FI93358B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93358B
FI93358B FI892182A FI892182A FI93358B FI 93358 B FI93358 B FI 93358B FI 892182 A FI892182 A FI 892182A FI 892182 A FI892182 A FI 892182A FI 93358 B FI93358 B FI 93358B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
trimethyl
pyridazinyloxy
cyanochroman
acid
Prior art date
Application number
FI892182A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI93358C (fi
FI892182A (fi
FI892182A0 (fi
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Lues Ingeborg
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3815504A external-priority patent/DE3815504A1/de
Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of FI892182A0 publication Critical patent/FI892182A0/fi
Publication of FI892182A publication Critical patent/FI892182A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93358B publication Critical patent/FI93358B/fi
Publication of FI93358C publication Critical patent/FI93358C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

93358
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten kro-5 maanijohdannaisten valmistamiseksi R6 r5 R4 o jossa R1, R2 ja R8 ovat itsenäisesti A; 15 R1 ja R2 ovat yhdessä myös alkyleenejä, joissa on 3 - 6 C-atornia; R3 on OH; R4 ja R7 ovat itsenäisesti H; R3 ja R4 edustavat yhdessä myös sidosta; 20 R5 on substituoimaton tai yhdellä ryhmällä A tai OH substi-tuoitu pyridyylioksi-, pyridatsinyylioksi, oksodihydropy-ridyylioksi- tai oksodihydropyridatsinyylioksitähde; R6 on CN tai N02; ja A on alkyyli, jossa on 1 - 6 C-atomia, ... 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio • « suolojen valmistamiseksi.
Samankaltaiset yhdisteet tunnetaan julkaisuista EP-Al-76075 ja EP-Al-173848.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdis-30 teillä on arvokkaita ominaisuuksia, jotka soveltuvat lääkeaineiden valmistukseen.
Keksittiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-loilla on sopivasti arvokkaita farmakologisia ominaisuuk-35 siä. Niinpä niillä on sydän/verisuoni-vaikutuksia, jolloin yleensä pienillä annoksilla havaitaan selektiivinen vaiku- • » * 93358 2 yleensä pienillä annoksilla havaitaan selektiivinen vaikutus sepelvaltimoon, ja suuremmilla verenpainetta alentava vaikutus. Sepelvaltimojärjestelmässä esiintyy esimerkiksi vastuksen vähenemistä ja virtauksen lisääntymistä, jol-5 loin vaikutus sydämen pulssitiheyteen pysyy vähäisenä. Edelleen yhdisteillä on relaksoiva vaikutus erilaisiin sileälihaksisiin elimiin (ruoansulatuskanava, hengitys-järjestelmä ja kohtu). Yhdisteiden vaikutukset saadaan selville sinänsä tunnetuilla tavoilla, kuten on esitetty 10 esimerkiksi julkaisuissa EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc n:o 8681769) kuten myös K.S. Meesmann et ai, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776. Koe-eläimiksi sopivat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat tai siat.
15 Tämän vuoksi yhdisteitä voidaan käyttää lääkeainei na ihmis- ja eläinlääketieteessä. Edelleen niitä voidaan käyttää välituotteina muita lääkeaineita valmistettaessa.
A on ilmoitetuissa kaavoissa edullisesti haaroit-tumaton alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6, edullisesti 1-4, 20 erityisesti 1, 2 tai 3 C-atomia, yksityiskohdittain edullisesti metyyli, myös edullisesti etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, edelleen edullisesti sek-butyyli, tertbutyyli, pentyyli, isopentyyli (3-metyylibu-tyyli), heksyyli tai isoheksyyli (4-metyylipentyyli).
25 Mikäli R1 ja R2 ovat yhdessä alkyleenejä, niin alky- leeniryhmä on edullisesti haaroittumaton, yksityiskohdittain edullisesti -(CH2)n-, jolloin n on 3, 4, 5 tai 6.
Ryhmä "alkyyli" on edullisesti -CH2- tai -CH2CH2-.
R1 ja R2 ovat edullisesti toisinaan alkyyli, eri-30 tyisesti toisinaan metyyli tai etyyli, edullisesti toisinaan metyyli.
R3 ja R4 edustavat edullisesti yhdessä sidosta.
Ryhmät R6 ja R7 ovat edullisesti kromaanijärjestel-män 6- ja 7-asemassa. Ne voivat kuitenkin olla myös 5- ja 35 6-, 5- ja 7-, 5- ja 8, 6- ja 8-, kuten myös 7- ja 8-ase- massa.
• l l • h 93358 3
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 3,4-epoksikromaani "fd? 10 jossa R1, R2, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
R5-H III
15 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratisoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä heterosyklisessä renkaassa 20 oleva sekundäärinen N-atomi alkyloidaan, ja/tai emäksinen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan käsittelemällä hapolla happoadditiosuolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan muuten sinänsä tunnetulla tavalla, kuten ne on kuvailtu kirjalli- ... 25 suudessa (esimerkiksi vakioteoksissa kuten Houben-Weyl, • ·
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; kuten yllä ilmoitetut patenttijulkaisut), ja reaktio-olosuhteissa, jotka ovat mainituille muutoksille tun-30 nettuja ja sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös muita sinänsä tunnettuja, ei tässä lähemmin mainittuja muunnelmia.
Lähtöaineet voidaan valmistaa toivottaessa myös in situ siten, ettei niitä eristetä reaktioseoksesta, vaan 35 saatetaan reagoimaan välittömästi edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
4 93358
Edullisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiolla kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti iner-tissä liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 150 °C.
5 Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tun nettuja. Mikäli ne eivät ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada saattamalla kaavan 2-H0-R6R7C6R2-COCH3 mukainen 2-hydroksiasetofenoni reagoimaan 10 kaavan R1-C0-R2 mukaisen ketonin kanssa vastaavaksi kaavan Va mukaiseksi 4-kromanoniksi, r6 Va -X-Y- = -C0-CH2- 'Vtx- Vb -X-Y- = -C0-C(=CH-R9)- 15 || Ϊ R2 Vc -X-Y- - -CHOH-CHR8- 0 ‘/\91 Vd -X-Y- = -CH=CR8- R Ve -X-Y- = -CHBr-CR80H- kondensoimalla kaavan R9-CH0 (R9 * alkyyli, jossa on 1-5 20 C-atomia) mukaisen aldehydin kanssa kaavan Vb mukaiseksi 3-alkylideeni-4-kromanoniksi, pelkistämällä esimerkiksi NaBH4:llä kaavan Vc mukaiseksi 3-alkyyli-4-kromanoliksi, dehydraamalla esimerkiksi p-tolueenisulfonihapolla kaavan Vd mukaiseksi kromeeniksi ja hapettamalla, esimerkiksi 3-25 klooriperbentsoehapolla. Viimeksi mainittu hapetus saate taan suorittaa myös useammassa vaiheessa. Niin voidaan esimerkiksi valmistaa ensin kaavan Ve mukainen yhdiste N-bromisukkinimidillä vesiliuoksessa ja lohkaista tästä lopuksi HBr:ää emäksellä, esimerkiksi natriumhydroksidi-30 liuoksella.
, Kaavan Vd mukaiset kromeenit voidaan saada myös ““ kaavan 2-HO-R6R7-C6H2-CHO mukaisen salisyylialdehydin kon- densoinnilla kaavan R1-CO-CH2-R8 mukaisen ketonin kanssa kaavan 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R1 mukaiseksi hydroksiketo-35 niksi, saattamalla reagoimaan kaavan R2-Li mukaisen orga- •
93 ό 5 L
5 no-Li-yhdisteen kanssa ja hydrolysoimalla sen jälkeen kaavan 2-OH-R6R7C6H2-CH=CR8-CR1R2-OH mukaiseksi dioliksi, ja syklisoimalla vettä lohkaisten.
Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisina joh-5 dannaisina ovat sopivia vastaavat suolat, esimerkiksi Na-tai K-suolat, jotka myös voivat muodostua in situ.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa voi muodostua erilaisia kaavan I mukaisia tuotteita, erityisesti kaavan III mukaisen lähtö-10 aineen rakenteesta ja reaktio-olosuhteista riippuen.
Esimerkiksi happisillan sisältävien kaavan I mukaisten yhdisteiden (R5 = mahdollisesti substituoitu pyri-dyylioksi, pyridatsinyylioksi, oksodihydropyridyylioksi tai oksodihydropyridatsinyylioksi) muodostuminen on suo-15 tuisaa, kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä on sub-stituenttina laktaami- tai laktiimiryhmittymän lisäksi ainakin yksi OH-ryhmä ja/tai kun työskennellään suhteellisen miedoissa olosuhteissa, esimerkiksi heikon emäksen läsnäollessa, kuten pyridiini/alkoholissa. Esimerkiksi muo-20 dostuu 2,2,3-trimetyyli-3,4-epoksi-6-syaanikromaanista ("Ha") ja ΙΗ-2-pyridonista NaH:lla DMS0:ssa pääosin 2,2,3-trimetyyli-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-syaani-2H-kro-meenia ("A") ja 2,2,3-trimetyyli-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)- 6-syaanikroman-3-olia ("B"), kun 25 sitä vastoin pyridiinillä etanolissa saadaan suunnilleen samat määrät "BM:tä ja 2,2,3-trimetyyli-4-(2-pyridyyliok-si)-6-syaanikroman-3-olia. 2,4-dihydroksipyridiinistä ( 4-hydroksi-lH-2-pyridoni) ja IIa:sta muodostuu pyridiini/-etanolissa 2,2,3-trimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyyliok-30 si)-6-syaanikroman-3-olia ja 2,2,3-trimetyyli-4-(4-hydrok-si-lH-2-pyridon-l-yyli )-6-syaanikroman-3-olia määrien suh-— teella noin 9:1.
Reaktio-olosuhteiden optimointi onnistuu helposti jokaisessa yksittäistapauksessa. Reaktiotuotteet voidaan 93358 6 erottaa ja eristää ilman vaikeuksia, esimerkiksi kiteyttämällä ja/tai kromatografoimalla.
On tarkoituksenmukaista työskennellä emäksen läsnä ollessa. Emäksinä soveltuvat esimerkiksi alkalimetalli-5 tai maa-alkalimetalli-hydroksidit, -hydridit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH, Ca(OH)2, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, myös orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini tai pyridiini, joita voidaan käyttää myös ylimäärä ja voivat toimia samanaikaisesti liuottimena.
10 Inertteinä liuottimina soveltuvat erityisesti alko holit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli tai tertbutanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-iso-propyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; glykoli-eetterit, kuten etyleeniglykolimonometyyli- tai -monoetyy-15 lieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleenigly-kolidimetyylieetteri (diglymi); ketonit, kuten asetoni tai butanoni; nitriilit, kuten asetonitriili; nitroyhdisteet, kuten nitrometaani tai nitrobentseeni; esterit, kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF), 20 dimetyyliasetamidi tai fosforihappoheksametyylitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloori-etyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Edelleen ... 25 soveltuvat näiden liuottimien väliset seokset.
j ♦
Kaavan II mukainen epoksidi voidaan valmistaa myös in situ, esimerkiksi emäksen vaikutuksesta vastaavaan kaavan Ve mukaiseen bromihydriiniin.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 = OH ja R4 = H, 30 voidaan muuttaa dehydrausreagenssilla käsittelemällä kaa van I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 ja R4 merkitsevät yhdessä sidosta. Se onnistuu esimerkiksi jonkin ilmoitetuista emäksistä avulla, esimerkiksi NaOH, KOH tai NaH, jossain ilmoitetuista liuottimista, esimerkiksi tetrahyd-35 rofuraani, dioksaani tai DMSO, lämpötilassa 0 - 150 eC.
93358 7
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan edelleen muuttaa yksi tai useampia ryhmistä R3, R5, R6 ja/tai R7 muiksi ryhmiksi R3, R5, R6 ja/tai R7.
Sekundaarinen aminoryhmä voidaan muuttaa alkyloin-5 tireagenssilla käsittelemällä vastaavaksi tertiaariseksi aminoryhmäksi ja/tai alkoksiryhmäksi. Alkylointireagens-seiksi soveltuvat esimerkiksi kaavojen A-Cl, A-Br tai A-I mukaiset yhdisteet, tai vastaavat rikkihappo- tai sul-fonihappoesterit, kuten metyylikloridi, -bromidi, -jodidi, 10 dimetyylisulfaatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti. Voidaan myös esimerkiksi liittää yksi tai kaksi metyyliryhmää formaldehydillä muurahaishapon läsnä ollessa. Alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti yhden mainituista iner-teistä liuottimista läsnä ollessa tai puuttuessa, esimer-15 kiksi DMF:n, lämpötilassa noin 0 - noin 120 eC, jolloin saatetaan lisätä myös katalysaattoria, edullisesti emästä, kuten kaliumtertbutylaatti tai NaH.
Kaavan 1 mukainen emäs voidaan muuttaa hapolla hap-poadditiosuolakseen. Näissä muutoksissa tulevat erityises-20 ti kyseeseen hapot, jotka antavat fysiologisesti soveltuvia suoloja. Niin voidaan käyttää epäorgaanisia suoloja, esimerkiksi rikkihappo, typpihappo, vetyhalogeenihappoja, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhappo, fosforihappoja, kuten ortofosforihappo, sulfamiinihappoa, myös orgaanisia , . . 25 happoja, erityisesti alifaattisia, asyklisiä, aralifaatti-
• I
siä, aromaattisia tai heterosyklisiä yksi- tai useampi-emäksisiä karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihappoja, esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, pivalii-nihappo, dietyylietikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, 30 pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, bentsoehappo, salisyylihappo, 2-tai 3-fenyylipropionihappo, sitruunahappo, glukonihappo, askorbiinihappo, nikotiinihappo, isonikotiinihappo, metaani- tai etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihap-35 po, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, nafta- 93358 8 liinimono-ja -disulfonihapot, lauryylirikkihappo. Suoloja fysiologisesti soveltumattomien happojen, esimerkiksi pik-raatteja, kanssa voidaan myös käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseen.
5 Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä saattaa olla yksi tai useampia kiraalisia keskuksia. Ne voidaan saada sen vuoksi valmistuksessa rasemaattina tai, mikäli käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodossa. Mikäli yhdisteissä on kaksi tai useampia 10 kiraalisia keskuksia, ne voivat muodostua synteesissä ra-semaattien seoksina, joista voidaan eristää puhtaassa muodossa yksittäisiä rasemaatteja, esimerkiksi inertistä liuottimesta kiteyttämällä. Niin kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 * R2, R3 = OH ja R4 = H, on kaksi ki-15 realista keskusta; valmistuksessa Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktiolla muodostuu kuitenkin pääosin vai yhtä rasemaattia, jossa substituentit R3 = OH ja R5 ovat trans-asemassa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa erottaa sinänsä tunnetulla tavalla mekaanisesti tai 20 kemiallisesti enatiomeereikseen. Siten rasemaatista voidaan muodostaa muutoksella optisesti aktiivisella päästö-aineella diastereomeereja. Päästöaineiksi kaavan I mukaisille emäksisille yhdisteille soveltuvat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyli-r>. . 25 viinihapon, diasetyyliviinihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon tai maitohapon D- ja L-muodot. Karbinoleja (I, R3 = OH) voidaan myös esteröidä kiraalisten asylointireagenssien avulla, esimerkiksi D- tai L-a-metyy-libentsyyli-isosyanaatin, ja erottaa sitten (vertaa EP-30 Al-120428). Diastereomeerien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi fraktioivalla kiteytyksellä, ja sitten kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla diastereo-meereistä. Enantiomeerien erotus onnistuu myös kromatogra-35 fiällä optisesti aktiivisissa väliaineissa.
.
2 k _ 9 Q2 7 C O 7θυ ju
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää erityisesti ei-kemiallisesti farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. Tällöin ne voidaan saattaa yhdessä vähintään yhden 5 kiinteän, nestemäisen ja/tai puolinestemäisen väli- tai apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhden tai useamman muun vaikuttavan aineen yhdistelmänä sopivaan annostelumuotoon.
Keksinnön kohteena ovat myös aineet, erityisesti farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät vähintään yh-10 den kaavan 1 mukaisen yhdisteen ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan.
Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis-ja ja eläinlääketieteessä. Väliaineina tulevat kysymykseen enteraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen 15 tai paikalliseen antoon sopivat orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, polyety-leeniglykolit, glyseriinitriasetaatti, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstea-20 raatti, talkki ja vaseliini. Oraaliseen käyttöön sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen antoon peräpuikot, parenteraaliseen antoon liuokset, edullisesti öljy- tai vesiliuokset, myös suspensiot, emulsiot tai siirrännäiset (Implantate), 25 paikalliseen käyttöön salvat, kermat tai jauhe. Uudet yhdisteet voidaan myös pakastekuivata ja saadut pakastekui-vatut tuotteet voidaan esimerkiksi käyttää injektiotuot-teiden valmistukseen. Ehdotetut valmisteet saattavat olla sterilisoituja ja/tai sisältää apuaineita, kuten liuku-30 säilöntä-, stabilointiaineita ja/tai kostutteita, emul- gaattoreita, osmoottiseen paineeseen vaikuttavia suoloja, puskuriaineita, väri- maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat sisältää haluttaessa myös yhden tai useampia muita vaikuttavia aineita, esimerkiksi yhden tai useampia vitamiineja.
35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ihmisille tai 10 93358 eläimille, erityisesti nisäkkäille, kuten apinat, koirat, kissat, rotat tai hiiret, ja ihmisten tai eläinten terapeuttiseen käsittelyyn kuten sairauksien hoitoon, erityisesti sydän/verisuoni-järjestelmän häiriöiden hoitoon ja/-5 tai ennaltaestoon, erityisesti sydämen vajaatoiminnan, angina pectoriksen, ääreis- tai aivoverisuonisairausten, kuten myös korkeaan verenpaineeseen liittyvien sairaustilojen, myös muiden kuin verisuonten lihaksiston muutoksiin liittyvien sairausten, esimerkiksi astman ja virtsan pidä-10 tyskyvyttömyyden.
Tällöin keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti samalla tavoin kuin tunnetut sydäntautilääkkeet (Antianginosa) tai verenpainetta alentavat lääkkeet, esimerkiksi Nicorandil tai Cromakalim, edullisesti annoksina 15 noin 0,01 - 5 mg, erityisesti 0,02 - 0,5 mg annosteluyk-sikköä kohden. Päivittäinen annostelu on edullisesti noin 0,0001 - 0,1, erityisesti 0,0003 - 0,01 mg/kg kehonpainoa. Jokaisen määrätyn potilaan erityinen annos riippuu kuitenkin mitä erilaisimmista tekijöistä, esimerkiksi käy-20 tettävän erityisen yhdisteen tehosta, iästä, kehonpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ravinnosta, luovutusajankohdasta ja -reitistä, erittymisnopeudesta, lääkeaineyhdistelmästä ja kulloisenkin sairauden vakavuudesta, jota terapia koskee. Oraalinen anto on edullinen.
25 Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisten yhdisteiden hyperpolarisoivat Am, V) ja antispastiset eli relaksoivat (IC50) vaikutukset määritettiin kudoskylvyssä käyttäen sian valtimoa kuten on kuvattu tarkemmin julkaisussa Journal of Medicinal 30 Chemistry, 1991, 34 (10) 3074 - 3085.
e « * 93358 11
Yhdiste hyperpolarisaatio relaksaatio
Am, V kons., μΜ IC50, μΜ 2.2.3- trimetyyli- 5 4-(2-hydroksi-4- pyridyy1ioksi-6- syaanikroman-3-oli 35 0,1 0,004 2.2.3- trimetyyli- 4-(6-hydroksi-3- 10 pyridatsinyyli- oksi)-6-syaanikro- man-3-oli 29 0,1 0,006 2.2.3- trimetyyli- 4-(1,6-dihydro-l- 15 etyyli-6-okso-3- pyridatsinyyliok-si)-6-syaanikroman- 3-oli 22 0,1 0,067 20 Seuraavissa esimerkeissä "tavallinen käsittely" tarkoittaa:
Lisätään, tarvittaessa, vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena kuten etyyliasetaatti, erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, 25 haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografoimalla ja/tai kiteyttämällä.
Kaikki lämpötilat on esitetty edellä ja jäljempänä yksikössä °C.
Esimerkki 1 30 21,5 g lla:n, 11,2 g 3,6-pyridatsindiolin (= 3-hyd- roksi-lH-6-pyridatsinoni), 12 ml pyridiinin ja 600 ml eta-— nolin seosta keitettiin 72 tuntia. Tislattiin noin 300 ml, jäähdytettiin, suodatettiin muuttumaton 3,6-pyridatsin-dioli pois ja haihdutettiin kuiviin. Saatu 2,2,3-trimetyy-35 li-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi )-6-syaanikroman-3- 93358 12 oli [= 2,2,3-trimetyyli-4-(1,6-dihydro-6-okso-3-pyridat-sinyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli] uudelleenkoteytettiin isopropanolista. Sp. 240 eC.
Samalla tavalla saatiin vastaavista 3,4-epoksikro-5 maaneista: 2.3- dimetyyli-2-etyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyyliok-si)-6-syaanikroman-3-oli 2,2-dietyyli-3-metyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyyliok-si)-6-syaanikroman-3-oli 10 2,2-trimetyleeni-3-metyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyyli- oksi)-6-syaanikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli -4- (6 -hydroksi -3 -pyr idät sinyylioksi) kro-man-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-15 metyylikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-metoksikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-tioasetyylikroman-3-oli 20 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6- metoksitiokarbonyy1ikroman-3-oii 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-tio(no)asetoksikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6- 25 hydroksimetyylikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-dimetyyliaminokroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-bromikroman-3-oli 30 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6- jodikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-metyylisulfinyylikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-35 metyylisulfonyylikroman-3-oli 93358 13 2,2-dimetyyli-3-heksyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyyliok-si)-6-syaanikroman-3-oli.
Esimerkki 2 6.5 g IIa:n, 3,1 g pyridonin, 3 ml pyridiinin ja 5 100 ml etanolin seosta keitettiin 72 tuntia. Jäähdyttämi sen ja tavallisen käsittelyn jälkeen kromatografoltiin silikageelillä. 2,2,3-trimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli (Sp. 105 - 107 °C) eluoitiin dikloori-metaani/petrolieetterillä (85:15), ja lopuksi "B" dikloo-10 rimetaani/etyylieetterillä (85:15), Sp. 185 - 186 °C; määrien suhde noin 1:1.
Esimerkki 3 21.5 g IIa:n, 11,1 g 2,4-dihydroksipyridiinin (= 4-hydroksi-lH-2-pyridoni), 12 ml pyridiinin ja 360 ml 15 etanolin seosta keitettiin 48 tuntia. Jäähdyttämisen ja tavallisen käsittelyn jälkeen kromatografoltiin silikageelillä . 2,2,3-trimetyyli-4-(4-hydroksi-lH-2-pyridon-l-yyli)-6-syaanikroman-3-oli (Sp. 225 - 227 °C) eluoitiin dikloorimetaani/etyyliasetaatilla (85:15), ja lopuksi 20 eluoitiin 2,2,3-trimetyyli-4-(l,2-dihydro-2-okso-4-pyri-dyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli [2,2,3-trimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli, Sp. 198 -200 ®C] etyyliasetaatti/metanolilla (90:10) dikloorime-taani/petrolieetterillä (85:15), määrien suhde noin 1:9.
. c 25 Esimerkki 4 « <
Samalla tavoin kuin esimerkissä 2 saatiin IIa:sta tai vastaavista 2,2,3-trimetyyli-3,4-epoksikromaaneista 3-hydroksipyridiinillä: 2.2.3- trimetyyli-4-(3-pyridyylioksi) -6-syaanikroman-3-oli; 30 4-hydroksipyridiinillä: 2.2.3- trimetyyli-4-( 4-pyridyylioksi) -6-syaanikroman-3-oli; 3-hydroksipyridatsiinilla: 2.2.3- trimetyyli-4-(3-pyridatsinyylioksi)-6-syaanikroman- 3-oli; 14 93358 2.4- dihydroksipyridiinillä: 2.2.3- trimetyyli-4-( 2-hydroksi-4-pyridyylioksi )-6-nitro-kroman-3-oli 2.3- dihydroksipyridiinillä: 5 2,2,3-trimetyyli-4-(2-hydroksl-3-pyridyylloksi)-6-syaani- kroman-3-oli; 2.5- dihydroksipyridiinillä: 2.2.3- trimetyyli-4-(2-hydroksi-5-pyridyylioksi)-6-syaani-kroman-3-oli; 10 3,6-dihydroksipyridatsiinllla:
2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-nitrokroman-3-oli, Sp. 223 - 225 °C
2,2-tetrametyleeni-3-metyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyy-lloksl)-6-syaanikroman-3-oli 15 2,2-pentametyleeni-3-metyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyy-
lioksi)-6-syaanikroman-3-oli, Sp. > 275 °C
2.2.3- trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-metoksikarbonyylikroman-3-oli.
Esimerkki 5 20 327 mg 2,2,3-trimetyyli-4-(1,6-dihydro-6-okso-3- pyridatsinyylioksi)-6-syaanikroman-3-olin, 20 ml asetonin, 400 mg K2C03:n ja 0,2 ml dimetyylisulfaatin seosta keitettiin 2 tuntia. Suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin silikageelillä. Etyyliastaatti/meta-25 nolilla (9:1) saatiin 2,2,3-trimetyyli-4-(l,6-dihydro-l- c metyyli-6-okso-3-pyridatsinyylioksi )-6-syaanikroman-3-oli, Sp. 197 - 199 eC.
Samalla tavoin saatiin alkyloimalla: 2.2.3- trimetyyli-4-( 1,2-dihydro-l-metyyli-2-okso-4-pyri-30 dyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-okso-4-pyri-dyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli 2.2.3- trimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-etyyli-6-okso-3-pyri-datsinyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli, Sp. 166 - 168 °C.
il 15 93358
Seuraavat esimerkit koskevat kaavan l mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja sisältäviä farmaseuttisia valmisteita:
Esimerkki B rakeet 5 Puristettiin tabletteja samalla tavoin kuin esimer kissä A, jotka päällystettiin lopuksi tavallisella tavalla sakkaroosista, perunatärkkelyksestä, talkista, tragantti-kumista ja väriaineesta koostuvalla päällysteellä.
Esimerkki C kapselit 10 1 kg 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyy- lioksi)-6-syaanikroman-3-olia täytettiin tavallisella tavalla kovagelatiinikapseleihin niin, että jokainen kapseli sisälsi 0,5 mg vaikuttavaa ainetta.
Esimerkki D Ampullit 15 1 kg 2,2,3-trimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyyliok- si)-6-syaanikroman-3-olin liuos 20 1 1,2-propandiolin ja 10 1 kahdesti tislatun veden seoksessa steriilisuodatet-tiin, täytettiin ampulleihin ja suljettiin steriilisti. Jokainen ampulli sisälsi 0,1 mg vaikuttavaa ainetta.
20 Samalla tavoin on saatavissa yhden tai useampia muita kaavan 1 mukaisia vaikuttavia aineita ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja sisältäviä tabletteja, rakeita, kapseleita tai ampulleja.
• i f « i c ·

Claims (2)

93358 16
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten kromaanijohdannaisten ja niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi p6 „5 R^ o jossa
15 R1, R2 ja R8 ovat itsenäisesti A; R1 ja R2 ovat yhdessä myös alkyleenejä, joissa on 3 - 6 C-atomia; R3 on OH; R4 ja R7 ovat itsenäisesti H;
20 R3 ja R4 edustavat yhdessä myös sidosta; R5 on substituoimaton tai yhdellä ryhmällä A tai OH substi-tuoitu pyridyylioksi-, pyridatsinyylioksi, oksodihydropy-ridyylioksi- tai oksodihydropyridatsinyylioksitähde; R6 on CN tai N02; ja . . 25 A on alkyyli, jossa on 1 - 6 C-atomia, , · tunnettu siitä, että kaavan II mukainen 3,4-epok-sikromaani 35 jossa R1, R2, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin kaavassa 93358 17 I, saatetaan reagoimaan kaaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R5-H III 5 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen reaktio-kyky isen johdannaisen kanssa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratisoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä heterosyklisessä renkaassa 10 oleva sekundäärinen N-atomi alkyloidaan, ja/tai emäksinen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan käsittelemällä hapolla happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 a) 2,2,3-trimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyyliok- si)-6-syaanikroman-3-oli; b) 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyy-lioksi)-6-syaanikroman-3-oli; c) 2,2,3-trimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-metyyli-6-ok- 20 so-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli; tai d) 2,2,3-trimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-etyyli-6-ok-so-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaanikroman-3-oli. 18 93358
FI892182A 1988-05-06 1989-05-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi FI93358C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3815504A DE3815504A1 (de) 1988-05-06 1988-05-06 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3815504 1988-05-06
DE3835011 1988-10-14
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892182A0 FI892182A0 (fi) 1989-05-05
FI892182A FI892182A (fi) 1989-11-07
FI93358B true FI93358B (fi) 1994-12-15
FI93358C FI93358C (fi) 1995-03-27

Family

ID=25867854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892182A FI93358C (fi) 1988-05-06 1989-05-05 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5013853A (fi)
EP (1) EP0340718B1 (fi)
JP (1) JPH01319481A (fi)
KR (1) KR0150781B1 (fi)
AR (1) AR246966A1 (fi)
AT (1) ATE108786T1 (fi)
AU (1) AU628331B2 (fi)
DE (1) DE58908062D1 (fi)
DK (1) DK223289A (fi)
ES (1) ES2057010T3 (fi)
FI (1) FI93358C (fi)
HU (1) HU207311B (fi)
IE (1) IE63794B1 (fi)
IL (1) IL90198A (fi)
NO (1) NO174467C (fi)
NZ (1) NZ228991A (fi)
PT (1) PT90471B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
EP0373204A1 (en) * 1988-05-09 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds and treatment
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
US5332168A (en) * 1991-04-01 1994-07-26 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographic film cassette with improved separator claw
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
EP0665733B1 (en) * 1992-10-21 2003-05-07 Gynetech Laboratories, Inc. Vaginal sponge delivery system
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
AU7453900A (en) * 1999-10-05 2001-05-10 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
FR2820974B1 (fr) * 2001-02-21 2004-02-13 Pharmascience Lab Composition topique comprenant une solution vraie contenant un derive de chromane ou de chromene, son procede de preparation et son utilisation cosmetique et therapeutique
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
US10981951B2 (en) 2014-01-31 2021-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Therapeutics for the treatment of glaucoma

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077066A (en) * 1963-09-10 1967-07-26 Benger Lab Ltd Improvements in or relating to the synthesis of chromanones
US3467676A (en) * 1967-04-05 1969-09-16 American Home Prod 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives
CH619701A5 (fi) * 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
DE2745305A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide und akarizide mittel
DE2814983A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Neue chromanon-derivate
JPS6047269B2 (ja) * 1978-04-14 1985-10-21 日産化学工業株式会社 クロマノ−ル類化合物およびその製造方法
US4241069A (en) * 1979-09-04 1980-12-23 Miles Laboratories, Inc. 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
JPS6016983A (ja) * 1983-07-08 1985-01-28 Daicel Chem Ind Ltd ３−メチレン−４−クロマノン誘導体
HU194855B (en) * 1983-02-16 1988-03-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing chromene derivatives, insecticide and nematocide compositions containing chromene derivatives as active components
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
US4777168A (en) * 1984-10-23 1988-10-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
ZA873745B (en) * 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR890017246A (ko) 1989-12-15
IE891474L (en) 1989-11-06
EP0340718A1 (de) 1989-11-08
IL90198A (en) 1994-01-25
FI93358C (fi) 1995-03-27
FI892182A (fi) 1989-11-07
DK223289A (da) 1989-11-07
HU207311B (en) 1993-03-29
FI892182A0 (fi) 1989-05-05
NZ228991A (en) 1990-12-21
AU3390189A (en) 1989-11-09
AU628331B2 (en) 1992-09-17
ATE108786T1 (de) 1994-08-15
ES2057010T3 (es) 1994-10-16
NO174467C (no) 1994-05-11
DK223289D0 (da) 1989-05-05
EP0340718B1 (de) 1994-07-20
AR246966A1 (es) 1994-10-31
PT90471A (pt) 1989-11-30
KR0150781B1 (ko) 1998-10-15
NO891866D0 (no) 1989-05-05
IE63794B1 (en) 1995-06-14
PT90471B (pt) 1994-09-30
IL90198A0 (en) 1989-12-15
NO174467B (no) 1994-01-31
HUT56094A (en) 1991-07-29
NO891866L (no) 1989-11-07
US5013853A (en) 1991-05-07
DE58908062D1 (de) 1994-08-25
JPH01319481A (ja) 1989-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
CA1340960C (en) Chroman derivatives
US5387587A (en) Chroman derivatives
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95700B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI92824B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5112972A (en) Synthesis of chroman derivatives
US5132307A (en) Tetralin compounds
US5236948A (en) Sulphonamide derivatives
FI95131B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
US5258399A (en) Sulphonamide derivatives
PL155939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN