DE3815504A1 - 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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DE3815504A1
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pyridone
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Rolf Dr Gericke
Manfred Dr Baumgarth
Ingeborg Dr Lues
Rolf Dr Bergmann
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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-N-Heterocyclyl-chromanderivate der Formel I, Verfahren sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
worin
R¹ und R⁸ jeweils A,
R² H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2-Pyridon-1-yl-, 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C-Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder A-C(=NNH₂),
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren Salze.
Ähnliche Verbindungen sind bekannt aus der EP-Al-76075 und der EP-Al-173848.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie Wirkungen auf das cardiovaskuläre System, wobei in der Regel bei niedrigeren Dosen ein selektiver Angriff am Coronarsystem, bei höheren ein blutdrucksenkender Effekt beobachtet werden kann. Am Coronarsystem treten z. B. Widerstandsabnahme und Flußzunahme auf, wobei der Einfluß auf die Herzfrequenz gering bliebt. Weiterhin zeigen die Verbindungen eine relaxierende Wirkung auf verschiedene glattmuskuläre Organe (Gastrointestinaltrakt, Respirationssystem und Uterus). Die Wirkungen der Verbindungen können mit Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. in der EP-Al-76075, der EP-Al-173848 oder der AU-A-45547/85 [Derwent Farmdoc Nr. 86081769) sowie von K. S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776, angegeben sind. Als Versuchstiere eignen sich z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Affen oder Schweine.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sich als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
In den angegebenen Formeln bedeutet A eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6, bevorzugt 1-4, insbesondere 1, 2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methylpentyl).
Falls R¹ und R² zusammen Alkylen bedeuten, so ist die Alkylengruppe vorzugsweise unverzweigt, im einzelnen bevorzugt -(CH₂) n -, wobei n 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.
Die Gruppe "alkyl" steht vorzugsweise für -CH₂- oder -CH₂CH₂-.
Ac ist vorzugsweise Alkanoyl mit 1-6, insbesondere 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, im einzelnen bevorzugt Formyl oder Acetyl, weiterhin bevorzugt Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl, ferner bevorzugt Benzoyl, o-, m- oder p-Toluyl, 1- oder 2-Naphthoyl.
R¹ und R² sind vorzugsweise jeweils Alkyl, insbesondere jeweils Methyl oder Ethyl, bevorzugt jeweils Methyl.
R³ und R⁴ sind bevorzugt zusammen eine Bindung. Falls R⁴H bedeutet, ist R³ bevorzugt OH, O-CHO oder O-COCH₃.
R⁵ ist bevorzugt unsubstituiertes 1H-2-Pyridon-1-yl, 3-Hydroxy-1H-6-pyridazinon-1-yl oder 1-H-4-Hydroxy-2- pyridon-1-yl, ferner bevorzugt unsubstituiertes 1H-2- Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H- 6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon- 1-yl, 3H- oder 5H-Pyrrolinon-1-yl oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl. Falls R⁵ einen substituierten Pyridon- bzw. Thiopyridonring bedeutet, so ist dieser Ring vorzugsweise einfach in 3-, 4- oder 5-Stellung oder zweifach in 3- und 5-Stellung substituiert. Besonders bevorzugte Substituenten sind OH, NO₂ und NH₂, ferner AOOC, OA, Cl, Br und NHCOCH₃, besonders bevorzugte substituierte Reste R⁵ im einzelnen 4-, ferner 3-, 5- und 6-Hydroxy-, 3-, 4-,5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5- Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5- nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5- acetamido- und 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl bzw. -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Methoxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6- pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2- pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl.
R⁵ kann ferner bevorzugt bedeuten: 3,4-Dihydro-1H-2- pyridon-1-yl, 2,3-Dihydro-6H-2-pyridon-1-yl, 5,6-Dihydro- 1H-2-pyridon-1-yl, 2-Piperidinon-1-yl, 2,3-Dihydro-1H-6- pyridazinon-1-yl, 1,2-Dihydro-5H-6-pyridazinon-1-yl, 4,5- Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-6- pyridazinon-1-yl, 3,4-Dihydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl, 1,6- Dihydro-3H-2-pyrimidinon-1-yl, 5,6-Dihydro-1H-2-pyrimidinon- 1-yl, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl, 2,3- Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 1,2-Dihydro-5H-6-pyrimidinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 2,3,4,5- Tetrahydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 3,4-Dihydro-1H-2- pyrazinon-1-yl, 1,6-Dihydro-3H-2-pyrazinon-1-yl, 5,6- Dihydro-1H-2-pyrazinon-1-yl, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H- 2-pyrazinon-1-yl-, 2-Pyrrolidinon-l-yl, 3,4-Dihydro-1H-2- thiopyridon-1-yl, 2,3-Dihydro-6H-2-thiopyridon-1-yl, 5,6-Dihydro-1H-2-thiopyridon-1-yl.
In R⁶ und R⁷ bedeuten vorzugsweise:
A:
Methyl, ferner Ethyl;
AO: Methoxy, ferner Ethoxy;
ACO: Acetyl, ferner Propionyl;
ACS: Thioacetyl, ferner Thiopropionyl;
AOOC: Methoxycarbonyl, ferner Ethoxycarbonyl;
AO-CS: Methoxy-thiocarbonyl, ferner Ethoxythiocarbonyl;
ACOO: Acetoxy, ferner Propionoxy;
ACSO: Thio(no)acetoxy, ferner Thio(no)propionoxy;
Hydroxyalkyl: Hydroxymethyl oder 1- oder 2-Hydroxyethyl;
Mercaptoalkyl: Mercaptomethyl oder 1- oder 2-Mercaptoethyl;
NHA: Methylamino, ferner Ethylamino;
NA₂: Dimethylamino, ferner Diethylamino;
ASO: Methylsulfinyl, ferner Ethylsulfinyl;
ASO₂: Methylsulfonyl, ferner Ethylsulfonyl;
AO-SO: Methoxy-sulfinyl, ferner Ethoxy-sulfinyl;
AO-SO₂: Methoxy-sulfonyl, ferner Ethoxy-sulfonyl;
Ac-NH: Acetamido, ferner Formamido, Propionamido oder Benzamido;
AO-CO-NH: Methoxycarbonylamino, ferner Ethoxycarbonylamino;
HANSO: Methylaminosulfinyl, ferner Ethylaminosulfinyl;
A₂NSO: Dimethylaminosulfinyl, ferner Diethylaminosulfinyl;
HANSO₂: Methylaminosulfonyl, ferner Ethylaminosulfonyl;
A₂NSO₂: Dimethylaminosulfonyl, ferner Diethylaminosulfonyl;
HANCO: N-Methylcarbamoyl, ferner N-Ethylcarbamoyl;
A₂NOC: N,N-Dimethylcarbamoyl, ferner N,N-Diethylcarbamoyl;
HANCS: N-Methyl-thiocarbamoyl, ferner N-Ethylthiocarbamoyl;
A₂NCS: N,N-Dimethyl-thiocarbamoyl, ferner N,N-Diethyl-thiocarbamoyl;
ASONH: Methylsulfinylamino, ferner Ethylsulfinylamino;
ASO₂NH: Methylsulfonylamino, ferner Ethylsulfonylamino;
AOSONH: Methoxysulfinylamino, ferner Ethoxysulfinylamino,
AOSO₂NH: Methoxysulfonylamino, ferner Ethoxysulfonylamino;
ACO-alkyl: 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 3-Oxobutyl, 3-Oxopentyl;
Nitroalkyl: Nitromethyl-, 1- oder 2-Nitroethyl;
Cyanalkyl: Cyanmethyl, 1- oder 2-Cyanethyl;
A-C(=NOH): 1-Oximinoethyl, ferner 1-Oximinopropyl;
A-C(=NNH₂): 1-Hydrazonoethyl, ferner 1-Hydrazonopropyl.
Die Reste R⁶ und R⁷ stehen vorzugsweise in 6- und 7-Stellung des Chromansystems. Sie können jedoch auch in 5- und 6-, 5- und 7-, 5- und 8-, 6- und 8- sowie 7- und 8-Stellung stehen.
Von den Resten R⁶ und R⁷ ist vorzugsweise der eine H, während der andere von H verschieden ist. Dieser andere Rest steht vorzugsweise in 6-Stellung, aber auch in 5-, 7- oder 8-Stellung, und ist vorzugsweise CN oder NO₂, ferner bevorzugt CHO, ACO (insbesondere Acetyl), AOOC (insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), ACOO (insbesondere Acetoxy), weiterhin bevorzugt F, Cl, Br, J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS oder NH₂.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Formeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia
R¹ und R² jeweils A bedeuten;
in Ib R¹ und R² jeweils CH₃ bedeuten;
in Ic R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-6 C-Atomen bedeuten;
in Id R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl,
1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeutet;
in Ie R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeutet;
In If R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeutet;
in Ig R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder
6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-,3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-,3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido-oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl,1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon- 1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeuten;
in Ih R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeuten;
in Ii R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeuten.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′ sowie Ia′ bis Ii′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch jeweils zusätzlich R³ OH, OCHO oder OCOCH₃ und R⁴ H bedeuten.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′′ sowie Ia′′ bis Ii′′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch jeweils zusätzlich R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bedeuten.
Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I, I′, I′′, Ia bis Ii, Ia′ bis Ii′ sowie Ia′′ bis Ii′′, worin jeweils zusätzlich
(a)
R⁶ von H verschieden ist und
R⁷ H bedeutet;
(b) R⁶ von H verschieden ist und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet;
(c) R⁶ NO₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS oder NH₂ und
R⁷ H bedeutet;
(d) R⁶ NO₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl, Br, J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS oder NH₂ bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet;
(e) R⁶ NO₂, CN, CHO, CH₃CO, CH₃OOC, C₂H₅OOC oder CH₃COO und
R⁷ H bedeutet;
(f) R⁶ NO₂, CN, CHO, CH₃CO, CH₃OOC, C₂H₅OOC oder CH₃COO bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet;
(g) R⁶ NO₂ oder CN und
R⁷ H bedeutet;
(h) R⁶ NO₂ oder CN bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet;
(i) R⁶ CN und
R⁷ H bedeutet;
(j) R⁶ CN bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet.
Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I, I′, I′′, Ia bis Ii, Ia′ bis Ii′, Ia′′ bis Ii′′ sowie der übrigen vorstehend als bevorzugt gekennzeichneten Gruppen von Verbindungen, worin zusätzlich R⁸ CH₃ bedeutet.
Im übrigen haben vor- und nachstehend die Reste R¹ bis R⁸, A, "alkyl" und Ac die bei Formel I angegebenen Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Epoxychroman der Formel II
worin
R¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R⁵-H (III)
worin R⁵ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin R³ OH und R⁴H bedeutet, dehydratisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in den oben angegebenen Patentanmeldungen) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I durch Reaktion von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III hergestellt, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°C.
Die Ausgangsstoffe II und III sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind die Ausgangsstoffe der Formel II erhältlich durch Umsetzung von 2-Hydroxyacetophenonen der Formel 2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-COCH₃ mit Ketonen der Formel Va, Kondensation mit Aldehyden der
Formel R⁹-CHO (R⁹=Alkyl mit 1-5 C-Atomen) zu 3-Alkyliden- 4-chromanonen der Formel Vb, Reduktion z. B. mit NaBH₄ zu 3-Alkyl-4-chromanolen der Formel Vc, Dehydratisierung, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, zu Chromenen der Formel Vd und Oxydation, z. B. mit 3-Chlorperbenzoesäure. Die letztgenannte Oxydation kann auch mehrstufig erfolgen. So kann man, z. B. mit N-Bromsuccinimid in wäßriger Lösung zunächst die Bromhydrine der Formel Ve herstellen und diese anschließend mit einer Base, z. B. Natronlauge, behandeln.
Man kann die Chromene der Formel Vd auch erhalten durch Kondensation von Salicylaldehyden der Formel
2-HO-R⁶R⁷-C₆H₂-CHO
mit Ketonen der Formel
R¹-CO-CH₂-R⁸
zu Hydroxyketonen der Formel
2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-CH=CR⁸-CO-R¹,
Umsetzung mit Organo-Li-Verbindungen der Formel R²-Li und nachfolgende Hydrolyse zu Diolen der Formel
2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-CH=CR⁸-CR¹R²-OH
und Cyclisierung unter Wasserabspaltung.
Als reaktionsfähige Derivate von III eignen sich die entsprechenden Salze, z. B. die Na- oder K-Salze, die auch in situ entstehen können.
Es ist zweckmäßig, in Gegenwart einer Base zu arbeiten. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -hydride oder auch -amide wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂, NaH, KH, CaH₂, NaNH₂, KNH₂, ferner organische Basen wie Trimethylamin oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden können und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Das Epoxid II kann auch in situ hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung einer Base auf das entsprechende Bromhydrin Ve.
Eine Verbindung der Formel I, worin R³=OH und R⁴=H ist, kann durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel in eine Verbindung der Formel I, worin R³ und R⁴ zusammen eine Bindung bedeuten, umgewandelt werden. Das gelingt z. B. durch Einwirkung einer der angegebenen Basen z. B. NaH, in einem der angegebenen Lösungsmittel, z. B. DMSO, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°.
Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandeln.
Beispielsweise ist es möglich, daß man ein H-Atom mittels einer Halogenierung durch ein Halogenatom oder einer Nitrierung durch eine Nitrogruppe ersetzt und/oder eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und/oder eine Amino- oder Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert und/oder eine Cyangruppe (z. B. mit HCl in Wasser/Methanol bei 20-100°) in eine Carboxylgruppe oder (z. B. mit Raney-Nickel in Wasser/Essigsäure/Pyridin in Gegenwart von Natriumphosphat) in eine Formylgruppe oder (z. B. mit KOH in tert.-Butanol) in eine Carbamoylgruppe oder (z. B. mit H₂S in Pyridin/Triethylamin) in eine Thiocarbamoylgruppe umwandelt und/oder einen substituierten oder unsubstituierten 1H-2-Pyridon-1-ylrest (z. B. mit P₂S₅ oder mit Lawesson-Reagenz in Toluol) in den entsprechenden 1H-2- Thiopyridon-1-ylrest umwandelt.
Eine Nitrierung gelingt unter üblichen Bedingungen, z. B. mit einem Gemisch aus konzentrierter HNO₃ und konzentrierter H₂SO₄ bei Temperaturen zwischen 0 und 30°. Falls mindestens einer der Substituenten R⁶ und R⁷ eine elektronegative Gruppe wie CN oder NO₂ bedeutet, erfolgt die Nitrierung überwiegend am Rest R⁵; andernfalls erhält man in der Regel Gemische, bei denen die Nitrogruppen am Rest R⁵ oder am Chromanring stehen können.
Analoges gilt für die Halogenierung, die z. B. mit elementarem Chlor oder Brom in einem der üblichen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30° durchgeführt werden kann.
Eine primäre oder sekundäre Aminogruppe und/oder eine OH-Gruppe kann durch Behandeln mit alkylierenden Mitteln in die entsprechende sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und/oder Alkoxygruppe umgewandelt werden. Als alkylierende Mittel eignen sich z. B. Verbindungen der Formeln A-Cl, A-Br oder A-J oder entsprechende Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester wie Methylchlorid, -bromid, -jodid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat. Ferner kann man z. B. eine oder zwei Methylgruppen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure einführen. Die Alkylierung wird zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines der genannten inerten Lösungsmittel, z. B. DMF, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 120° vorgenommen, wobei auch ein Katalysator zugegen sein kann, vorzugsweise eine Base wie Kalium-tert.-butylat oder NaH.
Als acylierende Mittel zur Acylierung von Amino- oder Hydroxygruppen eignen sich zweckmäßig die Halogenide (z. B. Chloride oder Bromide) oder Anhydride von Carbonsäuren der Formel Ac-OH, z. B. Acetanhydrid, Propionylchlorid, Isobutyrylbromid, Ameisensäure/Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid. Der Zusatz einer Base wie Pyridin oder Triethylamin bei der Acylierung ist möglich. Man acyliert zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Kohlenwasserstoffs wie Toluol, eines Nitril wie Acetonitril, eines Amids wie DMF oder eines Überschusses einer tertiären Base wie Pyridin oder Trimethylamin bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 160°, vorzugsweise zwischen 20° und 120°. Eine Formylierung gelingt auch mit Ameisensäure in Gegenwart von Pyridin.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren auf, dann können sie bei der Synthese als Gemische von Racematen anfallen, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. So haben z. B. Verbindungen der Formel I, worin R¹=R², R³=OH und R⁴=H ist, zwei chirale Zentren; bei der Herstellung durch Reaktion von II mit III entsteht jedoch ganz überwiegend nur ein Racemat mit trans-Stellung der Substituenten R³=OH und R⁵. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. So können aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen der Formel I eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure. Carbinole (I, R³=OH) können ferner mit Hilfe chiraler Acylierungsreagenzien, z. B. D- oder L-α-Methylbenzylisocyanat, verestert und dann getrennt werden (vgl. EP-A1-120 428). Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt, und die Enantiomeren der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden. Enantiomerentrennungen gelingen ferner durch Chromatographie an optisch-aktiven Trägermaterialien.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können an Menschen oder Tieren, insbesondere Säugetiere wie Affen, Hunden, Katzen, Ratten oder Mäusen verabreicht und bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des cardiovasculären Systems, insbesondere dekompensierter Herzinsuffizienz, Angina pectoris, peripheren oder cerebralen Gefäßerkrankungen, sowie Krankheitszuständen, die mit Bluthochdruck verbunden sind, ferner von Erkrankungen, die mit Veränderungen der nicht-vaskulären Muskulatur verbunden sind, z. B. Asthma, Inkontinenz der Harnblase.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten Antianginosa bzw. Blutdrucksenkern, z. B. Nicorandil oder Cromakalim verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,01 und 5 mg, insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 0,1, insbesondere zwischen 0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte der Formel IV
worin
-X-Y- (a) -CO-CH₂-, (b) -CO-CR¹⁰-, (c) -CHOH-CHR⁸-, (d) -CH=CR⁸- oder (e)
R⁹ CHO, ACO, AOOC, NO₂, CN, Br, H₂NCO oder H₂NCS und
R¹⁰ Alkyliden mit 1-6 C-Atomen bedeuten und
R¹ und R² die bei Formel I angegebene Bedeutung haben.
Diese neuen Zwischenprodukte können nach den Angaben in Beispiel 1 oder analog dazu hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 21,5 g 2,2,3-Trimethyl-3,4-epoxy-6-cyanchroman ("IIa"), 9,5 g 1H-2-Pyridon ("Pyridon"), 3 g einer 80%igen Dispersion von NaH in Paraffinöl und 600 ml DMSO wird 16 Std. bei 20° gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man dampft ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel. Mit Dichlormethan wird 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)- 6-cyan-2H-chromen ("A"; F. 212°) eluiert, anschließend mit Ethylacetat 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)- 6-cyan-chroman-3-ol ("B"; F. 185-186°).
Herstellung des Ausgangsmaterials
  • (a) Ein Gemisch von 81 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril, 48 ml Aceton, 11,8 ml Pyrrolidon und 300 ml Toluol wird 1 Std. bei 20° stehengelassen, dann 2 Std. am Wasserabscheider gekocht und abgekühlt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2-Dimethyl-6-cyan- 4-chromanon, F. 119-120°.
  • (b) Eine Lösung von 24 g des Chromanons, 12 g Paraformaldehyd und 24 ml Piperidin in 300 ml Ethanol wird 3 Std. auf 70° erhitzt und eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan/Petrolether 1 : 1 auf, filtriert über Kieselgel, dampft ein und erhält 2,2-Dimethyl-3-methylen-6-cyan-4-chromanon als instabiles Öl.
  • (c) Eine Lösung von 25 g des vorstehenden Chromanons in 500 ml Methanol wird mit 6 g NaBH₄ versetzt, 1 Std. bei 20° gerührt und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-6-cyan-4-chromanol, Isomerengemisch, ölig.
  • (d) Eine Lösung von 27 g des vorstehenden Gemischs und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Toluol wird 3 Std. am Wasserabscheider gekocht. Man dampft ein, löst in Dichlormethan/Petrolether 1 : 1, filtriert über Kieselgel, dampft erneut ein und erhält 2,2,3-Trimethyl-6-cyan-2H-chromen, F. 55°.
  • (e) Eine Lösung von 6,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Dichlormethan wird unter Rühren zu einer Lösung von 6,8 g des vorstehenden Chromens in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt noch 16 Std., filtriert, gibt verdünnte Natronlauge zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,2,3-Trimethyl-3,4-epoxy-6-cyan-chroman, F. 118°.
Analog erhält man
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 200°
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom- 5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chrom-en
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dinitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dinitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chrom-en
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chrom-en
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chr-oman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chr-oman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-c-hromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chro-man-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-c-hromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chro-man-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-carboxy-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chr-omen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroma-n-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chr-omen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroma-n-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dinitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dinitro-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chr-omen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroma-n-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chr-omen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroma-n-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-chlor-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-ch-roman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-ch-roman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-brom-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chr-oman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-acetamido-5-brom-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chr-oman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-fluor-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-fluor-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-chlor-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-chlor-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-trifluormethyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-trifluormethyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetamido-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetamido-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetamido-7-nitro-2H-chromen-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetamido-7-nitro-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-carbonyl-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-carbonyl-chr-oman-3-ol
2,2-Tetramethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2-Tetramethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol-
2,2-Pentamethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2-Pentamethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chrome-n
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol, F. 240°
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-ch-roman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H-chrome-n
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H-chrome-n
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyrazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyrazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen F. 186.
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(2-piperidinon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(2-piperidinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
Beispiel 2
Ein Gemisch von 21,5 g IIa, 11,2 g 3,6-Pyridazinol, 12 ml Pyridin und 600 ml Ethanol wird 72 Std. gekocht. Man destilliert etwa 300 ml ab, kühlt ab, filtriert nicht umgesetztes 3,6-Pyridazindiol ab und dampft ein. Das erhaltene 2,2,3-Trimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. 240°
Analog erhält man aus den entsprechenden 3,4-Epoxychromanen:
2,3-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-chroman-3-ol
2,3-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,3-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-ol
2,3-Dimethyl-2-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2-Diethyl-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2-Trimethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2-Hexamethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-6-methyl-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-fluor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dÿod-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-hydroxy--2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-methoxycarbonyl-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chrom-an-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thioacetyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-thiocarbonyl-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thio(no)acetoxy-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-hydroxymethyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-dimethylamino-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-brom-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-jod-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methylsulfinyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methylsulfonyl-chroman-3-ol
2,2-Dimethyl-3-hexyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10 g "B", 3 g Natriumhydroxid und 350 ml Dioxan wird 20 Min. gekocht. Man kühlt ab, filtriert, dampft das Filtrat ein und erhält "A", F. 212°.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 2 g "B", 11,7 ml Ameisensäure und 3,3 ml Acetanhydrid wird 16 Std. bei 20° stehengelassen und anschließend 2 Std. auf 40-42° erwärmt. Nach Eindampfen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-3- formyloxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman.
Analog erhält man aus den entsprechenden 3-Hydroxy-chromanen:
2,2,3-Trimethyl-3-formyloxy-4-(1H-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman
2,2,3-Trimethyl-3-formyloxy-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-c-hroman
2,2,3-Trimethyl-3-formyloxy-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-ch-roman
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1 g "B" und 5 ml Acetanhydrid wird 1 Std. gekocht. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,2,3-Trimethyl-3-acetoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman.
Beispiel 6
Man suspendiert 2,96 g "B" in 100 ml Wasser und tropft unter Rühren bei 10-20° 3,2 g Brom hinzu. Die Substanz löst sich, 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1- yl)-6-cyan-chroman-3-ol fällt aus und wird abfiltriert.
Beispiel 7
Man löst 2,78 g "A" in einem Gemisch von 10 ml konzentrierter Salpetersäure (68%ig; D. 1,41) und 12 ml konzentrierter Schwefelsäure, rührt 3 Std. bei 20°, gießt auf Eis, filtriert, wäscht mit Wasser und erhält ein Gemisch von 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3- und -5-nitro-pyridon- 1-yl)-6-cyan-2H-chromen, das chromatographisch getrennt werden kann.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon- 1-yl)-6-methoxycarbonyl-chroman-3-ol in 25 ml Methanol wird bei 20° und 1 bar an 0,5 g 5%igem Pd-C bis zum Stillstand hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl- chroman-3-ol.
Beispiel 9
Eine Lösung von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon- 1-yl)-6-cyan-2H-chromen in 15 ml HCOOH und 1 ml Pyridin wird 19 Std. gekocht und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-formamido-2- pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon- 1-yl)-6-cyan-2H-chromen, 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin wird 16 Std. bei 20° stehengelassen. Man dampft ein, reinigt chromatographisch und erhält 2,2,3-Trimethyl- 4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
Beispiel 11
In eine siedende Lösung von 1 g "A" in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird 14 Std. unter Rühren HCl eingeleitet. Man läßt erkalten und über Nacht stehen. Die ausgefallene 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)2H-chromen-6-carbonsäure wird abfiltriert.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 2,78 g "A", 31 g Na₃PO₄ · 12 H₂O, 28 ml Pyridin, 28 ml Wasser, 67 ml Essigsäure und 25 g Raney-Ni (wasserfeucht) wird bei 20° 3 Std. gerührt. Nach Filtration arbeitet man wie üblich auf und erhält 2,2,3-Trimethyl- 4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-formyl-2H-chromen.
Analog erhält man
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-formyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-formyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-formyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-formyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-formyl-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-formyl-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-formyl-chroman--3-ol
Beispiel 13
Man löst 2,78 g "A" in 40 ml tert.-Butanol und gibt unter Rühren 5,6 g gepulvertes KOH hinzu. Nach 1  Std. Kochen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2- pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-2H-chromen
Analog erhält man
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-carbamoyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-carbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-2H-chrom-en
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-carbamoyl-2H-c-hromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-carbamoyl-chro-man-3-ol.
Beispiel 14
In eine Lösung von 2,78 g "A" in einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml Triethylamin leitet man 5 Std. bei 20° H₂S ein, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl- 2H-chromen.
Analog erhält man
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-thiocarbamoyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-7-thiocarbamoyl-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-2H-c-hromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-chro-man-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-thiocarbamoyl--2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-thiocarbamoyl--chroman-3-ol.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 310 mg "B", 808 mg Lawesson-Reagenz und 50 ml Toluol wird 1 Std. unter N₂ gekocht. Übliche Aufarbeitung gibt 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6- cyan-chroman-3-ol.
Analog erhält man aus "A" das 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-thiopyridon- 1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
Beispiel 16
Analog Beispiel 1 erhält man:
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-ethoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-ethoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-acethoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-acethoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol-
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-8-nitro-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-8-nitro-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-hydroxymethyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-hydroxymethyl-chroman-3-ol
2,2-Tetramethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2-Tetramethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-o-l
2,2-Pentamethylen-3-methyl-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen
2,2-Pentamethylen-3-methyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chrome-n
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-methoxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-chroman-3-o-l
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-carbonyl-2-H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-methoxy-carbonyl-c-hroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxy-carbonyl-2H--chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxy-carbonyl-ch-roman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-acetyl-2H-chro-men
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-acetyl-chroman--3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-methoxycarbony-l-2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-methoxycarbony-l-chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl--2H-chromen
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl--chroman-3-ol
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-nitro-2H-chrom-en
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6-nitro-chroman--3-ol.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
Beispiel A Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)- 6-cyan-2H-chromen, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 0,1 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C Kapseln
Man füllt 1 kg 2,2,3-Trimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon- 1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln, so daß jede Kugel 0,5 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel D Ampullen
Eine Lösung von 1 kg 2,2,3-Trimethyl-4-(4-hydroxy-1H-2- pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen in einem Gemisch von 20 l 1,2-Propandiol und 10 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,1 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

Claims (10)

1. Chromanderivate der Formel I worinR¹ und R⁸ jeweils A,
R² H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2-Pyridon-1-yl-, 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-6- Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl- oder 1H-2-Thiopyridon- 1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C-Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder A-C(=NNH₂),
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. a) 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol;
b) 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen;
c) 2,2,3-Trimethyl-4-(4-hydroxy-1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol;-
d) 2,2,3-Trimethyl-4-(4-hydroxy-1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen;
e) 2,2,3-Trimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3--ol;
f) 2,2,3-Trimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H-chrome-n;
g) 2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol;
h) 2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
3. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Epoxychroman der Formel II worinR¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,mit einer Verbindung der Formel IIIR⁵-H (III)worin R⁵ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetztund/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin R³ OH und R⁴H bedeutet, dehydratisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionsalze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharamzeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.
9. Verbindungen der Formel IV worin
-X-Y- (a) -CO-CH₂, (b) -CO-CR¹⁰-, (c) -CHOH-CHR⁸-, (d) -CH=CR⁸ oder R⁹ CHO, ACO, AOOC, NO₂, CN, Br, H₂NCO oder H₂NCS und
R¹⁰ Alkyliden mit 1-6 C-Atomen bedeuten und
R¹ und R² die bei Formel I angegebene Bedeutung haben.
10. a) 2,2-Dimethyl-6-cyan-chroman-4-on.
b) 2,2,3-Trimethyl-3,4-epoxy-6-cyan-chroman.
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