KR0150780B1 - 크로만 유도체 - Google Patents

크로만 유도체

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KR0150780B1
KR0150780B1 KR1019890014761A KR890014761A KR0150780B1 KR 0150780 B1 KR0150780 B1 KR 0150780B1 KR 1019890014761 A KR1019890014761 A KR 1019890014761A KR 890014761 A KR890014761 A KR 890014761A KR 0150780 B1 KR0150780 B1 KR 0150780B1
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게릭커 롤프
바움가르트 만프레드
루에스 인게보르그
드페이어 야퀘스
베르그만 롤프
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위르겐 호이만, 라인하르트 쉬틀러
메르크 파텐트 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프통
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Abstract

내용없음

Description

크로만 유도체
본 발명은 신규한 일반식 ( I )의 크로만 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R¹은 A이고, R²및 R8은 각기 H 또는 A이고, R¹및 R²는 또한 함께 탄소수 3 내지 6인 알킬렌이고, R³는 H, OH, OA 또는 OAc이고, R⁴는 H이고, R³ 및 R⁴는 또한 함께 결합하고, R5는 비치환되거나 또는 A, F, C1, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NO2, NH2, AcNH, HOOC 및/또는 AOOC로 일치환 또는 이치환된 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 옥소디히드로피리딜, 옥소디히드로피리다진일, 옥소디히드로피리미딘일 또는 옥소디히드로피라진일 라디칼이고,
Figure kpo00002
Z는 O, S 또는 NH2이고, A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고, 알킬은 탄소수 1 내지 6인 알킬렌이며, Ac는 탄소수 1 내지 8인 알칸오일 또는 탄소수 7 내지 11인 아로일이다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 의약품의 제조에 사용할 수 있는 신규한 화합물을 찾아내는데 있다.
일반식( I )의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 양호한 내성과 유용한 약물학적 특성을 겸비하고 있다는 것을 알게 되었다. 즉, 이들 화합물은 심장순화계에 대해 작용을 하는데, 일반적으로 소량으로 투여시 관상 순환계에 대해 선택적 작용을 하고, 다량으로 투여시 혈압강하 효과를 나타낸다. 관상 순환계에 있어서, 예를 들면 심장박동에는 그다지 영향을 끼치지 않으면서, 혈류에 대한 저항은 감소하는 한편, 혈류는 증가시킨다. 또한 상기 화합물은 여러 평활근 기관(위장관, 호흡계 및 자궁)에 대해 이완 작용을 나타낸다. 상기 화합물의 효과는, 예를 들면 유럽 특허출원 공개 A1-76, 075호, 동 출원공개 A1-173,848호 또는 호주 특허출원 공개 A-45, 547/85호(Derwent Farmdoc No. 86081769) 및 문헌(K. S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25(11), 1975, 1770-1776)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 측정할 수 있다. 적합한 시험용 동물로 예를 들면 생쥐, 토끼, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이 또는 돼지가 있다.
따라서, 상기 화합물은 인체 및 수의약품에 있어서 활성 의약용 화합물로서 사용할 수 있다. 또한, 이들은 다른 활성의약용 화합물을 제조하기 위한 중간 물질로서 사용할 수 있다.
상기 일반식에 있어서, A는 탄소수 1 내지 6, 바람직하기는 1 내지 4, 특히 1, 2 또는 3인, 분기되지 않은 알킬 그룹이며, 상술하면 메틸이 바람직하고, 또한 바람직하기는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이수부틸이며, 더욱 바람직하기는 2급-부틸, 3급-부틸, 페틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 또는 이소헥실(4-메틸펜틸)이다.
R¹및 R²가 함께 알킬렌이면, 알킬렌 그룹은 분기되지 않은 것이 바람직하며, 상술하면 -(CH2)n-(여기서, n은 3, 4, 5 또는 6이다)이 바람직하다.
알킬그룹은 바람직하기는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
Ac는 바람직하기는 탄소수 1 내지 6, 특히 1, 2, 3 또는 4인 알칸오일이며, 상술하면 포르밀 또는 아세틸이 바람직하고, 더욱 바람직하기는 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 펜탄오일 또는 헥산오일이고, 또한 바람직하기는 벤조일, o-, m- 또는 p-톨루일, 1- 또는 2-나프토일이다.
R¹및 R²는 바람직하기는 각기 알킬, 특히 각기 메틸 또는 에틸이고, 더욱 바람직하기는 각기 메틸이며; R¹및 R²는 함께 더욱 바람직하기는 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이다.
R⁴가 H이면, R³는 바람직하기는 OH이고, 또한 바람직하기는 O-CHO 또는 O-COCH3이다.
R5는 바람직하기는 6-히드록시-3-피리다진일(=1,6-디히드로-6-옥소
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
A-C (=NOH) : 1-옥스이미노에틸, 및 또한 1-옥스이미노프로필;
A-C (=NNH2) : 1-히드라지노에틸, 및 또한 1-히드라지노프로필.
라디칼 R6및 R7은 바람직하게는 크로만계의 6- 및 7- 위치에 존재한다. 그러나, 이들은 또한 5- 및 6-, 5- 및 7, 5 및 8-, 6-및 8- 그리고 7- 및 8- 위치에 존재할 수도 있다.
라디칼 R6및 R7중 하나는 H인 반면, 다른 하나는 H가 아닌 것이 바람직하다. 이러한 다른 라디칼은 바람직하기는 6-위치에 존재하는 경우와 또한 5-, 7- 또는 8-위치에 존재하는 경우이며, 바람직하기는 CN 또는 NO2, 또는 바람직하게는 CHO, ACO(특히 아세틸), AOOC(특히 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), ACCO(특시 아세톡시)이며, 더욱 바람직하게는 F, C1, Br, I, CF3, H2NCO, H2NCS 또는 NH2이다.
라디칼 R 은 바람직하기는 H이고,더욱 바람직하기는 메틸 또는 에틸이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기한 라디칼중 적어도 하나가 상기에서 바람직한 것으로 정의된 기중 하나를 갖는 일반식( I )의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물중 바람직한 그룹은 하기 일반식( I a ) 내지 ( I i )로 나타낼 수 있으며, 이들은 일반식( I )에 상응하되, 이들중 상세히 언급하지 않은 라디칼은 일반식( I )에서 정의된 바와 같으나, 단 일반식( I a )에서, R¹ 및 R²는 각기 A이고; 일반식( I b )에서, R¹ 및 R²는 각기 CH3이고; 일반식( I c )에서, R¹ 및 R²는 함께 탄소수 3 내지 6인 알킬렌이고; 일반식( I d )에서, R5는 비치환되거나 또는 OH 그룹으로 치환된 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일 라디칼 또는 A로 치환된 옥소디히드로피리딜 또는 옥소디히드로피리다진일 라디칼이고; 일반식( I e )에서, R5는 2-히드록시-4-피리딜 또는 6-히드록시-3-피리다진일이고; 일반식( I f )에서, R5는 6-히드록시-3-피리다진일이고; 일반식( I g )에서, R¹ 및 R²는 각기 CH3이거나, 또는 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고; R5는 비치환되거나 또는 OH 그룹으로 치환된 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일라디칼 또는 A로 치환된 옥소디히드로피리딜 또는 옥소디히드로피리다진일 라디칼이고; R8는 H 또는 CH3이고; Z는 O, S 또는 NH이고; 일반식( I h )에서, R¹ 및 R²는 각기 CH3이고; R5는 2-히드록시-4-피리딜, 6-히드록시-3-피리다진일 또는 1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일이고; Z는 0이고; 일반식( I i )에서, R¹ 및 R²는 각기 CH3이고; R5는 6-히드록시-3-피리다진일이고; Z는 0이다.
일반식( I ') 및 ( I a') 내지 ( I i')의 화합물은 더욱 바람직하게는 일반식( I ) 및 ( I a ) 내지 ( I i )에 사응하되, 각 경우 부가적으로 R³가 H, OH, OCHO 또는 OCOCH3이고, R⁴가 H이고, 특히 각 경우 부가적으로 R³가 OH 이고, R⁴가 H인 경우이다.
일반식( I ) 및 ( I a ) 내지 ( I i )의 화합물은 일반식( I ) 및 ( I a ) 내지 ( I i )에 상응하되, 각 경우 R³및 R⁴가 함께 부가적으로 결합한 것이 더욱 바람직하다.
일반적으로( I ), ( I ')( I ), ( I a 내지 I i ), ( I a' 내지 I i' ) 및 ( I a 내지 I i )의 화합물은 각 경우 부가적으로
Figure kpo00007
Figure kpo00008
R7은 H
인 것이 또한 바람직하다.
일반식( I ) , ( I ') , ( I ) , ( I a 내지 I i ) , ( I a' 내지 I i' ) , ( I a 내지 I i )의 화합물 및 앞서 바람직한 것으로 정의된 화합물의 나머지 그룹은 R8가 부가적으로 CH3인 것이 특히 바람직하다. 반면에, 상기 및 하기 라디칼 R¹내지 R8, A, 알킬 및 Ac는 달리 언급이 없는한, 일반식( I )에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 일반식( I )의 크로만 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 하기 일반식( II )의 크로만을
Figure kpo00009
(상기식에서, X-Y는
Figure kpo00010
또는 -CHE-CR³R8-이고, E는 C1, Br, I 또는 에스테르화된 반응성 OH 그룹이고, R¹, R², R³, R6, R7및 R8은 일반식( I )에서 정의한 바와 같다)하기 일반식( III )의 화합물
R - ZH ( III )
(상기식에서, R5및 Z는 일반식 ( I )에서 정의한 바와 같다)
또는 이의 반응성 유도체중 하나와 반응시키고 및/또는, R³는 OH이고, R⁴는 H인 일반식( I )의 화합물을 탈수시키고 및/또는 일반식( I )의 화합물에 있어서 라디칼 R³, R5, R6및 /또는 R7중 하나 이상을 다른 라디칼 R³, R5, R6및/또는 R7으로 전환시키고 및/또는 일반식( I )의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 산 부가염증 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
이와 달리, 일반식( I )의 화합물은 문헌[예를 들면, 표준작업서: Houben-Wey1, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley Sons, Inc., New York] 및 상기한 특허출원에 기재된 것과 같은 공지된 그 자체의 방법에 의해, 특히 상기한 반응에 대해 공지되고 적합한 반응조건하에 제조할 수 있다. 이 경우, 본원에서 더 이상 상세하게 언급하지는 않았으나, 공지된 그 자체의 방법을 변형하여 제조할 수도 있다. 출발물질은, 필요에 따라 동일 반응계내에서 형성시켜, 반응혼합물로부터 분리하지 않고 즉시 더 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 생성시킬 수 있다.
바람직하게는 일반식( I )의 화합물은 일반식( II )의 화합물을 일반식( III )의 화합물과 반응시켜, 바람직하게는 불활성용매 존재하에 약 0 내지 150。의 온도에서 제조하는 것이다.
Figure kpo00011
을 갖는 일반식( II )( 3, 4-에폭시크로만)의 출발물질이 바람직하다.
출발물질( II ) 및 ( III )은 통상 공지되어 있다(참조, 예를 들면 DE-OS 3,726,261호),. 이들이 공지되어 있지 않으며, 이들은 공지된 그 자체의 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 일반식( II )의
Figure kpo00012
의 출발물질은 일반식
Figure kpo00013
의 2-히드록시아세토페논을 일반식 R¹-CO-R²의 케톤과 반응시켜 상응하는 일반식( IV a )의 4-크로만온
Figure kpo00014
을 수득하고, 필요시 일반식 R9-CHO(R9=탄소수 1 내지 5인 알킬)의 알데히드와 축합시켜 일반식( IVb)의 3-알킬리덴-4-크로만온을 수득한 후, 예컨데 NaBH4로 환원시켜 일반식(IVc)의 크로만올을 수득하고, 예컨데 p-토룰엔설폰산으로 탈수시켜 일반식(IVd)의 크로멘을 수득한 다음, 예컨데 3-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 수득할 수 있다. 마지막에 언급한 산화는 다단계로 수행할 수도 있다. 따라서, 예를 들면 일반식(IVe)의 브로모히드린을 수용액중에 N-브로모석신이미드를 사용하여 먼저 제조한 후, 이어서 염기, 예를 들면 수산화나트륨 용액을 사용하여 이들로부터 HBr을 제거할 수 있다.
또한 일반식(IVd)의 크로멘은 일반식 2-OH-R6R7C6H2-CHO의 살리실알데히드를 일반식 R¹-CO-CH2-R8의 케톤과 축합시켜 일반식 2-H0-R6R7C6H2-CH-CR8-CO-R¹의 히드록시케톤을 수득한 후 일반식 R2-Li의 오르가노리튬 화합물과 반응시켜 이어서 가수분해시켜 일반식 2-H0-R6R7C6H2-CH-CR8-CR¹R²-OH의 디올을 수득하고 물을 제거하여 결정화시켜 수득할 수도 있다.
일반식( II )의 화합물(-X-Y-=-CHE-CR³R8-)에 있어서, 가능한 에스테르화된 방응성 OH그룹은 특히 알킬설폰산(여기서 알킬그룹은 탄소수 1내지 6을 함유한다) 도는 아릴설폰산(여기서 아릴그룹은 탄소수 6 내지 10을 함유한다)과의 에스테르이다. 이들 화합물은 일반식( IVc)의 4-크로만올을 PCl3, PBr3, SOCl2또는 SOBr2와 같은 무기산 할라이드 또는 메탄설폰일 또는 p-톨루엔설폰일 클로라이드와 같은 설폰일 클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
적합한 일반식( III )의 반응성 유도체는 상응하는 염, 예를 들면 Na 또는 K염이며, 이들은 동일반응계내에서 형성시킬 수도 있다.
이는 염기 존재하에 실시하는 것이 편리하다. 적합한 염기는, 예를 들면 수산화물, 탄산염, 알콕시드, 수소화물 및 또한 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, K2CO3나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드 또는 나트륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드, NaH, KH, CaH2, NaHN2, KNH2와 같은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 및 또한 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기이며, 이는 과량으로 사용할 수 있고 동시에 용매로서 작용할 수도 있다.
적합한 불용성 용매는, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3급-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸그릴콜), 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르(디글라임)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에테르류; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드; 디메틸 설폭시드( DMSO)와 같은 설폭시드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄또는 카본 테트라클로라이드와 같은 염소화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류이다. 이들 용매들의 혼합물도 적합하다.
또한, 에폭시드( II )
Figure kpo00015
는 동일반응계내에서, 예를 들면 상응하는 브로모히드런( IVe)에의 염기의 작용에 의해 제조할 수도 있다.
특히 바람직한 제조방법은 용매로서 알콜(예를 들면, 에탄올)을 사용하고 유기 염기(예를 들면, 피리딘)를 첨가하여 반응혼합물을 약 0.5 내지 20시간동안 가열시키는 것으로 이루어진다.
R³=OH이고, R⁴=H인 일반식( I )의 화합물을 탈수제로 처리하여 R³ 및 R⁴가 함께 결합을 나타내는 일반식( I )의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는, 예를 들면 상기한 용매중하나, 예를 들면 DMSO중에, 0 내지 150。 의 온도에서 상기한 염기중 하나, 예를 들면 NaH의 작용에 의해 수행된다. 특히, Z=S인 화합물은 이 방법으로 탈수시킬 수 있다.
더욱이, 일반식( I )의 화합물중의 라디칼 R³, R5, R6및/또는 R7중의 하나 이상을 다른 라디칼 R³, R5, R6및/또는 R7으로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, H 원자를 할로겐화 방법에 의해 할로겐원자로 또는 질소화에 의해 질소 그룹으로 치환하고 및/또는 질소그룹을 아미노 그룹으로 환원하고 및/또는 아미노 또는 히드록실 그룹을 알킬화 또는 아실화 하고 및/또는 시아노 그룹을(예를 들면, 20 내지 100。 에서 물/메탄올중 HCI을 사용하여) 카복실그룹 또는(예를 들면 인산나트륨 존재하에 물/아세트산/피리딘 중에 라니니켈을 사용하여)포르밀 그룹으로 또는 (예를 들면 3급-부탄올 중에 KOH를 사용하여)카바모일 그룹으로 또는 예를 들면 피리딘/드리에틸아민중 H2S를 사용하여)티오카바모일 그룹으로 전환하고 및/또는 -CO-NH 그룹을(예를 들면, P2S5또는 톨루엔 중에 Lawesson 시약을 사용하여) -CS-NH- 또는 -C(SH)=N- 그룹으로 전화시킬 수 있다.
니트로화는 통상의 조건하에, 예를 들면 0 내지 30。 에서 진한 질산 및 진한 황산의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 치환제 R6및 R7중 적어도 하나가 CN 또는 NO2같은 전기음성 그룹이면, 니트로화는 라디칼 R5에서 주로 일어나며, 그렇지 않으면 통상 라디칼 R5또는 크로만링에 니트로 그룹이 존재하는 혼합물이 수득된다.
이는, 예를 들면 약 0 내지 30。 에서 통상의 불활성 용매중에서 원소상 염소 또는 브롬을 사용하여 수행할 수 있는 할로겐화 반응에 유사하게 적용된다.
1급 또는 2급 아미노 그룹 및/또는 OH 그룹은 알킬화제로 처리하여 상응하는 2급 또는 3급 아미노 그룹 및/또는 알콕시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 적합한 알킬화제는 예를 들면, 메틸 클로라이드, 브로마이드 또는 요다이드, 디메틸 설페이트 또는 메틸 p-톨루엔설폰에이트와 같은 A-Cl, A-Br 또는 A-I 또는 상응하는 황산 또는 설폰산 에스테르이다. 또한, 예를 들면, 하나 또는 두 개의 메틸 그룹은 포름산 존재하에 포름알데히드에 도입될 수 있다. 알킬화는 바람직하기는 상기한 활성 용매중 하나, 예를 들면 DMF 존재 또는 부재하에 0 내지 120。 에서 수행될 수 있으며, 이 경우 촉매가, 바람직하게는 칼륨 3급-부톡시드 또는 NaH와 같은 염기가 존재할 수도 있다.
아미노 또는 히드록실 그룹의 아실화를 위한 적합한 아실화제는 바람직하기는 할라이드(예를 들면, 염화물 또는 브롬화물) 또는 일반식 Ac-OH의 카복실산의 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 프로피온일 클로라이드, 이소부티릴 브로마이드, 포름산/아세트산 무수물 및 벤조일 클로라이드이다. 아실화 동안 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가할 수도 있다. 아실화는 바람직하기는 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔과 같은 탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류, DMF와 같은 아미드 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3급 염기 과량 존재 또는 부재하에 0 내지 160。 , 바람직하게는 20。 내지 120。 에서 수행할 수 있다. 또한 포르밀화는 프리딘의 존재하에 포름산을 사용하여 수행한다.
일반식( I )의 염기는 산을 이용하여 각각의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 생릴학적으로 허용가능한 염을 제공하는 산이 이 반응에 특히 적합하다. 즉, 무기산으로는 예를 들면, 황산, 질산, 또는 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 오르토인산과 같은 인산, 설팜산을 사용할 수 있으며, 또한 유기산으로는 특히 지방족, 치환족, 아르비장족, 방향족 또는 헤테르시클릭 일염기 또는 다염기 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론사, 석신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스크브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산 또는 에탄 설폰산, 에탄 디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨엔설폰산, 나프탈렌 모노설폰산 및 -디설폰산과 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용될 수 없는 산과의 염, 예를 들면 피크레이트는 일반식( I )의 화합물을 정제하는데 사용할 수 있다.
일반식( I )의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서 이들 화합물이 제조중 라세미체로 수득되거나, 또는 광학 활성 출발물질을 사용하는 경우, 광학활성 형태로 수득할 수 있다. 이 화합물이 두 개 이상의 키랄 중심을 가지면, 이들은 라세미체의 혼합물로서 합성중에 수득될 수 있으며, 각각의 라세미체는 예를 들면 불활성 용매로부터 재결정에 의해 순수한 형태로 분리할 수 있다. 즉, 예를 들면, R¹=R², R³=OH R⁴=H인 일반식( I )의 화합물은 2개의 키랄중심을 가지는데, 제조되는 동안 화합물 ( II )와 ( III )의 반응에 의해 치환체 R³=OH이고, R5-Z인 트랜스-위치를 갖는 하나의 라세미체만이 주로 형성된다. 수득된 라세미체는 필요시, 공지된 그 자체의 방법에 의해 기계적, 화학적 또는 생화학적으로 이들의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 그러므로 디아스테레오머는 라세미체를 광학활성 분할제와 반응시켜 형성시킬 수 있다. 일반식( I )의 염기성 화합물에 대한 적합한 분할제는 예를 들면, D- 및 L-형태의 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄판산, 캄포프설폰산, 만델산, 말산 또는 락트산과 같은 광학 활성산이다. 카르비놀( I , R³=OH)은 또한 키랄아실화제, 예를 들면 인용된 산, 특히 (+)- 또는 (-)-캄판산 또는 (+)- 또는 (-)캄포르-10-설폰산으로 또는 D- 또는 L- -메틸벤질이소시안에이트로 에스테르화시킨 후 분할할 수 있다(참조, 유럽 특허출원 공개 제120,428호). 디아스테오머의 다른 형태는 공지된 그 자체의 방법, 예를 들면 분별결정에 의해 분리시킬 수 있고, 일반식( I )의 에난티오머는 디아스테오머로부터 공지된 그 자체의 방법으로 분리시킬 수 있다. 또한 에난티오머의 분할은 광학 활성지지물질을 크로마토그래피하여 수행할 수도 있다.
일반식( I )의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염은 약학적 제제의 제조에, 특히 비화학적 방법에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 1종 이상의 고체, 액체 및 반고체 부형제 및 보조제와 함께, 필요시 1종 이상의 다른 활성 화합물(들)과 배합하여, 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다.
또한 본 발명은 제제, 특히 1종 이상의 일반식( I )의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염중 하나를 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 또는 수의약품의 약물로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 장내(예를 들면 경구), 비경구 또는 국소투여에 적합하고 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이며, 예를 들면 물, 식물유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글르콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 또는 석유 젤리이다. 정제, 제피정, 캅셀, 시럽, 엘릭서 또는 드롭이 특히 경구 투여용으로 사용되며, 좌약은 직장내 투여용으로, 액제, 바람직하게는 유제 또는 수용액제와 이밖에도 현탁액, 에멀젼 또는 임플랜트는 비경구 투여용으로 사용되고, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔분무액, 포옴, 에어로졸, 액제(예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물 및/또는 물과의 혼합물) 또는 분제는 특히 국소용으로 사용된다. 또한 이 신규 화합물은 동결건조할 수 있고 이와 같이 수득된 동결건조물은 예를 들면, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 리포좀 제제는 국수적용에 특히 적합하다. 이 주사제는 멸균 및/또는 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 흡습제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제 및 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 필요시, 1종 이상의 다른 활성 화합물, 예를 들면 1종 이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
일반식( I )의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 사람또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 토끼 또는 생쥐와 같은 포유동물에 투여될 수 있으며, 인간 또는 동물의 질병치료에 사용될 수 있고 또한 질병의 제어, 특히 심장혈관계, 특히 심부전증, 협심증, 부정맥, 모세혈관 또는 뇌혈관장애와 고혈압관련 질환, 및 또한 비-혈관계 조직의 변화에 관련된 장해, 예를 들면 천식 또는 요실금의 치료 및/또는 예방에도 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 통상 공지된 항협심증 또는 혈압강하제, 예를 들면 니코란딜 또는 크로마칼림과 유사하게 바람직하게는 용량단위량 약 0.01 내지 5㎎, 특히 0.02 내지 0.5㎎ 투여할 수 있다. 1일 투여량은 바람직하게는 체중 1㎏당 약 0.0001 내지 0.1, 특히 0.0003 내지 0.01㎎이다. 그러나, 각 환자에 대한 투여량은 여러 요인에 따라 예를 들면 사용되는 각 화합물의 효용성, 나이, 체중, 건강상태, 성별, 음식물, 투여시간 및 경로, 배설속도, 약물의 배합 및 치료하려는 질환의 심각성등에 따라 달라진다. 경구투여가 바람직하다.
일반식( I )의 화합물 및 이의 염은 또한 원형 탈모증의 치료를 위한, 국소적용에도 적합하다. 이러한 목적으로 사용되는 약학적 제제는 상기한 바와 같이 특히 두피의 국소치료에 적합하다. 이 제제는 1종 이상의 일반식( I )의 화합물 및/또는 1종 이상의 이의 염을 약 0.005 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량% 함유한다. 한편, 이들 화합물은 WO88/00822에 개시된 바와 같이 탈모증에 유사하게 사용될 수 있다.
다음 실시예에서 통상적인 처리라 함은 필요시 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 유기용매를 사용하여 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨을 통해 건조하고, 여과 및 증류하고, 잔사를 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다.
Figure kpo00016
[실시예 1]
2,2-디메틸-3,4-에폭시-6-시아노크로만( IIa ) 20.1g, 2-히드록시피리딘(1H-2-피리돈) 14g, 피리딘 7㎖ 및 에탄올 70㎖의 혼합물을 2시간동안 비등시킨다음, 이 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과 분리한 후, 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(1 : 1)를 사용하여, 2,2-디메틸-4-(2-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점 102 내지 103。 )을 수득하였다. 다음 화합물을 유사하게 수득하였다(비등시간 15시간 이하):
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 2]
화합물( IIa ) 20.1g, 2,4-디히드록시피리딘 11.1g, 피리딘 8㎖ 및 에탄올 400㎖의 혼합물을 15시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 묽은 염산과 물로 차례로 세척한 후, 건조 및 증발시켜, 2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올( A )을 수득하였다. 융점 249 내지 249.5。 (에탄올로부터).
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 3]
화합물( IIa ) 20.1g, 2-머캅토피리딘 11.1g, 피리딘 6.6㎖ 및 에탄올 265㎖의 혼합물을 3시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 결정화시켜, 2,2-디메틸-4-(2-피리딜티오)-6-시아노-3-크로만올을 수득하였다. 융점 101-103。
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00023
[실시예 4]
화합물( IIa ) 2g, 2-머캅토피리딘 1.11g, DMSO 60㎖ 및 NaH(강도 80%) 0.3g의 혼합물을 6시간동안 20。 에서 교반시키고, 통상적 처리를 하였다. 2,2-디메틸4-(2-피리딜티오)-6-시아노-3-크로멘(융점 110-112。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00024
[실시예 5]
화합물( IIa )와 -아미노-3-히드록시피리딘으로부터 실시예 1과 유사하게 2,2-디메틸-4-(3-히드록시-2-피리딜아미노)-6-시아노-3-크로만올(융점 207 내지 208.5。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[실시예 6]
NaH(80%) 1.2g을 2, 2-디메틸-4-브로모-6-시아노크로만(융점 89 내지 92。 : 2, 2-디메틸-6-시아노-4-크로만온을 CH3OH중 NaBH4로 환원시켜 유상의 2, 2-디메틸-6-시아노-4-크로만올을 수득하고 이를 톨루엔중 PBr3와 20。 에서 반응시켜 수득할 수 있다) 및 피리다진-3, 6-디올 2.5g을 DMSO 70㎖에 녹인 용액에 첨가하고 이 혼합물을 20。 에서 3일간 교반시킨다음, 통상적 처리하여 2, 2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노크로만(융점 221 내지 224。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00028
[실시예 7]
Figure kpo00029
Figure kpo00030
[실시예 8]
화합물 B 2g, 포름산 11.7㎖ 및 아세트산무수물 3.3㎖의 혼합물을 20。 에서 16시간동안 방치한 후 40 내지 42。 로 2시간동안 가온한다음, 증발 및 통상적 처리하여 2, 2-디메틸-3-포르밀옥시-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노크로만을 수득하였다.
상응하는 3-히드록시크로만으로부터 다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00031
[실시예 9]
화합물 B 1g, 아세트산 무수물 5㎖의 혼합물을 1시간동안 비등시킨 다음, 이 혼합물을 냉각시키고 통상적 처리하여, 2, 2-디메틸-3-아세톡시-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노크로만(융점 210 내지 212。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00032
[실시예 10]
메탄올 25㎖에 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-니트로-3-크로만올 1g을 녹인 용액을 5% Pd-C 0.5g상에서 20。 및 1바아에서 가수분해시켜 반응을 완결시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하고 증발시켜, 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-아미노-3-크로만올을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00033
[실시예 11]
HCOOH 15㎖ 및 피리딘 1㎖에 녹인 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-아미노-3-크로만올 1g 용액을 19시간동안 비등시키고 증발시킨 다음, 통상적 처리하여 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-포름아미도-3-크로만올을 수득하였다.
[실시예 12]
2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-아미노-3-크로만올 1g, 아세트산무수물 10㎖ 및 피리딘 10㎖의 혼합물을 20。 에서 16시간동안 방치하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여, 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-아세트아미도-3-크로만올을 수득하였다.
[실시예 13]
메탄올 50㎖ 및 물 2㎖에 화합물 B 1g을 녹인 비등액에 14시간동안 교반하면서 HCl을 도입하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 일야 방치한 다음, 침전된 2, 2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-3-크로만올-6-카복실산을 여과분리하였다.
[실시예 14]
화합물 B 3.13g, Na3PO412H2O 31g, 피리딘 28㎖, 물 28㎖, 아세트산 67㎖ 및 라니 니켈(습윤) 25g의 혼합물을 20。 에서 3시간동안 교반시켰다. 여과한 후, 혼합물을 통상적 처리하여, 2, 2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-포르밀-3-크로만올(융점 256-257。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00034
[실시예 15]
화합물 B 3.13g을 3급-부탄올 40㎖에 용해시키고 분말상 KOH 5,6g을 교반하면서 첨가하였다. 1시간동안 비등시킨 후, 통상적 처리하여, 2, 2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-카바모일-3-크로만올을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00035
[실시예 16]
피리딘 20㎖ 및 트리에틸아민 10㎖의 혼합물에 화합물 A 3,12g을 녹인 용액에 H2S를 20。 에서 5시간동안 도입하고, 이 혼합물을 증발시킨 후 통상적 처리하여, 2, 2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-티오카바모일-3-크로만올(융점 242。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00036
[실시예 17]
화합물 B 310㎎, 라웨슨 시약(Lawesson reagent) 808㎎ 및 톨루엔 50㎎의 혼합물을 N2기류하에 1시간동안 비등시킨 다음, 통상적 처리하여 2, 2-디메틸-4-(6-머캅토-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올[2,2-디메틸-4-(1, 6-디히드로-6-티옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-코로만올]을 수득하였다.
화합물 A로부터 2, 2-디메틸-4-(2-머캅토-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올을 유사하게 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다.
Figure kpo00037
[실시예 18]
화합물 A 312㎎, 아세톤 20㎖, K2CO3400㎎ 및 디메틸 설페이트 0.2㎖의 혼합물을 2시간동안 비등시킨 다음, 이혼합물을 여과 및 증발시키고 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트/메탄올(9 : 1)을 사용하여, 2,2-디메틸-4-(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점 202 내지 203。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[실시예 19]
화합물 B 313㎎, K2CO31g, 디메틸 설페이트 0.65㎖의 및 DMF 16㎖의 혼합물을 3시간동안 비등시키고 통상적 처리하여, 2,2-디메틸-4-(6-메톡시-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점 224-227。 )을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00040
[실시예 20]
실시예 18과 유사하게, 화합물 B 및 2-브로모프로판으로부터 2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-1-이소프로필-6-옥수-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올을 수득하였다. 융점 201 내지 203。.
[실시예 21]
a) 화합물 B 5g, (+)-캄퍼-10-설폰산 클로라이드 5g 및 피리딘 50㎖의 혼합물을 70。 로 5시간동안 가열하였다. 묽은염산 및 에틸 아세테이트로 통상적 처리한후 디클로로메탄 및 에틸아세테이트의 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 분리하여 각기 융점 223 내지 224。 및 융점 127 내지 150。 인 화합물 B-(+)-캄퍼-10-설폰산 에스테르인 2종의 에피머를 수득하였다.
b) 비극성 에피머(융점 223 내지 224。 ) 2g, 캐리어상의 수산화나트륨(E. Merk. Catalogue Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien, 1987/88, Page 587, No. 1567) 16g 및 메탄올 80㎖의 혼합물을 20시간동안 20。 에서 교반시킨 다음, 이 혼합물을 농축, 건조하고 물에 용해시켰다. HCl을 pH 8이 될 때까지 첨가하여 수득된 2,2-디메틸-4-91,6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로멘(융점 226 내지 228。 )을 여과 분리하였다. 얻어진 여액을 pH 4에서 염산/에틸아세테이트로 처리하고 실리카 겔상에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올로 크로마토그래피하여 (-)-2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-6-옥소-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올을 수득하였다. 융점 229。 ; [ α ]-168.5。
c) 유사하게, 극성 에피머(융점 127 내지 150。 )로부터 (+)-2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점, 232 내지 233。 ; [α]+170.0。 을 수득하였다.
유사하게, A로부터 상응하는 (+)-캄퍼-설폰산 에스테르를 거쳐 2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로멘(융점 263 내지 264。 ) 및 (+)-2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올을 수득하였다.
유사하게 2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-3-크로만올로부터 상응하는 (+)캄퍼설폰산에스테르를 거쳐 2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-3-크로멘(융점 144 내지 146。 ), 뿐만 아니라 (-)-2,2-디메틸-4R-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3S-크로만올(융점 164。 ; [ α]-165.1。 ) 및 (+)-2, 2-디메틸-4S-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3R-크로만올(융점 161 내지 162。; [α] + 171.8。)을 수득하였다.
유사하게, 라세미 크로만올로부터 2, 2, 3-트리메틸-4-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로멘, 뿐만 아니라 (-)-2, 2, 3-트리메틸-4-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점 131 내지 134。 ; [α]-222,2。 ) 및 (+)-2, 2, 3-트리메틸-4-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올(융점 131 내지 134。 ; [α]+222.2。 )을 수득하였다.
하기 실시예는 일반식( I )의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
[실시예 A : 정제]
2,2-디메틸-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올 1g, 락토스 4㎏, 감자전분 1.2㎏, 탈크 0.2㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1㎏의 혼합물을 통상적인 방법으로 타정하여 정제 1개당 활성화합물 0.1㎎을 함유하는 정제를 제조하였다.
[실시예 B : 코팅정]
정제를 실시예 1와 유사하게 타정하고, 이어서 통상적인 방법으로 설탕, 감자전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 코팅물로 코팅하였다.
[실시예 C : 캅셀]
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-3-크로만올 1㎏을 사용하여 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀 1개당 활성화합물 0.5㎎을 함유하는 캅셀을 제조하였다.
[실시예 D : 앰플]
1, 2-프로판디올 70ℓ에 2,2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올 10g을 녹인 용액을 2회 증류한 증류수로 100ℓ까지 희석하고, 멸균 조건하에 앰플내에 충전시켜 밀봉하였다. 각 앰플은 할성성분 0.1㎎을 함유한다.

Claims (3)

  1. 일반식 ( I-1) 또는 ( I-2)로 표시되는 크로만 유도체 및 이의 염.
    Figure kpo00041
    (단, 상기식에서, R¹은 A이고, R²은 A이고, R8은 H 또는 A이고, R¹ 및 R²는 또한 함께 탄소수 3 내지 6인 알킬렌이고, R³은 H, OH또는 OAc이고, R⁴는 H이고, R5-Z는 비치환되거나, A, OH 또는 OA로 일치환 또는 이치환된 피리딜옥시, 피리다지닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 옥소디히드로피리딜옥시 또는 옥소디히드로피리다지닐옥시 라디칼이거나, 또는 피리딜티오 또는 피리딜아미노이고, R6는 CN, NO2, COOA 또는 Br이고, R7는 H이고, A는 탄소수 1내지 6인 알킬이고, Ac는 탄소수 1내지 8인 알카노일이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 크로만유도체가 a) 2,2-디메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올; b) 2,2,3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜옥시)-6-시아노-3-크로만올; c) 2,2-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올; d) 2,2,3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올; e) 2,2-디메틸-4-(1,6-히드록시-1-메틸-6-옥소-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올 또는 f) 2,2,3-트리메틸-4-(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일옥시)-6-시아노-3-크로만올임을 특징으로 하는 크로만 유도체 및 이의 염.
  3. 하기 일반식( II )의 크로만올
    Figure kpo00042
    (상기식에서, X-Y는
    Figure kpo00043
    또는 -CHE-CR³R8-이고, E는 C1, Br, I 또는 에스테르화된 반응성 OH 그룹이고, R¹, R², R³, R6,R7및 ,R8은 제1항에서 정의한 바와 같다), 하기 일반식( III )의 화합물
    R5- ZH ( III)
    (상기식에서, R5-Z는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 반응 유도체중 하나와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식 ( I-1 ) 또는 ( I-2 )의 크로만 유도체의 제조방법.
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