KR0150781B1 - 크로만 유도체 - Google Patents

크로만 유도체

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KR0150781B1
KR0150781B1 KR1019890006017A KR890006017A KR0150781B1 KR 0150781 B1 KR0150781 B1 KR 0150781B1 KR 1019890006017 A KR1019890006017 A KR 1019890006017A KR 890006017 A KR890006017 A KR 890006017A KR 0150781 B1 KR0150781 B1 KR 0150781B1
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바움가르드 맨프레트
루에스 인게보르그
베르그만 랄프
드 페이어 쟈퀴스
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나우만 호이만
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Abstract

내용없음.

Description

크로만 유도체
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 크로만 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1과 R8은 각각 A이고,
R2는 H 또는 A이고,
R1과 R2는 또한 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고,
R3는 OH 또는 OAC이고,
R4는 수소이고,
R3와 R4는 또한 함께 결합이고,
R5는 A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAC, NO2, NH2, ACNH, HOOC 및/또는 AOOC가 일치환 또는 이치환되어 있거나 또는 비치환된 피리딜-옥시, 피리다진일-옥시, 피리미딘일-옥시, 피라진일-옥시, 옥소-디히드로-피리딜-옥시, 옥소-디히드로-피리다진일-옥시, 옥소-디히드로-피리미딘일-옥시, 옥소-디히드로-피라진일-옥시, 1H-2-피리돈-1-일, 1H-6-피리다진온-1-일, 1H-2-피리미딘온-1-일, 1H-6-피리미딘온-1-일, 1H-2-피라진온-1-일, 3H- 또는 5H-2-피롤린온-1-일 또는 1H-2-티오피리돈-1-일기이고, 여기에서 이들 기는 또한 전체 또는 일부 수소화 될 수 있고, R6와 R7은 각각 H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-SC-O, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 히드록시알킬, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 머르캅토알킬, NO2, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, CF3, ASO, ASO2, AO-SO, AO-SO2, AcNH, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANSO2, A2NSO2, H2NCO, HANCO, A2NCO, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, AOSO2NH, ACO-알킬, 니트로알킬, 시아노알킬, A-C(=NOH) 또는 A-C(=NNH2)이고,
A는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고,
알킬은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고,
Ac는 1∼8개의 탄소원자를 갖는 알칸오일 또는 7∼11개의 탄소원자를 갖는 아로일이다.
본 발명과 유사한 화합물들이 유럽특허 EP-Al-76, 075호와 동 EP-Al-173, 848호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는, 특히 의약품의 제조에 사용할 수 있는 신규한 화합물을 발견하는데 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 양호한 내성과 유용한 약리학적 특성을 갖는다는 것을 알게 되었다. 즉, 이들은 심장혈관계에 작용을 나타내는데, 일반적으로, 적은 투여량에는 심장혈관계에 선택적 효과가 나타나고, 많은 투여량에서는 혈압강하효과가 나타난다. 관상계에 있어서, 예를 들면 심박도수에는 그다지 영향을 끼치지 않으면서, 혈류에 대한 저항은 감소하고 혈류는 증가시킨다. 또한 상기 화합물은 여러 평활근기관(위장관, 호흡계 및 자궁)에 대해 이완작용을 나타낸다. 상기 화합물의 효과는, 예를 들면 유럽 특허 EP-Al-76, 075호, 동 EP-Al-173, 848호 또는 호주 특허 AU-A-45, 547/85호(Derwent Farmdoc No. 86081769)와 문헌(K.S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25(11), 1975, 1770-1776)에 기재된 바와 같이 공지된 그 자체의 방법에 의해 측정할 수 있다. 적합한 시험용 동물은, 예를 들면 생쥐, 쥐, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이와 돼지 등이다.
그러므로, 상기 화합물들은 인간 또는 수의학에서 활성의약 화합물로서 사용할 수 있으며, 더불어 이들은 다른 활성 의약 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
상기 일반식에 있어서, A는 1∼6개, 바람직하게는 1∼4개, 특히 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기가 바람직하며, 상세하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸이고, 바람직하게는 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 또는 이소헥실(4-메틸펜틸) 등이다.
만약 R1과 R2가 함께 알킬렌이면, 알킬렌기는 직쇄가 바람직하고, 상세하게는 -(CH2)n- (여기에서, n이 3, 4, 5, 또는 6이다)이 바람직하다.
알킬기는 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
Ac는 1∼6개, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알칸오일이 바람직하며, 상세하게는 포르밀 또는 아세틸, 더욱 바람직하게는 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 펜탄오일 또는 헥산오일, 그리고 벤조일, o-, m-, p-톨루일, 1- 또는 2-나프토일 등이다.
R1과 R2는 각각 알킬이 바람직하며, 특히 각각 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 각각 메틸인 경우가 더욱 바람직하다.
R3와 R4는 함께 결합인 것이 바람직하며, 만약 R4가 H이면, R3는 OH, O-CHO, 또는 O-COCH3가 바람직하다.
R5는 비치환된 1H-2-피리돈-1-일, 2-히드록시-4-피리딜-옥시, 6-히드록시-3-피리다진일-옥시, 1,6-디히드로-1-메틸- 또는 1,6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시, 2-, 3- 또는 4-피리딜-옥시, 3-히드록시-1H-6-피리다진온-1-일 또는 1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일이 바람직하며, 또한 바람직하기로는 비치환된 1H-2-피라진온-1-일, 1H-6-피리다진온-1-일, 4,5-디히드로-1H-6-피리다진온-1-일, 1H-2-피리미딘온-1-일, 1H-6-피리미딘온-1-일, 3H- 또는 5H-피롤린온-1-일 또는 1H-2-티오피리돈-1-일 등이다.
만약 R5가 비치환된 피리돈 또는 티오피리돈환이면, 이 환은 3-, 4- 또는 5-위치에서 일치환되거나 3-, 5- 위치에서 이치환된 것이 바람직하다.
특히 바람직한 치환기는 OH, NO2와 NH2, 또한 AOOC, OA, Cl, Br과 NHCOCH3등이며, R5에 특히 바람직한 치환기를 상술하면, 4-, 또는 3-, 5-, 6-히드록시-, 3-, 4-, 5- 또는 6-메톡시-, 3-, 4-, 5- 또는 6-아세톡시-, 3-, 5- 또는 6-클로로-, 3- 또는 5-니트로-, 3- 또는 5-아미노-, 3- 또는 5-카르복시-, 3- 또는 5-메톡시카르보닐-, 3- 또는 5-에톡시카르보닐-, 3- 또는 5-아세트아미도-, 3,5-디클로로-, 3,5-디브로모-, 3-클로로-5-니트로-, 3-니트로-5-클로로-, 3-브로모-5-니트로-, -3-니트로-5-브로모-, 3,5-디니트로-, 3-클로로-5-아미노-, 3-아미노-5-클로로-, 3-브로모-5-아미노-, 3-아미노-5-브로모-, 3-클로로-5-아세트아미도-, 3-아세트아미도-5-클로로-, 3-브로모-5-아세트아미도-, 3-아세트아미도-5-브로모-1H--2-피리돈-1-일 또는 -1H-2-티오피리돈-1-일, 1H-4- 또는 1H-5-히드로-6-피리다진온-1-일, 1H-3-, 1H-4- 또는 1H-5-메톡시-6-피리다진온-1-일, 1H-3-, 1H-4- 또는 1H-5-에톡시카르보닐-6-피리다진온-1-일, 1H-4-, 1H-5- 또는 1H-6-히드록시-2-피리미딘온-1-일, 1H-2 또는 1H-4-히드록시-6-피리미딘온-1-일 등이다.
R5는 또한 바람직하기로는, 3, 4-디히드로-1 -2-피리돈-1-일, 2, 3-디히드로-6H-2-피리돈-1-일, 5, 6-디히드로-1H-2-피리돈-1-일, 2-피페리딘온-1-일, 2, 3-디히드로-1H-6-피리다진온-1-일, 1, 2-디히드로-5H-6-피리다진온-1-일, 4, 5-디히드로-1H-6-피리다진온-1-일, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-6H-피리다진온-1-일, 3, 4-디히드로-1H-2-피리미딘온-1-일, 1, 6-디히드로-3H-2-피리미딘온-1-일, 5, 6-디히드로-1H-2-피리미딘온-1-일, 3, 4, 5, 6-테트라히드로-1H-2-피리미딘온-1-일, 2, 3-디히드로-1H-6-피리미딘온-1-일, 1, 2-디히드로-5H-6-피리미딘온-1-일, 4, 5-디히드로-1H-6-피리미딘온-1-일, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-6-피리미딘온-1-일, 3, 4-디히드로-1H-2-피라진온-1-일, 1, 6-디히드로-3H-2-피라진온-1-일, 5, 6-피라진온-1-일, 1, 6-디히드로-3H-2-피라진온-1-일, 4, 5-디히드로-1H-2-피라진온-1-일, 3, 4, 5, 6-테트라히드로-1H-2-피라지온-1-일, 2-피롤리딘온-1-일, 3, 4-디히드로-1H-2-티오피리돈-1-일, 2, 3-디히드로-6H-2-티오피리돈-1-일, 5, 6-디히드로-1H-2-티오피리돈-1-일 등이다.
R6와 R7에는 다음과 같은 기들이 바람직하다.
A : 메틸, 에틸;
AO : 메톡시, 에톡시;
ACO : 아세틸, 프로피오닐;
ACS : 티오아세틸, 티오프로티오닐;
AOOC : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐;
AO-CS : 메톡시-티오카르보닐, 에톡시-티오카르보닐;
ACOO : 아세톡시, 프로피온옥시;
ACSO : 티오(노)아세톡시, 티오(노)-프로피온옥시;
히드록시알킬 : 히드록시메틸, 또는 1- 또는 2-히드록시에틸;
메르캅토알킬 : 메르캅토메틸, 또는 1- 또는 2-메르캅토메틸;
NHA : 메틸아미노, 에틸아미노;
NA2: 디메틸아미노, 디에틸아미노;
ASO : 메틸술피닐, 에틸술피닐;
ASO2: 메틸술포닐, 에틸술포닐;
AO-SO : 메톡시-술피닐, 에톡시-술피닐;
AO-SO2: 메톡시-술포닐, 에톡시-술피닐;
Ac-NH : 아세트아미도, 포름아미도, 프로피온아미도 또는 벤즈아미도;
AO-CO-NH : 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노;
HANSO : 메틸아미노술피닐, 에틸아미노술피닐;
A2NSO : 디메틸아미노술피닐, 디에틸아미노술피닐;
HANSO2: 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐;
A2NSO2: 디메틸아미노술피닐, 디에틸아미노술피닐;
HANCO : N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일;
A2NOC : N, N-디메틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일;
HANCS : N-메틸-티오카르바모일, N-에틸-티오카르바모일;
A2NCS : N, N-디메틸-티오카르바모일, N, N-디에틸-티오카르바모일;
ASONH : 메틸술피닐아미노, 에틸술피닐아미노;
ASO2NH : 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노;
AOSONH : 메톡시술피닐아미노, 에톡시술피닐아미노;
AOSO2NH : 메톡시술포닐아미노, 에톡시술포닐아미노;
ACO-알킬 : 2-옥소프로필, 2-옥소부틸, 3-옥소부틸, 3-옥소펜틸;
니트로알킬 : 니트로메틸, 1- 또는 2-니트로에틸;
시아노알킬 : 시아노메틸, 1- 또는 2-시아노에틸;
A-C(=NOH) : 1-옥시이미노에틸, 1-옥시이미노프로필;
A-C(=NNH2) : 1-히드라지노에틸, 1-히드라지노프로필;
R6과 R7기는 크로만계의 6-과 7-위치에 치환되는 것이 바람직하나, 5-와 6-, 5-와 7-, 5-와 8-, 6-과 8-, 그리고 7-과 8-위치에 치환될 수도 있다.
R6와 R7기중 하나는 바람직하게는 수소인 반면에 다른 하나는 수소가 아니다. 이 다른 기는 6-위치, 그리고 5-, 7- 또는 8-위치에 치환되는 것이 바람직하고, 치환기로는 CN 또는 NO2가 바람직하며, 또한 CHO, ACO(특히, 아세틸), AOOC(특히, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), ACOO(특히, 아세톡시)가 바람직하고, 또한 F, Cl, Br, I, CF3, H2NCO, H2NCS 또는 NH2등이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 상기한 라디칼중 하나이상이 상기한 바람직한 것으로 정의된 것중 하나를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물중 바람직하게는 일반식(Ⅰ)에 사응하되, 하기 일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰi)로 나타낼 수 있는 화합물들이다. 이들 화합물중 상세히 언급하지 않은 기는 상기한 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
(Ⅰa)에 있어서, R1과 R2는 각각 A이고 ;
(Ⅰb)에 있어서, R1과 R2는 각각 CH3이며 ;
(Ⅰc)에 있어서, R1과 R2는 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고 ;
(Ⅰd)에 있어서, R5는 1H-2-피리돈-1-일, 2-피롤리디논-1-일, 2-히드록시-4-피리딜-옥시, 6-히드록시-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시, 또는 1, 6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시이며 ;
(Ⅰe)에 있어서, R5는 2-히드록시-4-피리딜-옥시, 6-히드록시-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시이고 ;
(Ⅰf)에 있어서, R5는 6-히드록시-3-피리다진일-옥시이며 ;
(Ⅰg)에 있어서, R1과 R2는 각각 CH3이고, R5는 1H-2-피리돈-1-일, 2-피롤리딘온-1-일, 2-히드록시-4-피리딜-옥시, 6-히드록시-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시이며 ;
(Ⅰh)에 있어서, R1과 R2는 각각 CH3이고, R5는 2-히드록시-4-피리딜-옥시, 6-히드록시-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시, 1, 6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시이며 ;
(Ⅰi)에 있어서, R1과 R2는 각각 CH3이고, R5는 6-히드록시-3-피리다진일-옥시이다.
일반식(Ⅰ')과 (Ⅰa') 내지 (Ⅰi')의 화합물은 일반식(Ⅰ)과 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)에 상응하나 각 경우 부가적으로 R3가 OH, OCHO 또는 OCOCH3이고, R4가 H인 일반식(Ⅰ')과 (Ⅰa') 내지(Ⅰi')의 화합물이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)과 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)의 화합물은 일반식(Ⅰ)과 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)에 상응하나, 각 경우 부가적으로 R3와 R4가 함께 결합인 일반식(Ⅰ)과 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)의 화합물이 바람직하다.
일반식(Ⅰ), (Ⅰ'), (Ⅰ) 또는 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi), (Ⅰa') 내지 (Ⅰi')와 (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)의 화합물은 각 경우 부가적으로
(a) R6는 수소와 다른 것이고, R7은 수소이며 ;
(b) R6는 수소와 다른 것이고, 6위치에 존재하며, R7은 수소이고 ;
(c) R6는 NO2, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, I, CF3, H2NCS 또는 NH2이며, R7은 수소이고 ;
(d) R6은 NO2, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, I, CF3, H2NCO, H2NCS 또는 NH2이며, 6위치에 존재하고, R7은 수소이며 ;
(e) R6은 NO2, CN, CHO, CH3CO, CH3OOC, C2H5OOC 또는 CH3COO이고, R7은 수소이며 ;
(f) R6은 NO2, CN, CHO, CH3CO, CH3OOC, C2H5OOC 또는 CH3COO이고, 6위치에 존재하며, R7은 수소이고 ;
(g) R6은 NO2또는 CN이며, R7은 수소이고 ;
(h) R6는 NO2또는 CN이며, 6위치에 존재하고, R7은 수소이며 ;
(i) R6는 CN이고, R7은 수소이며 ;
(j) R6는 CN이고, 6위치에 존재하며, R7은 수소인 것이 또한 바람직하다.
일반식(Ⅰ), (Ⅰ'), (Ⅰ), (Ⅰa) 내지 (Ⅰi), (Ⅰa') 내지 (Ⅰi'), (Ⅰa) 내지 (Ⅰi)의 화합물 및 상기한 바람직한 나머지군의 화합물들은 부가적으로 R8가 CH3인 화합물이 특히 바람직하다.
반면에, 상기 및 하기의 R1내지 R8, A, 알킬 및 Ac기는 달리 언급이 없는한, 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 크로만 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 일반식(Ⅱ)의 3, 4-에폭시크로만 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, R1, R2, R6, R7과 R8은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)을 일반식(Ⅲ) :
Figure kpo00003
(상기식에서,
R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
또는 이의 반응성 유도체와 반응시키거나 및/또는 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R3는 OH이고, R4는 수소이다)을 탈수하거나 및/또는 R3, R5, R6및/또는 R7기중 하나이상을 일반식 (Ⅰ)의 화합물중의 R3, R5, R6및/또는 R7기로 전환하거나 및/또는 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 산부가염중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
반면에 일반식(Ⅰ)의 화학물은 문헌(예를 들면, 표준작업서 : Houben-Weyl, Mothoden der Organischen Chemie(유기화학의 방법), Goerge-Thieme, Verlag, Stuttgart와 Organic Reactions, John, Wiley Sons, Inc., New York) 및 상기한 특허출원에 기재된 바와 같은 공지된 그 자체의 방법에 의해, 특히 상기한 반응에 적합한 공지된 반응조건하에서 제조할 수 있다. 이 경우, 그 자체가 공지된 변형방법을 사용할 수도 있으나, 본원에서는 더 이상 상세하게 언급하지는 않는다.
출발물질은 필요시 반응혼합물로부터 분리하지 않고, 즉시 더 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성할 수 있도록 동일 반응계내에서 형성시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 불활성 용매 존재하에서 약 0 내지 150°의 온도 범위에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질은 통상 공지되어 있다. 만약 공지되지 않았으면, 이들은 공지된 그 자체의 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 일반식 2-HO-R6R7C6H2-COCH3의 2-히드록시아세토페논을 일반식(Va)의 케톤과 반응시키고,
Figure kpo00004
Figure kpo00005
일반식 R9-CHO(R9는 1-5개의 탄소원자를 갖는 알킬)의 알데히드와 축합시켜 얻어진 일반식(Vb)의 3-알킬디엔-4-크로만온을 예를 들어 NaBH4로 환원시켜 일반식(Vc)의 3-알킬-4-크로만올을 수득하고, 그후 예를 들어 p-톨루엔술폰산으로 탈수시켜 일반식(Vd)의 크로멘을 수득한 다음, 예를 들어 3-클로로-퍼벤조산으로 산화시켜 수득할 수 있다. 마지막에 언급한 산화는 다단계로 수행할 수도 있다. 그러므로 예를 들어 일반식(Ve)의 브로모히드린을 처음에 수용액중의 N-브로모숙신이미드를 사용하여 제조하고, 이어서 이들을 염기, 예를 들어 수산화나트륨용액으로 처리할 수 있다.
일반식(Vd)의 크로멘은 일반식 2-HO-R6R7C6H2-CHO의 살리실알데히드를 일반식 R1CO-CH2R8의 케톤과 축합하여 얻어진 일반식 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R1의 히드록시케톤을 일반식 R2-Li의 유기리튬화합물과 반응시키고 이어서 가수분해하여 일반식 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CR1R2-OH의 디올을 수득하고, 물을 제거하여 고리화함으로써 얻을 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 동일 반응계내에서 형성할 수 있는 Na 또는 K염인 상응하는 염등을 들 수 있다.
일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응으로 형성할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 다른 생성물은 각각의 출발물질의 구조와 반응조건에 따라 결정되어진다.
예를 들어 산소가교를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조(R5는 비치환되거나 또는 치환된 피리딜-옥시, 피라다진일-옥시, 피리미딘일-옥시, 피라진일-옥시, 옥소-디히드로-피리딜-옥시, 옥소-디히드로-피리다진일-옥시, 옥소-디히드로-피리미딘일-옥시, 또는 옥소-디히드로-피라진일-옥시이다)는 비교적 온화한 반응조건, 즉 알코올중의 피리딘과 같은 약한 염기 존재하에서 반응을 수행하거나 및/또는 일반식(Ⅲ)의 화합물이 락탐 또는 락팀기 이외의 치환기로서 하나이상의 OH기를 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 2,2,3-트리메틸-3,4-에폭시-6-시아노-크로만(Ⅲa), DMSO중의 NaH, 1H-2-피리돈으로부터 2,2,3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘(A)과 2,2,3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6 -시아노-크로만-3-올(B)가 우세하게 형성되며, 반면에 에탄올중의 피리딘 존재하에서는 B와 2,2,3-트리메틸-4-(2-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을 대략 동일 부로 형성된다. 피리딘/에탄올중에서 2,4-디히드록시피리딘(=4-히드록시-1H-2-피리돈)과 Ⅱa를 반응시켜 2,2,3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올과 2,2,3-트리메틸-4-(4-히드록시-1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올을 약 9:61의 중량비로 형성된다.
각각의 경우에 있어서, 최적 반응조건은 쉽게 얻을 수 있다. 반응 생성물은 어렵지 않게 예를 들면 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 적합한 염기로는 예를 들어 히드록시드, 히드리드 및 NaOH, KOH, Ca(OH)2, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2와 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 아미드, 또한 과량으로 사용할 수도 있고 동시에 용매로서도 사용되는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기를 들 수 있다.
적합한 불활성 용매는 특히, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3급-부탄올과 같은 알코올; 디에틸에테르 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌글리콜 모노에틸에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 등이다. 이들 용매의 혼합물도 적합하다.
에폭시드(Ⅱ)는 예를 들어 동일 반응계내에서 사응하는 브로모히드린(Ve)에 염기를 적용시켜 제조할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R3=OH와 R4=H임)을 탈수제로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 R3와 R4가 함께 결합된 형태로 전환할 수 있다. 이러한 반응은, 예를 들어 NaOH, KOH 또는 NaH와 같은 염기중에 하나를 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 DMSO와 같은 하나의 용매중에서 0 내지 150°의 온도범위에서 작용시켜 수행된다.
게다가, R3, R5, R6및/또는 R7기중 하나이상을 일반식(Ⅰ)의 화학물중의 다른 치환기 R3, R5, R6및/또는 R7로 전환할 수 있다.
예를 들어, 수소원자를 할로겐화의 방법에 의해 할로겐원자로, 니트로화에 의해 니트로기로 치환하거니 및/또는 니트로기를 아미노기로 환원하거나 및/또는 아미노 또는 히드록시기를 알킬화 또는 아실화하거나 및/또는 시아노기를(예를 들어, 20°내지 100°에서 물/메탄올중에 HCl을 가하여) 카르복시기로 또는(예를 들어, 인산나트륨의 존재하에 물/아세트산/피리딘 중에서 라니니켈을 가하여) 포르밀기로 또는(예를 들어, 3급-부탄올중에 KOH를 가하여) 카르바모일기로 또는(예를 들어, 피리딘/트리에틸아민 중에 H2S를 가하여) 티오카르바모일기로 전환하거나 및/또는 치환된 또는 비치환된 1H-2-피리돈-1-일 기를(예를 들어, P2S5또는 톨루엔중에 Lawesson시약을 가하여) 상응하는 1H-2-티오피리돈-1-일 기로 전환시킬 수 있다.
니트로화는 통상의 조건하에서, 예를 들면 0 내지 30°에서 진한 질산 또는 황산의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 만약 R6과 R7치환기중 하나이상이 CN 또는 NO2와 같은 전기음성도가 큰 기이면, 니트로화는 R5기에서 주로 일어나며, 그렇지 않으면 R5기 또는 크로만 고리상에 니트로기가 있는 혼합물이 보통 얻어진다.
이는 예를 들어, 약 0 내지 30°에서 통상의 불활성 용매중의 하나에서 염소, 브롬을 사용하여 수행할 수 있는 할로겐화 반응에 유사하게 적용된다.
1급 또는 2급 아미노기 및/또는 OH기는 알킬화제로 처리하여 사응하는 2급 또는 3급 아미노기 및/또는 알콕시기로 전환할 수 있다. 적합한 알킬화제는 예를 들어 메틸클로라이드, 메틸 브로마이드 또는 메틸요오다이드, 디메틸설페이드 또는 메틸 p-톨루엔술폰에이트와 같은 일반식 A-Cl, A-Br 또는 A-l 또는 상응하는 황산 또는 설폰산 에스테르이다. 또한 예를 들어 하나 또는 두개의 메틸기는 포름산의 존재하에 포름알데히드로 도입할 수 있다. 알킬화는 바람직하게는 상기한 불활성 용매중의 하나, 예를 들어 DMF의 존재 또는 부재하에 약 0 내지 약 120°에서 수행될 수 있으며, 이 경우, 촉매로는 바람직하게는 칼륨 3급-부톡시드 또는 NaH와 같은 염기를 사용할 수도 있다.
아미노 또는 히드록시기의 아실화에 적합한 아실화제는 바람직하게는 할라이드(예를 들어, 염화물 또는 브롬화물) 또는 식 Ac-OH로 표현되는 카르복실산의 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 프로피온일클로라이드, 이소부틸 브로마이드, 포름산/아세트산 무수물과 벤조일 클로라이드 등이 바람직하다. 아실화하는 동안 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가할 수도 있다. 아실화는 바람직하게는 불활성용매, 예를 들어 톨루엔과 같은 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF와 같은 아미드 또는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 과량의 3급 염기의 존재 또는 부재하에 약 0 내지 약 160° 바람직하게는 약 20 내지 120°에서 수행할 수 있다. 또한 포르밀화는 피리딘 존재하에 포름산을 사용하여 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 염기는 산을 이용하여 각각의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 산은 이 반응에 특히 적합하다.
이에 사용되는 무기산으로는 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산 등을 들 수 있고, 또한 유기산으로는 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 이종고리형의 일염기 또는 다염기카르복실산, 술폰산 또는 황산 등이며, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 일술폰산 및 나프탈렌 이술폰산, 라우릴황산 등을 들 수 있다. 생리학적으로 허용될 수 없는 산의 염, 예를 들어 피크린산염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 정제하는데 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하나이상의 키랄중심을 함유할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 그 제조시 라세미체로 수득할 수 있고, 또한 광학활성을 갖는 출발물질을 사용하면 광학활성 형태로 수득할 수 있다. 만약 둘 이상의 키랄중심을 갖는 화합물인 경우에는 라세미체 혼합물이 합성중에 수득될 수 있으며 각각의 라세미체는 예를 들어 불활성 용매로부터 재결정에 의해 순수한 형태로 분리할 수 있다.
즉, 예를 들어 R1=R2이고, R3=OH이며, R4=H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 반응시켜 제조하는 동안 치환기 R3=OH와 R5가 트란스 위치에 있는 하나의 라세미체만이 주로 형성된다. 얻어진 라세미체는 필요시, 공지된 그 자체의 방법으로 이의 거울상이성질체를 기계적 화학적으로 분리시킬 수 있다. 그러므로 부분 입체이성질체는 광학활성 분할제와 반응시켜 라세미체로부터 형성시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 염기성 화합물에 대한 적합한 분할제로는 D- 및 L-형의 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포르술폰산, 만델산, 말산 또는 락트산과 같은 광학활성산을 들 수 있다. 카르비놀(일반식(Ⅰ), R3=OH)은 에스테르화된 다음, 키랄 아실화제, 예를 들어 D- 또는 L-α-메틸벤질이소시아네이트로 분할할 수 있다(참조, 유럽특허 EP-Al-120, 428호). 부분입체이성질체의 다른 형태는 공지된 그 자체의 방법, 예를 들면 분별결정에 의해 분리할 수 있고, 일반식(Ⅰ)의 거울상이성질체는 부분입체이성질체로부터 공지된 그 자체의 방법으로 분리할 수 있다. 또한, 거울상이성질체의 분할은 광학활성지지물질상에서 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조, 특히 비화학적 방법으로 제조하는데 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 하나이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요시 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여, 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다.
또한 본 발명은 시약, 특히 하나이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염증 하나를 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 또는 수의학에서 약물로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 장관(예를 들면 경구), 비경구 또는 국소투여에 적합하고, 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글릴세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오소 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘스테아레이트, 탈크 또는 또는 황색 와셀린등이다. 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 엘릭서제 또는 드롭제가 특히 경구투여용으로 사용되며, 좌약은 직장내 투여용으로, 용액제 바람직하게는 유제 또는 수용액제와 더불어 현탁제, 에멀젼 또는 임플랜트는 비경구 투여용으로 사용되고 연고제, 크림제 또는 분말제는 특히 국소투여용으로 사용된다. 또한, 이 신규화합물은 동결건조할 수도 있고, 이와 같은 수득된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수도 있다. 상기한 제제는 멸균하거나 및/또는 윤활제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 필요시 하나 이상의 활성화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 사람 또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 쥐, 생쥐등과 같은 포유동물에 투여할 수 있으며, 사람 또는 동물의 질병치료에 사용될 수 있고, 또한, 질병의 억제, 특히 심장혈관계 질환, 특히 심부전증, 협심증, 모세혈관 또는 뇌혈관장해, 고혈압 관련 질환 및 천식 또는 요실금과 같은 비혈관계 조직의 변화에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 통상 공지된 항협심증제 또는 혈압강하제, 예를 들어 니코란딜 또는 크로마칼림과 유사하게 바람직하게는 단위 용량당 약 0.01 내지 5mg, 특히 0.02 내지 0.5mg을 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 0.1mg, 특히 0.0003 내지 0.01mg이 바람직하다. 특수한 환자의 투여량은 사용되는 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 건강상태, 성별, 음식물, 투여시간 및 경로, 배설률, 약물의 조합 및 치료하려는 질환의 심각성과 같은 여러 요인에 달려 있다. 경구투여가 바람직하다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅳ)의 신규한 중간체에 관한 것이다.
Figure kpo00006
(상기식에서,
-X-Y-는 (a) -CO-CH2-, (b) -CO-CR10-, (c) -CHOH-CHR8-, (d) -CH=CR8- 또는 (e)
Figure kpo00007
이고,
R9는 CHO, ACO, AOOC, NO2, CN, Br, H2NCO 또는 H2NCS이고,
R10은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬리덴이고, R1과 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
이들 신규한 중간체는 실시예 1 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
다음의 실시예에서 통상의 반응마무리라 함은 물을 첨가하고, 필요시 에틸아세테이트와 같은 유기용매로 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 섭씨(℃)이다.
[실시예 1]
21.5g의 2, 2, 3-트리메틸-3, 4-에폭시-6-시아노크로만(Ⅱa) 및 9.5g의 1H-2-피리돈(피리돈) 및 파라핀유중 NaH 80%의 현탁액 3g 및 60ml의 DMSO 혼합물을 20°에서 16시간 교반하고 물에 넣은 후 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄을 사용하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘(A; 융점 212°)을 용출시킨 후, 에틸아세테이트를 사용하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올(B; 융점 185 내지 186°)도 용출시켰다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
a) 81g의 3-아세틸-4-히드록시벤조니트릴, 48ml의 아세톤, 11.8ml의 피롤리딘과 300ml의 톨루엔의 혼합물을 20°에서 1시간 정치시키고 수분 분리기에서 2시간 비등시킨 후 냉각시켰다. 통상의 반응마무리를 하여 2, 2-디메틸-6-시아노-4-크로만온(융점, 119∼120°)을 수득하였다.
b) 24g의 크로만온과 12g의 파라포름알데히드 및 24ml의 피리딘을 300ml의 에탄올중에 용해시킨 용액을 70°에서 3시간 가열하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탈/석유 에테르(11)에 용해시키고, 혼합물을 실리카겔상에서 여과하고 증발시켜 불안정한 오일로서 2, 2-디메틸-3-메틸렌-6-시아노-4-크로만온을 얻었다.
c) 25g의 상기 크로만온을 500ml의 메탄올중에 용해시킨 용액에 6g의 NaBH4를 넣고, 이 혼합물을 20°에서 1시간동안 교반하고, 증발시켰다. 통상의 반응마무리를 하여 유상의 이성질체 혼합물로서 2, 2, 3-트리메틸-6-시아노-4-크로만올을 얻었다.
d) 27g의 상기 혼합물과 1, 2g의 p-톨루엔술폰산을 400ml의 톨루엔 중에 용해시킨 용액을 수분분리기내에서 3시간동안 비등시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/석유 에테르(11)중에 용해시키고, 이 용액을 실리카겔상에서 여과하고, 다시 증발시켜 2, 2, 3-트리메틸-6-시아노-2H-크로멘(융점, 55°)을 얻었다.
e) 6.4g의 m-클로로퍼벤조산을 40ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 용액을 상기 클로멘 6.8g을 100ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 용액에 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 16시간 교반하고, 여과한다음, 여기에 묽은 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이 혼합물을 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-3, 4-에폭시-6-시아노크로만(Ⅱa)(융점, 118°)을 얻었다.
일반식(Ⅱa)의 거울상이성질체는 2, 2, 3-트리메틸-6-시아노-2H-크로멘을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 얻은 2, 2, 3-트리메틸-3-브로모-6-시아노-크로만-4-올을 (+)- 또는 (-)-캄판산 클로라이드로 에스테르화하여 부분입체이성질체인 캄판산 에스테르를 얻은 후, 결정화 또는 크로마토그래피로 거울상이성질체를 분리하고 염기로 처리하여 효과적인 비누화 및 고리화시켜 거울상이성질체인 에폭시드(Ⅱa)를 수득하였다.
다음화합물을 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-시아노--크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디니트로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올, 융점 220 내지 222°
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-카르복시-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디니트로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-클로로-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-클로로-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-브로모-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아세트아미도-5-브로모-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세틸-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-에톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-에톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-플루오르-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-플루오르-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-클로로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-클로로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-트리플루오로메틸-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-트리플루오로메틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세트아미도-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세트아미도-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세트아미도-7-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-아세트아미도-7-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2-테트라메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2-테트라메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2-펜타메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2-펜타메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올, 융점, 204 내지 206°
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(4, 5-디히드로-1H-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(4, 5-디히드로-1H-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올, 융점 293 내지 242°
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-에톡시카르보닐-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리미딘온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리미딘온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리미딘온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리미딘온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-피리미딘온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-6-피리미딘온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-6-피리미딘온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-6-피리미딘온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피라진온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피라진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피롤리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘, 융점 186°
2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피롤리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올, 융점 195 내지 197°
2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피페리딘온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피페리딘온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2-디메틸-3-에틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2-디메틸-3-에틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
[실시예 2]
21.5g의 일반식(Ⅱa)화합물, 11.2g의 3, 6-피리다진디올, 12ml의 피리딘 및 600ml의 에탄올로 된 혼합물을 72시간 동안 비등시켰다. 용매 약 300ml를 증류 제거하고, 혼합물을 냉각한 후, 미반응된 3, 6-피리다진디올을 여과해내고 여액을 증발시켰다. 수득한 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올[=2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올]을 이소프로판올로 재결정시켰다. 융점 240°
상응하는 3, 4-에폭시크로만으로부터 다음 화합물을 유사하게 수득한다 :
2, 3-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-크로만-3-올
2, 3-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
2, 3-디메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-니트로-크로만-3-올
2, 3-디메틸-2-에틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2-디에틸-3-메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2-트리메틸렌-3-메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2-헥사메틸렌-3-메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-메틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-메톡시-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-티오아세틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-메톡시-티오카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-티오(노)아세톡시-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-히드록시메틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-디메틸아미노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-브로모-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-요오드-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-메틸술피닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-메틸술포닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올
[실시예 3]
10g의 상기 B화합물, 3g의 수산화나트륨 및 350ml의 디옥산으로 된 혼합물을 20분간 비등시켰다. 혼합물을 냉각하고 여과한 다음, 여액을 증발시켜 A(융점, 212°)를 수득하였다.
[실시예 4]
2g의 상기 B화합물, 11.7ml의 포름산 및 3.3ml의 아세트산 무수물로 된 혼합물을 20°에서 16시간동안 정치한 다음, 이어서 40 내지 42°에서 2시간동안 가열하였다. 증발시킨후, 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만을 수득하였다.
상응하는 3-히드록시-크로만으로부터 다음 화합물을 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만
2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만
2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만
[실시예 5]
1g의 상기 B화합물 및 5ml의 아세트산 무수물로된 혼합물을 1시간동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각하고 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-3-아세톡시-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만을 수득하였다.
[실시예 6]
2.96g의 상기 B화합물을 100ml의 물에 현탁시키고, 3.2g의 브롬을 10 내지 20°에서 교반하면서 적가하였다. 이 물질을 용해시키고, 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3, 5-디브로모-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올을 침천시키고, 여과하여 수득하였다.
[실시예 7]
2.78g의 상기 A화합물을 10ml의 진한질산(68%, 밀도 1.41) 및 12ml의 진한 황산의 혼합물에 용해시키고, 20°에서 3시간동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 침천물을 여과한 후 수세하였다. 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3- 및 -5-니트로-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로만을 수득하였는데, 이것은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
[실시예 8]
1g의 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-니트로-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올을 25ml의 메탄올에 용해시킨 용액을 20°및 1바아에서 0.5g의 5% Pd-C상에서 완결될 때까지 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올 수득하였다.
[실시예 9]
1g의 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘올 15ml의 HCOOH 및 1ml의 피리딘중에 용해시킨 용액을 19시간동안 비등시키고 증발시켰다. 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-포름아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘을 수득하였다.
[실시예 10]
1g의 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아미노-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘, 10ml의 아세트산 무수물 및 10ml의 피리딘의 혼합물을 20°에서 16시간동안 정치하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-5-아세트아미도-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘올 수득하였다.
[실시예 11]
1g의 상기 A화합물을 50ml의 메탄올 및 2ml의 물에 녹인 비등용액을 교반하면서 염산을 14시간동안 통과시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 하룻밤동안 정치하였다. 침전된 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-2H-크로멘-6-카르복실산을 여과하여 수득하였다.
[실시예 12]
2.78g의 상기 A화합물, 31g의 Na3PO4·12H2O, 28ml의 물, 67ml의 아세트산 및 25g의 라니 니켈(물로 습윤시킨)로된 혼합물을 20°에서 3시간동안 교반하였다. 여과한 후, 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-포르밀-2H-크로멘올 얻었다.
다음 화합물을 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-포르밀-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-포르밀-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-포르밀-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-포르밀-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-포르밀-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-포르밀-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-포르밀-크로만-3-올
[실시예 13]
2.78g의 상기 A화합물을 40ml의 3급 부탄올에 용해시키고, 5.6g의 분말 KOH를 교반하면서 가하였다. 1시간동안 비등시킨 후, 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-2H-크로멘을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-카르바모일-크로만-3-올
[실시예 14]
2.78g의 상기 A화합물을 20ml의 피리딘 및 10ml의 트리에틸아민의 혼합물에 용해시킨 용액에 H2S를 20°에서 5시간동안 통과시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-2H-크로멘을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-티오카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-7-티오카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-티오카르바모일-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-티오카르바모일-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-티오카르바모일-크로만-3-올
[실시예 15]
310mg의 상기 B화합물, 808mg의 라웨죤(Lawesson)시약 및 50ml의 톨루엔으로 된 혼합물을 N2분위기하에 1시간동안 비등시켰다. 통상의 반응마무리를 하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올을 수득하였다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-티오피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘을 상기 A화합물로부터 유사하게 수득하였다.
[실시예 16]
다음 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-메톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-메톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-에톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-에톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-아세톡시-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-8-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-8-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-히드록시메틸-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-히드록시메틸-크로만-3-올
2, 2-테트라메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2-테트라메틸렌-3-메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2-펜타메틸렌-3-메틸-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2-펜타메틸렌-3-메틸-(1H-2-피리돈-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡시-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-메톡시-6-피리다진온-1-일)-6-시아노-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-아세틸-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-아세틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-에톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-4-히드록시-2-피리돈-1-일)-6-에톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-아세틸-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-아세틸-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-메톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-에톡시카르보닐-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-에톡시카르보닐-크로만-3-올
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-니트로-2H-크로멘
2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-3-히드록시-6-피리다진온-1-일)-6-니트로-크로만-3-올
[실시예 17]
6.5g의 일반식(Ⅱa)화합물, 3.1g의 피리돈, 3ml의 피리딘 및 100ml의 에탄올로된 혼합물을 72시간동안 환류시켰다. 냉각 및 통상의 반응마무리를 한후, 혼합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올(융점, 105 내지 107)을 디클로로메탄/석유 에테르(85:615)로 용출시키고, 이어서 상기 B화합물(융점 185 내지 186°)를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(85:615)로 용출시켰다(중량비, 약 1:61).
[실시예 18]
21.5g의 일반식(Ⅱa)화합물, 11.1g의 2, 4-디히드록시피리딘(=4-히드록시-1H-2-피리돈), 12ml의 피리딘 및 360ml의 에탄올로된 혼합물을 48시간동안 환류시켰다. 냉각 및 통상의 반응마무리를 한후, 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2, 2, 3-트리메틸-4-(4-히드록시-1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올(융점, 225 내지 227°)을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(85:615)로 용출시킨 다음, 이어서 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 2-디히드로-2-옥소-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올[2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올, 융점, 198 내지 200°]을 에틸 아세테이트/메탄올(90:610)로 용출시켰다(중량비, 약 1:69).
[실시예 19]
실시예 2와 유사하게, 일반식(Ⅱa)화합물 또는 상응하는 2, 2, 3-트리메틸-3, 4-에폭시-크로만으로부터 각기 하기한 물질과 반응시켜 다음 화합물을 수득하였다.
3-히드록시피리딘과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(3-피리닐-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을; 4-히드록시피리딘과 반응하여 2, 2, 3-트리메틸-4-(4-피리닐-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을; 3-히드록시피리다진과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(3-피리미딘일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을; 4-히드록시피리미딘과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(3-피리미딘일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을; 2-히드록시피라진과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피라진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을; 2, 4-히드록시피리딘과 반응하여 각각 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-니트로-크로만-3-올, 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-브로모-크로만-3-올, 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올을; 2, 3-디히드록시피리딘과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(4-히드록시-3-피리딜-옥시)-6-사이노-크로만-3-올을; 2, 5-디히드록시피리딘과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-5-피리딜-옥시)-6-사이노-크로만-3-올을; 4, 6-디히드록시피리미딘과 반응하여, 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-4-피리미딘일-옥시)-6-사이노-크로만-3-올을; 3, 6-디히드록시피리다진과 반응하여, 각각 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-6-피리다진일-옥시)-6-니트로-크로만-3-올, 융점 223 내지 225°, 2, 2-테트라메틸렌-3-메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올, 2, 2-펜타메틸렌-3-메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-시아노-크로만-3-올, 275°까지 융점 무, 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-브로모-크로만-3-올, 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-메톡시카르보닐-크로만-3-올을 수득하였다.
[실시예 20]
실시예 4와 유사하게, 상응하는 크로만-3-올을 포르밀화하여 다음 화합물을 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만
2, 2, 3-트리메틸-3-포르밀옥시-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만
[실시예 21]
실시예 5와 유사하게, 상응하는 크로만-3-올을 아세틸화하여 다음 화합물을 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-6-아세톡시-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만
2, 2, 3-트리메틸-6-아세톡시-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만
[실시예 22]
327mg의 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올, 20ml의 아세톤, 400mg의 K2CO3및 0.2ml의 디메틸술페이트로 된 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 여과, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올(융점 197 내지 199°)을 에틸 아세테이트/메탄올(9:61)로 용출시켰다.
유사하게, 알킬화하여 다음 화합물을 수득한다.
2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 2-디히드로-1-메틸-2-옥소-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올; 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 2-디히드로-1-에틸-2-옥소-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올; 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-1-에틸-2-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올, 융점 166 내지 168°.
다음 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
[실시예 A : 정제]
1kg의 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘, 4kg의 락토오스, 1.2kg의 감자전분, 0.2g의 탈크 및 0.1kg의 마그네슘 스테아레이트로된 혼합물을 각 정제가 활성화합물 0.1mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정체를 얻었다.
[실시예 B : 제피정]
실시예 A와 유사하게 정체를 압착하고 이어서, 슈크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가간트 및 착색제로 된 제피물로 통상의 방법에 따라 제피하였다.
[실시예 C : 캅셀제]
1kg의 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올로 통상의 방법에 따라 각 캅셀이 활성화합물 0.5mg을 함유하도록 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
[실시예 D : 앰플]
1kg의 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리닐-옥시)-6-시아노-크로만-3-올을 20ℓ의 1, 2-프로판디올 및 10ℓ의 2차 증류수로된 혼합물에 녹인 용액을 멸균 여과하여, 이 용액을 앰플에 충전한 후, 앰플을 멸균상태에서 밀봉하였다. 각 앰플은 활성화합물 0.1mg을 함유한다.
유사하게, 일반식(Ⅰ)의 다른 활성 화합물 1종이상 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제, 당의 정, 캅셀 또는 앰플을 얻을 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)로 표시되는 크로만 유도체 및 그의 염.
    Figure kpo00008
    (단, 상기식에서, R1과 R8은 각각 A이고, R2는 H 또는 A이고, R1과 R2는 또한 함께 3∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, R3는 OH 또는 OAC이고, R4는 수소이고, R5는 A, F, Cl, Br, I, OH, OA, OAC, NO2, NH2, ACNH, HOOC 또는 AOOC가 일치환 또는 이치환되어 있거나 또는 비치환된 피리딜-옥시, 피리다진일-옥시, 피리미딘일-옥시, 피라진일-옥시, 옥소-디히드로-피리딜-옥시, 옥소-디히드로-피리다진일-옥시, 옥소-디히드로-피리미딘일-옥시, 옥소-디히드로-피라진일-옥시, 1H-2-피리돈-1-일, 1H-6-피리다진온-1-일, 1H-2-피리미딘온-1-일, 1H-6-피리미딘온-1-일, 1H-2-피라진온-1-일, 3H- 또는 5H-2-피롤린온-1-일 또는 1H-2-티오피리돈-1-일 기이고, 여기에서 이들 기는 또한 전체 또는 일부 수소화 될 수 있고, R6와 R7은 각각 H, CN, NO2, AOOC 또는 Hal이고, A는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 알킬은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, Ac는 1∼8개의 탄소원자를 갖는 알칸오일 또는 7∼11개의 탄소원자를 갖는 아로일이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 크로만 유도체가, a) 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올 ; b) 2, 2, 3-트리메틸-4-(1H-2-피리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘; c) 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-히드록시-4-피리딜-옥시)-6-시아노-크로만-3-올 ; d) 2, 2, 3-트리메틸-4-(6-히드록시-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올 ; e) 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올 ; f) 2, 2, 3-트리메틸-4-(1, 6-디히드로-1-에틸-6-옥소-3-피리다진일-옥시)-6-시아노-크로만-3-올 ; g) 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피롤리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올, 또는 h) 2, 2, 3-트리메틸-4-(2-피롤리돈-1-일)-6-시아노-2H-크로멘임을 특징으로 하는 크로만 유도체 및 그의 염.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 3, 4-에폭시크로만을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 중 하나와 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)의 크로만 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (단, 상기식에서, R1, R2, R5, R6, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  4. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물.
    Figure kpo00010
    (단, 상기식에서, -X-Y-는 (a) -CO-CH2-, (b) -CHOH-CHR8-, (c)
    Figure kpo00011
    이고, R9는 CHO, ACO, AOOC, NO2, CN, Br, H2NCO 또는 H2NCS이고, A, R1, R2및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  5. 제4항에 있어서, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물이; a) 2, 2-디메틸-6-시아노-크로만-4-온, 또는; b) 2, 2, 3-트리메틸-3, 4-에폭시-6-시아노-크로만임을 특징으로 하는 화합물.
  6. R3가 OH이고, R4가 수소인 제1항에 따른 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ-2)의 크로만 유도체의 제조 방법.
  7. 제1항에 따른 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)에 있어서, R3, R5, R6또는 R7기중 하나 이상을 다른 R3, R5, R6또는 R7기로 전환시키는 것을 특징으로 하일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)의 크로만 유도체의 제조방법.
  8. 제1항에 따른 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 산부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ-1) 또는 (Ⅰ-2)의크로만 유도체의 제조방법.
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