JP2523343B2 - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JP2523343B2
JP2523343B2 JP62324247A JP32424787A JP2523343B2 JP 2523343 B2 JP2523343 B2 JP 2523343B2 JP 62324247 A JP62324247 A JP 62324247A JP 32424787 A JP32424787 A JP 32424787A JP 2523343 B2 JP2523343 B2 JP 2523343B2
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ギユンター・ホイスラー
ロルフ・ゲリツケ
ハンス・ヴルツイガー
マンフレート・バウムガルト
インゲ・ルエス
ジヤツク・ド・ペイヤー
ロルフ・ベルグマン
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Merck Patent GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式Ｉで示される新規なクロマン誘導体およ
びその塩に関する： 〔式中R1はＡであり、 R2はＨまたはＡであり、あるいは R1およびR2は一緒になつてＣ原子３−６個を有するアル
キレンを表わし、 R3はOHまたはOAcであり、 R4はＨであり、あるいは R3およびR4は一緒になつて結合を表わし、 R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−６−ピリダジノ
ン−１−イル、1H−２−ピリミジノン−１−イル、1H−
６−ピリミジノン−１−イル、1H−２−ピラジノン−１
−イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、３−ピリジ
ル−オキシ、４−ピリジル−オキシ、５−ピリジル−オ
キシ、３−ピリダジニルオキシ又は６−ピリミジニルオ
キシ基であり、この基は非置換であるかまたは置換基と
して１個または２個のＡ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OA、OA
c、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび（または）AOOCを有
し、そしてこの基は部分的に水素添加されていてもよ
く、 R6およびR7はそれぞれＨ、Ａ、HO、AO、CHO、ACO、AC
S、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、Ａ−CS−Ｏ、Ｃ原子１
−６個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１−６個を
有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、NA2、CN、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO−SO2、A
cNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NSO2、HANS
O2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HANCS、A2N
CS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−アルキ
ル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝NO
H）またはＡ−Ｃ（＝NNH2）であり、 ＡはＣ原子１−６個を有するアルキルであり、 アルキルはＣ原子１−６個を有するアルキレンであり、
そして AcはＣ原子１−８個を有するアルカノイルまたはＣ原子
７−11個を有するアロイルである〕。
類似化合物はEP−A1−76,075およびEP−A1−173,848に
記載されている。
本発明は有用な性質を有する新規化合物、特に医薬品
の調製に使用できる化合物を見い出すという目的にもと
づく。
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容
されうる塩が有用な薬理学的性質を有しそして良好な耐
溶性を有することが見い出された。すなわち、これらの
化合物は心臓血管系に対する作用を示し、一般にかなり
低い投与量で冠状系に対する選択的に作用することが見
い出され、そしてかなり高い投与量では降圧作用が見い
出される。冠状系に対する作用の例としては抵抗の減少
および流量の増加があり、他方心拍数に対する作用は小
さいままである。本発明の化合物はまた、種々の平滑筋
器管（胃−腸管、呼吸器系および子宮）に対し弛緩作用
を有する。これらの化合物の作用性は、たとえばEP−A1
−76,075、EP−A1−173,848またはAU−A45,547/85（Der
went Farmdoc No.86,081,769）に記載されているよう
な、およびまたK.S.Meesmann等によりArzneimittelfors
chung25（11）、1975年、1770−1776頁に記載されてい
るようなそれ自体既知の方法を用いて評価することがで
きる。適当な実験動物の例はマウス、ラツト、モルモツ
ト、イヌ、ネコ、サルまたはブタである。
従つて、これらの化合物は人間用医療および動物用医
療における医薬品の活性化合物として使用することがで
きる。これらの化合物はまた医薬品用の別種の活性化合
物を製造するための中間生成物として使用することもで
きる。
前記の式において、Ａはアルキル基であり、この基は
好ましくは非分枝鎖状であり、Ｃ原子１−６個、好まし
くは１−４個、特に１、２または３個を有し、詳細に
は、好ましくはメチル、であり、そしてまた好ましくは
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルであり、さらにまた好ましくは第二ブチル、第三ブ
チル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、
ヘキシルまたはイソヘキシル（４−メチル−ペンチル）
である。
R1とR2とが一緒になつてアルキレンを表わす場合に、
このアルキレン基は好ましくは非分枝鎖状であり、詳細
には、好ましくは−(CH2)n−（式中ｎは３、４、５また
は６である）である。
基「アルキル」は好ましくは−CH2−またはCH2CH2−
である。
Acは好ましくはＣ原子１−６個、特に１、２、３また
は４個を有するアルカノイルであり、詳細には、好まし
くはホルミルまたはアセチルであり、さらにまた、Acは
好ましくはプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイルまたはヘキサノイルであり、さらにまたAcは
好ましくはベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルイ
ル、１−ナフトイルあるいは２−ナフトイルであること
ができる。
R1およびR2は好ましくは、それぞれアルキルであり、
特にそれぞれメチルまたはエチルであり、さらにまた好
ましくは、それぞれメチルである。
R3とR4とは好ましくは一緒になつて結合を表わす。R4
がＨである場合に、R3は好ましくはOH、Ｏ−CHOまたは
Ｏ−COCH3である。
R5は好ましくは、非置換の1H−２−ピリドン−１−イ
ル、1H−２−ピラジノン−１−イルまたは1H−４−ヒド
ロキシ−２−ピリドン−１−イルであり、そしてまたR5
は好ましくは非置換の1H−６−ピリダジノン−１−イ
ル、4,5−ジヒドロ−1H−６−ピリダジノン−１−イ
ル、1H−２−ピリミジノン−１−イル、1H−６−ピリミ
ジノン−１−イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、
３−ピリジル−オキシ、４−ピリジル−オキシ、５−ピ
リジル−オキシ、３−ピリダジニルオキシ又は６−ピリ
ミジニルオキシである。R5が置換されているピリドン環
またはチオピリドン環である場合に、この環は好ましく
は３位置、４位置または５位置に１個の置換基を有し、
あるいは３位置と５位置とに２個の置換基を有する。特
に好ましい置換基はOH,NO2およびNH2、さらにまたAOO
C、OA,Cl、BrおよびNHCOCH3であり、特に好ましい置換
されている基R5は詳細には、４−ヒドロキシ−、および
また３−、５−および６−ヒドロキシ−、３−、４−、
５−または６−メトキシ、３−、４−、５−または６−
アセトキシ、３−、５−または６−クロロ−、３−ニト
ロ、または５−ニトロ−、３−アミノ−または５−アミ
ノ−、３−カルボキシ−または５−カルボキシ−、３−
メトキシカルボニル−または５−メトキシカルボニル
−、３−エトキシカルボニル−または５−エトキシカル
ボニル−、３−アセトアミド−または５−アセトアミド
−、3,5−ジクロロ−、3,5−ジブロモ−、３−クロロ−
５−ニトロ−、３−ニトロ−５−クロロ−、３−ブロモ
−５−ニトロ−、３−ニトロ−５−ブロモ−、3,5−ジ
ニトロ−、３−クロロ−５−アミノ−、３−アミノ−５
−クロロ−、３−ブロモ−５−アミノ−、３−アミノ−
５−ブロモ−、３−クロロ−５−アセトアミド、３−ア
セトアミド−５−クロロ−、３−ブロモ−５−アセトア
ミド−および３−アセトアミド−５−ブロモ−1H−２−
ピリドン−１−イルあるいは−1H−２−チオピリドン−
１−イル、1H−３−、1H−４−または1H−５−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル、1H−３−、1H−４−
または1H−５−エトキシカルボニル−６−ピリダジノン
−１−イル、1H−４−、1H−５−または1H−６−ヒドロ
キシ−２−ピリミジノン−１−イル、または1H−２−ヒ
ドロキシ−６−ピリミジノン−１−イルあるいは1H−４
−ヒドロキシ−６−ピリミジノン−１−イルである。
R5はまた、好ましくは次の基であることができる:3,4
−ジヒドロ−1H−２−ピリドン−１−イル、2,3−ジヒ
ドロ−6H−２−ピリドン−１−イル、5,6−ジヒドロ−1
H−２−ピリドン−１−イル、2,3−ジヒドロ−1H−６−
ピリダジノン−１−イル、1,2−ジヒドロ−5H−６−ピ
リダジノン−１−イル、3,4−ジヒドロ−1H−２−ピリ
ミジノン−１−イル、1,6−ジヒドロ−3H−２−ピリミ
ジノン−１−イル、5,6−ジヒドロ−1H−２−ピリミジ
ノン−１−イル、2,3−ジヒドロ−1H−６−ピリミジノ
ン−１−イル、1,2−ジヒドロ−5H−６−ピリミジノン
−１−イル、4,5−ジヒドロ−1H−６−ピリミジノン−
１−イル、3,4−ジヒドロ−1H−２−ピラジノン−１−
イル、1,6−ジヒドロ−3H−２−ピラジノン−１−イ
ル、5,6−ジヒドロ−1H−２−ピラジノン−１−イル、
3,4−ジヒドロ−1H−２−チオピリドン−１−イル、2,3
−ジヒドロ−6H−２−チオピリドン−１−イルまたは5,
6−ジヒドロ−1H−２−チオピリドン−１−イルであ
る。
R6およびR7の定義において使用されている記号は好ま
しくは下記の意味を有する： A:メチルおよびエチル； O:メトキシおよびエトキシ； ACO:アセチルおよびプロピオニル； ACS:チオアセチルおよびチオプロピルニル； AOOC:メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル； AO−CS:メトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカ
ルボニル； ACOO:アセトキシおよびプロピオンオキシ； ACSO:チオ（ノ）アセトキシおよびチオ（ノ）プロピオ
ンオキシ； ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチルまたは２−ヒドロキシエチル； メルカプトアルキル：メルカプトメチル、１−メルカプ
トエチルまたは２−メルカプトエチル； NHA:メチルアミノおよびエチルアミノ； NA2：ジメチルアミノおよびジエチルアミノ； ASO:メチルスルフイニルおよびエチルスルフイニル； ASO2：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル； AO−SO:メトキシスルフイニルおよびエトキシスルフイ
ニル； AO−SO2：メトキシスルホニルおよびエトキシスルホニ
ル； Ac−NH:アセトアミドおよびホルムアミド、プロピオン
アミドまたはベンズアミド； AO−CO−NH:メトキシカルボニルアミノおよびエトキシ
カルボニルアミノ； HANSO:メチルアミノスルフイニルおよびエチルアミノス
ルフイニル； A2NSO：ジメチルアミノスルフイニルおよびジエチルア
ミノスルフイニル； HANCO2：メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノス
ルホニル； A2NSO2：ジメチルアミノスルホニルおよびジエチルアミ
ノスルホニル； HANCO:N−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバ
モイル； A2NOC:N,N−ジメチルカルバモイルおよびN,N−ジエチル
カルバモイル； HANCS:N−メチルチオカルバモイルおよびＮ−エチルチ
オカルバモイル； A2NCS:N,N−ジメチルチオカルバモイルおよびN,N−ジエ
チルチオカルバモイル； ASONH:メチルスルフイニルアミノおよびエチルスルフイ
ニルアミノ； ASO2NH：メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニ
ルアミノ； AOSONH:メトキシスルフイニルアミノおよびエトキシス
ルフイニルアミノ； AOSO2NH：メトキシスルホニルアミノおよびまたエトキ
シスルホニルアミノ； ACO−アルキル:2−オキソプロピル、２−オキソブチ
ル、３−オキソブチルまたは３−オキソペンチル； ニトロアルキル；ニトロメチル、１−ニトロエチルまた
は２−ニトロエチル； シアノアルキル：シアノメチル、１−シアノエチルまた
は２−シアノエチル； Ａ−Ｃ（＝NOH）:1−オキシイミノエチルおよびまた１
−オキシイミノプロピル； Ａ−Ｃ（＝NNH2）:1−ヒドラゾノエチルおよびまた１−
ヒドラゾノプロピル。
基R6および基R7は好ましくはクロマン系の６位置と７
位置に存在する。しかしながら、基R6および基R7はま
た、５位置と６位置、５位置と７位置、５位置と８位
置、６位置と８位置および７位置と８位置に存在するこ
とができる。
基R6および基R7のうちの一方は好ましくはＨであり、
そして他方はＨとは異なる基である。この他方の基は好
ましくは６位置に存在するが、５位置、７位置または８
位置に存在することもでき、好ましくはCNまたはNO2で
あり、さらにまた好ましくはCHO、ACO（特にアセチ
ル）、AOOC（特にメトキシカルボニルまたはエトキシカ
ルボニル）あるいはACOO（特にアセトキシ）であり、さ
らにまた好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、H2NCO、H2NC
SまたはNH2である。
従つて、本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に
存在する前述の基のうちの少なくとも一つが前記の好ま
しい意味のうちの一つを有する相当する化合物に関す
る。数群の好ましい化合物は下記の式Ia〜Iiで示すこと
ができる。これらの式Ia〜Iiは式Ｉに相当し、下記に詳
細に示す基を除く基が式Ｉに係り前記した意味を有す
る： Iaにおいて：R1およびR2はそれぞれＡである； Ibにおいて：R1およびR2はそれぞれCH3である； Icにおいて：R1およびR2は一緒になつて、Ｃ原子３−６
個を有するアルキレンである； Idにおいて：R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−２
−ピラジノン−１−イル、1H−６−ピリダジノン−１−
イル、4,5−ジヒドロ−1H−６−ピリダジノン−１−イ
ル、1H−２−ピリミジノン−１−イル、1H−６−ピリミ
ジノン−１−イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、
３−、４−、５−または６−ヒドロキシ、３−、４−、
５−または６−メトキシ−、３−、４−、５−または６
−アセトキシ、３−、５−または６−クロロ−、３−ニ
トロ−または５−ニトロ、３−アミノ−または５−アミ
ノ−、３−カルボキシ−または５−カルボキシ−、３−
メトキシカルボニル−または５−メトキシカルボニル
−、３−エトキシカルボニル−または５−エトキシカル
ボニル−、３−アセトアミド−または５−アセトアミド
−、3,5−ジクロロ−、3,5−ジブロモ−、３−クロロ−
５−ニトロ−、３−ニトロ−５−クロロ−、３−ブロモ
−５−ニトロ−、３−ニトロ−５−ブロモ−、3,5−ジ
ニトロ−、３−クロロ−５−アミノ−、３−アミノ−５
−クロロ−、３−ブロモ−５−アミノ−、３−アミノ−
５−ブロモ−、３−クロロ−５−アセトアミド−、３−
アセトアミド−５−クロロ−、３−ブロモ−５−アセト
アミド−または３−アセトアミド−５−ブロモ−1H−２
−ピリドン−１−イルまたは−1H−２−チオピリドン−
１−イル、1H−３−、1H−４−または1H−５−ヒドロキ
シ−６−ピリダジノン−１−イル、1H−３−、1H−４−
または1H−５−エトキシカルボニル−６−ピリダジノン
−１−イル、1H−４−、1H−５−または1H−６−ヒドロ
キシ−２−ピリミジノン−１−イルまたは1H−２−ヒド
ロキシ−６−ピリミジノン−１−イルあるいは1H−４−
ヒドロキシ−６−ピリミジノン−１−イルである； Ieにおいて：R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−２
−ピラジノン−１−イルまたは1H−４−ヒドロキシ−２
−ピリドン−１−イルである； Ifにおいて：R5は1H−２−ピリドン−１−イルである； Igにおいて：R1およびR2はそれぞれCH3であり、そして R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−２−ピラジノン
−１−イル、1H−６−ピリダジノン−１−イル、4,5−
ジヒドロ−1H−６−ピリダジノン−１−イル、1H−２−
ピリミジノン−１−イル、1H−６−ピリミジノン−１−
イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、３−、４−、
５−または６−ヒドロキシ−、３−、４−、５−または
６−メトキシ−、３−、４−、５−または６−アセトキ
シ−、３−、５−または６−クロロ−、３−ニトロ−ま
たは５−ニトロ−、３−アミノ−または５−アミノ−、
３−カルボキシ−または５−カルボキシ−、３−メトキ
シカルボニルまたは５−メトキシカルボニル−、３−エ
トキシカルボニル−または５−エトキシカルボニル−、
３−アセトアミド−または５−アセトアミド、3,5−ジ
クロロ−、3,5−ジブロモ−、３−クロロ−５−ニトロ
−、３−ニトロ−５−クロロ−、３−ブロモ−５−ニト
ロ−、３−ニトロ−５−ブロモ−、3,5−ジニトロ−、
３−クロロ−５−アミノ−、３−アミノ−５−クロロ
−、３−ブロモ−５−アミノ−、３−アミノ−５−ブロ
モ−、３−クロロ−５−アセトアミド−、３−アセトア
ミド−５−クロロ−、３−ブロモ−５−アセトアミドま
たは３−アセトアミド−５−ブロモ−1H−２−ピリドン
−１−イルあるいは−1H−２−チオピリドン−１−イ
ル、1H−３−、1H−４−または1H−５−ヒドロキシ−６
−ピリダジノン−１−イル、1H−３−、1H−４−または
1H−５−エトキシカルボニル−６−ピリダジノン−１−
イル、1H−４−、1H−５−または1H−６−ヒドロキシ−
２−ピリミジノン−１−イルまたは1H−２−ヒドロキシ
−６−ピリミジノン−１−イルあるいは1H−４−ヒドロ
キシ−６−ピリミジノン−１−イルである； Ihにおいて：R1およびR2はそれぞれCH3であり、そし
て、 R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−２−ピラジノン
−１−イルまたは1H−４−ヒドロキシ−２−ピリドン−
１−イルである；そして Iiにおいて：R1およびR2はそれぞれCH3であり、そして R5は1H−２−ピリドン−１−イルである。
式Ｉおよび式Ia〜Iiにおいて、R3がさらにOH、OCHOま
たはOCOCH3であり、そしてR4がさらにＨである化合物に
それぞれ相当する式Ｉ′および式Ia′〜Ii′で示される
化合物はまた好ましい。
式Ｉおよび式Ia〜Iiにおいて、R3およびR4が一緒にな
つて、さらに結合を表わす化合物にそれぞれ相当する式
Ｉ″および式Ia″〜Ii″で示される化合物はまた好まし
い。
式Ｉ、式Ｉ′、式Ｉ″、式Ia〜Ii、式Ia′〜Ii′およ
び式Ia″〜Ii″において、R6およびR7がそれぞれ下記
（ａ）〜（ｊ）のいづれかを表わす化合物はまた好まし
い： （ａ）R6はＨ以外の基であり、そして R7はＨである、 （ｂ）R6はＨ以外の基であり、そして ６位置に存在し、そしてR7はＨである、 （ｃ）R6はNO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACOO、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であり、
そして R7はＨである、 （ｄ）R6はNO2、CN、CHO、ACO、HOOC、AOOC、ACOO、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、H2NCO、H2NCSまたはNH2であり、
そして６位置に存在し、そして RU7はＨである、 （ｅ）R6はNO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOCまた
はCH3COOであり、そして R7はＨである、 （ｆ）R6はNO2、CN、CHO、CH3CO、CH3OOC、C2H5OOCまた
はCH3COOであり、そして６位置に存在し、そして、 R7はＨである、 （ｇ）R6はNO2であり、そして R7はＨである、 （ｈ）R6はNO2またはCNであり、そして６位置に存在
し、そして R7はＨである、 （ｉ）R6はCNであり、そして R7はＨである、 （ｊ）R6はCNであり、そして６位置に存在し、そして R7はＨである。
従つて、本明細書の全体を通して、基R1〜R7、A,「ア
ルキル」およびAcはいづれか別段のことわりがないかぎ
り、式Ｉに係り前記した意味を有する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物およびそれらの
塩の製造方法に関し、この方法は式II （式中R1、R2、R6およびR7は式Ｉに係り前記した意味を
有する） で示される3,4−エポキシクロマン化合物を式III R5−Ｈ III （式中R5は式Ｉに係り前記した意味を有する） で示される化合物またはその反応性誘導体の一種と反応
させ、そして（または）式Ｉにおいて、R3がOHであり、
そしてR4がＨである相当する化合物を脱水させ、そして
（または）式Ｉで示される化合物中に存在する基R3、基
R5、基R6および（または）基R7の一つまたは二つ以上を
別種の基R3、基R5、基R6および（または）基R7に変換
し、そして（または）式Ｉで示される塩基化合物を酸で
処理することによりその酸付加塩の一種に変換する、こ
とを特徴とする方法である。
従つて、式Ｉで示される化合物は文献（たとえはHoub
en−Weylによる、Methoden der organischen Chemie、G
eorg−Thieme−出版社、（Stuttgart市）;Organic Reac
tions 、John Wiley ＆ Sons出版社（New York市）の
ような標準的学術書および前記で引用した特許明細書に
記載されているようなそれ自体既知の方法により、詳細
には、あげられている反応にとつて適するそれ自体既知
の反応条件下に製造することができる。この点に関し
て、ここには詳細に記述されていないそれ自体既知の変
法を使用することもできる。
所望により、原料化合物はこれらを反応混合物から単
離することなく、直ちにさらに反応させて、式Ｉで示さ
れる化合物を生成させるような方法でその場で生成させ
ることもできる。
式Ｉで示される化合物は好ましくは、式IIで示される
化合物を式IIIで示される化合物と、好ましくは不活性
溶媒の存在下に、約０°〜150°の温度で反応させるこ
とにより製造することができる。
一般に、式IIおよび式IIIで示される原料化合物は既
知化合物である。これらが知られていない化合物である
場合に、これらはそれ自体既知の方法により製造でき
る。従つて、式IIで示される原料化合物は式 HC≡Ｃ−CR1R2−Cl で示されるプロパルギルクロライドを式 R6R7C6H3OH で示されるフエノール化合物と反応させて、式 R6R7C6H3O−CR1R2−Ｃ≡CH で示されるフエノールエーテルを生成させ、この生成物
を環化して、式ＩにおいてR3およびR4が一緒になつて結
合を表わしそして基R5の代りにＨ原子を有する相当する
クロメン化合物を生成させ、この生成物にHOBrの分子を
付加して、式Ｉにおいて、R3＝OHであり、基R4の代りに
Brを有しそして基R5の代りにＨを有する相当するブロモ
ヒドリン（IV）化合物を生成させ、次いでこの生成物を
脱臭化水素化する（たとえば、EP−A1−76,075の方法参
照）ことにより製造することができる。
式IIIで示される適当な反応性誘導体は相当する塩、
たとえばNaまたはＫ塩であり、これらの化合物はその場
で生成させることができる。
反応は塩基の存在の下で行なうと好ましい。適当な塩
基の例はアルカリ金属水酸化物、水素化物またはアミ
ド、あるいはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物また
はアミド、たとえばNaOH、KOH、Ca(OH)2、NaH、KH,Ca
H2，NaNH2またはKNH2であり、およびまた有機塩素、た
とえばトリエチルアミンまたはピリジンである。これら
の有機塩素はまた過剰に使用することもでき、溶媒とし
て同時に使用することができる。
適当な不活性溶媒は特に、アルコール、たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ルまたは第三ブタノール；エーテル、たとえばジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン；グリコールエーテル、たとえばエ
チレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル
（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいは
エチレングリコールジメチルエーエル（ジグリム）；ケ
トン、たとえばアセトンまたはブタノン；ニトリル、た
とえばアセトニトリル；ニトロ化合物、たとえばニトロ
メタンまたはニトロベンゼン；エステル、たとえば酢酸
エチル；アミド、たとえばジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルアセトアミドまたはリン酸ヘキサメチル
トリアミド；スルホキシド、たとえばジメチルスルホキ
シド（DMSO）；塩素化炭化水素、たとえばメチレンジク
ロライド、クロロホルム、トリクロロエチレン、1,2−
ジクロロエタンまたは四塩化炭素；あるいは炭化水素、
たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。こ
れらの溶媒の相互の混合物もまた適当である。
式IIで示されるエポキシド化合物はまた、たとえば相
当するブロモヒドリン（IV）に塩基を作用させることに
よりその場で生成させることができる。
式Ｉにおいて、R3がOHであり、そしてR4がＨである相
当する化合物は脱水剤で処理することにより式Ｉにおい
てR3およびR4が一緒になつて結合を表わす相当する化合
物に変換することができる。これは、たとえば前記塩基
の一種、たとえばNaHを、前記溶媒の一種、たとえばDMS
O中で、０〜150°の温度において作用させることにより
行なう。
式Ｉで示される化合物中に存在する基R3、基R5、基R6
および（または）基R7の一つまたは二つ以上は別種の基
R3、基R5、基R6および（または）基R7に変換することも
できる。
一例として、Ｈ原子はハロゲン化によりハロゲン原子
で置き換えることができ、あるいはＨ原子はニトロ化に
よりニトロ原子で置き換えることができ、そして（また
は）ニトロ基はアミノ基に還元することができ、そして
（または）アミノ基あるいはヒドロキシ基はアルキレー
トまたはアシレートに変換でき、そして（または）シア
ノ基はカルボキシル基に（たとえば水／メタノール中で
20〜100°においてHClを用いる）またはホルミル基に
（たとえば水／酢酸／ピリジン中でリン酸ナトリウムの
存在の下でラネーニツケルを用いる）に、またはカルバ
モイル基に（たとえば第三ブタノール中でKOHを用い
る）、またはチオカルバモイル基に（たとえばピリジン
／トリエチルアミン中でH2Sを用いる）変換でき、そし
て（または）置換されているまたは非置換の1H−２−ピ
リドン−１−イル基は相当する1H−２−チオピリドン−
１−イル基に変換できる（たとえばトルエン中でLawess
on試薬を用いるかまたはP2S5を用いる）。
ニトロ化反応は慣用の条件下に、たとえば濃HNO3と濃
H2SO4との混合物を０〜30°の温度で使用して行なう。
置換基R6およびR7のうちの少なくとも一つがCNまたはNO
2のような電気陰性基である場合に、ニトロ化は主とし
てR5基の部分で生じる。その他の場合は、ニトロ基がR5
基上にまたはクロマン環に存在することができる混合物
が通常、得られる。
同様の考慮がハロゲン化にもあてはまり、ハロゲン化
は、たとえば元素状塩素または臭素を慣用の不活性溶媒
の一種中で約０〜30°の温度において行なうことができ
る。
一級または二級アミノ基および（または）OH基はアル
キル化剤で処理することにより相当する二級または三級
アミノ基におよび（または）アルコキシ基に変換でき
る。適当なアルキル化剤の例は式Ａ−Cl、Ａ−Brまたは
Ａ−Ｉで示される化合物あるいは相当する硫酸エステル
またはスルホン酸エステル、たとえばメチルクロライ
ド、ブロマイドまたはヨーダイド、硫酸ジメチルまたは
メチルｐ−トルエンスルホネートである。たとえば、１
個または２個のメチル基を、ホルムアルデヒドによりギ
酸の存在で導入することもできる。アルキル化は好まし
くは前記不活性溶媒の一種、たとえばDMFの存在または
不存在下に、約０°〜約120°の温度において行なう。
触媒、好ましくはカリウム第三ブチレートまたはNaHの
ような塩基を存在させることもできる。
アミノ基またはヒドロキシ基のアシル化に適するアシ
ル化剤は、好ましくはハライド（たとえばクロライドま
たはブロマイド）あるいは式Ac−OHで示されるカルボン
酸の無水物、たとえば無水酢酸、プロピオニルクロライ
ド、イソブチリルブロマイド、ギ酸／酢酸無水物または
ベンゾイルクロライドである。このアシル化中に、塩
素、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンを加える
ことができる。アシル化は好ましくは不活性溶媒、たと
えばトルエンのような炭化水素、アセトニトリルのよう
なニトリル、DMFのようなアミド、あるいは過剰の三級
塩素、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在
または不存在の下で、約０°〜160°、好ましくは20°
〜120°の温度で行なう。ホルミル化はまた、ピリジン
の存在の下でギ酸を用いて行なうことができる。
式Ｉで示される塩基化合物は酸で処理することにより
相当する酸付加塩に変換することができる。生理学的に
許容されうる塩を提供する酸はこの反応に特に適してい
る。従つて、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン化
水素酸（たとえば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（た
とえばオルトリン酸）およびスルフアミン酸を使用で
き、さらにまた、有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族
−脂肪族、芳香族または複素環状一塩基性あるいは多塩
基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−フエニルプロピオン酸、３−フエニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸およびラウリル硫酸が使用できる。生理学的に許容さ
れない酸との塩、たとえばピクリン酸塩は式Ｉで示され
る化合物の精製に使用することができる。
式Ｉで示される化合物は１個または２個以上のキラル
中心を有することができる。従つて、これらの化合物を
製造する場合に、これらの化合物はラセミ体の形で得る
ことができ、あるいは光学活性原料化合物を使用する場
合に、また光学活性形で得ることができる。化合物が２
個または３個以上のキラル中心を有する場合に、これら
の化合物は合成において、ラセミ体の混合物として製造
することができ、この混合物からは、たとえば不活性溶
剤からの再結晶により、各ラセミ体を純粋な形で単離す
ることができる。従つて、たとえば式Ｉにおいて、R1が
R2であり、R3がOHであり、そしてR4がＨである相当する
化合物は２個のキラル中心を有する。しかしながら、こ
れらの化合物を式IIで示される化合物と式IIIで示され
る化合物との反応により製造する場合に、生成される生
成物は置換基R3＝OHおよびR5をトランス位置に有する一
種だけのラセミ体が非常に独占的に得られる。生成する
ラセミ体は、所望により、それ自体既知の方法に従い、
機械的手段または化学的手段によりそれらのエナンチオ
マーに分離することができる。従つて、ジアステレオマ
ーはラセミ体を光学活性分離剤と反応させることによ
り、ラセミ体から生成させることができる。式Ｉで示さ
れる塩基性化合物に適する分離剤の例は、酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、
マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＤ形およびＬ形のよ
うな光学活性酸である。カルビノール化合物（式Ｉ中、
R3＝OH）はまたキラルアシル化剤、たとえばＤ−α−メ
チルベンジルイソシアネートまたはＬ−α−メチルベン
ジルイソシアネートを用いてエステル化することがで
き、次いで分離することができる（EP−A1−120,428参
照）。異なる形のジアステレオマーはそれ自体既知の方
法で、たとえば分別結晶化により分離することができ、
そして式Ｉで示されるエナンチオマーはそれ自体既知の
方法で、ジアステレオマーから遊離させることができ
る。エナンチオマーの分離はまた、光学活性支持材料上
におけるクロマトグラフイにより行なうこともできる。
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容
されうる塩は、特に非化学的経路により、医薬組成物の
調製に使用することができる。この点に関して、これら
の化合物は少なくとも一種の固体、液体および（また
は）半固体賦形剤または助剤と一緒にして、そして場合
により、一種または二種以上の別種の活性化合物と組合
せて、適当な投与形にすることができる。
本発明はまた、少なくとも一種の式Ｉで示される化合
物および（または）その生理学的に許容されうる塩の一
種を含有する製剤、特に医薬製剤に関する。
これらの製剤は人間医療または動物医療における医薬
として使用することができる。適当な賦形剤は経腸投与
（たとえば経口投与）または非経口投与あるいは局所施
用に適し、そして本発明の新規化合物と反応しない、有
機物質または無機物質、たとえば水、植物油、ベンジル
アルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールト
リアセテート、ゼラチン、炭水化物（たとえば乳糖また
はデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクまた
は石油ゼリーである。経口投与用には、錠剤、被覆錠
剤、カプセル、シロツプ、エレキシルまたは滴剤が特に
使用され、直腸投与には坐薬が使用され、非経口投与に
は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた
は懸濁液、エマルジヨンまたはインプラントが用いら
れ、他方、局所施用には軟膏、クリームまたは粉末が用
いられる。本発明の新規化合物は凍結乾燥させることが
でき、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の調製
に使用することができる。前記製剤は殺菌することがで
き、そして（または）助剤、たとえば滑剤、保存剤、安
定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用
する塩、緩衝物質、着色剤および風味付与剤および（ま
たは）芳香物質を含有することができる。これらの製剤
はまた、所望により、一種または二種以上の別種の活性
化合物、たとえば一種または二種以上のビタミンを含有
することができる。
式Ｉで示される化合物およびそれらの生理学的に許容
されうる塩は人間または動物、特にサル、イヌ、ネコ、
ラツトまたはマウスに投与することができ、そして人間
身体または動物身体の治療的処置におよび病気との戦い
に使用することができ、特に冠状血管系の障害、特に代
償障害性心不全、狭心症、末梢または中枢血管障害およ
び高血圧を付随する病状の治療および（または）予防に
使用することができる。
この点に関して、本発明による化合物は一般に、既知
の抗狭心症剤または降圧剤、たとえばニコランジル（ni
corandil）またはBRL−34915〔2,2−ジメチル−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−シアノクロマ
ン−３−オール;EP−A1−173,848参照〕と同様に、好ま
しくは１投与単位当り約0.1〜50mg、特に0.2〜5mgの投
与量で投与する。一日薬用量は好ましくは約0.001〜1/
体重kg、特に0.003〜0.1mg/体重kgである。しかしなが
ら、各特定の患者に対する特定の投与量は非常に広い種
々の因子、たとえば使用する特定の化合物の効果、年
令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時機お
よび方法、排泄速度、医薬の組合せおよび治療に使用さ
れる対象の特定の病気の重篤度によつて変わる。経口投
与が好適である。
次例において、「通常の方法で仕上げる」の用語は次
の意味を有するものとする： 必要に応じて、水を加え、混合物を酢酸エチルのよう
な有機溶媒で抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、過し、次いで蒸発させ、生成物
をクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精製
する。
本明細書の全体を通して、全ての温度は℃である。
例 １ 2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シアノ−クロマ
ン（以下、化合物IIaと称する）20.1g、1H−２−ピリド
ン（以下、ピリドンと称する）9.5g、パラフイン油中Na
Hの80％分散液3gおよびDMSO600mlの混合物を20°で16時
間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイ処理する。2,2−ジメチル−４−（1H−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン（以
下、化合物Ａと称する;m.p.:146〜148°）をメチレンジ
クロライドで溶出し、次いで2,2−ジメチル−４−（1H
−２−ピリドン−１−イル）−６−ジアノクロマン−３
−オール（以下、化合物Ｂと称する;m.p.:244°）を酢
酸エチルで溶出する。化合物Ａ対化合物Ｂとの比率は約
9:7である。
同様にして、下記の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−４−（1H−２−チオピリドン−１−
イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−チオピリドン−１−
イル）−６−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:185
−188° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、m.
p.:268−270° 2,2−ジメチル−４−（1H−６−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−６−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジ
ル−オキシ）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:2
62−265° 2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ル−オキシ）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:290−
295° 2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ル−オキシ）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:2
48−250° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−ピリジ
ル−オキシ）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:2
56.5−258° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、
m.p.:245−248° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:260−263° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:148
−150° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、m.
p.:240−242° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:214
−216° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、m.
p.:249−251° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、m.
p.:213−215° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:180
° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、m.
p.:260−264° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:274−276° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.
p.:255−256° 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:303−305° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:250−253° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:238−240° 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジクロロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:2
30−232° 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジクロロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、
m.p.:167−170° 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジブロモ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:2
68−270° 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジブロモ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、
m.p.:207−209° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジニトロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジニトロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−６−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−２−
ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ニトロ−2H−クロメン、m.p.:158° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ニトロクロマン−３−オール、m.p.:229−23
1° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−チオピリドン−１−
イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−チオピリドン−１−
イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−ピリドン−
１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−６−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−６−クロロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−オ
ール 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アセトアミド−２−
ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−オ
ール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−オー
ル 2,2−ジメチル−４−（1H−５−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−カルボキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジクロロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジクロロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジブロモ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジブロモ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−ニトロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジニトロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジニトロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−クロロ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アミノ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−クロロ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
クロロ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ブロモ−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−アセトアミド−５−
ブロモ−２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロクロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセチル−2H−クロメン、m.p.:148−150° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセチルクロマン−３−オール、m.p.:257−
259° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メトキシカルボニル−2H−クロメン、m.p.:1
26−127° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メトキシカルボニルクロマン−３−オール、
m.p.:267−267.5° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−エトキシカルボニル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−エトキシカルボニルクロマン−３−オール、
m.p.:213° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−フルオロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−フルオロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−クロロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−クロロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−トリフルオロメチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−トリフルオロメチルクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセトアミド−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセトアミドクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−カルバモイル−2H−クロメン、m.p.:250−25
2° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−カルバモイルクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−チオカルバモイル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−チオカルバモイルクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセトアミド−７−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセトアミド−７−ニトロクロマン−３−オ
ール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−メトキシカルボニル−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−メトキシカルボニルクロマン−３
−オール 2,2−テトラメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:181−183
° 2,2−テトラメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:227−
230° 2,2−ペンタメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:202−204
° 2,2−ペンタメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:240−
242° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリダジノン−１−
イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:136−138° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリダジノン−１−
イル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:216−21
8° 2,2−ジメチル−４−（4,5−ジヒドロ−1H−６−ピリ
ダジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（4,5−ジヒドロ−1H−６−ピリ
ダジノン−１−イル）−６−シアノ−３−クロマノー
ル、m.p.:163−164.5° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノール、m.
p.:254−256° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−エトキシカルボニル
−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−ク
ロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−エトキシカルボニル
−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シアノ−３−ク
ロマノール、m.p.:259−260.5° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリミジノン−１−
イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリミジノン−１−
イル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:250−25
2° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リミジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、
m.p.:278−279.5° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リミジノン−１−イル）−６−シアノ−３−クロマノー
ル、300°まで溶融しない 2,2−ジメチル−４−（1H−６−ピリミジノン−１−
イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−６−ピリミジノン−１−
イル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:207−20
8° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−６−ピ
リミジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリミ
ジニルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノール、m.
p.:235−237° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピラジノン−１−イ
ル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:136−138° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピラジノン−１−イ
ル）−６−シアノ−３−クロマノール、m.p.:255−257
°。
例 ２ 化合物IIa20.1g、ピリドン9.5gおよびトリエチルアミ
ン150mlの混合物を110°で２時間加熱し、冷却させ、蒸
発させ、次いで通常の方法で仕上げる。このようにし
て、痕跡量だけの化合物Ａとともに、化合物Ｂが得られ
る。
同様に、相当する3,4−エポキシクロマン化合物から
下記の化合物が得られる： ２−メチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イル）−
2H−クロメン ２−メチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イル）−
６−シアノ−2H−クロメン ２−メチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イル）−
６−ニトロ−2H−クロメン ２−メチル−２−エチル−４−（1H−２−ピリドン−
１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジエチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−トリメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１−
イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−テトラメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:181−183
° 2,2−ペンタメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:202−204
° 2,2−ヘキサメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−６−メチル−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−フルオロ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジョード−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−５−メトキシカルボニル
−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメ
ン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メトキシ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−チオアセチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メトキシチオカルボニル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−チオ（ノ）アセトキシ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ヒドロキシメチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ジメチルアミノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ブロモ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ヨード−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メチルスルフイニル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メチルスルホニル−2H−クロメン。
例 ３ 化合物IIa2gおよびピリドン1gの混合物を110°で２時
間加熱し、次いで冷却させ、残留物を通常の方法で仕上
げる。このようにして、痕跡量だけの化合物Ａととも
に、化合物Ｂが得られる。
例 ４ 化合物IIa2g、ピリドンNa塩1.17gおよびエタノール30
mlの混合物を３時間沸とうさせる。例１と同様に仕上げ
処理し、約3:2の比率で化合物Ａおよび化合物Ｂを得
る。
例 ５ 化合物IIa2gおよびピリドンNa塩1.17gのエタノール30
ml中の溶液を20°で16時間放置する。このようにして、
痕跡量だけの化合物Ａとともに、化合物Ｂが得られる。
例 ６ 化合物IIa2gおよびピリドンNa塩1.17gのエタノール30ml
中の溶液およびピリジン2mlを1.5時間沸とうさせ、次い
で冷却する。沈殿した化合物Ｂを別する。痕跡量だけ
の化合物Ａが生成される。
例 ７ 油中NaHの60％分散液0.4gをDMSO15ml中のトランス−
2,2−ジメチル−３−ブロモ−６−シアノクロマン−４
−オール2.82gの溶液に攪拌しながら加える。混合物を
１時間攪拌し、2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シ
アノ−クロマンを中間体として生成させる。1H−２−ピ
リドン1.43gおよびNaH分散液さらに0.5gを加え、混合物
を20°で16時間攪拌する。例１と同様に仕上げ、化合物
Ａ（m.p.:146−148°）および化合物Ｂ（m.p.:244°）
を得る。
例 ８ パラフイン油中80％NaH96mgをDMSO30ml中の化合物B1g
の溶液に加え、混合物を20°で16時間放置する。通常の
方法で仕上げ、化合物Ａを得る、m.p.:146〜148°。
例 ９ 化合物B2g、ギ酸11.7mlおよび無水酢酸3.3mlの混合物
を20°で16時間放置し、次いで40〜42°で２時間加熱す
る。蒸発させ、次いで通常の方法で仕上げ、2,2−ジメ
チル−３−ホルミルオキシ−４−（1H−２−ピリドン−
１−イル）−６−シアノクロマンを得る、m.p.:203.5〜
204°。
同様にして、相当する３−ヒドロキシ−クロマン化合
物から次の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−３−ホルミルオキシ−４−（1H−２
−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン、m.
p.:188−193° 2,2−ジメチル−３−ホルミルオキシ−４−（1H−２
−ヒドロキシ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ
−クロマン 2,2−ジメチル−３−ホルミルオキシ−４−（1H−３
−ヒドロキシ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−シ
アノ−クロマン。
例 10 化合物B1gおよび無水酢酸5mlの混合物を１時間沸とう
させる。混合物を冷却し、次いで通常の方法で仕上げ
て、2,2−ジメチル−３−アセトキシ−４−（1H−２−
ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマンを得る、m.
p.:228〜228.5°。
例 11 化合物B2.96gを水100ml中に懸濁し、次いで臭素3.2g
を10〜20°で攪拌しながら滴下して加える。反応成分を
溶解させ、2,2−ジメチル−４−（1H−3,5−ジブロモ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−
オールを沈殿させ、次いで別する、m.p.:207〜209
°。
例 12 化合物A2.78gを濃硝酸（68％;D＝1.41）10mlと濃硝酸
12mlとの混合物中に溶解し、混合物を20°で３時間攪拌
し、次いで氷上に注ぎ入れ、生成物を別し、次いで水
で洗浄し、2,2−ジメチル−４−（1H−３−ニトロピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメンと2,2−
ジメチル−４−（1H−５−ニトロピリドン−１−イル）
−６−シアノ−2H−クロメンとの約1:3比率の混合物を
得る。この混合物はクロマトグラフイにより分離でき
る。
例 13 メタノール25ml中の2,2−ジメチル−４−（1H−３−
ニトロ−２−ピリドン−１−イル）−６−メトキシカル
ボニルクロマン−３−オール1gの溶液を20°および１バ
ールにおいて、５％Ｃ上Pd0.5g上で吸収が止むまで水素
添加する。混合物を過し、液を蒸発させ、2,2−ジ
メチル−４−（1H−３−アミノ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メトキシカルボニルクロマン−３−オールを
得る。
例 14 HCOOH15mlおよびピリジン1ml中の2,2−ジメチル−４
−（1H−３−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６−
シアノ−2H−クロメン1gの溶液を19時間沸とうさせ、次
いで蒸発させる。通常の方法で仕上げ、2,2−ジメチル
−４−（1H−３−ホルムアミド−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−2H−クロメンを得る。
例 15 2,2−ジメチル−４−（1H−５−アミノ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン1g、無水酢
酸10mlおよびピリジン10mlの混合物を20℃で16時間放置
する。混合物を蒸発させ、生成物をクロマトグラフイに
より精製して、2,2−ジメチル−４−（1H−５−アセト
アミド−２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−
クロメンを得る。
例 16 メタノール50mlおよび水2ml中の化合物A1gの沸とう溶
液中に攪拌しながらHClを14時間通す。混合物を冷却さ
せ、次いで一夜にわたり放置する。沈殿した2,2−ジメ
チル−４−（1H−２−ピリドン−１−イル）−2H−クロ
メン−６−カルボン酸を別する、m.p.:281〜284°。
例 17 化合物A2.78g、Na3PO4・12H2O31g、ピリジン28ml、水
28ml、酢酸67mlおよびラネイNi（水で湿らせたもの）25
gの混合物を20°で３時間攪拌する。混合物を過し、
次いで通常の方法で仕上げ、2,2−ジメチル−４−（1H
−２−ピリドン−１−イル）−６−ホルミル−2H−クロ
メンを得る、m.p.:160〜162°。
同様にして下記の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ホルミルクロマン−３−オール、m.p.:210−
214° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−ホルミル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ホルミル−クロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ホルミル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ホルミルクロマン−３−オー
ル 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−ホルミル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−ホルミル−2H−クロマン
−３−オール。
例 18 化合物A2.78gを第三ブタノール40ml中に溶解し、粉末
状KOH5.6gを攪拌しながら加える。１時間沸とうさせ、
次いで通常の方法で仕上げ、2,2−ジメチル−４−（1H
−２−ピリドン−１−イル）−６−カルバモイル−2H−
クロメンを得る、m.p.:250−252°。
同様にして、下記の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−カルバモイルクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−カルバモイル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−カルバモイル−クロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−カルバモイル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−カルバモイルクロマン−３−
オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−カルバモイル−2H−クロ
メン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−カルバモイルクロマン−
３−オール。
例 19 ピリジン20mlとトリエチルアミン10mlとの混合物中の
化合物A2.78gの溶液中に、20°でH2Sを５時間通し、混
合物を蒸発させ、次いで通常の方法で仕上げ、2,2−ジ
メチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イル）−６−チ
オカルバモイル−2H−クロメンを得る、m.p.:254〜257
°。
同様にして、下記の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−チオカルバモイルクロマン−３−オール、m.
p.:228° 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−チオカルバモイル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−７−チオカルバモイルクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−チオカルバモイル−２−Ｈ−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−チオカルバモイル−クロマン
−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−チオカルバモイル−2H−
クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−チオカルバモイル−クロ
マン−３−オール。
例 20 化合物B296mg、Lawesson試薬808mgおよびトルエン50m
lの混合物をN2雰囲気下に１時間沸とうさせる。通常の
方法で仕上げ、2,2−ジメチル−４−（1H−２−チオピ
リドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール
を得る。
同様にして、化合物Ａから2,2−ジメチル−４−（1H
−２−チオピリドン−１−イル）−６−シアノ−2H−ク
ロメンが得られる。
例 21 例１と同様にして、下記の化合物が得られる： 2,2−ジメチル−４−（1H−４−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:9
2−95° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−メトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−クロマン−３−オー
ル、m.p.:228−230° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−エトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.p.:1
02−104° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−エトキシ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール、
m.p.:210−212° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン、m.
p.:170−172° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−アセトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−８−ニトロ−2H−クロメン、m.p.:1
49−151° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−８−ニトロクロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ヒドロキシメチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ヒドロキシメチルクロマン−３−オール、m.
p.:170−172° 2,2−テトラメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン、m.p.:229−230
° 2,2−テトラメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール、m.p.:249
° 2,2−ペンタメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン、m.p.:210−212
° 2,2−ペンタメチレン−４−（1H−２−ピリドン−１
−イル）−６−ニトロクロマン−３−オール、m.p.:247
° 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−６−ピリ
ダジノン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−メトキシ−６−ピリ
ダジノン−１−イル）−６−シアノクロマン−３−オー
ル、m.p.:165−167° 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−アセチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−アセチル−クロマン−３−オ
ール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−メトキシカルボニル−2H−ク
ロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−メトキシカルボニル−クロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−エトキシカルボニル−2H−ク
ロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−４−ヒドロキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−エトキシカルボニル−クロマ
ン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−アセチル−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−アセチル−クロマン−３
−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−メトキシカルボニル−2H
−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−メトキシカルボニル−ク
ロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−エトキシカルボニル−2H
−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−エトキシカルボニル−ク
ロマン−３−オール 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−ニトロ−2H−クロメン 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ヒドロキシ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−ニトロ−クロマン−３−
オール。
次例は式Ｉで示される化合物またはそれらの生理学的
に許容されうる塩を含有する医薬製剤に関するものであ
る。
例 Ａ 錠 剤： 2,2−ジメチル−４−（1H−３−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノ−2H−クロメン1kg、乳糖4kg、ジヤガ
イモデンプン1.2kg、タルク0.2gおよびステアリン酸マ
グネシウム0.1kgの混合物を常法で圧縮し、各錠が活性
化合物10mgを含有するような方法で圧縮して、錠剤を形
成する。
例 Ｂ 被覆錠剤： 例Ａと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでシヨ糖、
シヤガイモデンプン、タルク、トラガカントガムおよび
着色剤よりなる被覆材で常法により被覆する。
例 Ｃ カプセル： 2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−シアノクロマン−３−オール1kgを硬質ゼラ
チンカプセル中に、各カプセルが活性化合物20mgを含有
するようにして、常法に従い充填する。
例 Ｄ アンプル： 1,2−プロパンジオール20lと二重蒸留水10lとの混合
物中の2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−
イル）−６−ニトロ−2H−クロメン1kgの溶液を無菌条
件下に過し、アンプル中に充填し、アンプルを凍結乾
燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは活性化合
物5mgを含有する。
式Ｉで示される残りの活性化合物および（または）そ
れらの生理学的に許容されうる塩の一種または二種以上
を含有する錠剤、被覆錠剤、カプセルまたはアンプルを
また、同様にして得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＵ 31/495 31/495 31/50 31/50 31/505 ＡＡＳ 31/505 ＡＡＳ (72)発明者 ハンス・ヴルツイガー ドイツ連邦共和国Ｄ‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国Ｄ‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 インゲ・ルエス ドイツ連邦共和国Ｄ‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 ジヤツク・ド・ペイヤー ドイツ連邦共和国Ｄ‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250 (72)発明者 ロルフ・ベルグマン ドイツ連邦共和国Ｄ‐6100ダルムシユタ ツト、フランクフルテル、シユトラーセ 250

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中R1はＡであり、 R2はＨまたはＡであり、あるいは R1およびR2は一緒になってＣ原子３−６個を有するアル
    キレンを表わし、 R3はOHまたはOAcであり、 R4はＨであり、あるいは R3およびR4は一緒になって結合を表わし、 R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−６−ピリダジノ
    ン−１−イル、1H−２−ピリミジノン−１−イル、1H−
    ６−ピリミジノン−１−イル、1H−２−ピラジノン−１
    −イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、３−ピリジ
    ル−オキシ、４−ピリジル−オキシ、５−ピリジル−オ
    キシ、３−ピリダジニルオキシ又は６−ピリミジニルオ
    キシ基であり、この基は非置換であるかあるいは置換基
    として１個または２個のＡ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OA、
    OAc、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび（または）AOOCを有
    し、そしてこの基は部分的に水素添加されていてもよ
    く、 R6およびR7はそれぞれＨ、Ａ、HO、AO、CHO、ACO、AC
    S、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、Ａ−CS−Ｏ、Ｃ原子１
    −６個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１−６個を
    有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、NA2、CN、
    Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO−SO2、A
    cNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NSO2、HANS
    O2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HANCS、A2N
    CS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−アルキ
    ル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝NO
    H）またはＡ−Ｃ（＝NNH2）であり、 ＡはＣ原子１−６個を有するアルキルであり、 アルキルはＣ原子１−６個を有するアルキレンであり、
    そして Acは原子１−８個を有するアルカノイルまたはＣ原子７
    −11個を有するアロイルである〕 で示されるクロマン誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】ａ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリ
    ドン−１−イル）−６−シアノ−2H−クロメン； ｂ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
    ル）−６−シアノクロマン−３−オール； ｃ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
    ル）−６−ニトロ−2H−クロメン； ｄ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピリドン−１−イ
    ル）−６−ニトロクロマン−３−オール； ｅ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピラジノン−１−
    イル）−６−シアノ−2H−クロメン； ｆ）2,2−ジメチル−４−（1H−２−ピラジノン−１−
    イル）−６−シアノ−クロマン−３−オール； ｇ）2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリ
    ジルオキシ）−６−シアノクロマン−３−オール； ｈ）2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリ
    ジルオキシ）−６−シアノクロマン−３−オール； ｉ）2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリ
    ジルオキシ）−６−シアノ−2H−クロメン； ｊ）2,2−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−５−ピリ
    ジルオキシ）−６−シアノクロマン−３−オール； ｋ）2,2−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリ
    ダジニルオキシ）−６−シアノクロマン−３−オール；
    または ｌ）2,2−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−６−ピリ
    ミジニルオキシ）−６−シアノクロマン−３−オール である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉ 〔式中R1はＡであり、 R2はＨまたはＡであり、あるいは R1およびR2は一緒になってＣ原子３−６個を有するアル
    キレンを表わし、 R3はOHまたはOAcであり、 R4はＨであり、あるいは R3およびR4は一緒になって結合を表わし、 R5は1H−２−ピリドン−１−イル、1H−６−ピリダジノ
    ン−１−イル、1H−２−ピリミジノン−１−イル、1H−
    ６−ピリミジノン−１−イル、1H−２−ピラジノン−１
    −イル、1H−２−チオピリドン−１−イル、３−ピリジ
    ル−オキシ、４−ピリジル−オキシ、５−ピリジル−オ
    キシ、３−ピリダジニルオキシ又は６−ピリミジニルオ
    キシ基であり、この基は非置換であるかあるいは置換基
    として１個または２個のＡ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OA、
    OAc、NO2、NH2、AcNH、HOOCおよび（または）AOOCを有
    し、そして、この基は部分的に水素添加されていてもよ
    く、 R6およびR7はそれぞれＨ、Ａ、HO、AO、CHO、ACO、AC
    S、HOOC、AOOC、AO−CS、ACOO、Ａ−CS−Ｏ、Ｃ原子１
    −６個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１−６個を
    有するメルカプトアルキル、NO2、NH2、NHA、NA2、CN、
    Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、ASO、ASO2、AO−SO、AO−SO2、A
    cNH、AO−CO−NH、H2NSO、HANSO、A2NSO、H2NSO2、HANS
    O2、A2NSO2、H2NCO、HANCO、A2NCO、H2NCS、HANCS、A2N
    CS、ASONH、ASO2NH、AOSONH、AOSO2NH、ACO−アルキ
    ル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝NO
    H）またはＡ−Ｃ（＝NNH2）であり、 ＡはＣ原子１−６個を有するアルキルであり、 アルキルはＣ原子１−６個を有するアルキレンであり、
    そして AcはＣ原子１−８個を有するアルカノイルまたはＣ原子
    ７−11個を有するアロイルである〕 で示されるクロマン誘導体およびその塩の製造方法であ
    って、式II 〔式中R1、R2、R6およびR7は式Ｉにおいて前記した意味
    を有する〕 で示される3,4−エポキシ−クロマン化合物を式III R5−Ｈ III （式中R5は式Ｉに関して前記した意味を有する）で示さ
    れる化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そして
    （または）式ＩにおいてR3がOHでありそしてR4がＨであ
    る相当する化合物を脱水させ、そして（または）式Ｉで
    示される化合物中に存在する基R3、基R5、基R6および
    （または）基R7うちの１つまたは２つ以上を別種の基
    R3、基R5、基R6および（または）基R7に変換し、そして
    （または）式Ｉで示される塩基化合物を酸で処理するこ
    とによりその酸付加塩の一種に変換することを特徴とす
    る製造方法。
  4. 【請求項４】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを３−ヒドロキシ−1H−２−ピリドンとジメ
    チルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で反応
    させ、次いで通常の処理に付し相応するクロメンをシリ
    カゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフィで
    分離して、融点262−265°のクロマノール誘導体を得る
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製造方
    法。
  5. 【請求項５】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを４−ヒドロキシ−1H−２−ピリドンとジメ
    チルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で反応
    させ、次いで通常の処理に付し相応するクロマノールを
    シリカゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフ
    ィで分離して、融点290−295°のクロメン誘導体を得る
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製造方
    法。
  6. 【請求項６】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを４−ヒドロキシ−1H−２−ピリドンとジメ
    チルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で反応
    させ、次いで通常の処理に付し相応するクロメンをシリ
    カゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフィで
    分離して、融点248−250℃クロマノール誘導体を得るこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製造方
    法。
  7. 【請求項７】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを５−ヒドロキシ−1H−２−ピリドンとジメ
    チルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で反応
    させ、次いで通常の処理に付し相応するクロメンをシリ
    カゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフィで
    分離して、融点256.5−258°のクロマノール誘導体を得
    ることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製造
    方法。
  8. 【請求項８】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを３−ヒドロキシ−1H−６−ピリダジノンと
    ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で
    反応させ、次いで通常の処理に付し相応するクロメンを
    シリカゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフ
    ィで分離して、融点254−256°のクロマノール誘導体を
    得ることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製
    造方法。
  9. 【請求項９】2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−シア
    ノクロマンを４−ヒドロキシ−1H−６−ピリミジノンと
    ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下で
    反応させ、次いで通常の処理に付し相応するクロメンを
    シリカゲル中でジクロロメタンとともにクロマトグラフ
    ィで分離して、融点235−237°のクロマノール誘導体を
    得ることを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製
    造方法。
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