DE3820506A1 - -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
-n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Chromanderivate der Formel I
worin
sowie,
falls der Rest R⁵ weder vollständig noch
partiell hydriert ist, auch =CR⁴-CR³R⁸-
oder =CH-CR⁸(OA)-,
R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2- oder 1H-4-Pyridon-1-yl-, 1H-4- oder 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-, 1H-4- oder 1H- 6-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 1H-2-Chinolinon-1- yl-, 2H-1-Isochinolinon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon- 2-yl-, 3H-4-Chinazolinon-3-yl- oder 1H-2- Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C-Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder A-C(=NNH₂),
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeutet,
sowie deren Salze.
R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2- oder 1H-4-Pyridon-1-yl-, 1H-4- oder 1H-6-Pyridazinon-1-yl-, 1H-2-, 1H-4- oder 1H- 6-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 1H-2-Chinolinon-1- yl-, 2H-1-Isochinolinon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon- 2-yl-, 3H-4-Chinazolinon-3-yl- oder 1H-2- Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C-Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder A-C(=NNH₂),
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeutet,
sowie deren Salze.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der
obigen Formel I, worin
sowie, falls R⁵
einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach
durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAC, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC
und/oder AOOC substituierten 1H-4-Pyridon-1-yl-, 1H-4-
Pyridazinon-1-yl-, 1H-4-Pyrimidinon-1-yl-, 1H-2-Chinolinon-1-yl-,
2H-1-Isochinolinon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon-
2-yl- oder 3H-4-Chinazolinon-3-yl-Rest (wobei diese
Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können)
und/oder falls R⁷ Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl
oder Pyrazinyl bedeutet, auch =CR⁴-CR³R⁸-, oder falls
der Rest R⁵ weder vollständig noch partiell hydriert
ist, auch =CH-CR⁸(OA)- bedeutet.
Ähnliche Verbindungen sind bekannt aus der EP-Al 76 075
und der EP-Al 1 73 848.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere
solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet
werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und
ihre physiologisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften
besitzen. So zeigen sie Wirkungen auf das cardiovaskuläre
System, wobei in der Regel bei niedrigeren Dosen
ein selektiver Angriff am Coronarsystem, bei höheren
ein blutdrucksenkender Effekt beobachtet werden kann.
Am Coronarsystem treten z. B. Widerstandsabnahme und
Flußzunahme auf, wobei der Einfluß auf die Herzfrequenz
gering bleibt. Weiterhin zeigen die Verbindungen eine
relaxierende Wirkung auf verschiedene glattmuskuläre
Organe (Gastrointestinaltrakt, Respirationssystem und
Uterus). Die Wirkungen der Verbindungen können mit
Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie
sie z. B. in der EP-Al 76 075, der EP-Al 1 73 848 oder der
AU-A 45 547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86 081 769) sowie von
K. S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung 25 (11),
1975, 1770-1776, angegeben sind. Als Versuchstiere eignen
sich z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hunde,
Katzen, Affen oder Schweine.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe
in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung
weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
In den angegebenen Formeln bedeutet A eine vorzugsweise
unverzweigte Alkylgruppe mit 1-6, bevorzugt 1-4, insbesondere
1, 2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise
Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl. tert.-Butyl,
Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl
(4-Methylpentyl).
Falls R¹ und R² zusammen Alkylen bedeuten, so ist die
Alkylengruppe vorzugsweise unverzweigt, im einzelnen
bevorzugt -(CH₂) n -, wobei n 3, 4, 5 oder 6 bedeutet.
Die Gruppe "alkyl" steht vorzugsweise für -CH₂- oder
-CH₂CH₂-.
Ac ist vorzugsweise Alkanoyl mit 1-6, insbesondere 1, 2,
3 oder 4 C-Atomen, im einzelnen bevorzugt Formyl oder
Acetyl, weiterhin bevorzugt Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Pentonoyl oder Hexanoyl, ferner bevorzugt Benzoyl,
o-, m- oder p-Toluyl, 1- oder 2-Naphthoyl.
Die Gruppe X-Y ist vorzugweise =CR⁴-CR³R⁸-, im einzelnen
bevorzugt =CH-CR⁸(OH)- oder =C=CR⁸-, insbesondere
bevorzugt =CH-CHOH- oder =C=CH-; sie bedeutet ferner bevorzugt
=CH-CO-, =CH-CHR⁸-
(insbesondere =CH-CH₂-) oder =CH-CR⁸(OA)- [insbesondere
=CH-CH(OA)-].
R¹ und R² sind vorzugsweise jeweils Alkyl, insbesondere
jeweils Methyl oder Ethyl, bevorzugt jeweils Methyl.
R³ und R⁴ sind bevorzugt zusammen eine Bindung. Falls
R⁴ H bedeutet, ist R³ bevorzugt OH, O-CHO oder O-COCH₃.
R⁵ ist bevorzugt unsubstituiertes 1H-2-Pyridon-1-yl,
3-Hydroxy-1H-6-pyridazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-
pyridon-1-yl, ferner bevorzugt unsubstituiertes 1H-2-
Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-
6-pyridazinon-1-yl, 1H-2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl,
3H- oder 5H-Pyrrolinon-1-yl oder 1H-2-Thiopyridon-
1-yl. Weiterhin bedeutet R⁵ bevorzugt unsubstituiertes
1H-4-Pyridon-1-yl, 1H-4-Pyridazinon-1-yl, 1H-4-
Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Chinolinon-1-yl, 2H-1-Isochinolinon-
2-yl, 2H-1-Phthalazinon-2-yl oder 3H-4-Chinazolinon-3-yl.
Falls R⁵ einen unsubstituierten Pyridon- bzw. Thiopyridonring
bedeutet, so ist diese Ring vorzugsweise
einfache in 3-, 4- oder 5-Stellung oder zweifach in 3-
und 5-Stellung substituiert. Besonders bevorzugte Substituenten
sind OH, NO₂ und NH₂, ferner AOOC, OA, Cl, Br
und NHCOCH₃, besonders bevorzugte substituierte Reste R⁵
im einzelnen 4-, ferner 3-, 5- und 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5-
oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-, 3-, 5- oder
6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-
Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-,
3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-,
3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-
nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5-amino-,
3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-
Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido-
und 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl bzw.
-1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-
1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Methoxy-6-pyridazinon-1-yl,
1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl,
1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl,
1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl.
R⁵ kann ferner bevorzugt bedeutet:
3,4-Dihydro-1H-2-pyridin-1-yl,
2,3-Dihydro-6H-2-pyridon-1-yl, 5,6-Dihydro-1H-
2-pyridon-1-yl, 2-Piperidinon-1-yl, 2,3-Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl,
1,2-Dihydro-5H-6-pyridazinon-1-yl, 4,5-Dihydro-
1H-6-pyridazinon-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-6-pyridazinon-1-yl,
3,4-Dihydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl, 1,6-Dihydro-
3H-2-pyrimidinon-1-yl, 5,6-Dihydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl,
3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2-pyrimidinon-1-yl, 2,3-
Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 1,2-Dihydro-5H-6-pyrimidinon-
1-yl, 4,5-Dihydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 2,3,4,5-
Tetrahydro-1H-6-pyrimidinon-1-yl, 3,4-Dihydro-1H-2-pyrazinon-1-yl,
1,6-Dihydro-3H-2-pyrazinon-1-yl, 5,6-Dihydro-
1H-2-pyrazinon-1-yl, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2-pyrazinon-
1-yl-2-Pyrrolidinon-1-yl, 3,4-Dihydro-1H-2-thiopyridon-1-yl,
2,3-Dihydro-6H-2-thiopyridon-1-yl, 5,6-Dihydro-1H-
2-thiopyridon-1-yl.
In R⁶ und R⁷ bedeuten vorzugsweise:
A: | |
Methyl, ferner Ethyl; | |
AO: | Methoxy, ferner Ethoxy; |
ACO: | Acetyl, ferner Propionyl; |
ACS: | Thioacetyl, ferner Thiopropionyl; |
AOOC: | Methoxycarbonyl, ferner Ethoxycarbonyl; |
AO-CS: | Methoxy-thiocarbonyl, ferner Ethoxythiocarbonyl; |
ACOO: | Acetoxy, ferner Propionoxy; |
ACSO: | Thio(no)acetoxy, ferner Thio(no)propionoxy; |
Hydroxyalkyl: | Hydroxymethyl oder 1- oder 2-Hydroxyethyl; |
Mercaptoalkyl: | Mercaptomethyl oder 1- oder 2-Mercaptoethyl; |
NHA: | Methylamino, ferner Ethylamino; |
NA₂: | Dimethylamino, ferner Diethylamino; |
ASO: | Methylsulfinyl, ferner Ethylsulfinyl; |
ASO₂: | Methylsulfonyl, ferner Ethylsulfonyl; |
AO-SO: | Methoxy-sulfinyl, ferner Ethoxy-sulfinyl; |
AO-SO₂: | Methoxy-sulfonyl, ferner Ethoxy-sulfonyl; |
Ac-NH: | Acetamido, ferner Formamido, Propionamido oder Benzamido; |
AO-CO-NH: | Methoxycarbonylamino, ferner Ethoxycarbonylamino; |
HANSO: | Methylaminosulfinyl, ferner Ethylaminosulfinyl; |
A₂NSO: | Dimethylaminosulfinyl, ferner Diethylaminosulfinyl; |
HANSO₂: | Methylaminosulfonyl, ferner Ethylaminosulfonyl; |
A₂NSO₂: | Dimethylaminosulfonyl, ferner Diethylaminosulfonyl; |
HANCO: | N-Methylcarbamoyl, ferner N-Ethylcarbamoyl; |
A₂NOC: | N,N-Dimethylcarbamoyl, ferner N,N-Diethylcarbamoyl; |
HANCS: | N-Methyl-thiocarbamoyl, ferner N-Ethylthiocarbamoyl; |
A₂NCS: | N,N-Dimethyl-thiocarbamoyl, ferner N,N-Diethyl-thiocarbamoyl; |
ASONH: | Methylsulfinylamino, ferner Ethylsulfinylamino; |
ASO₂NH: | Methylsulfonylamino, ferner Ethylsulfonylamino; |
AOSONH: | Methoxysulfinylamino, ferner Ethoxysulfinylamino; |
AOSO₂NH₂: | Methoxysulfonylamino, ferner Ethoxysulfonylamino; |
ACO-alkyl: | 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 3-Oxobutyl, 3-Oxopentyl; |
Nitroalkyl: | Nitromethyl, 1- oder 2-Nitroethyl; |
Cyanalkyl: | Cyanmethyl, 1- oder 2-Cyanethyl; |
A-C(=NOH): | 1-Oximinoethyl, ferner 1-Oximinopropyl; |
A-C(=NNH₂): | 1-Hydrazonoethyl, ferner 1-Hydrazonopropyl. |
Der Rest R⁷ kann ferner 2-, 3- oder (bevorzugt) 4-Pyridyl
bedeuten, weiterhin 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4-
oder 5-Pyrimidinyl oder Pyrazinyl.
Die Reste R⁶ und R⁷ stehen vorzugsweise in 6- und 7-Stellung
des Chromansystems. Sie können jedoch auch in 5- und
6-, 5- und 7-, 5- und 8-, 6- und 8- sowie 7- und 8-Stellung
stehen.
Von den Resten R⁶ und R⁷ ist vorzugsweise der eine H,
während der andere von H verschieden ist. Dieser andere
Rest steht vorzugsweise in 6-Stellung, aber auch in 5-,
7- oder 8-Stellung, und ist vorzugsweise CN oder NO₂,
ferner bevorzugt CHO, ACO (insbesondere Acetyl), AOOC
(insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), ACCO
(insbesondere Acetoxy), weiterhin bevorzugt F, Cl, Br,
J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS, NH₂ oder 4-Pyridyl.
Der Rest R⁸ ist vorzugsweise H, weiterhin bevorzugt
Methyl oder Ethyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend
angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte
Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden
Formeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der
Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten
Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung
haben, worin jedoch
in Ia
R¹ und R² jeweils A bedeuten;
in Ib
R¹ und R² jeweils CH₃ bedeuten;
in Ic
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-6 C-Atomen bedeuten;
in Id
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5- Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2- Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6- Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro- 5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5- amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5- amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5- acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3- Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido- 5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2- thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4 oder 1H-5-Ethoxycarbonyl- 6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeutet;
in Ie
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeutet;
in If
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeutet;
in Ig
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5- Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H- 2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon- 1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6- Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3- Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3- Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3- Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido- 5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon- 1-yl, 1H-3-, 1H-4 oder 1H-5- Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2- pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4- Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeuten;
in Ih
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeuten;
in Ii
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeuten.
in Ia
R¹ und R² jeweils A bedeuten;
in Ib
R¹ und R² jeweils CH₃ bedeuten;
in Ic
R¹ und R² zusammen Alkylen mit 3-6 C-Atomen bedeuten;
in Id
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5- Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H-2- Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6- Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro- 5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3-Chlor-5- amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5- amino-, 3-Amino-5-brom-, 3-Chlor-5- acetamido-, 3-Acetamido-5-chlor-, 3- Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido- 5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2- thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon-1-yl, 1H-3-, 1H-4 oder 1H-5-Ethoxycarbonyl- 6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4-Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeutet;
in Ie
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeutet;
in If
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeutet;
in Ig
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 4,5- Dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl, 1H- 2-Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon- 1-yl, 1H-2-Thiopyridon-1-yl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-, 3-, 4-, 5- oder 6- Acetoxy-, 3-, 5- oder 6-Chlor-, 3- oder 5-Nitro-, 3- oder 5-Amino-, 3- oder 5-Carboxy-, 3- oder 5-Methoxycarbonyl-, 3- oder 5-Ethoxycarbonyl-, 3- oder 5-Acetamido-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, 3-Chlor-5-nitro-, 3- Nitro-5-chlor-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Nitro-5-brom-, 3,5-Dinitro-, 3- Chlor-5-amino-, 3-Amino-5-chlor-, 3-Brom-5-amino-, 3-Amino-5-brom-, 3- Chlor-5-acetamido-, 3-Acetamido- 5-chlor-, 3-Brom-5-acetamido- oder 3-Acetamido-5-brom-1H-2-pyridon-1-yl oder -1H-2-thiopyridon-1-yl, 1H-3-, 1H-4- oder 1H-5-Hydroxy-6-pyridazinon- 1-yl, 1H-3-, 1H-4 oder 1H-5- Ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1-yl, 1H-4-, 1H-5- oder 1H-6-Hydroxy-2- pyrimidinon-1-yl, 1H-2- oder 1H-4- Hydroxy-6-pyrimidinon-1-yl bedeuten;
in Ih
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-4-Hydroxy-2-pyridon-1-yl bedeuten;
in Ii
R¹ und R² jeweils CH₃ und
R⁵ 1H-2-Pyridon-1-yl bedeuten.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′ sowie
Ia′ bis Ii′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen,
worin jedoch jeweils zusätzlich -X-Y- =C-CR⁸(OH)-
bedeutet.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I′′ sowie
Ia′′ bis Ii′′, die den Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen,
worin jedoch jeweils zusätzlich -X-Y- =C=CR⁸-
bedeutet.
Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I, I′,
I′′, Ia bis Ii, Ia′ bis Ii′ sowie Ia′′ bis Ii′′, worin
jeweils zusätzlich
- (a) R⁶ von H verschieden ist und
R⁷ H bedeutet; - (b) R⁶ von H verschieden ist und in 6-Stellung steht
und
R⁷ H bedeutet; - (c) R⁶ NO₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl,
Br, J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS oder NH₂ und
R⁷ H bedeutet; - (d) R⁶ NO₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl,
Br, J, CF₃, H₂NCO, H₂NCS oder NH₂ bedeutet
und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet; - (e) R⁶ NO₂, CN, CHO, CH₃CO, CH₃OOC, C₂H₅OOC oder
CH₃COO und
R⁷ H bedeutet; - (f) R⁶ NO₂, CN, CHO, CH₃CO, CH₃OOC, C₂H₅OOC oder
CH₃COO bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet; - (g) R⁶ NO₂ oder CN und
R⁷ H bedeutet; - (h) R⁶ NO₂ oder CN bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet; - (i) R⁶ CN und
R⁷ H bedeutet; - (j) R⁶ CN bedeutet und in 6-Stellung steht und
R⁷ H bedeutet.
Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I,
I′, I′′, Ia bis Ii, Ia′ bis Ii′, Ia′′ bis Ii′′ sowie der
übrigen vorstehend als bevorzugt gekennzeichneten Gruppen
von Verbindungen worin zusätzlich R⁸ H bedeutet.
Im übrigen haben vor- und nachstehend die Reste R¹ bis
R⁸, A, "alkyl" und Ac die bei Formel I angegebenen Bedeutungen,
wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben
ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung von Chromanderivaten der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I, worin X-Y =CR⁴-CR³R⁸- oder =CH-CHR⁸- bedeutet,
ein 3,4-Epoxychroman der Formel IIa oder ein Chromanderivat
der Formel IIb
worin
E Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet und
R¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
E Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet und
R¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R⁵-H (III)
worin R⁵ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder
mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y
=CH-CR⁸(OH)- bedeutet, dehydratisiert oder alkyliert
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y
=C=CR⁸- bedeutet, epoxidiert und/oder daß man eine Verbindung
der Formel I, worin
bedeutet, durch
Behandeln mit einem sauren Katalysator zu einer Verbindung
der Formel I, worin X-Y =CH-CO- bedeutet, isomerisiert
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I
einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in
andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandelt und/oder
daß man eine basische Verbindung der Formel I durch
Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze
umwandelt.
Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an
sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur
(z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie
in den oben angegebenen Patentanmeldungen) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei
kann auch von an sich bekannten, hier nicht näher
erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ
gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen
der Formel I umsetzt.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I durch
Reaktion von Verbindungen der Formel IIa oder IIb mit
Verbindungen der Formel III hergestellt, zweckmäßig in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen
zwischen etwa 0 und 150°.
Die Ausgangsstoffe IIa, IIb und III sind in der Regel
bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach
an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind
die Ausgangsstoffe der Formel IIa erhältlich durch Umsetzung
von 2-Hydroxyacetophenonen der Formel 2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-COCH₃
mit Ketonen der Formel R¹-CO-R² zu entsprechenden
4-Chromanonen der Formel IVa
(IVa) -X-Y- = -CO-CH₂-
(IVb) -X-Y- = -CO-C(=CH-R⁹)-
(IVc) -X-Y- = -CHOH-CHR⁸-
(IVd) -X-Y- = -CH=CR⁸-
(IVe) -X-Y- = -CHBr-CR⁸(OH)
gegebenenfalls Kondensation mit Aldehyden Formel R⁹-CHO
(R⁹=Alkyl mit 1-5 C-Atomen) zu 3-Alkyliden-4-chromanonen
der Formel IVb, Reduktion, z. B. mit NaBH₄, zu 4-Chromanolen der Formel IVc, Dehydratisierung, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure,
zu Chromenen der Formel IVd und Oxydation,
z. B. mit 3-Chlorperbenzoesäure. Die letztgenannte
Oxydation kann auch mehrstufig erfolgen. So kann man,
z. B. mit N-Bromsuccinimid in wäßriger Lösung zunächst
die Bromhydrine der Formel Ve herstellen und aus diesen
anschließend mit einer Base, z. B. Natronlauge, HBr, abspalten.
Man kann die Chromene der Formel IVd auch erhalten durch
Kondensation von Salicylaldehyden der Formel 2-HO-R⁶R⁷-
C₆H₂-CHO mit Ketonen der Formel R¹-CO-CH₂-R⁸ zu Hydroxyketonen
der Formel 2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-CH=CR⁸-CO-R¹, Umsetzung
mit Organo-Li-Verbindungen der Formel R²-Li und nachfolgende
Hydroylse zu Diolen der Formel 2-HO-R⁶R⁷C₆H₂-
CH=CR⁸-CR¹R²-OH und Cyclisierung unter Wasserabspaltung.
Ausgangsstoffe der Formel IIa (R⁸=H) sind ferner erhältlich
durch Umsetzung von Propargylchloriden der Formel
HC≡C-CR¹R²-Cl mit Phenolen der Formel R⁶R⁷C₆H₃OH zu
Phenolethern der Formel R⁶R⁷C₆H₃O-CR¹R²-C≡CH, Cyclisierung
zu 2H-Chromenen entsprechend Formel I, worin aber
an Stelle der Gruppe -XR⁵-Y- die Gruppe -CH=CH- steht,
Anlagerung von HOBr zum Bromhydrin der Formel IVe (R⁸=H)
und Dehydrobromierung.
In den Verbindungen der Formel IIb kommen als "reaktionsfähig
veresterte OH-Gruppen" insbesondere die Ester mit
Alkylsulfonsäuren (worin die Alkylgruppe 1-6 C-Atome enthält)
oder mit Arylsulfonsäuren (worin die Arylgruppe
6-10 C-Atome enthält) in Betracht.
Verbindungen der Formel IIb sind erhältlich aus den
4-Chromanolen der Formel IVc durch Umsetzung mit einem
anorganischen Säurehalogenid wie PCl₃, PBr₃, SOCl₂ oder
SOBr₂ oder mit einem Sulfonsäurechlorid wie Methan- oder
p-Toluolsulfonsäurechlorid.
Als reaktionsfähige Derivate von III eignen sich die entsprechenden
Salze, z. B. die Na- oder K-Salze, die auch
in situ entstehen können.
Es ist zweckmäßig, in Gegenwart einer Base zu arbeiten.
Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-
hydroxide, -carbonate, -alkoholate, -hydride oder
auch -amide wie NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, Na-
oder K-methylat, -ethylat oder -tert.-butylat, NaH, KH,
CaH₂, NaNH₂, KNH₂, ferner organische Basen wie Triethylamin
oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden
können und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-
Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran
oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-
oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie
Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen
wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat;
Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid
oder Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid (DMSP); chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Di
chlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid; Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen
sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Das Epoxid II kann auch in situ hergestellt werden, z. B.
durch Einwirkung einer Base auf das entsprechende Bromhydrin
Ve.
Eine Verbindung der Formel I, worin -X-Y- =CH-CR⁸(OH)-
bedeutet, kann durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel
in eine Verbindung der Formel I, worin -X-Y-
=CH=CR⁸- bedeutet, umgewandelt werden. Das gelingt z. B.
durch Einwirkung einer der angegebenen Basen, z. B. NaH,
in einem der angegebenen Lösungsmittel, z. B. DMSO, bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I, worin -X-Y-
=CH-CR⁸(OH) bedeutet, alkyliert werden, wobei eine 3-
Alkoxyverbindung der Formel I, worin-X-Y =CH-CR⁸(OA)-
bedeutet, gebildet wird. Man alkyliert vorzugsweise mit
entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfonaten der
Formel A-E, z. B. A-Cl, A-Br, A-J, A-OSO₂A, A-OSO₂Aryl
wie Methylchlorid, -bromid, -jodid, -methansulfonat,
-benzolsulfonat, oder auch mit Dialkylsulfaten der Formel
A₂SO₄, z. B. Dimethylsulfat, Diethylsulfat, zweckmäßig
in Gegenwart eines der angegebenen inerten Lösungsmittel
wie Toluol oder DMF und/oder in Gegenwart einer der angegebenen
Basen wie K₂CO₃ oder K-tert.-Butylat bei Temperaturen
zwischen 0 und 120°. Falls gleichzeitig weitere
OH-Gruppen im Molekül vorhanden sind, so können diese
gleichzeitig ebenfalls alkyliert werden.
Verbindungen der Formel I, worin -X-Y- =C=CR⁸- bedeutet,
können epoxidiert werden, wobei Epoxide der Formel I entstehen,
worin
bedeutet. Man epoxidiert zweckmäßig
mit einem Derivat des Wasserstoffperoxids, vorzugsweise
einer Persäure wie Perbenzoesäure oder 3-Chlorperbenzoesäure
in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
bei Temperaturen zwischen 0 und 60°.
Epoxide der Formel I, worin
bedeutet, können
durch Behandeln mit sauren Katalysatoren, zweckmäßig
mit Mineralsäuren wie HCl, HBr oder H₂SO₄ in inerten
Lösungsmitteln wie Dioxan bei Temperaturen zwischen 0
und 120°, in die isomeren Ketone der Formel I, worin
-X-Y- =CH-CO- bedeutet, umgewandelt werden.
Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I
einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in
andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandeln.
Beispielsweise ist es möglich, daß man ein H-Atom mittels
einer Halogenierung durch ein Halogenatom oder einer
Nitrierung durch eine Nitrogruppe ersetzt und/oder eine
Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und/oder eine
Amino- oder Hydroxygruppe alkylkiert oder acyliert und/oder
eine Cyangruppe (z. B. mit HCl in Wasser/Methanol bei
20-100°) in eine Carboxylgruppe oder (z. B. mit Raney-
Nickel in Wasser/Essigsäure/Pyridin in Gegenwart von
Natriumphosphat) in eine Formylgruppe oder (z. B. mit KOH
in tert.-Butanol) in eine Carbamoylgruppe oder (z.B. mit
H₂S in Pyridin/Triethylamin) in eine Thiocarbamoylgruppe
umwandelt und/oder einen substituierten oder unsubstituierten
1H-2-Pyridon-1-ylrest (z. B. mit P₂S₅ oder mit
Lawesson-Reagenz in Toluol) in den entsprechenden 1H-2-
Thiopyridon-1-ylrest umwandelt.
Eine Nitrierung gelingt unter üblichen Bedingungen, z. B.
mit einem Gemisch aus konzentrierter HNO₃ und konzentrierter
H₂SO₄ bei Temperaturen zwischen 0 und 30°. Falls mindestens
einer der Substituenten R⁶ und R⁷ eine elektronegative
Gruppe wie CN oder NO₂ bedeutet, erfolgt die
Nitrierung überwiegend am Rest R⁵; andernfalls erhält
man in der Regel Gemische, bei denen die Nitrogruppen am
Rest R⁵ oder am Chromanring stehen können.
Analoges gilt für die Halogenierung, die z. B. mit elementarem
Chlor oder Brom in einem der üblichen inerten
Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 30°
durchgeführt werden kann.
Eine primäre oder sekundäre Aminogruppe und/oder eine
OH-Gruppe kann durch Behandeln mit alkylierenden Mitteln
in die entsprechende sekundäre oder tertiäre Aminogruppe
und/oder Alkoxygruppe umgewandelt werden. Als alkylierende
Mittel eignen sich z. B. Verbindungen der Formeln A-Cl,
A-Br oder A-J oder entsprechende Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester
wie Methylchlorid, -bromid, -jodid, Dimethylsulfat,
Methyl-p-toluolsulfonat. Ferner kann man
z. B. eine oder zwei Methylgruppen mit Formaldehyd in
Gegenwart von Ameisensäure einführen. Die Alkylierung
wird zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines der
genannten inerten Lösungsmittel, z. B. DMF, bei Temperaturen
zwischen etwa 0° und etwa 120° vorgenommen, wobei
auch ein Katalysator zugegen sein kann, vorzugsweise eine
Base wie Kalium-tert.-butylat oder NaH.
Als acylierende Mittel zur Acylierung von Amino- oder
Hydroxygruppen eignen sich zweckmäßig die Halogenide (z. B.
Chloride oder Bromide) oder Anhydride von Carbonsäuren der
Formel Ac-OH, z. B. Acetanhydrid, Propionylchlorid, Isobutyrylbromid,
Ameisensäure/Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid.
Der Zusatz einer Base wie Pyridin oder Triethylamin
bei der Acylierung ist möglich. Man acyliert zweckmäßig
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
z. B. eines Kohlenwasserstoffs wie Toluol, eines
Nitril wie Acetonitril, eines Amids wie DMF oder eines
Überschusses einer tertiären Base wie Pyridin oder Triethylamin
bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 160°,
vorzugsweise zwischen 20° und 120°. Eine Formylierung
gelingt auch mit Ameisensäure in Gegenwart von Pyridin.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese
Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische
Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische
Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder
mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure,
Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonictonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-
und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit
physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,
können zur Aufreinigung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere
chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer
Herstellung als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe
verwendet werden, auch in optisch aktiver
Form erhalten werden. Weisen die Verbindungen zwei oder
mehr chirale Zentren auf, dann können sie bei der Synthese
als Gemische von Racematen anfallen, aus denen man
die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren
aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren
kann. So haben z. B. Verbindungen der Formel I,
worin R¹=R², R³=OH und R⁴=H ist, zwei chirale Zentren;
bei der Herstellung durch Reaktion von IIa mit
III entsteht jedoch ganz überwiegend nur ein Racemat mit
trans-Stellung der Substituenten R³=OH und R⁵. Erhaltene
Racemate können, falls erwünscht, nach an sich
bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre
Enantiomeren getrennt werden. So können aus dem Racemat
durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel
Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für
basische Verbindungen der Formel I eignen sich z. B.
optisch aktive Säuren, wie die D- oder L-Formen von Weinsäure,
Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren,
Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.
Carbinole (I, R³=OH) können ferner mit Hilfe chiraler
Acylierungsreagenzien, z. B. D- oder L-α-Methylbenzylisocyanat,
verestert und dann getrennt werden (vgl.
EP-A1 1 20 428). Die verschiedenen Formen der Diastereomeren
können in an sich bekannter Weise, z. B. durch
fraktionierte Kristallisation, getrennt, und die Enantiomeren
der Formel I können in an sich bekannter Weise
aus den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden. Enan
tiomerentrennungen gelingen ferner durch Chromatographie
an optisch-aktiven Trägermaterialien.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf
nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination
mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine
geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere
pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-
oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe
kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage,
die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder
topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche
Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelantine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen Anwendung
dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln,
Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien,
zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise
ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung
Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume,
Aerosole, Lösungen (z. B. in Alkoholen wie Ethanol oder
Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1,2-
Propandiol oder deren Gemischen untereinander oder mit
Wasser) oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch
lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur
Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale
Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht,
auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten,
z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere
Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder
Mäuse verabreicht und bei der therapeutischen Behandlung
des menschlichen oder tierischen Körpers sowie bei der
Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere
bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des
cardiovasculären Systems, insbesondere dekompensierter
Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie, peripheren
oder cerebralen Gefäßerkrankungen, sowie Krankheitszuständen,
die mit Bluthochdruck verbunden sind, ferner
von Erkrankungen, die mit Veränderungen der nicht-vaskulären
Muskulatur verbunden sind, z. B. Asthma, Inkontinenz
der Harnblase.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der
Regel in Analogie zu bekannten Antianginosa bzw. Blutdrucksenkern,
z. B. Nicorandil oder Cromakalim verabreicht,
vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,01
und 5 mg, insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg pro
Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise
zwischen etwa 0,0001 und 0,1, insbesondere zwischen
0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis
für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten
Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit
der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter,
Köpergewicht, dem allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht,
von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und
-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination
und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze eignen sich,
insbesondere bei topischer Anwendung, ferner zur Behandlung
der Alopezie einschließlich der androgenen Alopezie
und der Alopecia areata. Hierfür werden insbesondere pharmazeutische
Zubereitungen verwendet, die zur topischen
Behandlung der Kopfhaut geeignet und die oben genannt
sind. Sie enthalten etwa 0,005 bis 10, bevorzugt 0,5 bis
3 Gew.-% mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder
mindestens eines ihrer Salze. Im übrigen können diese Verbindungen
gegen Alopezie in Analogie zu den Angaben in
der WO 88/00 822 verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert
mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat,
trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat,
filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie
und/oder Kristallisation.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Ein Gemisch von 21,5 g 2,2,3-Trimethyl-3,4-epoxy-6-cyanchroman
("IIc"), 9,5 g 1H-2-Pyridon ("Pyridon"), 3 g einer
80%igen Dispersion von NaH in Paraffinöl und 600 ml DMSO
wird 16 Std. bei 20° gerührt, in Wasser gegossen und mit
Ethylacetat extrahiert. Man dampft ein und chromatographiert
den Rückstand über Kieselgel. Mit Dichlormethan
wird 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-
chromen (F. 212°) eluiert, anschließend mit Ethylacetat
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol
(F. 185-186°).
- (a) Ein Gemisch von 81 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril, 48 ml Aceton, 11,8 ml Pyrrolidin und 300 ml Toluol wird 1 Std. bei 20° stehengelassen, dann 2 Std. am Wasserabscheider gekocht und abgekühlt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2-Dimethyl-6-cyan-4-chromanon, F. 119-120°.
- (b) Eine Lösung von 24 g des Chromanons, 12 g Paraformaldehyd und 24 ml Piperidin in 300 ml Ethanol wird 3 Std. auf 70° erhitzt und eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan/Petrolether 1 : 1 auf, filtriert über Kieselgel, dampft ein und erhält 2,2-Dimethyl-3-methylen-6-cyan-4-chromanon als instabiles Öl.
- (c) Eine Lösung von 25 g des vorstehenden Chromanons in 500 ml Methanol wird mit 6 g NaBH₄ versetzt, 1 Std. bei 20° gerührt und eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-6-cyan-4-chromanol, Isomerengemisch, ölig.
- (d) Eine Lösung von 27 g des vorstehenden Gemischs und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Toluol wird 3 Std. am Wasserabscheider gekocht. Man dampft ein, löst in Dichlormethan/Petrolether 1 : 1, filtriert über Kieselgel, dampft erneut ein und erhält 2,2,3-Trimethyl-6- cyan-2H-chromen, F. 55°.
- (e) Eine Lösung von 6,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Dichlormethan wird unter Rühren zu einer Lösung von 6,8 g des vorstehenden Chromens in 100 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt noch 16 Std., filtriert, gibt verdünnte Natronlauge zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,2,3-Trimethyl-3,4-epoxy-6-cyan-chroman, F. 118.°.
Analog erhält man:
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen
("A"), F. 146-148°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol ("B"), F. 224°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 185-188°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 268-270°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 262-265°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-Chromanol, F. 248-250°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 256,5-258°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 245-248°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 260-263°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 148-150°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 240-242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 214-216°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 249-251°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 213-215°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 180°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 260-264°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen, F. 158°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-chromanol, F. 229-231°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-2H-chromen, F. 148-150°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-3-chromanol, F. 257-269°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl- 2H-chromen, F. 126-127°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl- 3-chromanol, F. 267-267,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl- 3-chromanol, F. 213°,
2,2-Tetramethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 181-183°,
2,2-Tetramethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 227-230°, 2,2-Pentamethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 202-204°,
2,2-Pentamethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromanol, F. 240-242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 136-138°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 216-218,
2,2-Dimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)- 6-cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)- 6-cyan-3-chromanol, F. 163-164,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, F. 254-256°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 259-260,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-cyan-3- chromanol, F. 250-252°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen, F. 278-279,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, kein F. bis 300°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 207-208°,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 200°,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, F. 240°,
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 186°,
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol,
2,2-Dimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-3- chromanol, F- 238-239°,
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2-H- chromen,
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol.
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol ("B"), F. 224°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 185-188°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-chlor-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 268-270°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 262-265°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-Chromanol, F. 248-250°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-hydroxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 256,5-258°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-methoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 245-248°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-acetoxy-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 260-263°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 148-150°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 240-242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 214-216°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-nitro-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 249-251°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 213-215°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 180°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. 260-264°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-2H-chromen, F. 158°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-chromanol, F. 229-231°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-2H-chromen, F. 148-150°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetyl-3-chromanol, F. 257-269°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl- 2H-chromen, F. 126-127°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl- 3-chromanol, F. 267-267,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl- 2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-ethoxycarbonyl- 3-chromanol, F. 213°,
2,2-Tetramethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 181-183°,
2,2-Tetramethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 227-230°, 2,2-Pentamethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 202-204°,
2,2-Pentamethylen-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H- chromanol, F. 240-242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen, F. 136-138°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 216-218,
2,2-Dimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)- 6-cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(4,5-dihydro-1H-6-pyridazinon-1-yl)- 6-cyan-3-chromanol, F. 163-164,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, F. 254-256°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-2H-chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-ethoxycarbonyl-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 259-260,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyrimidinon-1-yl)-cyan-3- chromanol, F. 250-252°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen, F. 278-279,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-hydroxy-2-pyrimidinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, kein F. bis 300°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(1H-6-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 207-208°,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 200°,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-2H-chromen,
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-3-chromanol, F. 240°,
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 186°,
2,2,3-Trimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol,
2,2-Dimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-2H- chromen,
2,2-Dimethyl-4-(2-pyrrolidon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-3- chromanol, F- 238-239°,
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2-H- chromen,
2,2-Dimethyl-3-ethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol.
Ein Gemisch von 21,5 g IIc, 11,2 g 3,6-Pyridazindiol,
12 ml Pyridin und 600 ml Ethanol wird 72 Std. gekocht.
Man destilliert etwa 300 ml ab, kühlt ab, filtriert
nicht umgesetztes 3,6-Pyridazindiol ab und dampft ein.
Das erhaltene 2,2,3-Trimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon-
1-yl)-6-cyan-3-chromanol wird aus Isopropanol
umkristallisiert. F. 240.
Analog erhält man mit den entsprechenden Verbindungen
der Formel R⁵-H:
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol,
F. 301°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 249-249,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3- chromanol, F. 224-226°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-acetoxy-3- chromanol, F. 251-252°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl- 3-chromanol, F. 242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-4-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. <250°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-Methoxy-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 200-202°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 308-310°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-isochinolinon-2-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 135°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-phthalazinon-2-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 205°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl-)-6-(4-pyridyl)-3- chromanol, F. 216-218.
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 249-249,5°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3- chromanol, F. 224-226°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-acetoxy-3- chromanol, F. 251-252°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl- 3-chromanol, F. 242°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-4-pyridon-1-yl)-6-cyan- 3-chromanol, F. <250°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-Methoxy-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-3- chromanol, F. 200-202°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyrimidinon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 308-310°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-isochinolinon-2-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 135°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-phthalazinon-2-yl)-6-cyan-3-chromanol, F. 205°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl-)-6-(4-pyridyl)-3- chromanol, F. 216-218.
Eine Lösung von 2,66 g 2,2-Dimethyl-4-brom-6-cyan-chroman
(F. 89-92°; erhältlich durch Reduktion von 2,2-Dimethyl-6-
cyan-4-chromanon mit NaBH₄ in CH₃OH zu öligem
2,2-Dimethyl-6-cyan-4-chromanol und Umsetzung mit PBr₃
in Toluol bei 20°) und 2 g 1H-2-Pyridon in 70 ml Dimethylsulfoxid
wird mit 1,2 g 80%igem NaH versetzt und 3 Tage
bei 20° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman, F. 159°.
Analog erhält man mit den entsprechenden Verbindungen
der Formel R⁵-H:
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman,
F. 141-142°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-chroman, F. 221-224°.
2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1-yl)-6- cyan-chroman, F. 221-224°.
Ein Gemisch von 10 g "B", 3 g Natriumhydroxid und 350 ml
Dioxan wird 20 Min. gekocht. Man kühlt ab, filtriert,
dampft das Filtrat ein und erhält "A", F. 146-148°.
Analog erhält man durch Dehydratisierung der entsprechenden
3-Hydroxychromane:
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen,
F. 212°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 211°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-4-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 298-299°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-isochinolinon-2-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 171-172°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-2H- chromen, F. 175-176.
2,2-Dimethyl-4-(1H-4-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 211°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-3,5-dichlor-4-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen, F. 298-299°,
2,2-Dimethyl-4-(2H-1-isochinolinon-2-yl)-6-cyan-2H-chromen, F. 171-172°,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-(4-pyridyl)-2H- chromen, F. 175-176.
Zu einer Lösung von 3,13 g 2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-
6-pyridazinon-1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol in 160 ml DMF
gibt man 9,5 g K₂CO₃ und 6 ml Dimethylsulfat, rührt
16 Std., gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält
2,2-Dimethyl-3-methoxy-4-(1H-3-methoxy-6-pyridazinon-
1-yl)-6-cyan-chroman, F. 190-192°.
Analog erhält man:
2,2-Dimethyl-3-methoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-
chroman.
Zu einer Lösung von 298 mg 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-
1-yl)-6-nitro-2H-chromen in 8 ml Dichlormethan tropft
man bei 20° unter Rühren eine Lösung von 0,5 g 3-Chlor
perbenzoesäure in 5 ml Dichlormethan, rührt 16 Std. bei
20°, gibt weitere 0,5 g 3-Chlorperbenzoesäure in 5 ml
Dichlormethan hinzu, rührt noch 2 Tage, filtriert, arbeitet
das Filtrat wie üblich auf und erhält 2,2-Dimethyl-
3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitrochroman,
F. 130-132°.
Analog erhält man durch Epoxidierung der entsprechenden
Chromene:
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-
chroman, F. 130-131°,
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl- chroman, F. 162-164°,
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetoxy- chroman.
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl- chroman, F. 162-164°,
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetoxy- chroman.
Man leitet 45 Min. HCl in eine siedende Lösung von 12,5 g
2,2-Dimethyl-3,4-epoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman
in 100 ml Dioxan, kühlt ab, filtriert das ausgefallene
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanon
ab und wäscht mit Dioxan, dann mit Ether, F. 188-190°.
Analog erhält man durch Isomerisierung der entsprechenden
Epoxide:
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-chromanon,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-3- chromanon,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetoxy-3-chromanon, F. 137-139°.
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-3- chromanon,
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-acetoxy-3-chromanon, F. 137-139°.
Ein Gemisch von 2 g "B", 11,7 ml Ameisensäure und 3,3 ml
Acetanhydrid wird 16 Std. bei 20° stehengelassen und anschließend
2 Std. auf 40-42° erwärmt. Nach Eindampfen und
üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2-Dimethyl-3-formyloxy-
4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman, F. 203,5-204°.
Ein Gemisch von 1 g "B" und 5 ml Acetanhydrid wird 1 Std.
gekocht. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält
2,2-Dimethyl-3-acetoxy-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-chroman,
F. 228-228,5°.
Man suspendiert 2,96 g "B" in 100 ml Wasser und tropft
unter Rühren bei 10-20° 3,2 g Brom hinzu. Die Substanz
löst sich, 2,2-Dimethyl-4-(1H-3,5-dibrom-2-pyridon-1-yl)-
6-cyan-chroman-3-ol fällt aus und wird abfiltriert,
F. 207-209°.
Man löst 2,78 g "A" in einem Gemisch von 10 ml konzentrierter
Salpetersäure (68%ig, D. 1,41) und 12 ml konzentierter
Schwefelsäure, rührt 3 Std. bei 20°, gießt
auf Eis, filtriert, wäscht mit Wasser und erhält ein
Gemisch von 2,2-Dimethyl-4-(1H-3- und -5-nitro-pyridon-
1-yl)-6-cyan-2H-chromen, das chromatographisch getrennt
werden kann.
Eine Lösung von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-nitro-2-pyridon-
1-yl)-6-methoxycarbonyl-chroman-3-ol in 25 ml Methanol
wird bei 20° und 1 bar an 0,5 g 5%igem Pd-C bis zum
Stillstand hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält
2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-1-yl)-6-methoxycarbonyl-
chroman-3-ol.
Eine Lösung von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-amino-2-pyridon-
1-yl)-6-cyan-2H-chromen in 15 ml HCOOH und 1 ml Pyridin
wird 19 Std. gekocht und eingedampft. Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-3-formamido-
2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
Ein Gemisch von 1 g 2,2,3-Trimethyl-4-(1H-5-amino-2-pyridon-
1-yl)-6-cyan-2H-chromen, 10 ml Acetanhydrid und 10 ml
Pyridin wird 16 Std. bei 20° stehengelassen. Man dampft
ein, reinigt chromatographisch und erhält 2,2,3-Trimethyl-
4-(1H-5-acetamido-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
In eine siedende Lösung von 1 g "A" in 50 ml Methanol
und 2 ml Wasser wird 14 Std. unter Rühren HCl eingeleitet.
Man läßt erkalten und über Nacht stehen. Die ausgefallene
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-2H-chromen-6-
carbonsäure wird abfiltriert, F. 281-284°.
Ein Gemisch von 2,78 g "A", 31 g Na₃PO₄ · 12 H₂O₄, 28 ml
Pyridin, 28 ml Wasser, 67 ml Essigsäure und 25 g Raney-
Ni (wasserfeucht) wird bei 20° 3 Std. gerührt. Nach
Filtration arbeitet man wie üblich auf und erhält 2,2-
Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-formyl-2H-chromen,
F. 160-162°.
Man löst 2,78 g "A" in 40 ml tert.-Butanol und gibt unter
Rühren 5,6 g gepulvertes KOH hinzu. Nach 1 Std. Kochen und
üblicher Aufarbeitung erhält man 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-
pyridon-1-yl)-6-carbamoyl-2H-chromen.
In eine Lösung von 2,78 g "A" in einem Gemisch von 20 ml
Pyridin und 10 ml Triethylamin leitet man 5 Std. bei
20° H₂S ein, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält
2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-thiocarbamoyl-
2H-chromen, F. 254-257°.
Ein Gemisch von 310 mg "B", 808 mg Lawesson-Reagenz und
50 ml Toluol wird 1 Std. unter N₂ gekocht. Übliche Aufarbeitung
gibt 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-1-yl)-6-
cyan-chroman-3-ol.
Analog erhält man aus "A" das 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-thiopyridon-
1-yl)-6-cyan-2H-chromen.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische
Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder ihre
physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
Ein Gemisch von 1 kg 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-
6-cyan-2H-chromen ("A"), 400 kg Lactose, 120 kg Kartoffelstärke,
20 kg Talk und 10 kg Magnesiumstearat wird in
üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede
Tablette 0,1 mg Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend
in üblicher Weise mit einem Überzug aus
Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff
überzogen werden.
Man füllt 1 kg 2,2-Dimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-pyridazinon-
1-yl)-6-cyan-chroman-3-ol ("B") in üblicher Weise in
Hargelatinekapseln, so daß jede Kapsel 0,5 mg Wirkstoff
enthält.
Eine Lösung von 100 g 2,2-Dimethyl-2-(1H-3-hydroxy-6-
pyridazinon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol in 2000 l zweifach
destilliertem Wasser wird steril filtriert und in Ampullen
abgefüllt. Jede Ampulle enthält 0,1 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln oder Ampullen
erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe
der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze enthalten.
Man löst 500 g "A" (oder "B") in ein Gemisch von
5,2 kg 1,2-Propandiol und 15 l Ethanol, füllt mit
Ethanol auf 25 l auf, filtriert steril und füll in
Flaschen.
Man mischt 0,45 g Carbopol 934 P (=Carboxyvinyl-polymer)
mit 40 ml zweifach destilliertem Wasser und 27 ml
Ethanol, gibt eine Lösung von 0,5 g "A" (oder "B") und
0,45 g Diisopropanolamin in 10 ml 1,2-Propandiol und
13 ml Ethanol hinzu, mischt gut durch, füllt mit Wasser
auf 100 ml auf, und mischt erneut gut durch. Das erhaltene
Gel enthält 0,5 Gew.-% Wirkstoff.
Claims (9)
1. Chromanderivate der Formel I
worin
sowie,
falls der Rest R⁵ weder vollständig noch
partiell hydriert ist, auch =CR⁴-CR³R⁸-
oder =CH-CR⁸(OA)-,
R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2- oder 1H-4-Pyridon- 1-yl-, 1H-4- oder 1H-6-Pyridazinon- 1-yl-, 1H-2-, 1H-4- oder 1H-6-Pyrimidon- 1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 1H-2-Chinolinon-1- yl-, 2H-1-Isochinolinon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon- 2-yl-, 3H-4-Chinazolinon-3-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C- Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder (A-C(=NNH₂),
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren Salze.
R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-2- oder 1H-4-Pyridon- 1-yl-, 1H-4- oder 1H-6-Pyridazinon- 1-yl-, 1H-2-, 1H-4- oder 1H-6-Pyrimidon- 1-yl-, 1H-2-Pyrazinon-1-yl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 1H-2-Chinolinon-1- yl-, 2H-1-Isochinolinon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon- 2-yl-, 3H-4-Chinazolinon-3-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 C- Atomen, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alkyl, Nitro-alkyl, Cyan-alkyl, A-C(=NOH) oder (A-C(=NNH₂),
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alkyl Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Patentanspruch 1,
worin
sowie, falls R⁵
einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach
durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂,
AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten 1H-4-Pyridon-
1-yl-, 1H-4-Pyridazinon-1-yl-, 1H-4-Pyrimidinon-1-yl-,
1H-2-Chinolinon-1-yl-, 2H-1-Isochinolinon-2-yl-,
2H-1-Phthalazinon-2-yl- oder 3H-4-Chinazolinon-3-yl-
Rest (wobei diese Reste auch vollständig oder partiell
hydriert sein können) und/oder falls R⁷ Pyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet,
auch =CR⁴-CR³R⁸-, oder, falls der Rest R⁵ weder vollständig
noch partiell hydriert ist, auch =CH-CR⁸(OA)-
bedeutet.
3. a) 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-
chroman-3-ol;
b) 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen;
c) 2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-3-chromanol.
b) 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan- 2H-chromen;
c) 2,2-Dimethyl-4-(1H-3-hydroxy-6-pyridazinon-1- yl)-6-cyan-3-chromanol.
4. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, worin X-Y
=CR⁴-CR³R⁸- oder =CH-CHR⁸- bedeutet, ein 3,4-Epoxychroman
der Formel IIa oder ein Chromanderivat der
Formel IIb
worin
E Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet und
R¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIR⁵-H (III)worin R⁵ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y =CH-CR⁸(OH)- bedeutet, dehydratisiert oder alkyliert und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y =C=CR⁸- bedeutet, epoxidiert und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin bedeutet, durch Behandeln mit einem sauren Katalysator zu einer Verbindung der Formel I, worin X-Y =CH-CO- bedeutet, isomerisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
E Cl, Br, J oder eine reaktionsfähig veresterte OH- Gruppe bedeutet und
R¹, R², R⁶, R⁷ und R⁸ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIR⁵-H (III)worin R⁵ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y =CH-CR⁸(OH)- bedeutet, dehydratisiert oder alkyliert und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin X-Y =C=CR⁸- bedeutet, epoxidiert und/oder daß man eine Verbindung der Formel I, worin bedeutet, durch Behandeln mit einem sauren Katalysator zu einer Verbindung der Formel I, worin X-Y =CH-CO- bedeutet, isomerisiert und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ in andere Reste R³, R⁵, R⁶ und/oder R⁷ umwandelt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder
Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit
einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine
geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der
Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze.
7. Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung
eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (16)
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EP89110177A EP0346724A1 (de) | 1988-06-16 | 1989-06-06 | Chromanderivate |
AU36440/89A AU626549B2 (en) | 1988-06-16 | 1989-06-14 | Chroman derivatives |
NZ229540A NZ229540A (en) | 1988-06-16 | 1989-06-14 | N-hetero-ring-substituted chroman derivatives |
PT90864A PT90864B (pt) | 1988-06-16 | 1989-06-14 | Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem |
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Country | Link |
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ZA (1) | ZA894619B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223629A (en) * | 1989-07-21 | 1993-06-29 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3815504A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Merck Patent Gmbh | 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
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-
1989
- 1989-06-16 ZA ZA894619A patent/ZA894619B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3815504A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Merck Patent Gmbh | 4-n-heterocyclyl-chromanderivate, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Med. Chem. 29, S.2194-2201 (1986) * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223629A (en) * | 1989-07-21 | 1993-06-29 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran |
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ZA894619B (en) | 1991-02-27 |
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