JPH01319481A - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JPH01319481A
JPH01319481A JP1112370A JP11237089A JPH01319481A JP H01319481 A JPH01319481 A JP H01319481A JP 1112370 A JP1112370 A JP 1112370A JP 11237089 A JP11237089 A JP 11237089A JP H01319481 A JPH01319481 A JP H01319481A
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JP
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trimethyl
pyridon
chroman
cyano
formula
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JP1112370A
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English (en)
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Geritsuke Rorufu
ロルフ・ゲリツケ
Manfred Baumgarth
マンフレート・バウムガルス
Ingeborg Dr Lues
インゲボルグ・ルエス
Rolf Bergmann
ロルフ・バーグマン
Peyer Jacques De
ジヤツク・ド=ペイヤー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式■で示される新規なりロマン誘導体および
それらの塩に関する: [式中 R1およびR1はそれぞれ、Aであり、R2は
HまたはAであり、 R1およびR1はまた、−緒になって、CM千3〜6個
を有するアルキレンを表わすことかでき、 R3はOHまたはOAcであり、 R4はHであり、 R1およびR4はまた、−緒になって結合測探を表わす
ことができ、 R′はビリジルーオキシ、ピリダジニル−オキシ、ピリ
ミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソージヒ
ドロービリジルーオキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジ
ニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、1H−2
−ピリドン−1−イル、1H−6−ビリダジノン−1−
イル、1H−2−ピリミジノン−■−イル、1H−6−
ピリミジノン−1−イル、1H−2−ビラジノン−1−
イル、3H−または5H−2−ピロリノン−1−イルあ
るいは1H−2−チオピリドン−1−イル基であり、こ
の基は非置換であるか、あるいは置換基として1個また
は2個のA、F、CQ、BrS J、0LOA。
OAc%No、、NH,、AcNH,HOOC,および
(または)AOOCを有し、そしてこれらの基はまた、
完全に、または部分的に水素冷加されていてもよく、R
′およびR’ +i ソれぞれ、H,A、 HOSAO
CHO,ACO,AO5,HOOC,AOOC,AO−
CS、 ACOO。
A−C5−0、C[子1〜6個を有するヒドロキシアル
キル、C原子1〜6個を有するメルカプトアルキル、N
o、、NH,、NHASNAz、CN%l”XCQ、 
Br。
■、CF、、ASO,ASO,、AO−SoS AO−
SO2、人cNH。
AO−GO−NH,HANSO,HANSO,AtN5
O,H!NSO!、HANSO!、A、NSO,、H2
NCO1HANCO1A、NCO,H!NCS。
HANC51A、NC5,ASONH,ASO!NH,
AOSONH。
AOSO□NH%ACO−アルキル、ニトロアルキル、
シアノアルキル、A−C(=NOH)またはA−C(−
NNH,)テあり、 AはC原子1〜6個を有するアルキルであり、 アルキルはC原子1〜6個を有するアルキレンであり、
そして AcはC**子〜8個を有するアルカノイルまt;はC
原子7〜11個を有するアロイルである1゜ 類似化合物はEPo−A 1−76 、075およびE
P−Ai173.848から知られている。
本発明の目的は、有用な性質、特に医薬の製造に使用す
ることができる有用な性質を有する新規な化合物を見い
出すことにある。
本発明者らは、式Iで示される化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩が、良好な耐容性と組合されてい
る、有用な薬理学的性質を有することを見い出した。す
なわち、これらの化合物は心臓血管系に対する作用を示
し、一般的に言えば、低投与量では心臓血管系に対する
選択的効果を示し、そしてまた高投与量では血圧降下作
用を示す。たとえば、冠状血管系において、流動抵抗性
の減少および流量の増加が生じ、しかも心拍数に対する
作用は低いまま保留される。さらにまた、本発明の化合
物は種々の平滑筋基管(胃腸管、呼吸器系および膀胱)
に対して弛緩作用を示す。本発明の化合物のこれらの作
用効果は、たとえば、EP−At−76,075,EP
−At−173,848またはAU−A−45,547
/85 (DerventFarmdoc No、86
081769)に、およびに、 S、 1Jees−a
+ann等によりArzneimittelforsc
hung 25(11)。
1975年1770−1776頁に記載されているよう
な、それ自体既知の方法を用いて評価することができる
。適当な実験動物は、たとえばマウス、ラット、モルモ
ット、イヌ、ネコ、サルまたはブタである。
従って、本発明の化合物は人間医療および動物医療にお
ける活性医薬化合物として使用することができる。さら
にまた、これらのイし金物は別種の活性医薬化合物を製
造するための中間体として使用することができる。
前記式において、Aは好ましくは、IK子1〜6個、好
ましくは1〜4個、特にl、2または3個を有する、非
分枝鎖状のアルキル基であり、詳細には、Aは好ましく
はメチルであり、さらにまた、好ましくはAはエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、
さらにまた好ましくはAはsec 、−ブチル、tar
t。
ペンチル、ペンチル、インペンチル(3−メチルブチル
)、ヘキシルあるいはイソヘキシル(4−メチルペンチ
ル R1およびR2が一緒になって、アルキレンである場合
に、このアルキレン基は好ましくは非分枝鎖状であり、
詳細には、好ましくは−(CHz)。−(式中、nは3
、4、5、または6である)である。
基「アルキル」は好ましくは、−CH,−または−CH
.CH,−である。
Acは好ましくはC原子1〜6個、特にl,2、3、ま
たは4個を有するアルカノイルであり、詳細には、好ま
しくはホルミルまたはアセチルであり、Acはさらにま
た、好ましくはプロピオニル、プチリノC1イソブチリ
ル、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり、さらにま
た、ACは好ましくはベンゾイル、o−、m−、または
p−)ルイル、■−または2−ナフトイルである。
R1およびR2は好ましくは、それぞれアルキル、特に
それぞれメチルまたはエチルであり、好ましくはそれぞ
れメチルである。
R3およびR4は好ましくは、−緒になって結合を表わ
す。R4がHである場合には、R3は好ましくは、OH
, O−CHOまたはO−COCH 、である。
R1は好ましくは、非置換の1H−2−ピリドン−1−
イル、2−ヒドロキシ−4−ビリジルーオキシ、6−ヒ
ドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ、1.6−ジヒド
ロ−l−メチルまたは1、6−ジヒドロ−l−エチル−
6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシであり、R5は
さらにまた、2−、3−または4−ビリジルーオキシ、
3−ヒドロキf−1H−6−ピリダジノン−l−イルあ
るいはLH−4−ヒドロキシ−2−ピリドン−1−イル
であり、さらにまた RSは好ましくは、非置換の1H
−2−ビラジノン−l−イル、1H−6−ピリダジノン
−l−イル、4、5−ジヒドロ−1H−6−ピリダジノ
ン−1−イル、1H−2−ピリミジノン−1−イル、1
H−6−ピリミジノン−l−イル、3H−または5H−
ピロリノン−1−イルあるいは1H−2−チオピリドン
−1−イルである。R″が非置換のピリドン環またはチ
オピリドン環である場合に、この環は好ましくは、3位
置、4位置または5位置に1個の置換基を有するか、あ
るいは3位置と5位置とに2個の置換基を有する。
特に好ましい置換基はOH, No!およびNH,であ
り、さらにまた、AOOC, OA, CQSBrお,
:’NHCOCHsであり、特に好ましい置換されてい
る基Rsは詳細には、4−、さらにまた3−、5−、お
よび6−ヒドロキシ−、3−、4−、5−、まj;は6
−メチキシ−、3−、4−、5−、または6−アセトキ
シ−、3−、5−、または6−クロロ−、3−または5
−ニトロ−、3−または5−アミノ−、3−または5−
カルボキシ−、3−または5,−メトキシカルボニル−
、3−または5−エトキシカルボニル−、3−または5
−アセトアミド−13,5−ジクロロ−13,5−ジブ
ロモ−13−クロロ−5−二トロー、3−ニトロ−5−
クロロ−13−ブロモー5−ニトロ−13−ニトロ−5
−ブロモ−13,5−ジニトロ−13−クロロ−5−ア
ミノ−13−アミノ−5−クロロ−,3−ブロモー5−
アミノ−13−アミノ−5−’ロモー、3−クロロ−5
−7セトアミドー、3−アセトアミド−5−クロロ−1
3−ブロモ−5−アセトアミド−および3−アセトアミ
ド−5−ブロモ−1H−2−ピリドン−1−イルまたは
−1H−2−チオピリドンー1−イル、1H−4−また
は1H−5−ヒドロキシ−6−ピリダジノン−1−イル
、1H−3−11H−4−または1H−5−メトキシ−
6−ピリダジノン−1−イル、1H−3−11H−4−
または1H−5−エトキシカルボニル−6−ピリダジノ
ン−1−イル、1H−4−1lH−5−または1H−6
−ヒドロキシ−2−ピリミジノン−1−イル、1H−2
−または1H−4−ヒドロキシ−6−ピリミジノン−l
−イルである。
R11はさらにまた、好ましくは次の基である=3,4
−ジヒドロ−1H−2−ピリドン−1−イル、2,3−
ジヒドロ−6H−2−ピリドン−1−イル、5.6−ジ
ヒドロ−1H−2−ピリドン−1−イル、2−ピペリジ
ノン−1−イル、2.3−ジヒドロ−1H−6−ピリダ
ジノン−1−イル、1.2−ジヒドロ−5H−6−ピリ
ダジノン−1−イル、4.5−ジヒドロ−1H−6−ピ
リダジノン−1−イル、2.3.4.5−テトラヒドロ
−1H−6−ピリダジノン−1−イル、3.4−ジヒド
ロ−1H−2−ピリミジノン−1−イル、1.6−ジヒ
ドロ−3H−2−ピリミジノン−1−イル、5,6−ジ
ヒドロ−1H−2−ピリミジノン−1−イル、3.4.
5.6−チトラヒドロー1H−2−ピリミジノン−1−
イル、2.3−ジヒドロ−1H−6−ビリミジノンー1
−イル、1.2−ジヒドロ−5H−6−ピリミジノン−
1−イル、4.5−ジヒドロ−1H−6−ピリミジノン
−1−イル、2,3,4.5−テトラヒドロ−1H−6
−ピリミジノン−1−イル、3.4−ジヒドロ−1H−
2−ビラジ゛ノンー1−イル、1.6−ジヒドロ−3H
−2−ビラジノン−1−イル、5,6−ビラジノン−1
−イル、1.6−ジヒドロ−3H−2−ビラジノン−1
−イル、5.6−ジヒドロ−1H−2−ビラジノン−1
−イル、3.4,5.6−チトラヒドロー1H−2−ビ
ラジノン−1−イル、2−ピロリジノン−1−イル、3
.4−ジヒドロ−1H−2−チオピリドン−1−イル、
2.3−ジヒドロ−6H−2−チオピリドン−1−イル
、5.6−ジヒドロ−1H−2−チオピリドン−1−イ
ルである。
R4およびR7に関しては下記の基が好ましい二A: 
   メチル、さらにまたエチル;Ao:     メ
トキシ、さらにまたエトキシ:ACO:    アセチ
ル、さらにまたプロピオニル;ACS :    チオ
アセチル、さらにまた、チオプロピオニル:AOOC:
    メトキシカルボニル、さらにまた、エトキシカ
ルボニル: AO−CS :   メトキシ−チオカルボニル、さら
にまた、ニドキシ−チオカルボニル; ACOO:    アセトキシ、さらにまた、プロピオ
ンオキシ:AC30:    チオ())アセトキシ、
さらにまた、チオ())プロピオンオキシ; ヒドロキシアルキル: ヒドロキシメチルまたはl−あるいは2−ヒドロキシエ
チル; メルカプトアルキル: メルカプトメチルまたはl−あるいは2−メルカプトエ
チル; NHA :    メチルアミノ、さらにまた、エチル
アミノ;NA!:    ジメチルアミノ、さらにまた
、ジエチルアミノ;ASO:    メチルスルフィニ
ル、さらにまた、エチルスルフィニル; ASO,:    メチルスルホニル、さらにまた、エ
チルスルホニル; AO−So :   メトキシ−スルフィニル、さらに
また、エトキシ−スルフィニル; AO−Sow :   メトキシ−スルホニル、さらに
また、エトキシ−スルホニル: Ac−NH:   アセトアミド、さらにまた、ホルム
アミド、プロピオンアミドまたはベンズアミド: AO−Co−NH:  メトキシカルボニルアミノ、さ
らにまた、エトキシカルボニルアミノ: HANSO:   メチルアミノスルフィニル、さらに
また、エチルアミノスルフィニル: A、NSO:   ジメチルアミノスルフィニル、さら
にまた、ジエチルアミノスルフィニル: +(ANSOz :   メチルアミノスルホニル、さ
らにまた、エチルアミノスルホニル: A、NSO,:   ジメチルアミノスルホニル、さら
にまた、ジエチルアミノスルホニル; HANCO:   N−メチルカルバモイル、さらにま
た、N−エチルカルバモイル; A2N0C:   N、N−ジメチルカルバモイル、さ
らにまた、N、N−ジエチルカルバモイル; HANCS :   N−メチル−チオカルバモイル、
さらにまた、N−エチル−チオカルバモイル; A、NC5:   N、N−ジメチル−チオカルバモイ
ル、さらにまた、N、N−ジエチル−チオカルバモイル
:ASONH:   メチルスルフィニルアミノ、さら
にまた、エチルスルフィニルアミノ: ASO,NH:   メチルスルホニルアミノ、さらに
また、エチルスルホニルアミノ; AOSONH:   メトキシスルフィニルアミノ、さ
らにまた、エトキシスルフィニルアミノ; AOSO,NH:  メトキシスルホニルアミノ、さら
にまた、エトキシスルホニルアミノ: ACO−アルキル:  2−オキソプロピル、2−オキ
ソブチル、3−オキツブチル、3−オキソペンチル;ニ
トロアルキル: ニトロメチル、l−または2−ニトロ
エチル: シアノアルキル: シアノメチル、l−または2−シア
ンエチル; A−C(=NOH) :     l−オキシイミノエ
チル、さらにまた、■−オキシイミノプロピル; A−C(=NNHz) :    l−ヒドラジノエチ
ル、さらにまた、l−ヒドラジノプロピル; 基R“および基R7は好ましくは、クロマン系の6位置
と7位置に存在する。しかしながら、基R“および基R
7はまた、5位置と6位置、5位置と7位置、5位置と
8位置、6位置と8位置および7位置と8位置に存在す
ることもできる。
基R6および基R7のうちの一つは、好ましくはHであ
り、他の一つはHとは異なる基である。
この他の一つの基は好ましくは6位置に存在するが、ま
た5、7または8位置に存在することができ、好ましく
はCNまたはNO8であり、さらにまた好ましくはCH
O,ACO(特にアセチル)、AOOC(特にメトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニル) 、ACOO(
特にアセトキシ)であり、さらにまた好ましくはFlC
Q、 Br、  T、CF3、H、NC01H、NCS
またはNH!である。
本発明は特に、式Iにおいて、前記基のうちの少なくと
も一つが前記の好ましい意味の一つを有する相当する化
合物に関する。本発明の化合物の好ましいグループは下
記の式I a” I iで示すことができる。これらの
式I a= I iは、式1に相当し、下記の詳細に指
定されている基を除いて、その分子中に存在する6基は
式Iの場合と同一の意味を有する: Iaにおいて R1およびR2はそれぞれAである; Ibにおいて、R,lおよびR2はそれぞれCH3であ
る; Icにおいて R1およびR2は一緒になって、Cl子
3〜6個を有するアルキレンである;Idi:t’l’
テ、R’ハL H−2−1:’!J R7−1−イル、
2−ピロリジノン−1−イル、2−ヒドロキシ−4−ビ
リジルーオキシ−16−ヒドロキシ−3−ピリダジニル
−オキシ、l、6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ
−3−ピリダジニル−オキシまたは1.6−ジヒドロ−
1−エチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシで
ある; Ieにおいて R8は2−ヒドロキシ−4−ビリジルー
オキシ、6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ、
■、6−ジヒドロ−1−メチル=6−オキソ−3−ピリ
ダジニル−オキシまたは1.6−ジヒドロ−1−エチル
−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ; Ifにおいて、Rsは6−ヒドロキシ−3−ピリダジニ
ル−オキシ; Igにおいて R1およびR2はそれぞれCH,であり
、そして R11は1H−2−ピリドン−1−イル、2−ピロリジ
ノン−1−イル、2−ヒドロキシ−4−ピリジル−オキ
シ、6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ、1,
6−ジヒドロ−l−メチル−6−オキソ−3−ピリダジ
ニル−オキシまたは1.6−ジヒドロ−1−エチル−6
−オキソ−3−ピリダジニル−オキシである; Ihにおいて R1およびR2はそれぞれCH,であり
、そして Rsは2−ヒドロキシ−4−ビリジルーオキシ、6−ヒ
ドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ、1.6−ジヒド
ロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキ
シまたは1.6−ジヒドロ−1−エチル−6−オキソ−
3−ピリダジニル−オキシである; Iiにおいて R1およびR8はそれぞれ、CH,であ
り、そして R5は6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシであ
る。
式I′および式Ia’〜It’で示される化合物はまた
、好ましい化合物であり、これらの式は式■および式I
a〜Iiに相当し、各式においてその分子中に存在する
Rsはさらにまた、0H5OCHOまたは0COCH,
であり、そしてR4はHである。
式I′および式Ia“〜!i#で示される化合物はまた
好ましい化合物であり、これらの式は式Iおよび式Ia
〜Iiに相当し、各式においてその分子中に存在するR
38よびR4は一緒になって、さらに結合を表わす。
式11式I′、式1′、式Ia−Ii、式I a’ 〜
Ii′および式Ia”〜■i′で示される化合物の中で
、その分子中に存在する下記の基は、それぞれ、下記の
意味を表わす相当する化合物はまた、好ましい化合物で
ある。
(a) RsはHとは異なる基であり、そしてRsはH
である (b) RsはHとは異なる基であり、そして6位置に
存在し、そして RsはHである (c) R″ハNOxCN、 CHO,ACOlHOO
CSAOOC。
ACOO,F、 CQ、 Br、 I 、 CFs、H
,NC05H,NCSまたはNH2であり、そして RTはHである (d) R’はNo、、CN%CHO,ACO,HOO
C%AOOC。
ACOO,F% (4%Br、 I、CFs、H,NC
O,N!NCSまたはNH,であり、この基は6位置に
存在し、そして RyはHである (e) R”はNo、、CN、 CHO1CH3GO,
CHiOOC。
C、H、OOCまたはCI、Cooであり、そしてRs
はHである (f) Rs1tNO,、CN、 CHO1CI3CO
,CH,00C。
C2H500CまたはCH、Coo rあり、コノ基は
6位置に存在し、そして R1はHである (g) R’はNO□またはCNであり、そしてR7は
Hである (h)R’はNO!またはC,Nであり、この基は6位
置に存在し、そして RsはHである (i) R’はCNであり、そして R7はHである (D R”はCNであり、この基は6位置に存在し、そ
して R7はHである 式11弐I′、式■′、式Ia−IL式I a’ −■
i′および式Ia“〜Ii′において、その分子中に存
在するRMが特にCB、であり、残りの基が前記した好
ましい意味の一つを有する相当する化合物は特に好まし
い。
本明細書の全体を通して、別設のことわりがないかぎり
、基R1〜R″、基A、「アルキル」およびAcは式I
に関して前記した意味を有する。
本発明は、また、式1で示されるクロマン誘導体の製造
方法に関する。この方法は、式■(式中、R1,R2、
R6、R1およびR8は式Iに関して前記した意味を有
する) で示される3、4−エポキシクロマン化合物ヲ式■ R’−HI[I (式中、R5は弐■に関して前記した意味を有する) で示される化合物、またはその反応性誘導体の一種と反
応させ、そして(あるいは)式ro:sいて、R3がO
Hであり、そしてR′がHである相当する化合物を脱水
させ、そして(あるいは)基R3、基R−基R・および
(または)基R7のうちの一つまたは二つ以上を式Iに
おける別の基2M1基R5、基R1および(または)基
R7に変換し、そして(あるいは)式Iで示される塩基
化合物を酸で処理することによってその酸付加塩の一種
に変換することを特徴とする方法である。
別法として、式Iで示される化合物は文献[たとえばH
ouben−WeylによるMethodan der
 Or−ganischen Ch、emie (Ge
org−Thieme出版社、Stu−ttgart市
; Organic Reactions、 John
 Wilay &Soms、 Inc、、 New Y
ork市)のような標準的学術書および前記の特許出願
〕に記載されているようなそれ自体既知の方法により、
特に、あげられている反応に適する既知の反応条件の下
で製造される。この場合に、それ自体既知であって、こ
こでは詳細に説明されていない変法も使用することがで
きる。
原料化合物はまた、所望により、これらを反応混合物か
ら単離せずに、直ちにさらに反応させて、式■で示され
る化合物を生成するような方法で、その場で生成させる
ことができる。
好ましくは、式rで示される化合物は式■で示される化
合物を、好ましくは不活性溶媒の存在の下で、約0〜1
50”の温度において、式■で示される化合物と反応さ
せることによって製造される。
式■で示される原料化合物は、一般に既知である。これ
らが知られていない化合物である場合には、これらはそ
れ自体既知の方法によって製造することができる。式■
で示される原料化合物は、式2−IO−R’R’CaH
i−COCH3で示される2−ヒドロキシアセトフェノ
ン化合物を式VaV a  −X−Y−−−CO−CH
x−V b  −X−Y−−−CO−C(=CH−R’
)−V c  −X−Y−−−CHoH−CHR’−V
  d   −X−Y−−−CH−CR’−V e  
−X−Y−−−CHBr−CR’OH−で示されるケト
ン化合物と反応させ、次いで式R’−C,HO(式中、
R’−CjK千1〜5個を有するアルキルである)で示
されるアルデヒド化合物と縮合させて、式vbで示され
る3−アルキリデン−4−クロマノン化合物を生成させ
、次いで、たとえばNaBH4により還元して、式Vc
で示される3−アルキル−4−クロマノール化合物を生
成させ、次いでたとえばp−トルエンスルホン酸により
脱水させて、式Vdで示されるクロメン化合物を生成さ
せ、次いで、たとえば3−クロロ過安息香酸により酸化
することによって得られる。上記の最後の工程の酸化は
また、数工程で行なうことができる。すなわち、たとえ
ば、式Veで示されるブロモヒドリン化合物は、先ず、
水溶液中でN−ブロモスクシンイミドを使用して製造す
ることができ、これらを引続いて、塩基、たとえば水酸
化ナトリウム溶液で処理することができる。
式”/dで示されるクロメン化合物はまた、式2−HO
−R’R’C1H2−CHOで示されるサリチルアルデ
ヒド化合物を、式R’−Co−CH,−R’で示される
ケトン化合物と縮合させて、式2−HO−R’R’C,
H,−CH=CR’−GO−R1で示されるヒドロキシ
ケトン化合物を生成し、式R2−Liで示される有機リ
チウム化合物と反応させ、次いで加水分解して、式2−
HO−R“R’C5Hz−CH−CR’−CR’R”−
OHで示されるジオール化合物を生成し、次いで水を分
離して環形成することによって得ることができる。
弐■で示される適当な反応性誘導体は、相当する塩、た
とえばNaまたはに塩であり、この塩はその場で生成さ
せることができる。
式Iで示される別の生成物は、特に原料化合物の構造お
よび反応条件によって、式■の化合物と式■の化合物と
の反応によって生成することができる。
一例として、酸素架橋を有する式Iで示される化合物(
式中、R6−非置換の、あるいは置換されているピリジ
ル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピリミジニル−オ
キシ、ピラジニル、−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ビリ
ジルーオキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジニル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オキシまたはオ
キソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、である)の生成
は、化合物■がラクタム基またはラクチン基に加えて、
置換基として少なくともll’iiのOH基を有し、モ
して(または)反応を比較的温和な条件、たとえばアル
コール中のピリジンのような弱塩基の存在の下で行なう
と好ましい。
−例として、2,2.3− )ジメチル−3,4−エポ
キシー6−シアノ−クロマン(na)および1H−2−
ピリドンからNaHをDMSO中で使用すると独占的に
、2,2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリド
ン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン(化合物
A)および2.2.3− )ジメチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−
オール(化合物B)が得られ、他方、エタノール中でピ
リジンを使用すると、はぼ均等部の化合物Bおよび2.
2.3−トリメチル−4−(2−ピリジル−オキシ)−
6−シアノ−クロマンー3−オールが生成される。2,
4−ジヒドロキシピリジン(−4−ヒドロキシ−1H−
2−ピリドン)および]Iaから、ピリジン/エタノー
ル中で、2,2.3− )ジメチル=4−(2−ヒドロ
キシ−4−ビリジルーオキシ)−6−シアノ−クロマン
ー3−オールおよび2,2.3− )ジメチル−4−(
4−ヒドロキシ−1H−2−ピリドン−1−イル)−6
−シアノ−クロマンー3−オールが約9:lの重量比で
生成される。
それぞれの場合における最適の反応条件は、容易に案出
することができる。反応生成物は、難なく、たとえば結
晶化および(または)クロマトグラフィによって、分離
し、単離することができる。
塩基の存在の下で行なうことは好ましいことである。適
当な塩基は、たとえばNaOH1KOH。
Ca(OH) !、NaH,KH,CaH,、NaNH
z、KNH,のようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物、水素化物およびまたアミド、さらにま
たトリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基で
あり、有機塩基はまた過剰量で使用し、同時に溶媒とし
て用いることができる。
適当な不活性溶媒は、特にメタノール、エタノール、イ
ングロバノール、n−ブタノールまたはLert−ブタ
ノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロ7ランまI;はジオキ
サンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチル
エーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル
(メチルグリコールまたはエチルグリコール)、アルい
はエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)の
ようなグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンの
ようなケトン、アセトニトリルのようなニトリル、ニト
ロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、
酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルムアミド(
DMF) 、ジメチルアセトアミドまたはへキサメチル
ホスホルアミドのようなアミド、ジメチルスルホキシド
(DMSO)のようなスルホキシド、ジクロロメタン、
クロロホルム、トリクロロエチレン、l、2−ジクロロ
エタンまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素である
。これらの溶媒の相互の混合物はまた、適当である。
エポキシド■はまた、たとえば相当するブロモヒドリン
veに対して塩基を作用させることによって、その場で
製造することができる。
式Iにおイテ、Rs=OHテあり、モしテR’=Hテあ
る相当する化合物は脱水剤で処理することによって、式
lにおいて、R3とR4とが一緒になって結合測標を表
わす相当する化合物に変換することができる。これは、
たとえば前記であげI;溶媒の一種、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはDMSO中において、0
〜150’の温度で、前記であげた塩基の一種例えばN
aOH。
KOHまt;はNaHを作用させることによって行なう
さらにまた、基R3、基RM、基R6および(または)
基R7の一つまたは二つ以上を式Iで示される化合物中
に存在する別の基R3、基R″、基R6および(または
)基R′に変換することができる。
−例として、HIE子はハロゲン化によってノ10ゲン
原子で置き換えることができ、あるいはH[子はニトロ
化によってニトロ基により置き換えることができ、ニト
ロ基はアミノ基にそして(または)アミノ基またはヒド
ロキシル基はアルキレートまたはアシレートに還元する
ことができ、そして(あるいは)シアノ基は(たとえば
水/メタノール中のHCl2により20〜1OOoで)
、カルボキシル基に、または(たとえば水/酢酸/ピリ
ジン中でリン酸ナトリウムの存在の下でラネーニッケル
を使用して)ホルミル基に、または(たとえばtart
−ブタノール中でKOHにより)カルバモイル基に、ま
たは(l;とえばピリジン/トリエチルアミン中でH,
Sにより)チオカルバモイル基に変換することができ、
そして(あるいは)置換されているか、または非置換の
1H−2−ピリドン−1−イル基は(たとえばトルエン
中でLavesson試薬により、あるいはP、S、に
より)相当する1H−2−チオピリドン−l−イル基に
変換することができる。
ニトロ化は慣用の条件の下で、たとえば濃HNO、と濃
H,So、との混合物を用いてθ〜30″の温度で、行
なう。置換基R鳴およびR7のうちの少なくとも一つが
CNまたはNO!のような電気陰性基である場合に、ニ
トロ化は主として、基R3の部位で生じる。他の場合に
は、通常、ニトロ基が基Rsに、またはクロマン環に存
在する混合物が得られる。
これはハロゲン化にも同様にあてはまり、ノ10ゲン化
は、たとえば慣用の不活性溶媒中で、約O〜30°の温
度において元素状塩素または臭素を使用して行なうこと
ができる。
−級まt;は二級のアミノ基および(または)OH基は
アルキル化剤で処理することによって、相当する二級ま
たは三級のアミノ基Bよび(または)アルコキシ基に変
換することができる。
適当なアルキル化剤は、たとえばメチルクロライド、ブ
ロマイドまたはヨーダイト、硫酸ジメチル、あるいはp
−トルエンスルホン酸メチルエステルのような式A−C
α、A−BrまたはA−1で示される化合物、あるいは
相当する硫酸エステルまたはスルホン酸エステルである
。さらにまた、たとえば1個または2個のメチル基はギ
酸の存在の下でホルムアルデヒドにより導入することが
できる。アルキル化は好ましくは、前記であげた不活性
溶媒の一種、たとえばDMFの存在または不存在の下で
、約O〜約120°の温度で行なう。この場合に、触媒
をまた存在させることができ、触媒としてはカリウムt
art−ブトキシドまたはNaHのような塩基が好まし
い。
アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化のj;めの適
当なアシル化剤は好ましくは、式Ac−OHで示される
カルボン酸のハライド(たとえばクロライドまたはブロ
マイド)あるいは無水物、たとえば無水酢酸、プロピオ
ニルクロライド、インブチリルブロマイド、ギ酸/無水
酢酸およびベンゾイルクロライドである。アシル化中に
は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を添
加することができる。アシル化は、好ましくは、たとえ
ばトルエンのような炭化水素、アセトニトリルのような
ニトリル、DMFのようなアミドまたは過剰量のピリジ
ンまt;はトリエチルアミンのような三級塩基などの不
活性溶媒の存在または不存在の下で、約0〜約160°
、好ましくは20〜120°の温度で行なう。ホルミル
化は、また、ピリジンの存在の下でギ酸を使用して行な
うことができる。
式Iで示される塩基は、酸を使用して各酸付加塩に変換
することができる。この反応には、生理学的に許容され
る塩を生成する酸が特に適している。従って、無機酸、
たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸(たとえば塩酸
または臭化水素酸)、リン酸(たとえばオルトリン酸)
、スルファミン酸を使用することができ、さらにまた有
機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、7
マール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、2−または3−フェニルプロピオン
酸、りエン酸、クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシェタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸および
ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、
芳香族またはへテロ環状の一塩基性または多塩基性のカ
ルボン酸、スルホン酸または硫酸を使用することができ
る。生理学的に許容されない酸による塩、たとえばピク
リン酸塩は式Iで示される化合物の精製に使用すること
ができる。
式■で示される化合物は、1個または2個以上のカイラ
ル中心を有することができる。従って、これらの化合物
はそれらの製造過程でラセミ体として、あるいはまた、
光学活性原料化合物を使用する場合には、光学活性形体
として得ることができる。化合物が2個または3個以上
のカイラル中心を有する場合に、これらは合成過程で、
ラセミ体の混合物として得ることができ、この混合物か
ら、たとえば不活性溶剤からの再結晶により、各ラセミ
体を純粋な形で単離することができる。すなわち、たと
えば、式Iにおいて、R1,、、R2、R’−OHおよ
びR’−Hである相当する化合物は2個のカイラル中心
を有する。
しかしながら、■と■との反応による製造過程で、置換
基R”−OHおよびR5をトランス位置に有する一種だ
けのラセミ体が非常に独占的に生成される。得られたラ
セミ体は所望により、それ自体既知の方法によって、機
械的にまたは化学的に、それらのエナンチオマーに分離
することができる。従って、ジアステレオマーはラセミ
体から光学活性分割剤との反応により生成することがで
きる。式Iで示される塩基化合物のための適当な分割剤
は、たとえばD−およびL−形の酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファンスルホン酸、マ
ンテ/l/ m、リンゴ酸または乳酸などの光学活性酸
である。
カルビノール化合物(式I 、R”−0H)はまた、エ
ステル化し、次いでたとえばD−またはL−α−メチル
ベンジルイソシアネートなどのカイラルアシル化剤を用
いることにより、分割することができる(EP−Al−
120,428参照)。異なる形のジアステレオマーは
それ自体既知の方法で、たとえば分別結晶化により分離
することができ、そして式1で示されるエナンチオマー
はそれ自体既知の方法でジアステレオマーから遊離させ
ることができる。エナンチオマーの分割はまた、光学活
性支持材料におけるクロマトグラフィにより行なう。
式Iで示される化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩は、特に化学的でない方法で、医薬製剤の調製に
使用することができる。この場合に、これらの化合物は
少なくとも一種の固体、液体および(または)半液体の
賦形剤または助剤と一緒にして、所望により、一種また
は二種以上の別の活性化合物と組合せて、適当な投与形
態にすることができる。
−〆′ 本発明はまた、式1で示される化合物および(または)
その生理学的に許容される塩の一種の少なくとも一種を
含有する製剤、特に医薬製剤に関する。
これらの製剤は人間医療または動物医療における医薬と
して使用することができる。適当な賦形剤は経腸投与(
たとえば経口投与)、非経口投与または局所投与に適し
、本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機の
物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
エチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼ
ラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリーである。
経口投与用には特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロッ
プ、エレキシルまたは滴剤が使用され、直腸投与には特
に生薬が使用され、非経口投与には特に溶液、好ましく
は油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョン
またはインブラントが使用され、そして局所投与には特
に軟膏、クリームまたは粉末が使用される。本発明の新
規化合物はまI;凍結乾燥させることができ、得られた
凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の調製に使用すること
ができる。上記にあげた製剤は殺菌することができ、そ
して(あるいは)滑剤、保存剤、安定剤および(または
)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、着
色剤および風味付与剤および(または)霧化刑などの助
剤を含有することができる。これらはまた、所望により
、一種または二種以上の別の活性化合物、たとえば一種
または二種以上のビタミン類を含有することができる。
式Iで示される化合物およびそれらの生理学的(こ許容
される塩は、人間または動物、特にサル、イヌ、ネコ、
ラットまたはマウスのような哺乳動物に投与することが
でき、人間の身体または動物の身体の治療的処置に、お
よびまた病気のコントロールに、特に心臓血管系の障害
の治療および(または)予防に、特に、代償心不全、狭
心症、末梢または中枢の血管障害および高血圧に関連す
る病的症状、さらにまた非血管系筋肉における変化に関
連する障害、たとえば喘息または厚失禁の治f18よび
(または)予防に使用することができる。
これに関連して、本発明による物質は通常、既知の抗狭
心症剤または血圧降下剤、たとえばニコランジル(ni
corandil)またはクロマカリン(cromak
alim)と同様に、好ましくは約0.01〜5 ta
g/投与単位、特に0 、02−0 、5 m 9 /
投与単位で投与する。−日の投与量は好ましくは約0.
000’1〜0.1mg/体重に9、特に0.0003
〜0.011m9/体重に9である。しかしながら、各
特定の患者に対する特定の投与量は種々の因子、たとえ
ば使用する特定の化合物の効力、年令、体重、−般健康
状態、性別、食餌、投与の時機および経路、排泄速度、
医薬の組合せおよび治療しようとする特定の病気の重篤
度による。経口投与は好ましい投与形態である。
本発明はまた、次式■で示される新規な中間体化合物に
関する: [式中、−x−y−は(a)−CO−CHz−1(b)
−GO−CR”−1(C)−CHOH−CHR’−1(
d)−CH=CR’−または(e)R9はCHO,AC
OlAOOClNo、、CN、  Br、  HzNC
Oまj;はH、NCSを表わし、そして R1’@はC原子1〜6個を有するアルキリデンを表わ
し、そして R1およびR2は式Iに関して前記した意味を有する]
これらの新規中間体化合物は例1に示されているところ
に従って、あるいはその類似方法によって製造すること
ができる。
次側において、「慣用の仕上げ処理」の用語は次の意味
を有するものとする: 必要に応じて水を加え、混合物を酢酸エチルのような有
機溶剤で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、残留物をクロマト
グラフィおよび(または)結晶化により精製する。
本明細書の全体を通して、温度は°Cで示されている。
例  1 2.2.3− トリメチル−3,4−エポキシ−6−シ
アノクロマン(化合物I[a ) 21.59、1H−
2−ピリドン(以下で、ピリドンと記す) L5g、パ
ラフィン油中のNaHの80%分散液3gおよびDMS
O600mQの混合物を20″で16時間撹拌し、次い
で水中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理する。2.2.3− トリメチル−4−(1
H−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン(化合物A ; m、p : 212’)がジク
ロロメタンを使用して溶出され、次いで2.2.3−ト
リメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−6
−シアノ−クロマンー3−オール(化合物B ; m、
p : 185−186’)が酢酸エチルを使用して溶
出される。
原料化合物の製造 (a) 3−アセチル−4−ヒドロキシベンゾニトリル
819、アセトン4811Q%ピロリジン11.3m(
1およびトルエン300iの混合物を20@で1時間放
置し、次いで水分離器を用いて、2時間沸とうさせ、次
いで冷却させる。慣用の仕上げ処理の後に、2.2−ジ
メチル−6−シアノ−4−クロマノンが得られる、m−
p : 119〜120’  。
(b)エタノール300i中のクロマノン24g、/く
ラホルムアルデヒド129およびピペリジン24r1.
Qの溶液を70°で3時間加熱し、次いで蒸発させる。
残留物をジクロロメタン/石油エーテル1:1中に取り
入れ1、混合物をシリカゲルに通して濾過し、蒸発させ
、2,2−ジメチル−3−メチレン−6−シアノ−4−
クロマノンを不安定な油状物として得る。
(C)メタノール500I中の上記クロマノン化合物2
59の溶液にNaBH,69を加え、混合物を20″で
1時間撹拌し、次いで蒸発させる。慣用の仕上げ処理の
後に、 2.2.3− トリメチル−6−シアノ−4−
クロマノールを油状の異性体混合物として得られる。
(d)上記混合物27gおよびp−トルエンスルホン酸
1.29のトルエン400mα中の溶液を水分離器の下
で3時間沸とうさせる。混合物を蒸発させ、残留物をジ
クロロメツフッ石油エーテルl二lに溶解し、溶液をシ
リカゲルに通して濾過し、次いで再度、蒸発させ、2,
2.3−トリメチル−6−シアノ−2H−クロメンを得
る、m、p:55°。
(e)ジクロロメタン40rnQ中のm−クロロ過安息
香酸6.4gの溶液を、ジクロロメタン100m+2中
の上記クロメン化合物6.89の溶液に撹拌しながら滴
下して加える。混合物を16時間撹拌し、濾過し、種水
酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を慣用の仕上げ処理
し、2,2.3− トリメチル−3,4−エポキシ−6
−シアノクロマン(:a)を得る、m、p: 118’
IIaのエタンチオマーは2,2.3−トリメチル−6
−シアノ−2H−クロメンをN−ブロモスクシンイミド
と反応させ、2.2.3− トリメチル−3−ブロモ−
6−シアノ−クロマンー4−オールを生成し、(+)−
または(−)−力ンファン酸クロライドによりエステル
化して、ジアステレオマー形のカンファン酸エステルを
生成し、エナンチオマーを結晶化またはクロマトグラフ
ィにより分離し、次いで塩基で処理し、これによりケン
化を行ない、次いでエナンチオマー形のエポキシドna
に結晶化する。
同様にして、下記の化合物が得られる=2.2.3−ト
リメチル−4−(1H−2−チオピリドン−1−イル)
−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3−1−ジメチル−4−(1)1−2−チオピ
リドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オー
ル 2.2.3−1−ジメチル−4−(1H−3−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−6−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−6−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン 2.2.3− ト′リメチル−4−(1H−3−ヒドロ
キシ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロ
メン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−メトキシ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−メトキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー
3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アセトキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−アセトキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−ニトロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−5−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アミノ−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−C1H−3−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−5−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−5−アミノ−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−
オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−アセトア
ミド−2−ピリドン−I−イル)−6−シアノ−2H−
クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−5−アセトアミ
ド−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノークロマン
−3−オール 2,2.3−トリメチル−4−(1H−3−カルボキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノル2H−クロ
メン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−カルボキ
シ−2−ピリドン−I−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−カルボキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(l H〜5−カルボ
キシ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノルクロマ
ン−3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3,5−ジク
ロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−
クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3,5−ジク
ロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノルクロマ
ン−3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3,5−ジブ
ロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジブ
ロモ−2−ピリドン−■−イル)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−ニトロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−二トロー2−ピリドン−1−イル)−6=シアノ−
クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ニトロ−
5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ニトロ−
5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6=シアノ−
クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−二トロー2−ピリドン−1−イル)−〇−シアノー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−二トロー2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
タロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ニトロ−5
−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2
H−クロメン 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−二トロー
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
クロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3,5−ジニト
ロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−28−ク
ロメン 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3,5−ジニ
トロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−クロロ−5
−アミノ−2−ピリドン−■−イル)−6−シアノル2
H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
クロマンー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−アミノ−
5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−アミノ−
5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモー
5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−
クロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アミノ−5
−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2
H−クロメン 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−アミノ−
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−〇−シアノー
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(LH−3−クロロ−
5−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−クロマンー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−クロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ブロモー5
−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−〇−シア
ノー2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(LH−3−アセトア
ミド−5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シ
アノ−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アセトアミ
ド−5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−シア
ノ−クロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメン2.2.3−
トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−
6−ニドロー−クロマンー3−オール、m、p:220
〜222°。
2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−チオピリド
ン−1−イル)−6−二トロー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−チオピリド
ン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−二トロークロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン−3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−6−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(LH−6−クロロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン−3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー28−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロ
メン 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−5−ヒドロキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロ
メン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−メトキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロ
メン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−メトキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー
3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アセトキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロ
メン 2.2.3− トリメチル−4−(LH−3−アセトキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメ
ン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−二トロ=2
−ピリドンー■−イル)−6−ニトロ−クロマン−3−
オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−ニトロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−ニトロ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン−3
−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−5−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−クロメ
ン 2.2.3−1−リメチル−4−(LH−5−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン−3
−オール 2.2.3− )リメチル−4−(LH−3−アセトア
ミド−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1,H−3−アセト
アミド−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロ
マン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−アセトア
ミド−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−
クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−5−アセトアミ
ド−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−カルボキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−ク
ロメン 2.2.3−トリメチル−4−(11(−3−カルボキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−タロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−カルボキ
ン−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−5−カルボキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジク
ロロ−2−1:”IJ)’シーl−イル)−6−二トロ
ー2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジク
ロロ−2−1:”Jl’ンー1−イル)−6−ニトロ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジブ
ロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー2H−
クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3,5−ジブロ
モ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマン
−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−ニトロ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−二トロー2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−二トロー5
−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2
H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(LH−3−ニトロ−
5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(LH−3−ブロモ−
5−二トロー2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−ニトロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマン−3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−二トロー
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−二トロー
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジニ
トロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3,5−ジニ
トロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(II(−3−クロロ
−5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロ
ー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−クロロ−5
−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−ク
ロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アミノ−5
−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−〇−ニトロー2
H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アミノ−
5−クロロ−2−ピリドン−■−イル)−6−ニトロ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−
5−アミノ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アミノ−
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−二トロー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(LH−3−アミノ−
5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−
クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−クロロ−
5−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−ニ
トロ−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−クロロ−5
−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−ニト
ロ−クロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−アセトアミ
ド−5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−二ト
ロー2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−5−クロロ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニ
トロ−クロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ブロモー5
−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−6−二ト
ロー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ブロモ−5
−アセトアミド−2−ピリドン−1−イル)−〇−二ト
ロークロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アセトア
ミド−5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−二
トロー2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4,−(1H−3−アセト
アミド−5−ブロモ−2−ピリドン−1−イル)−6−
ニトロ−クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−アセチル−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−アセチル−クロマン−3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−メドキシカルボニルー2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(lH−2−ピリドン
−1−イル)−6−メドキシカルポニルークロマンー3
−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−ニトキシカルボニルー2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−2−ピリド/
−1−イル)−6−ニトキシカルポニルークロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−フルオロ−2H−クロメ2.2.3
− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル
)−6−フルオロ−タロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−クロロ−2H−クロメン2.2.3−
 トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)
−6−クロロ−クロマン−3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−トリフルオロメチル−2H−クロメ
ン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−ドリフルオロメチルークロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−アセトアミド−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−アセトアミド−クロマンー3−オー
ル 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−カルバモイル−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−カルバモイル−クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−チオカルパモイルー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−チオカルバモイル−クロマンー3−オ
ール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−7−シアノ−2H−クロメン2.2.3
−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)
−7−シアノ−クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−アセドアミトー7−二トロー2H−
クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−アセドアミトー7−ニトロータロマン
ー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−メドキシカルポニルー
2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−二トロー
2−ピリドン−1−イル)−6−メドキシカルポニルー
クロマンー3−オール 2.2−テトラメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2−テトラメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−
オール 2.2−ペンタメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2−ペンタメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−
オール、m、p : 204〜206゜2.2.3−ト
リメチル−4−(1H−6−ピリダジノン−1−イル)
−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(LH−6−ピリダジ
ノン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(4,5−ジヒドロ−
1H−6−ピリダジノン−■−イル)−6−シアノ−2
H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(4,5−ジヒドロー
−1H−6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−
クロマンー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−2H
−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−クロ
マンー3−オール 2.2.3−1−ジメチル−4−(1H−3−アミノ−
6−ビリダジノン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール、m、p: 239〜242゜2.2.3
−)ジメチル−4−(1H−3−エトキシカルボニル−
6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.’4− トリメチル−4−(1H−2−ピリミ
ジノン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリミジ
ノン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2.3−1−ジメチル−4−(LH−4−ヒドロキ
シ−2−ピリミジノン−1−イル)−6−シアノ−2H
−クロメン 2.2.3−1−ジメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリミジノン−1−イル)−6−シアノ−クロ
マンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−6−ピリミジ
ノン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−6−ピリミジ
ノン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−6−ビリミジノンー1−イル)−6−シアノ−2H
−クロメン 2.2.3− )ジメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−6−ビリミジノンー1−イル)−6−シアノ−クロ
マンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ビラジノン
−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3−1−ジメチル−4−(lH−2−ビラジノ
ン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2.3− )ジメチル−4−(2−ピロリドン−1
−イル)−6−シアノ−2H−クロメン、m−p:18
6゜ 2.2.3−1−ジメチル−4−(2−ピロリドン−■
−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール、m、p
 : 195〜197゜ 2.2.3− トリメチル−4−(2−ピペリジノン−
1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン2.2.3−
 トリメチル−4−(2−ピペリジノン−1−イル)−
6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2−ジメチル−3−エチル−4−(1H−2−ピリ
ドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2−ジメチル−3−エチル−4−(1H−2−ピリ
ドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オール
例  2 U a  21.5g、3.6−ピリダジンジオール1
1.29、ピリジン12mQおよびエタノール600m
(2の混合物を72時間沸とうさせる。溶媒のうちの約
300m12を留去しI;後に、混合物を冷却させ、未
反応の3.6−ピリダジンジオールを炉別し、炉液を蒸
発させる。得られる2、2.3− トリメチル−4−(
6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シ
アノ−クロマンー3−オール(−2,2,3−トリメチ
ル−4−(1,6−ジヒドロ−6−オキソー3−ピリダ
ジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール
〕をインプロパツールから再結晶させる。m、p : 
240°。
同様にして、相当する3、4−エポキシクロマン化合物
から下記の化合物が得られる:2.3−ジメチル−4−
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−クロ
マン−3−オール 2.3−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダ
ジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.3−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダ
ジニル−オキシ)−6−ニトロ−クロマン−3−オール 2.3−ジメチル−2−エチル−4−(6−ヒドロキシ
−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2−ジエチル−3−メチル−4−(6−ヒドロキシ
−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2− トリメチレン−3−メチル−4−(6−ヒド
ロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−ク
ロマンー3−オール 2.2−へキサメチレン−3−メチル−4−(6−ヒド
ロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−〇−シアノーク
ロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−
ピリダジニル−オキシ)−クロマン−3−オ − ル 2.2.3− )ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−メチル−クロマン−3
−オール 2.2.3−1−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−メトキシ−クロマンー
3−オール 2.2.3− )ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−チオアセチル−クロマ
ン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−メドキシーチオカルポ
ニルークロマンー3−オール2.2.3− トリメチル
−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)
−6−チオ())アセトキシ−クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−ヒドロキシメチル−ク
ロマンー3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−
ピリダジニル−オキシ)−6−ジメチルアミノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−ブロモ−クロマン−3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−ヨード−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−メチルスルフィニル−
クロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−
ピリダジニル−オキシ)−6−メチルスルホニル−クロ
マン−3−オール 2.2−ジメチル−3−へキシル−4−(6−ヒドロキ
シ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール。
例  3 化合物B  lOg、水酸化ナトリウム3gおよびジオ
キサン350IIIQの混合物を20分分間上うさせる
。混合物を冷却させ、濾過し、炉液を蒸発させ、化合物
Aを得る、m、p : 212°。
例  4 化合物8 2g、ギ酸11.7+R(2および無水酢酸
3.3mnの混合物を20°で16時間放置し、引続い
て、40〜42°で2時間加熱する。蒸発させ、次いで
慣用の仕上げ処理を行なった後に、2,2.3− トリ
メチル−3−ホルミルオキシ−4−(1H−2−ピリド
ン−1−イル)−6−シアツークロマンを得る。
同様にして、相当する3−ヒドロキシ−クロマン化合物
から下記の化合物が得られる:2.2.3− トリメチ
ル−3−ホルミルオキシ−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−ニトロ−クロマン 2.2.3− トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−
(1H−4−ヒドロキシ−2−ピリドン−1−イル)−
6−シアツークロマン 2.2.3− トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−
(1H−3−ヒドロキシ−6−ピリダジノン−1−イル
)−6−シアツークロマン。
例  5 化合物B  19と無水酢酸5m(2との混合物を1時
間沸とうさせる。混合物を冷却させ、慣用の仕上げ処理
を行ない、2,2.3− トリメチル−3−アセトキシ
−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−6−シアツ
ークロマンを得ル。
例  6 化合物B  2.96gを水loomαに溶解し、次い
でlO〜20″で撹拌しながら、臭素3.2gを滴下し
て加える。反応物質は溶解し、2,2.3− )リメチ
ル−4−(L H−3,5−ジブロモ−2−ピリドン−
1−イル)−6−シアノ−クロマンー3−オールが沈澱
する。この沈澱を戸数する。
例  7 化合物A 2.789を濃硝酸(68%:比重1.41
)1011αおよび濃硫酸12raQの混合物に溶解し
、20″で3時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ入れ、沈澱
を炉別し、水で洗浄し、2,2.3− )リメチルー4
− (1H−3−および−5−ニトロ−ピリドン−1−
イル)−6−シアノ−2H−クロメンの混合物を得る。
この混合物はクロマトグラフィにより分離することがで
きる。
例  8 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−二トロー
2−ピリドン−■−イル)−6−メドキシカルポニルー
クロマンー3−オール1gのメタノール25mn中の溶
液を20″およびlバールにおいて、0.5gの5%P
d−C上で、完全に水素添加する。
混合物を濾過し、炉液を蒸発させ、2.2.3− トリ
メチル−4−(1H−3−アミノ−2−ピリドン−1−
イル)−6−メドキシカルポニルークロマンー3−オー
ルを得る。
例  9 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン19のI(COOH15m1!およびピリジン111
12中の溶液を19時間沸とうさせ、次いで蒸発させる
。慣用の仕上げ処理の後に、2,2.3−トリメチル−
4−(1H−3−ホルムアミド−2−ピリドン−1−イ
ル)−6−シアノ−2H−クロメンを得る。
例  10 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−5−アミノ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメ
ン19、無水酢酸1OrnQおよびピリジンlQ+i1
2の混合物を20°で16時間放置する。混合物を蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィにより精製し、2,2
.3−トリメチル−4−(1H−5−アセトアミド−2
−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン
を得る。
例  11 メタノール50IIIQおよび水2rafl中の化合物
AIgの沸とう溶液中に撹拌しながらHC,αを14時
間通す。混合物を冷却させ、次いで一夜にわI;り放置
する。沈澱した2、2.3− トリメチル−4−(1H
−2−ピリドン−1−イル)−2H−クロメン−6−カ
ルボン酸を枦取する。
例  12 化合物A  2.789、Na3PO4・128203
1g、ピリ9フ28mQ1水28raQ、酢酸67m1
2およびラネーNi(水で湿らせたもの)25gの混合
物を20°で3時間撹拌する。濾過した後に、慣用の仕
上げを行ない、2,2.3− トリメチル−4−(1H
−2−ピリドン−1−イル)−6−ホルミル−2H−ク
ロメンを得る。
同様にして、下記の化合物が得られる:2.2.3−1
−リメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−
6−ホルミル−クロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−7−ホルミル−2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−7−ホルミル−クロマン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−ホルミル−2H−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ホルミル−クロマ
ン−3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1−イル)−6−ホルミル−2
H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキシ
−6−ピリダジノン−1−イル)−6−ホルミル−クロ
マン−3−オール。
例  13 化合物A 2.789をLert−ブタノール40mQ
に溶解し、粉末状KO85,6gを撹拌しながら加える
1時間沸とうさせ、慣用の仕上げ処理した後に、2.2
.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−
イル)−6−カルバモイル−2H−クロメンが得られる
同様にして、下記の化合物が得られる:2.2.3− 
トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−
6−カルバモイル−クロマンー3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−7−カルバモイル−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−7−カルパモイルークロマンー2、2.3
− )リメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ−2−ピ
リドン−1−イル)−6−カルバモイル−2H−クロメ
ン 2、2.3− トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−カルバモイル−ク
ロマンー3−オール 2、2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ビリダジノン−1−イル)−6−カルバモイル
−2H−クロメン 2、2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ビリダジノン−1−イル)−6−カルバモイル
−クロマンー3−オール。
例  I4 ピリジン20mQおよびトリエチルアミンLOraQの
混合物中の化合物A 2.7.89の溶液中に20″で
5時間、H2Sを通し、混合物を蒸発させ、慣用の仕上
げ処理を行ない, 2.2.3− トリメチル−4− 
(1H−2−ピリドン−1−イル)−6−チオカルバモ
イル−2H−クロメンを得る。
同様にして、下記の化合物が得られる:2、2.3− 
トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−1−イル)−
6−チオカルパモイルークロマンー 2、2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−l−イル)−7−チオカルバモイル−2H−クロメン 2、2.3− )リメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−7−チオカルバモイル−クロマンー3−
オール 2、2.3− トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
ン−2−ピリドン−l−イル)−6−チオカルバモイル
−2H−クロメン 2、2.3− 1−リメチル−4−(lH−4−ヒドロ
キシ−2−ピリドン−1−イル)−6−チオカルバモイ
ル−クロマンー3−オール 2、2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ビリダジノン−1−イル)−6−チオカルバモ
イル−2H−1’ロメン 2、2.3−トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキシ
−6−ビリダジノン−1−イル)−6−チオカルバモイ
ル−クロマンー3−オール。
例  15 化合物B 310+119、ローソン( Lavess
on)試薬808+119およびトルエン50窺αの混
合物をN,の下で1時間沸とうさせる。慣用の仕上げ処
理の後に、2、2.3− トリメチル−4−(1H−2
−チオピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー
3−オールを得る。
2、2.3− トリメチル−4−(1H−2−チオピリ
ドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメンが同様
にして、化合物Aから得られる。
例  16 例1と同様にして、下記の化合物を得る=2.2.3−
トリメチル−4−(1H−4−メトキシ−2−ピリドン
−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−メトキシ−
2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー3
−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−二トキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロ
メン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−二トキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマンー
3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−アセトキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−2H−ク
ロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−アセトキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマン
ー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−シアノ−8−二トロー2H−クロメ
ン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−シアノ−8−ニトロ−クロマン−3−
オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−ヒドロキシメチル−2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−2−ピリドン−
1−イル)−6−ヒドロキシメチル−クロマンー3−オ
ール 2.2−テトラメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメン 2.2−テトラメチレン−3−メチル−4−(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー3−
オール 2.2−ペンタメチレン−3−メチル−(LH−2−ピ
リドン−1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメン 2.2−ペンタメチレン−3−メチル−4=(1H−2
−ピリドン−1−イル)−6−ニトロ−クロマンー3−
オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−メトキシ
−6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−メトキシ
−6−ピリダジノン−1−イル)−6−シアノ−クロマ
ンー3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−アセチル−2H−
クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(,1H−4−ヒドロ
キシ−2−ピリドン−1−イル)−6−アセチル−クロ
マン−3−オール 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ
−2−ピリドン−■−イル)−6−メドキシカルポニル
ー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキシ
−2−ピリドン−1−イル)−6−メドキシカルポニル
ークロマンー3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトキシカルポニ
ルー2H−クロメン 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−4−ヒドロキ
シ−2−ピリドン−1−イル)−6−ニトキシカルポニ
ルークロマンー3−オール 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ビリダジノン−1−イル)−6−アセチル−2
H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ビリダジノン−1−イル)−6−アセチル−ク
ロマン−3−オール 2.2.3−1−リメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1ニイル)−6−メドキシカル
ポニルー2H−クロメン 2.2.3−トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキシ
−6−ビリダジノン−1−イル)−6−メドキシカルポ
ニルークロマンー3−オール2.2.3−トリメチル−
4−(1H−3−ヒドロキシ−6−ピリダジノン−1−
イル)−・6−ニトキシカルポニルー2H−クロメン 2.2.3− )リメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1−イル)−6−ニトキシカル
ポ二ル−クロマンー3−オール2.2.3− トリメチ
ル−4−(1H−3−ヒドロキシ−6−ピリダジノン−
1−イル)−6−ニトロ−2H−クロメン 2.2.3− トリメチル−4−(1H−3−ヒドロキ
シ−6−ピリダジノン−1−イル)−6−ニトロ−クロ
マンー3−オール。
例  17 ma6.5g、ピリドン3.1g、ピリジン3mQ8よ
びエタノール100mQの混合物を72時間還流させる
。冷却させ、慣用の仕上げ処理を行なった後に、混合物
をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理する。ジクロロ
メタン/石油エーテル(85: 15)により、2.2
.3−1−リメチル−4−(2−ビリジルーオキシ)−
6−シアノ−クロマンー3−オール(m、p : 10
5〜107’)が溶出され、引続いてジクロロメタン/
酢酸エチル(85:15)により化合物Bが溶出される
、m、p : 185〜186°;重量比:約1:1゜ 例  18 I[a  21.59.2,4−ジヒドロキシピリジン
(−4−ヒドロキシ−1H−2−ピリドン)11.19
、ピリジン12!112およびエタノール360+mα
の混合物を48時間還流させる。冷却し、慣用の仕上げ
処理を行なった後に、混合物をシリカゲル上でクロマト
グラフィ処理する。2.2.3− トリメチル−4−(
4−ヒドロキシ−1H−2−ピリドン−1−イル)−6
−シアノ−クロマンー3−オール(m、p:225〜2
27°)がジクロロメタン/酢酸エチル(85:15)
により溶出され、引続いて、2.2.3− トリメチル
−4−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−4−ビリジル
ーオキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール(2,
2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリ
ジル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール、
F:198−200°、m、p : 198〜200’
 )が酢酸エチル/メタノール(90:10)により溶
出させる;重量比:約l:9゜ 例  19 例2と同様にして、I[aから、または相当する2、2
.3− トリメチル−3,4−エポキシ−クロマン化合
物から; 3−ヒドロキシピリドンを使用して、 2.2.3−トリメチル−4−(3−ピリジル−オキシ
)−6−シアノ−クロマンー3−オールを得る; 4−ヒドロキシピリジンを使用して、 2.2.3− トリメチル−4−(4−ピリジル−オキ
シ)−6−シアノ−クロマンー3−オールを得る; 3−ヒドロキシピリダジンを使用して、2.2.3−ト
リメチル−4−(3−ピリダジニル−オキシ)−6−シ
アノ−クロマンー3−オールを得る; 4−ヒドロキシピリミジンを使用して、2.2.3− 
トリメチル−4−(3−ピリミジニル−オキシ)−6−
シアノ−クロマンー3−オールを得る; 2−ヒドロキシピラジンを使用して、 2.2.3− トリメチル−4−(2−ピラジニル−オ
キシ)−6−シアノ−クロマンー3−:t−ルを得る; 2.4−ジヒドロキシピリジンを使用して、2.2.3
−1−リメチル−4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジル
−オキシ)−6−ニトロ−クロマン−3−オール 2.2.3− トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4
−ピリジル−オキシ)−6−ブロモ−クロマン−3−オ
ール 2.2.3−1−リメチル−4−(2−ヒドロキシ−4
−ビリジル−オキシ)−6−メドキシカルボニルークロ
マンー3−オールli ; 2.3−ジヒドロキシピリジンを使用して、2.2.3
−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−3−ビリジルー
オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オールを得る; 2.5−ジヒドロキシピリジンを使用して、2.2.3
− トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−5−ビリジル
ーオキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オールを得る
: 4.6−シヒドロキシビリミジンを使用して、2.2.
3−1−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−4−ピリミ
ジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール
を得る; 3.6−シヒドロキシビリダジンを使用して、2.2.
3− トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−ピリダ
ジニル−オキシ)−6−ニトロ−クロマンー3−オール
、m、p : 223〜225’2.2−テトラメチレ
ン−3−メチル−4−(6〜ヒドロキシ−3−ピリダジ
ニル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール 2.2−ペンタメチレン−3−メチル−4−(6−ヒド
ロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−ク
ロマンー3−オール、275°まで溶砒しない 2.2.3−1−ジメチル−4−(6−ヒドロキシ−3
−ピリダジニル−オキシ)−6−ブロモ−クロマン−3
−オール 2.2.3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−3−
ピリダジニル−オキシ)−6−メドキシカルポニルーク
ロマンー3−オールを得る。
例  20 例4と同様にして、下記の化合物が相当するクロマン−
3−オール化合物のホルミル化により得られる: 2.2.3− )ジメチル−3−ホルミルオキシ−4−
(6−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−
シアツークロマン 2.2.3− トリメチル−3−ホルミルオキシ−4−
(2−ヒドロキシ−4−ピリジル−オキシ)−6−シア
ツークロマン。
例  21 例5と同様にして、相当するクロマン−3−オール化合
物のアセチル化により下記の化合物が得られる: 2.2.3− )ジメチル−6−アセトキシ−4−(6
−ヒドロキシ−3−ピリダジニル−オキシ)−6−シア
ツークロマン 2.2.3− トリメチル−6−アセトキシ−4−(2
−ヒドロキシ−4−ビリジルーオキシ)−6−シアツー
クロマン。
例  22 2.2.3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ−6
−オキソー3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−
クロマンー3−オール327+++9、アセトン20m
Q、 K2CO2400rayおよびジメチル硫酸0 
、2m(lの混合物を2時間還流させる。混合物を濾過
し、vIkwiさせ、次いでシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理する。酢酸エチル/メタノール(9: 1)
を使用して、2,2.3− )ジメチル−4−(1,6
−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニ
ル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オールリカ
得うh ル、m、p : 197〜1996゜ 同様に、アルキル化により下記の化合物が得られる: 2.2.3−1−ジメチル−4−(1,2−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−4−ビリジルーオキシ)−6
−シアノ−クロマンー3−オール2.2.3− トリメ
チル−4−(1,2−ジヒドロ−1−エチル−2−オキ
ソ−4−ピリジル−オキシ)−6−シアノ−クロマンー
3−オール2.2.3− )ジメチル−4−(1,6−
ジヒドロ−l−エチル−6−オキソ−3−ピリダジニル
−オキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オール、會、
p:166〜168° 。
法例は式■で示される化合物またはそれらの生理学的に
許容される塩を含有する医薬製剤に関するものである。
例  A 錠 剤: 2.2.3−1−ジメチル−4−C1H−2−ピリドン
−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメンLkg、乳
糖4kg、ジャガイモデンプン1.2b9、タルク0.
2gおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合
物を慣用の方法により、6錠が活性化合物0.1m9を
含有するように、圧縮成形し、錠剤を形成する。
例  B 被覆腕: 例Aと同様にして錠剤を圧縮成形し、引続いて慣用の方
法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカ
ントガムおよび着色剤の被覆材で被覆する。
例  C カプセル: 硬質ゼラチンカプセルに、2.2.3− )リメチル−
4−(6−ヒドロキシ−3〜ピリダジニル−オキシ)−
6−シアノ−クロマンー3−オール1 kgを常法によ
り、各カプセルが活性化合物0.5mgを含有するよう
に充填する。
例  D アンプル: 2.2.3− トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−4
−ビリジルーオキシ)−6−シアノ−クロマンー3−オ
ール1kgの1.2−プロパンジオール20Qと二重蒸
留水lOQとの混合物中の溶液を殺菌濾過し、溶液をア
ンプルに充填し、アンプルを無菌条件の下でシールする
。各アンプルは活性化合物0.11119を含有する。
同様に、他の式Iで示される活性化合物および(または
)それらの生理学的に許容される塩の一種または二種以
上を含有する、錠剤、糖衣錠、カプセルまたはアンプル
を得ることができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中、R^1およびR^8はそれぞれ、Aであり、R
    ^2はHまたはAであり、 R^1およびR^2は、また、一緒になって、C原子3
    〜6個を有するアルキレンを表わすことができ、 R^3はOHまたはOAcであり、 R^4はHであり、 R^3およびR^4は、また、一緒になって結合価標を
    表わすことができ、 R^5はピリジル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピ
    リミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソ−ジ
    ヒドロ−ピリジル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダ
    ジニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オ
    キシ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、1H−
    2−ピリドン−1−イル、1H−6−ピリダジノン−1
    −イル、1H−2−ピリミジノン−1−イル、1H−6
    −ピリミジノン−1−イル、1H−2−ピラジノン−1
    −イル、3H−または5H−2−ピロリノン−1−イル
    あるいは1H−2−チオピリドン−1−イル基であり、
    この基は非置換であるか、または置換基として1個また
    は2個のA、F、Cl、Br、J、OH、OA、OAc
    、NO_2、NH_2、AcNH、HOOCおよび(ま
    たは)AOOCを有し、そしてこれらの基はまた、完全
    に、または部分的に水素添加されていてもよく、 R^6およびR^7はそれぞれ、H、A、HO、AO、
    CHO、ACO、ACS、HOOC、AOOC、AO−
    CS、ACOO、A−CS−O、C原子1〜6個を有す
    るヒドロキシアルキル、C原子1〜6個を有するメルカ
    プトアルキル、NO_2、NH_2、NHA、NA_2
    、CN、F、Cl、Br、I、CF_3、ASO、AS
    O_2、AO−SO、AO−SO_2、AcNH、AO
    −CO−NH、H_2NSO、HANSO、A_2NS
    O、H_2NSO_2、HANSO_2、A_2NSO
    _2、H_2NCO、HANCO、A_2NCO、H_
    2NCS、HANCS、A_2NCS、ASONH、A
    SO_2NH、AOSONH、AOSO_2NH、AC
    O−アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、A−
    C(=NOH)またはA−C(=NNH_2)であり、 AはC原子1〜6個を有するアルキルであり、 アルキルはC原子1〜6個を有するアルキレンであり、
    そして AcはC原子1〜8個を有するアルカノイルまたはC原
    子7〜11個を有するアロイルである] で示される化合物およびそれらの塩。
  2. (2)a)2,2,3−トリメチル−4−(1H−2−
    ピリドン−1−イル)−6−シアノ−クロマン−3−オ
    ール; b)2,2,3−トリメチル−4−(1H−2−ピリド
    ン−1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン; c)2,2,3−トリメチル−4−(2−ヒドロキシ−
    4−ピリジル−オキシ)−6−シアノ−クロマン−3−
    オール; d)2,2,3−トリメチル−4−(6−ヒドロキシ−
    3−ピリダジニル−オキシ)−6−シアノ−クロマン−
    3−オール; e)2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ
    −1−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ
    )−6−シアノ−クロマン−3−オール; f)2,2,3−トリメチル−4−(1,6−ジヒドロ
    −1−エチル−6−オキソ−3−ピリダジニル−オキシ
    )−6−シアノ−クロマン−3−オール; g)2,2,3−トリメチル−4−(2−ピロリドン−
    1−イル)−6−シアノ−クロマン−3−オール; h)2,2,3−トリメチル−4−(2−ピロリドン−
    1−イル)−6−シアノ−2H−クロメン。
  3. (3)式 I で示されるクロマン誘導体の製造方法であ
    って、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、R^1、R^2、R^3、R^7およびR^8
    は式 I について前記した意味を有する) で示される3,4−エポキシクロマン化合物を、式III R^5−HIII (式中、R^5は式 I について前記した意味を有する
    )で示される化合物またはその反応性誘導体と反応させ
    、そして(あるいは)式 I において、R^3がOHで
    あり、そしてR^4がHである相当する化合物を脱水さ
    せ、そして(あるいは)基R^3、基R^5、基R^6
    および(または)基R^7のうちの1個または2個以上
    を式 I に示されている別の基R^3、基R^5、基R
    ^6および(または)基R^7に変換し、そして(ある
    いは)式 I で示される塩基化合物を酸で処理すること
    により、その酸付加塩の一種に変換する、ことを特徴と
    する製造方法。
  4. (4)式 I で示される化合物および(または)その生
    理学的に許容される塩の一種を、固体、液体または半液
    体の賦形剤または助剤の少なくとも一種とともに、所望
    により、一種または二種以上の別種の活性化合物と組合
    せて、適当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤
    の調製方法。
  5. (5)式 I で示される化合物および(または)その生
    理学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する医薬
    製剤。
  6. (6)式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV [式中、−X−Y−は(a)−CO−CH_2−、(b
    )−CO−CR^1^0−、(c)−CHOH−CHR
    ^8−、(d)−CH=CR^8−、または(e)▲数
    式、化学式、表等があります▼であり、 R^9はCHO、ACO、AOOC、NO_2、CN、
    Br、H_2NCOまたはH_2NCSであり、そして R^1^0はC原子1〜6個を有するアルキリデンであ
    り、そしてR^1およびR^2は式 I について前記し
    た意味を有する] で示される化合物。
  7. (7)a)2,2−ジメチル−6−シアノ−クロマン−
    4−オン、 b)2,2,3−トリメチル−3,4−エポキシ−6−
    シアノ−クロマン。
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