-dimetil-4-(l, 6-di-hidro-l-metil-6-οχο-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cromanol;
    f) 2,2,3-1 rime ti 1-4- (1,6-di-hidro- l-metil-6-οχο- 3- piridaziniloxi )-6-ciano-3-cromanol.
  3. 3§. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto da fórmula I e/ou um dos respectivos sais fisiolo- gicamente aceitáveis, com, pelo menos, uma substância auxiliar ou veicular sólida, líquida ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com uma ou várias outras substâncias activas, e se conferir à mistura a forma de apresentação pretendida.
    Lisboa, 13 de Outubro de 1989
    0 Agente Oficial da Propriedade Industrial
    Zc t Á
    Américo da Silva Carvalho
    Agenlí Oficiil dt Propri»didi l»ds,triil fl. Castilho. 201-3. £.-1000 LISBOA Tileis. o5 I 3 39 - 65 46 1 3
PT91979A 1988-10-14 1989-10-13 Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem PT91979B (pt)

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