JPH0240375A - クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式■で示される新規なタロマン誘導体および
その塩に関する： ＝Ｃｌｌ−ＣｌｌＲ９−であり、そして基Ｒ５が完全に
も、または部分的にも水素添加されていない場合にはま
た、Ｘ−ＹはまたーＣＲ４−ＣＲ３Ｒ”−または＝ＣＨ
−ＣＲＩＩ（０八）−であることができ、１（１はＡで
あり、 Ｒ２およびＲｅはそれぞれＨまたはＡであり、］（１お
よびＲ２はまた、−緒になってＣ原子３〜６個を有する
アルキレンを表わすことができ、Ｒ３は０）１またはＯ
Ａｃであり、 Ｒ４はＨであり、 Ｒ３およびＲ４はまた、−緒になって結合を表わすこと
ができ、 Ｒ５はピリジル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピリ
ミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソ−ジヒ
ドロ−ビリジルーオキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジ
ニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、ＩＨ−２
−ピリドン−１−イル、ＩＨ−４−ピリドン−１−イル
、ＩＨ−４−ピリダジノン−１−イル、ＩＨ−６−ビリ
ダジノン−１−イル、ＩＨ−２１Ｈ−４−またはＩＨ−
６−ピリミジノン−１−イル、ＬＨ−２−ビラジノン−
１−イル、３　Ｈ−２−ピロリノン−１−イル、５Ｈ−
２−ピロリノン−１−イル、ＩＨ−２−キノロン−１−
イル、２Ｈ−１−イソキノロン−２−イル、２Ｈ−１−
フタラジノン−２−イル、３Ｈ−４−キナゾリノン−３
−イルあるいはＬＨ−２−チオピリドン−１−イル基で
あり、この基は非置換であるか、あるいは置換基として
１個または２１Ｉ！ｌのＡ　、　Ｆ　、　Ｃ１，Ｏｒ、
　１　、ＯＨ，ＯＡ、ＯＡｃ、ＮＯ２、Ｎｌ２　、Ａｃ
ＮＨ，ＨＯＯＣおよび（または）　ＡＯＯＣを有し、そ
してこれらの基はまた、完全に、または部分的に水素添
加されていてもよく、Ｒ６およびＲ１はそれぞれ■、＾
、ＨＯ２ＡＯ５ＣＨＯ１ＡＣＯ、ＡＯ８、ｌ１００Ｃ，
ＡＯＯＣ，ＡＯ−Ｃ８、ＡＣＯＯｌＡ−Ｃ３−０、Ｃ原
子１〜６個を有するヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜６
１１ｉｌを有するメルカプトアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２
、ＮＨ４、ＮＡ２　、ＣＮ、　Ｆ　、　ＣＦ！、Ｂ「、
Ｉ　、ＣＦ８　、＾ＳＯ、ＡＳＯ□、ＡＯ−３ｏ　　、
八〇−３ｏ□、八ｃＮｔｌ、　八〇−Ｃｏ−ＮＨ，Ｈ２
Ｎ５Ｏ、ＩＩＡＮｓＯ、Ａ２Ｎ５Ｏ、Ｈ２Ｎ５Ｏ□、　
ＩＩ　Ａ　Ｎ　Ｓ　Ｏ７、＾２ＮＳＯ□、　Ｈ２１ｉｃ
Ｏ、ＩＩＩＨＣＯ、Ａ２ＮＣ０、ｆｌ□ＮＣＳ　　、　
ＨＡＮＣ３、Ａ２ＮＣ５、八５ＯＮＨ、八ＳＯ□ＮＨ，
ＡＯ３ＯＮＨ５＾０３０２ＮＨ、へＣＯ−アルキルトロ
アルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）または
Ａ−Ｃ　ｆ＝ＮＮｈ）であり、 Ｒ７はまたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまた
はピラジニルであることができ、ＡはＣ原子１〜６個を
有するアルキルであり、アルキルはＣ原子１〜６個を有
するアルキレンであり、そして 八ＣはＣ原子１〜８個を有するアルカノイルまたはＣ原
子７〜１１個を有するアロイルである］。

特に、本発明は上記式■において、Ｘ−ＹがそしてＲ５
が非置換の、またはｌ換基として１個または２個のＡ　
、　Ｆ　、　Ｃｊ！、８「、Ｉ　、ＯＨ、０＾、ＯＡＣ
　、　ＮＯ２　、ＮＩＩ２　、＾ｃＮｌｌ、ＨＯＯＣお
よび（または）八００Ｃを有するＩＨ−４−ピリドン−
１−イル、Ｌ　Ｈ　−　４−ピリダジノン−１−イル、
Ｌ　Ｈ　−　４＝ピリミジノン−１−イル、ＩＨ−２−
キノロン−ｌ−イル、２Ｈ−１−インキノロン−２イル
、２Ｈ−１−フタラジノン−２−イルまたは３Ｈ−４−
キナゾリノン−３−イル基（これらの基は完全に、また
は部分的に水素添加されていてもよい）である場合、そ
して（あるいは）Ｒ７かピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニルまたはピラジニルである場合に、Ｘ−Ｙはまた
ＣＲ４　−ＣＲ３　Ｒｅ−であることができ、あるいは
基Ｒ５か完全にも、または部分的にも水素添加されてい
ない場合に、Ｘ−Ｙ　４，ｔまた＝ＣＩＩ−ＣＲ８（　
ＯＡ）−テあることができる、相当する化合物に関する
。

類似化合物はＥＰ−ＡＩ　７６、０７５およびＥＰ−八
１１７３、８４８から知られている。

本発明は有用な性質、特に医薬の調製に使用することが
できる新規化合物を見い出すことを目的とするものであ
る。

式■で示される化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩が有用な薬理学的性質を有し、かつまた良好な耐
容性を有することか見い出された．すなわち、これらの
化合物は心臓血管系に対する作用効果を示し、この作用
効果に関して、冠状血管系に対する選択的攻撃は一般に
、かなり低い薬用量で見い出すことができ、そして冠状
血管系に対する血圧降下作用はかなり高い薬用量で見い
出すことかできる．冠状血管系に対して生じる作用効果
には、たとえば抵抗性の減少および流血量の増加があり
、しかも心拍数に対する作用は低いままにとどまる。こ
れらの化合物はまた、種々の平滑筋器官（胃腸管系、呼
吸器系および子宮）に対して弛緩作用を示す。

これらの化合物の作用効果は、たとえばＥＰ−ＡＩ７６
、０７５、　ＥＰ−Ａ１　　１７３，８４８　　または
へＵ−へ　４５，５４７／８５（Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａ
ｒｌ′Ｉｄｏｃ　ｋ８６，０８１，７６９）に、および
に、Ｓ．Ｈｅｅｓｌｌａｎｎ等によりＡｒｚｎｅｉｌｉ
ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２５　（　１１）　、１９
７５年１７７０−　１７７６頁などに記載されているよ
うな、それ自体既知の方法により検知することができる
．適当な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモッ
ト、イヌ、ネコ、サルまたはブタがある。

従って、これらの化合物は人間医療および動物医療にお
ける医薬として使用することができる．これらの化合物
はまた、医薬用の別種の活性化合物を製造するための中
間体生成物として使用することかできる。

前記式において、Ａは好ましくは非分枝状の、Ｃ原子１
〜６個、好ましくは１〜・１ｇ、特に１個２個または３
個を有するアルキル基であり、特に好ましくは、Ａはメ
チルであり、そしてまた好ましくは、エチル、プロピル
、イングロビル、ブチルおよびイソブチルであり、そし
てまたＡは好ましくはｓｅｃ．−ブチル′、ｔｅｒｔ．
−ブチル、ペンチル、インペンチル（３−メチルブチル
）、ヘキシルまたはイソヘキシル（４−メチルペンチル
）である。

Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルキレンを表わす場合
に、このアルキレン基は好ましくは非分枝鎖状であり、
特に好ましくは−（ＣＨ２）　ｎ−（式中、ｎは３．４
．５または６である）である。

基「アルキル」は好ましくは−０１（２−まなは−Ｃ１
１゜ＣＨ２−である。

Ａｃは好ましくはＣ原子１〜６個、特に１個、２個３＠
または４個を有するアルカノイル、特に好ましくはホル
ミルまたはアセチルであり、そしてまた好ましくはグロ
ビオニル、ブチリル、インブチリル、ペンタノイルまた
はヘキサノイルであり、そしてまたＡｃは好ましくは、
ベンゾイル、Ｑ−１ｍ−またはρ−トルイル、１−ナフ
トイルあるいは２−ナフトイルである。

基Ｘ−Ｖは好ましくは−ＣＲ４−（：ＩＩ３　Ｒｅ−１
特に好ましく　４．ｔ　＝ＣＨ−ＣＲａ（ＯＨ）４　タ
ハ＝Ｃ＝ＣＲ８−テアリ、そしてさらに特に好ましくは
＝ＣＨ−ＣＨｏＨ−または−Ｃ＝　ＣＵ−である、基Ｘ
−Ｙはまた、好ましくはＣｌ１Ｒ８−（特に＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ２−）あるいは＝ＣＨ−ＣＲ８（０Ａ）−［特に、・
Ｃｌ１−ＣＨ（０＾）−］である。

Ｒ１およびＲ２は好ましくは、それぞれアルキルであり
、特に好ましくはそれぞれメチルまたはエチル、好まし
くはそれぞれメチルである。

Ｒ３およびＲ４は好ましくは、−緒になって結合を表わ
す、Ｒ４がＨである場合に、Ｒ３は好ましくは、０１１
．０−Ｃ１１０または０−ＣＯＣＩＩ３である。

１１５は好ましくは、ＩＨ−２−ピリドン−１−イル、
２−ヒドロキシ−４−ピリジル−オキシまたは６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニル−オキシであり、さらにまた
、２−５３−または４−ピリジル−オキシ、３−ヒドロ
キシ−ＩＨ−６ピリダジノンー１−イルあるいはＬＨ−
４−ヒドロキシ−２−ピリドン−１−イルであり、そし
てまた、Ｒ５は好ましくは非置換のＩＨ−２＝ビラジノ
ン−１−イル、ＩＨ−６−ピリダジノン−１−イル、４
，５−ジヒドロ−ＩＨ−６−ピリダジノン−１−イル、
ＩＨ−２−ピリミジノン−１−イル、ＩＨ−６−ピリミ
ジノン−１−イル、３Ｈ−ピロリノン−１−イル、５Ｈ
−ピロリノン−１−イルあるいはＩＨ−２−チオピリド
ン−１−イルである　Ｒ５はまた好ましくは、非置換の
ＩＨ−４−ピリドン−１−イル、１１−（−４−ピリダ
ジノン−１−イル、ＩＨ−４＝ピリミジノン−１−イル
、ＩＨ−２−キノロン−１−イル、２Ｈ−１−インキノ
ロン−２−イル、２Ｈ−１−フタラジノン−２−イルあ
るいは３Ｈ−４−キナゾリノン−３−イルである。

Ｒ５が置換されているピリドン環またはチオピリドン環
である場合に、この環は好ましくは、３位置、４位置ま
たは５位置に１個の置換基を有するか、あるいは３位置
と５位置に２個の置換基を有する。特に好ましい置換基
はＯＨ，ＮＯ２およびＮ１１２であり、そしてまた、Ａ
ＯＯＣｌＯＡ、Ｃ１）、ＢｒおよびＮ　ｔｌ　ＣＯＣＩ
Ｉ　３である。特に好ましい置換されている基Ｒ５は詳
細には、４−ヒドロキシおよびまた３−５−および６−
ヒドロキシ＝３−１４−２５−または６−メドキシー、
３−４−５５−または６−アセトキシ−３−５５−また
は６−クロロ−１３−ニトロ−または５ニトロ−３−ア
ミノ・−または５−アミノ−３−カルボキシ−または５
−力ルボキシー、３−メトキシカルボニル−または５−
メトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−または
５−エトキシカルボニル−３−アセトアミド−または５
−アセトアミド−，３，５−ジクロロ−３５−ジブロモ
−３−クロロ−５−二トロー３−ニトロ−５−クロロ−
３−ブロモ−５ニトロ−３−二トロー５−ブロモ−２３
，５−ジニトロ−３−クロロ−５−アミノ−３−アミノ
−５−クロロ−１３−ブロモ−５−アミノ３−アミノ−
５−ブロモ−３−クロロ−５−アセトアミド−３−アセ
ｌルアミド−５−クロロ−５３−ブロモ−５−アセトア
ミド−および３−アセトアミド−５−ブロモ−ＩＨ−２
＝ピリドン−１−イルあるいは−ＩＨ−２−チオピリド
ンー１−イル、ＩＨ−４−ヒドロキシ−６−ピリダジノ
ン−１−イル、ＩＨ−５−ヒドロキシ−６−ピリダジノ
ン−１−イル、ＩＨ−３−１Ｉ　Ｈ−４−または１．Ｈ
−５−メトキシ−６〜ピリダジノン−１−イル、ＬＨ−
３−１Ｈ−４−またはＩＨ−５−エトキシカルボニル−
６−ビリダジノン−１−イル、ＩＨ−４−ＩＨ−５−ま
たはＩＨ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジノン−１−イ
ル、ＩＨ−２−ヒドロキシ−６−ピリミジノン−１−イ
ルあるいはＩＨ−４−ヒドロキシ−６−ピリミジノン−
１−イルである。

Ｒ５はまた、好ましくは３．４−ジヒドロ−ＩＨ〜２−
ピリドン−１−イル、２．３−ジヒドロ−６Ｈ−２−ピ
リドン−１−イル、５．６−シヒドローＩＨ−２−ピリ
ドン−１−イル、２−ピペリジノン−１−イル、２，３
−ジヒドロ−ＬＨ−６−ビリダジノン−１−イル、１，
２−ジヒドロ−５８−６−ビリダジノン−１−イル、４
．５−ジヒドロ−ＩＨ−６−ビリダジノン−１−イル、
２．３，４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−６−ビリダジ
ノン−１−イル、３．４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ピリミ
ジノン−１−イル、１，６−シヒドロー３Ｈ−２−ピリ
ミジノン−１−イル、５，６−シヒドローＩＨ−２−ピ
リミジノン−１−イル、３．４，５．６−チトラヒドロ
ーＩＨ−２−ピリミジノン−１−イル、２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−６−ビリミジノンー１−イル、１．２−ジヒ
ドロ−５Ｈ−６−ピリミジノン−１−イル、４．５−ジ
ヒドロ−ＩＨ−６−ピリミジノン−１−イル、２．３，
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−６−ピリミジノン−１−
イル、３，４−ジヒドロ−Ｌ　Ｈ−２ビラジノン−１−
イル、１．６−シヒドロー３Ｈ−２−ビラジノン−１−
イル、５，６−ジヒドロＩＨ−２−ビラジノン−１−イ
ル、３．４．５．６−チトラヒドローＬ　Ｈ−２−ビラ
ジノン−１イル−２−ピロリジノン−１−イル、３，４
−ジヒドロ−ＩＨ−２−チオピリドン−１−イル、２．
３−ジヒドロ−６Ｈ−２−チオピリドン−１−イルある
いは５．６−シヒドローＩＨ−２−チオピリドン−１−
イルであることができる。

Ｒ６およびＲ７に含まれる下記の記号は好ましくは、下
記の意味を有する： Ａ：　　　メチル、およびまたエチル：九０：　　　メ
トキシ、およびまなエトキシ；ＡＣＯ：　　　アセチル
、およびまたプロピオニル：ＡＣ３：　　　チオアセチ
ル、およびまたチオプロピオニル； ＡＯＯＣ：　　　メトキシカルボニル、およびまたエト
キシカルボニル； ＡＯ−Ｃ３：　　メトキシ−チオカルボニル、およびま
たエトキシ−チオカルボニル； ＡＣＯＯ：　　　アセトキシ、およびまたプロピオンオ
キシ： ＾ＣＳＯ：　　　チオ（））アセトキシ、およびまたチ
オ（））プロピオンオキシ； ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチルあるいは１−ヒ
ドロキシエチルまたは２− ヒドロキシエチル； メルカプトアルキル：メルカプトメチルあるいは１−メ
ルカプトエチルまたは２− メルカプトエチル； ＮＨＡ　：　　　メチルアミノ、およびまたエチルアミ
ノ： ＨＡ２：　　　ジメチルアミノ、およびまたジエチルア
ミノ； ＾ＳＯ：　　　メチルスルフィニル、およびまたエチル
スルフィニル： ＡＳＯ７：　　メチルスルホニル、およびまたエチルス
ルホニル： 八〇−３Ｏ：　　メトキシ−スルフィニル、およびまた
エトキシ−スルフィニル： 八〇−５Ｏ２：　　メトキシ−スルホニル、およびまた
エトキシ−スルホニル： Ａｃ−８１１：　　アセトアミド、および゛またホルム
アミド、グロビオンアミドあるいはベ ンズアミド； ＾０−ＣＯ−ＮＨ：メトキシカルボニルアミノ、および
またエトキシカルボニルアミノ： １１ＡＮｓＯ：　　メチルアミノスルフィニル、および
またエチルアミノスルフィニル； Ａ２８ＳＯ：　　ジメチルアミノスルフィニル、および
またジエチルアミノスルフィニル： ＨＡＮＳＯ□：　メチルアミノスルホニル、およびまな
エチルアミノスルホニル； ジメチルアミノスルホニル、および またジエチルアミノスルホニル； Ｎ−メチルカルバモイル、およびま たＮ−エチルカルバモイル； Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、およ びまたＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ−メチル−チ
オカルバモイル、お よびまたＮ−エチルチオカルバモイ ル； Ｎ、Ｎ−ジメチル−チオカルバモイル、およびまたＮ、
Ｎ−ジエチル−チオカ ルバモイル； メチルスルフィニルアミノ、および またエチルスルフィニルアミノ： メチルスルホニルアミノ、およびま たエチルスルボニルアミノ； メトキシスルフィニルアミノ、およ びまたエトキシスルフィニルアミノ； 八〇３０２Ｎ＋１　：メトキシスルホニルアミノ、およ
びまたエトキシスルホニルアミノ： Ａ２Ｎ５Ｏ□： １１八ＮＣＯ： Ａ２Ｎ０Ｃ： １１八ＮＣ３： ＡＳＯ□Ｎ１１： ＾５ＯＮ１１　： Ａ２ＮＣ５： 八〇５ＯＮＩＩ： ＡＣＯ−アルキル：２−オキソプロピル、２−オキソブ
チル、３−オキソブチル、３− オキソベンチル： ニトロアルキルユニトロメチル、１−二トロエチルまた
は２−二トロエチル； シアノアルキル：シアノメチル、１−シアノエチルまた
は２−シアノエチル： Ａ−Ｃｆ＝ＮＯＩ＋）　：　１−オキシイミノエチル、
およびまた１−オキシイミノエチル； Ａ−Ｃ（＝ＮＮｈ）　：　１−ヒドラジノエチル、およ
びまた１−ヒトラゾノプロピル。

基Ｒ７はまた２−５３−または（好ましくは）４−ピリ
ジルであることができ、そしてまた、３−ピリダジニル
、４−ピリダジニル、２−４−または５−ピリミジニル
あるいはピラジニルであることができる。

基Ｒ６および基Ｒ７は好ましくは、タロマン系の６位置
と７位置とに存在する。しかしながら、これらの基はま
た、５位置と６位置、５位置と７位置、５位置と８位置
、６位置と８位置、およびまた７位置と８位置に存在す
ることができる。

基Ｒ６および基Ｒ７のうちの一つは好ましくはＩ（であ
り、他の一つはＨとは異なる基である。この他の一つの
基は好ましくは、６位置に存在するが、また５位置、７
位置または８位置に存在することができ、好ましくはＣ
ＮまたはＮＯ２であり、そしてまた、好ましくはＣＨＯ
、＾ＣＯ（特にアセチル）　、ＡＯＯＣ（特にメトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニル）、八Ｃ００（特
にアセトキシ）であり、そしてまた好ましくはＦ　−Ｃ
Ｉｌ、Ｂ「、Ｉ　、　ＣＦａ　、Ｈ２ＮＣ０、Ｈ２ＮＣ
５、ＮＨ２または４−ピリジルである。

基Ｒ８は好ましくはＨであり、そしてまた好ましくはメ
チルまたはエチルである。

従って５本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に存
在する前記基のうちの少なくとも一つが前記の好ましい
意味のうちの一つを有する相当する化合物に関する。こ
れらの化合物の好ましい群のいくつかは下記の式■ａ〜
■ｉで示すことができる。これらの式Ｉａ〜Ｉｉは各式
において下記に示した基を有し、示されていない基は式
１において前記した意味を有するものとする： Ｉａにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＡである； Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣＨ３である
： Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ原子
３〜６個を有するアルキレンである；■ｄにおいて、Ｒ
５はＩＨ−２−ピリドン−１−イル、２−ピロリジノン
−１−イル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル−オキシま
たは６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシである
：Ｉｅにおいて、Ｒ５はＩＨ−２−ピリドン−１−イル
、２−ヒドロキシ−４−ピリジル臂キシ−または６７ヒ
ドロキシー３−ピリダジニルオキシである： Ｉｆにおいて、Ｒ５はＩＨ−２−ピリドン−１−イルで
ある： Ｉｇにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、０１１３で
あり、そして Ｒ５はＩＨ−２−ピリドン−１−イル、２−ピロリジノ
ン−１−イル、２−ヒドロキシ−４＝ピリジル−オキシ
または６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシであ
る； Ｉｈにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣｌｌ３であ
り、そして Ｒ５はＩＨ−２−ピリドン−１−イル、２−ヒトロキシ
ー４−ピリジル−オキシまたは６−しドロキシ−３−ピ
リダジニル−オキシである：１１において、Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれＣ１１８であり、そして Ｒ５はＩＨ−２−ピリドン−１−イルである。

さらにまた、好ましい化合物は式■“および式Ｉａ’〜
ＩＩ゛で示される化合物であり、これらの式Ｉ°および
式Ｉａ’〜１１′は式Ｉおよび式Ｉａ〜１１に相当する
が、その分子中に存在する一χ−Ｙ−はそれぞれ、さら
にまた＝Ｃ−ＣＲ”　（Ｏｌｌ）−である。

さらに別の好ましい化合物は式Ｉ　”および式Ｈａ”〜
Ｉｉ”で示される化合物であり、これらの式は式Ｉおよ
び式Ｉａ〜■１に相当するが、その分子中に存在する一
Ｘ−Ｙ−はそれぞれ、また・Ｃ＝ＣＲ”−である。

さらにまた、好ましい化合物は式Ｉ、■Ｉ”　　　Ｉａ
　〜Ｉｉ、Ｉａ’〜Ｉｉ’およびＩａ”〜Ｉｉ”におい
て、その分子中に存在する下記の基がそれぞれ下記の意
味を有する相当する化合物である： （ａ）　Ｒ６は水素とは異なる基であり、そしてＲ７は
Ｈである； （ｂ）　Ｒｅは水素とは異なる基であり、そして６位置
に存在し、そして Ｒ７はＨである； ［ｃ）　Ｒ６は８０２　、ＣＮ、　ＣｔｌＯ、ＡＣＯ、
ｔｌｏｏｃ、　ＡＯＯＣ２＾Ｃｏｏ、Ｆ、、ＣＮ、Ｂｒ
、　Ｉ　、　ＣＦａ　、Ｈ２Ｎｃｏ、８２ＮＣ３または
Ｎ）１２であり、そしてＲ７はＨである； （ｄ）　　Ｒ６はＮｏ２　、　Ｃｌｌ、　　Ｃｌｌ０　
　、　八ＣＯ、ｌ１００ｃ、　ＡＯＯＣｌＡＣＯＯｌｒ
、ｃＲ，ａｒ、Ｉ　　、ＣＦａ　　、Ｈ２ＮＣ０、Ｈ２
ＮＣ５またはＮ１１２であり、そして６−位置に存在し
、そして Ｒ７はＨである； （ｆ３）　Ｒ’はＮＯ２、ＣＮ、ＣｔｌＯ、ＣＨ３ＣＯ
、ＣＨ３００Ｃ１Ｃ２１１５００ＣまたはＣＨ３ＣＯＯ
であり、そしてＲ７はＩ］である： （ｆ）　Ｒ６はＮＯ□−２ＣＮ、　ＣＨＯ、ＣｔｈＣＯ
、Ｃｔｈ００Ｃ５Ｃ２Ｈ５ＯＯＣまたはＣＨ２Ｏ００で
あり、そして６−位置に存在し、そして Ｒ７はＨである： （ｇ）　Ｒ’はＮ０２またはＣＮであり、そしてＲ７は
１１である： （ｈ）　Ｒ６はＮ０２またはＣＮであり、モして６−位
置に存在し、そして １１７はＨである； （ｉ）Ｒ６はＣＮであり、そして Ｒ１はＨである； （ｊ）　Ｒ６はＣＮであり、そして６−位置に存在し、
そして Ｒ７はＩ４である。

特に好ましい化合物は式１、Ｉ’、Ｉ”Ｉａ〜■ｉ　、
Ｉａ“〜■１°およびＩａ”〜■；′°で示される化合
物およびこれらの化合物中に存在するＩｃｅがさらにＨ
であり、そして残りの基が前記の好ましい意味を有する
ことを特徴とする化合物である。

別の態様において、別設のことわりがないかぎり、基Ｒ
１〜Ｒ８、基Ａ、基「アルキル」および基Ａｃは本明細
書の全体を通して式■において前記した意味を有するも
のとする。

本発明はまた、式■で示されるタロマン誘導体の製造方
法に関し、この方法は式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ　カ＝ＣＲ
４−ＣＲ３ＲＢ−ｔす４ｉ＝ＣＩＩ−ＣＩＩｎ”−テア
６相当する化合物を製造するために、下記の式Ｉｒａで
示される３、４−エポキシクロマン化合物または式Ｕｂ
で示されるクロマン誘導体 ＩＩａ　　　　　　　　　　　　　　ＩＩｂ（各式中、
ＥはＣＩ、Ｂｒ、　Ｉまたは反応性にエステル化されて
いる０１１基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１お
よびＲ８は式Ｉにおいて前記した意味を有する） を式■ Ｒ５−Ｈ］ｌ［ （式中８５は式■において前記した意味を有する）で示
される化合物またはその反応性誘導体と反応させ、そし
て（あるいは）式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙが＝Ｃ１ｌ−ＣＲ
８（叶）−である相当する化合物を脱水させるか、また
はアルキル化し、そして（あるいは）式Ｉにおいて、Ｘ
−Ｙ　カ＝Ｃ＝ＣＲ’−テある相当する化合物をエポキ
シ化し、そしである相当する化合物を酸触媒で処理する
ことによって、式■において、Ｘ−Ｙが＝Ｃｌｌ−Ｃｏ
−である相当する化合物に異性化し、そして（あるいは
）式Ｉで示される化合物中に存在する基Ｒ３、基Ｒ５、
基Ｒ６および（または）基Ｒ７のうちの一つまたは二つ
以上を別の基Ｒ３、基Ｒ５、基Ｒ６および（または）基
Ｒ７に変換し、そして（あるいは）式１で示される塩基
化合物を酸で処理することによりその酸付加塩の一種に
変換する、ことを特徴とする方法である。

別の態様において、式■で示される化合物は文献［たと
えばＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ　ｌによるＨｅｔｈＯｄｅ
ｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｎｉｅ　（
Ｇｅｏｒｇ　−Ｔｈ１ｅｒａｅ出版社、５ｔｕｔｔＱａ
ｒｔ市）　；　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ市）のような標準的学術書および前記特
許比ＷＡ　］に記載されているようなそれ自体既知の方
法により、特に、あげられている反応に適する既知の反
応条件の下で製造される。この点で、それ自体既知であ
って、ここでは詳細に説明されていない変法も使用する
ことができる。

所望により、原料化合物はまた、これらを反応混合物か
ら分離せずに、直ちにさらに反応させて、式■で示され
る化合物を生成させる方法によって、その場で生成する
ことができる。

式■で示される化合物は好適には、式１ａまたはｎｂで
示される化合物を式■で示される化合物と、好ましくは
不活性溶媒の存在の下で、約０〜１５０°の温度で反応
させることにより製造する。

一般に、原料化合物の［ａ、［ｂおよび■は既知である
。これらが知られていない場合に、これらの化合物はそ
れ自体既知の方法によって製造することができる。従っ
て、式ｆｌａで示される原料化合物は式２−ＨＯ−Ｒ６
Ｒ７Ｃ６Ｈ□−ＣＯＨ３で示される２−ヒドロキシアセ
トフェノン化合物を弐Ｒ１−Ｃｏ−Ｒ２で示されるケト
ン化合物と反応させて、式■ａ ＩＶ　ａ　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＯ−ＣＨ２−ＩＶ　ｂ　
　−Ｘ−Ｙ−＝−Ｃｏ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ９）　−ＩＶ　
ｃ　　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨＯＨ−ＣＩＩＲ８−ＴＶ　
ｄ　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＩＩ＝ＣＲ”　−ＩＶ　ｅ　　
−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨＢｒ−ＣＲ８（ＯＨ）−で示される
相当−する４−クロマノン化合物を生成し、必要に応じ
て、式Ｒ’−ＣＨ０（式中Ｒ３＝　Ｃ原子１〜５個を有
するアルキル）で示されるアルデヒド化合物との縮合反
応によって、式ＩＶｂで示される３−アルキリデン−４
−クロマノン化合物を生成し、たとえばＮ　ａ　Ｂ　Ｈ
ｚを用いて還元して、式ＩＶｃで示される４−タロマノ
ール化合物を生成し、たと゛えば、ρ−トルエンスルホ
ン酸を用いて脱水させて、式ＩＶｄで示されるクロメン
化合物を生成し、そして、たとえば３−クロ口過安息香
酸を用いて酸化する、ことによって、得ることができる
。上記最後の酸化はまた、数工程で行なうことができる
。すなわち、たとえば水溶液中でＮ−ブロモスクシンイ
ミドを用いて、先ず式Ｖｅで示されるブロモヒドリン化
合物を生成し、次いでこれらの化合物から、たとえば水
酸化ナトリウム溶液のような塩基を用いて、Ｈｅｒを分
離除去することができる。

式ＩＶ　ｄで示されるクロメン化合物はまた、式２４１
０−Ｒ６Ｒ’　−Ｃ８Ｈ２−Ｃｌｌ０で示されるサリチ
ルアルデヒド化合物と式Ｒ’−Ｃｏ−ＣＨｚ−Ｒ８で示
されるケトン化合物とを縮合反応させ、式２式％ ロキシケトン化合物を生成し、この生成物を式１２−Ｌ
ｉで示される有機リチウム化合物と反応させ、次いで加
水分解して、式２−１１０−Ｒ６Ｒ’　Ｃ６Ｎ２−ＣＩ
Ｉ＝ＣＲ”　−ＣＲ’　Ｒ２−ＯＨで示されるジオール
化合物を生成し、次いでこの生成物を水の分離を伴なっ
て環化させることにより得ることができる。

式ＩＩａ　　（Ｒ”＝Ｈ）で示される原料化合物はまな
、式ＨＣＥ　Ｃ−ＣＲＩＲ２−ＣＩ！で示されるプロパ
ルギルクロライド化合物を式Ｒ６Ｒ’　Ｃ６Ｈ３ＯＮで
示されるフェノール化合物と反応させて、式Ｒｅ　Ｒ７
ｃ８Ｈ３０−ＣＲＩ　Ｒ２−ＣミＣＨで示されるフェノ
ールエーテル化合物を生成し、この生成物を環化させて
、式１に相当するが、その分子中に存在する一ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基が基−ＸＲ５−Ｙ−で置き換えられている２Ｈ−
クロメン化合物とし、ＨＯＢ　ｒを添加して、式■ｅ（
Ｒ８＝Ｈ）で示されるブロモヒドリン化合物とし、次い
で臭化水素を分離することにより得ることができる。

弐ｎｂで示される化合物中に存在できる適当な「反応性
にエステル化されている囲碁」は、特にアルキルスルホ
ン酸（このアルキル基はＣ原子１〜６個を有する）との
、あるいはアリールスルホン酸（このアリール基はＣ原
子６〜１０個を有する）とのエステルである６ 弐ｎｂで示さ・れる化合物は式■Ｃで示される４−クロ
マノール化合物から、この化合物をＰＣｌ３、ＰＢｒｉ
　、５ＯＣ４’ｚまたは５ＯＢｒ２のような無機酸ハラ
イドと、あるいはメタンスルホニルクロライドまたはｐ
−トルエンスルボニルクロライドのようなスルホニルク
ロライドと反応させることにより得ることができる。

式■で示される化合物の適当な反応性誘導体は相当する
塩、たとえばＮａ塩まなはに塩であり、これらはその場
で生成することができる。

特に原料化合物の構造および反応条件に依存して、式■
で示される化合物と弐■で示される化合物との反応によ
って、種々の式１で示される生成物を生成することがで
きる。

−例として、酸素架橋を有する式Ｉで示される化合物（
Ｒ５＝非置換の、または置換されているビリジルーオキ
シ、ピリダジニル−オキシ、ピリミジニル−オキシ、ピ
ラジニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリジル−オキ
シ、オキソ−ジヒドロ−ピリダジニル−オキシ、オキソ
−ジヒドロ−ピリミジニル−オキシあるいはオキソージ
しドローピラジニル−オキシ）を生成するには、ラクタ
ム基またはラクチム基に加えて、置換基として少なくと
も１個の０■基を有する化合物■を使用し、そして（あ
るいは）反応を比較的温和な条件の下で、たとえばアル
コール中のピリジンのような弱塩基の存在の下で、行な
うと好ましい、たとえば、２，２−ジメチル−３，４−
エポキシ−６−シアノ−タロマン（“ＩＩｃ″）および
ＩＨ−２−ピリドンから、ＤＨ３Ｏ中でＮａＨを用いる
と、主として２，２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリ
ドン−１−イル）６−ジアツー２Ｈ−クロメン（化合＃
ＩＪＡ）および２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール（
化合物Ｂ）が生成され、他方、エタノール中でピリジン
を用いると、化合物Ｂが少量の２．２−ジメチル−４−
（２−ビリジルーオキシ）−６−ジアツー３−クロマノ
ールとともに生成される。２．４−ジヒドロキシピリジ
ン（＝４−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ビリｒン）およびＩ
ｎｃがらはピリジン／′エタノール中で２，２−ジメチ
ル−４−＜２−しドロキシ−４−ビリジルーオキシ）−
６−ジアツー３−クロマノールが少量の２．２−ジメチ
ル−４−（４−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン−１−
イル）−６−ジアツー３−クロマノールとともに生成さ
れる。

各場合における最適反応条件はそれぞれ、容易に見い出
すことができる０反応生成物は、たとえば結晶化および
（または）クロマトグラフィによって困難なく分離する
ことができ、そして単離することができる。

反応は好ましくは塩基の存在の下で行なう。

適当な塩基の例はＮ　ａ　ＯＨ３に０１１　、　Ｃａ（
Ｏｆｆ）２、Ｈａ２ＣＯ３、に２ｃＯｓ　、　Ｎａメチ
レート、エチレートまたはｔｅｒｔ、−ブチレート、Ｋ
メチレート、エチレートまたはｔｅｒｔ、−ブチレート
、Ｈａｌｌ　、に１１、Ｃａｌ＋。、ＮａＮ１１２ある
いはにＮ１３のようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩
、アルコレート、水素化物またはアミド、あるいはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコレート、水素
化物またはアミド、およびまたトリエチルアミンまたは
ピリジンのような有機塩基（これは過剰に使用して、同
時に溶媒として使用することができる）である。

適当な不活性溶媒は、特にメタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタ
ノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチルま
たはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル
（ジグリム）のようなグリコールエーテル、アセトンま
たはブタノンのようなケトン、アセトニトリルのような
ニトリル、ニトロメタンまたはニトロベンゼンのような
ニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル、ジメチル
ホルムアミド（ＤＨＦ）、ジメチルアセトアミドまたは
へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド、ジメ′
チルスルホキシド（ＤＨ３Ｏ）のようなスルホキシド、
メチレンジクロライド、クロロホルム、トリクロロエチ
レン、１．２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素のよう
な塩素化炭化水素、あるいはベンゼン、トルエンまたは
キシレンのような炭化水素である。これらの溶媒の相互
混合物はまた適当である。

エポキシド化合物■はまた。たとえば相当するブロモヒ
ドリン化合物Ｖｅに塩基を作用させることにより、その
場で生成することができる。

式■において、−Ｘ−Ｙ−が＝ＣＨ−ＣＲ’　（ＯＨ）
−ｉ’　する相当する化合物は脱水剤で処理することに
よッテ、式１において、−Ｘ−Ｙ−が＝Ｃ＝ＣＲ８”−
テする相当する化合物に変換することができる。これは
、たとえば前記溶媒の一種、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは０８３０中で、０〜１５０°の温
度において、前記の塩基の一種、たとえばＮ　ａ　ＯＨ
ｌにＯＨまたはＮａＨを作用させることにより行なう。

式■において、−Ｘ−Ｙ−が＝ＣＨ−Ｃ１ｔ８（ＯＨ）
−である相当する化合物はまたアルキル化することがで
き、この場合に、式１において、−Ｘ−Ｙ−が・ＣＩ−
ＣＲＹ（０Ａ）−である相当する化合物が生成される。

アルキル化は好ましくは、メチルクロライド、ブロマイ
ドまたはヨーダイトあるいはメタンスルホネートまたは
ベンゼンスルホネートのような式Ａ−Ｅ、たとえば八−
ＣＩ、Ａ−Ｂｒ、　Ａ−１、Ａ−ＯＳＯ３ＭまたはＡ−
Ｏ３Ｏ２アリール、で示される相当するアルキルハライ
ドまたはアルキルスルホネートを用いて、あるいは、た
とえばジエチル硫酸またはジエチル硫酸のような式Ａ２
５Ｏ４で示されるジアルキル硫酸エステルを用いて、好
ましくはトルエンまたはＤＨＦのような前記不活性溶媒
の存在の下で、そして（または）に２Ｃ０３またはＫ　
ｔｅｒｔ−ブチレートのような前記塩基の一種の存在の
下で、０〜１２０°の温度で行なう。

分子中にさらに別の０１１基が同時に存在する場合には
、これらはまた、同時にアルキル化することができる。

式■において、−Ｘ−Ｙ−が＝Ｃ＝ＣＲ８−である相当
する化合物はエポキシ化することができ、このある相当
する化合物が生成される。エポキシ化は好ましくは、過
酸化水素の誘導体、好ましくは過安息香酸または３−ク
ロロ過安息香酸のような過酸を用いて、メチレンジクロ
ライドのような不活性溶媒中で、０〜６０°の温度にお
いて行なう。

式Ｉで示されるエポキシド化合物（−Ｘ−Ｖ−はＨＢｒ
またはＨ２ＳＯ４のような鉱酸により、ジオキサンのよ
うな不活性溶媒中で０〜１２０°の温度において処理す
ることによって、式■で示される異性体型ゲトン化合物
（−Ｘ−Ｙ−は−ＣＩｌ−ＧＯ−である）に変換するこ
とができる。

式■で示される化合物中に存在する基Ｒ３、基Ｒ５、基
Ｒ６および（または）基Ｒ７のうちの一つまたは二つ以
上は別の基Ｒ３、基Ｒ５、基Ｒ６および基Ｒ７に変換す
ることができる。

たとえば、Ｈ原子はハロゲン化によりハロゲン原子で置
き換えることができ、あるいはニトロ化によりニトロ基
で置き換えることができ、そして（または）ニトロ基は
アミノ基に還元することができ、アミノ基またはしドロ
キシル基はアルキル化またはアシル化することができ、
そして（または）シアノ基は（たとえば水／′メ４タノ
ール中で、２０〜１００°においてＨＣＪＩを用いるこ
とにより）カルボキシル基に、あるいは（たとえば水／
′酢酢酸／ビピリジン中リン酸ナトリウムの存在の下で
ラネーニッケルを用いることにより）ホルミル基に、ま
たは（たとえばｔｅｒｔ−ブタノール中でに０１１を用
いることにより）カルバモイル基に、または（たとえば
ピリジン／′トリエチルアミン中でＨ２Ｓを用いること
により）チオカルバモイル基に変換することができ、そ
して（または）置換されているかまたは非置換のＩＨ−
２−ピリドン−１−イル基は［たとえばＰ２　ｓｓを用
いることにより、またはトルエン中でローソン（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ）試薬を用いることにより］相当するＩＨ−
２−チオピリドン−１イル基に変換することができる。

ニトロ化は慣用の条件の下で、たとえば０〜３０°の温
度で濃ＨＮＯｓと濃Ｈ２ＳＯ４との混合物を使用して行
なうことができる。置換基Ｒ６およびＲ７のうちの少な
くとも一つがＣＮまたはＮＯ２などの電気陰性基である
場合に、ニトロ化は主として、基Ｒ５の部位で生じる。

その他の場合には、ニトロ基が基Ｒ５に、またはタロマ
ン環に存在することができる混合物が一般に得られる。

同様のことがハロゲン化の場合にもあてはまり、ハロゲ
ン化は、たとえば慣用の不活性溶媒の一種中で約０〜３
０°の温度において、元素状の塩素または臭素を用いて
行なうことができる。

−級または二級のアミノ基および（あるいは）ＯＨ基は
アルキル化剤で処理することにより、二級または三級の
アミノ基°および（あるいは）アルコキシ基に変換する
ことができる。適当なアルキル化剤の例はメチルクロラ
イド、ブロマイドまたはヨーダイトあるいはりメチル硫
酸、またはメチルｐ−）ルエンスルホネートのような式
Ａ−ＣＩ、弐Ａ−Ｂｒまたは式＾−１で示される化合物
あるいは相当する硫酸またはスルホン酸のエステルであ
る。たとえば、１個または２個のメチル基をギ酸の存在
の下でホルムアルデヒドを用いることによって導入する
ことができる。アルキル化は好ましくは、前記不活性溶
媒、たとえばＤＨＦの存在または不存在の下で、約０°
〜約１２０°の温度で行ない、触媒、好ましくはカリウ
ムｔｅｒｔ−ブチレートまたはＭａｉｌのような塩基を
存在させることができる。

アミノ基またはヒドロキシル基のアシル化に適するアシ
ル化剤は好ましくは式Ａｃ−ＯＨで示されるカルボン酸
のハロゲン化！＃（たとえばタロライドまたはブロマイ
ド）、あるいは無水物、たとえば無水酢酸、プロピオニ
ルクロライド、インブチリルブロマイド、無水ギ酸／′
酢酸またはベンゾイルクロライドである。アシル化反応
中にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を加
えることができる。アシル化は好ましくは、不活性溶媒
、たとえばトルエンのような炭化水素、アセトニトリル
のようなニトリル、ＤＨＦのようなアミド、あるいは過
剰量のピリジンまたはｌ・リエチルアミンのような三級
塩基の′存在または不存在の下で、約０°〜約１６０゜
好ましくは２０″〜１２０’の温度において行なう。

ホルミル化はピリジンの存在の下でギ酸を使用して行な
うことができる。

式Ｉで示される塩基は酸を用いることにより相当する酸
付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は
生理学的に許容される塩を生成する酸である。従って、
無機酸たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（たとえ
ば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（たとえばオルトリ
ン酸）、あるいはスルファミン酸を使用することができ
、そしてまた、有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族−
脂肪族、芳香族またはへテロ環状の一塩基性または多塩
基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえばギ酸
、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マ
ロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、
２−フェニル１０ピオン酸または３−フェニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタン
スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシェタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ρ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジ
スルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することができ
る。生理学的に許容されない酸との塩、たとえばピクリ
ン塩酸は式Ｉで示される化合物の精製に使用することが
できる。

式Ｉで示される化合物は一つまたは二つ以上のカイラル
中心を有することができる。従って、これらの化合物は
それらの製造過程で、ラセミ体として得ることができ、
あるいは光学活性の原料化合物を使用する場合には、ま
た光学活性形体で得ることができる。化合物が二つまた
は三つ以上のカイラル中心を有する場合には、これらは
その合成過程において、ラセミ体形の混合物として得る
ことができ、このラセミ体の混合物から各ラセミ体を、
たとえば不活性溶媒からの再結晶によって、純粋な形態
で単離することができる。すなわち、−例として、式■
において、Ｒ１がＲ２であり、Ｒ３がＯＨでありそして
Ｒ４がＨである相当する化合物は２つのカイラル中心を
有する。しかしながら、ｆｌａと■との反応による製造
過程では、置換基Ｒ３＝ＯＨとＲ５とをトランス位置に
有するラセミ体だけが非常に主として生成される。生成
するラセミ体は、所望により、それ自体既知の方法によ
り、機械的にまたは化学的に、それらのエナンチオマー
に分割することができる。従って、ジアステレオマーは
ラセミ体から、ラセミ体を光学活性分割剤との反応によ
り生成することができる０式■で示される塩基化合物に
適する分割剤の例はＤ−形またはＬ−形の酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、
マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学活性酸で
ある。

カルビノール化合物（式Ｉ、Ｒ３＝０１１）はまた、カ
イラルアシル化剤、たとえばＤ−α−メチルベンジルイ
ソシアナートまたはＬ−α−メチルベンジルイソシアナ
ートを使用してエステル化することができ、次いで分割
することができる（ＥＰ−＾１１２０，４２８参照）、
異なる形のジアステレオマーはそれ自体既知の方法で、
′たとえば分別結晶化により分離することができ、そし
て式Ｉで示されるエナンチオマーはそれ自体既知の方法
でジアステレオマーから遊漏させることができる。エナ
ンチオマーの分割はまた、光学活性支持材料上における
クロマトグラフィを用いることにより行なうことができ
る。

式■で示される化合物およびその生理学的に許容される
塩は、特に非化学的経路によって医薬製剤の調製に使用
することができる。この場合に、これらの化合物は固体
状、液体状および（または）半液体状の賦形剤または助
剤のうちの少なくとも一種とともに、所望により、一種
または二種以上の別の活性化合物と組合せて、適当な投
薬形態にすることができる。

本発明はまた、式■で示される化合物および（または）
その生理学的に許容される塩のうちの少なくとも一種を
含有する製剤、特に医薬製剤に関する。

これらの製剤は人間のまたは動物の医療における医薬と
して使用することができる。適当な賦形前は経腸投与（
たとえば経口投与）または非経口投与、あるいは局所施
用に適し、そして本発明の新規化合物と反応しない有機
または無機の物質、たとえば水、植物油、ベンジルアル
コール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリア
セテート、ゼラチン、炭水化物（たとえば乳１１！！ま
たはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラノリンまたは石油ゼリーである０錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、シロップ、エレキシルまたは滴剤は、特に経
口投与用に使用され、生薬は直腸投与用に使用され、溶
液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液
、エマルジョンまたはインブラントは非経口投与用に使
用され、そして軟膏、クリーム、ペースト、ローション
、ゲル、スプレィ、フオーム、エアゾル、溶液（たとえ
ばエタノールまたはインプロパツールのようなアルコー
ル、アセトニトリル、ＤＨＦ　、ジメチルアセトアミド
、１．２−プロパンジオールあるいはその相互のまたは
水との混合物中の溶液）または粉末は局所施用用に使用
される０本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させるこ
とができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の
調製に使用することができる。

リボゾーム製剤はまた、特に局所施用に適している。前
記の製剤は殺菌することができ、そして（または）滑剤
、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、
浸透圧に作用する塩、緩衝物質、着色剤および風味およ
び（または）芳香を付与する物質を含有することができ
る。これらの製剤は所望により、また一種または二種以
上の別の活性化合物、たとえば一種または二種以上のビ
タミン類を含有することができる。

式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容される
塩は人間または動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラットま
たはマウスのような哺乳動物に投与することができ、そ
して人間または動物の身体の治療的処置およびまた、病
気との戦いに使用することができ、特に心臓血管系の障
害、特に代償性心不全、狭心症、不整脈、末梢または中
枢の血管障害およびまた高血圧を伴なう病的状態および
また非血管筋肉系における変化を伴なう病気、たとえば
喘息または膀胱の失禁の治療および（まなは）予防に使
用することができる。

この場合に、本発明による物質は一般に、既知の抗狭心
症剤または血圧降下剤、たとえばニコランジル（ｎ＋ｃ
ｏｒａｎｄｉｌ）またはクロマカリン（ｃｒｏｎａｋａ
ｌｉｎ）と同様に、好ましくは一投与単位当りで約０．
０１〜５ａＩｒ、特に０，０２〜０．５■の投与量で投
与する。−８薬用量は好ましくは約０．０００１ＮＯ，
１■／体重ｈｆ、特に０．０００３〜０，０１■／′体
重ｋｆである。しかしながら、意図する患者のそれぞれ
に対する特定の投与量は広く種々の因子、たとえば使用
する特定の化合物の効力、年令、体重、健康の一般状態
および性別、食餌、投与の時機および経路、ならびに排
泄速度、医薬の組合せおよび治療しようとする特定の病
気の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

式Ｉで示される化合物およびそれらの塩は、特にアンド
ロゲン依存性脱毛症および円形脱毛症のような脱毛症を
処置するための、局所施用の場合に、適している。この
目的に特に使用される医薬製剤は頭皮の局所的処置に適
する前記であげた製剤である。これらの製剤は式■で示
される化合物の少なくとも一種および（または）その塩
の少なくとも一種を約ｏ、　ｏｏｓ〜１０重量％、好ま
しくは０．５〜３重量％の量で含有する。別の態様では
、これらの化合物はＷＯ８８１００８２２に記載の指示
と同様に、脱毛症に対して使用することができる。

次間において、「慣用の方法で仕上げ処理する」の用語
は次の意味を有するものとする：必要に応じて、水を加
え、混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、相
を分離させ、次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、と通し、次いで蒸発させ、生成物をクロマトグラフ
ィおよび（または）結晶化により精製する。

本明細書の全体を通して、全ての温度は℃で示す。

例　　１ ２２．３−１−ジメチル−３，４−エポキシー６シアノ
クロマン２１．５ｇ、ＩＨ−２−ピリドン９゜５ｇ（以
下「ピリドン」と称する）、パラフィン油中のＮａＨの
８０％分Ｒ１１液３ｇおよびＤＨ３Ｏ６００ｄの混合物
を２０°で１６時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、次いで酢
酸エチルで抽出する。抽出液を蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィ処理する。

２．２．３−トリメチル−４−（ＬＨ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン（１１，ｐ、
　２１２°）がメチレンジクロライドにより溶出され次
いで２，２．３−　トリメチル−４−（ＩＨ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ジアツータロマンー３−オール
（１，１１，１８５−１８６°）が酢酸エチルにより溶
出される。

原料化合物の製造： （ａ）３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル８
１ｇ、アセトン４８　ｎＪ　、ピロリジン１１．８ｍｇ
およびトルエン３００ｍｊの混合物を２０°で１時間放
置し、次いで水分離器の下で２時間沸とうさせ、次いで
冷却させる。慣用の方法で仕上げ処理し、２．２−ジメ
チル−６−ジアツー４−クロマノンを得る、ｎ、ｐ、　
　１１９−１２０゜（ｂ）上記クロマノン化合物２４ｇ
、パラホルムアルデヒド１２ｇおよびピペリジン２４　
ｍＪのエタノール３００ｎＪ中の溶液を７０°で３時間
加熱し、次いで蒸発させる。残留物を１：１メチレンジ
クロライド／′石油エーテル中に取り、溶液をシリカゲ
ルに通して濾過し、Ｐ液を蒸発させ、２．２ジメチル−
３−メチレン−６−ジアツー４−クロマノンを不安定な
油状物として得る。

（Ｃ）メタノール５００ｎｊ中の上記クロマノン化合物
２５ｇの溶液にＮａＢ１１ｔ　６　ｇを加え、混合物を
２０°で１時間撹拌し、次いで蒸発させる６ｇＬ用の方
法で仕上げ処理し、２，２．３−トリメチル−６−ジア
ツー４−クロマノールを油状の異性体混合物として得る
。

ｆｄ）上記混合物２７　ｇおよびｌ）−トルエンスルホ
ン酸１．２ｇのトルエン４００ｎＪ中の溶液を水分離器
の下で３時間沸とうさせる。混合物を蒸発させ、残留物
を１＝１メチレンジクロライド／′石油エーテル中に溶
解し、溶液をシリカゲルに通し、Ｐ液を再度、蒸発させ
、２，２．３−トリメチル−６−ジアツー２Ｈ−クロメ
ンを得る、ｒｅ、　ｐ、　５５゜（ｅ）　ｍ−クロロ過
安息香酸６．４ｇのメチレンジクロライド４０１Ｉｊ中
の溶液を撹拌しながら、メチレンジクロライド１００ｎ
Ｊｌ中の上記クロメン化合物６．８ｇの溶液に滴下して
加える。混合物をさらに１６時間撹拌し、濾過し、種水
酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を慣用の方法で仕上
げ処理し、２，２．３−　）−ツメチル−３，４−エポ
キシー６−シアノ−タロマンを得る、１ｍ、０．１１８
’同様にして、下記の化合物が得られる＝２．２−ジメ
チル−４−（ＬＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−ジ
アツー２Ｈ−クロメン（化合物Ａ）　、１１．Ｄ、　１
４Ｇ−１４８’２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピ
リドン１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール（化
合物Ｂ　）　、＋１．０．２２４゜２．２−ジメチル−
４−（ＩＨ−５−クロロ−２−ピリドン−１−イル）−
６−シアツー２Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ、　１８５−１８
８゜２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−５−クロロ−２−
ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール
、ｉ、ｐ、　２６８−２７０”２．２−ジメチル−４−
（ＩＨ−３−ヒドロキシ−２−ピリドン−１−イル）−
６−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−ヒドロキシ−２−
ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール
、ｎ、ｐ、　２６２−２６５゜２．２−ジメチル−４−
（ＬＨ−４−ヒドロキシー２−ピリドン−１−イル）−
６−シアノ２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−４−ヒドロキシ−２−
ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール
、Ｉｌ、Ｄ、２５Ｇ−２５７゜２．２−ジメチル−４−
（ＩＨ−５−ヒドロとシー２−ピリドン−１−イル）−
６−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ〜５−ヒドロキシ−２−
ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール
、ｎ、ｐ、　２５６．５−２５８゜２．２−ジメチル−
４−＜ＬＨ−３−メトキシ−２−ピリドン−１−イル）
−６−シアノ２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−メトキシ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、
ｎ、＋１．２４５−２４８゜２．２−ジメチル−４−＜
ＩＨ−３−アセトキシ−２−ピリドン−１−イル）−６
−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＬＨ−３−アセトキシ−２−
ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール
、ｎ、ｐ、　２６０−２６３゜２．２−ジメチル−４−
（ＩＨ−３−ニトロ−２−ピリドン−１−イル）　−６
−シ７／−２Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ、　　１４８−１５
０”２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−二トロ２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアツー３クロマノール、ｎ
、ｐ、　２４０−２４２’２．２−ジメチル−４−（Ｉ
Ｈ−５−二トロ２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツ
ー２Ｈ−クロメン、ｎ、０．２１４−２１６゜２．２−
ジメチル−４−（ＬＨ−５−二トロ２−ピリドン−１−
イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ＋、ｐ、　
２４９−２５１゜２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−
アミノ２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−
クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−アミノ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｉ
、ｐ、　２１３〜２１５゜２．２−ジメチル−４−（Ｌ
Ｈ−５−アミノ２−ピリドン−１−イル）−６−シアツ
ー２Ｈクロメン、１．０．１８０″′ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−５−アミノ２−ピリド
ン−１−イル）−６−シアツー３タロマノール、ｉ、ｐ
、　２６０−２６４’２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−
２−ピリドン−１−イル）−６−ニトロ−２Ｈ−クロメ
ン、ｒａ、０．１５８＠ ２．２−ジメチル−，１−（ＩＨ−２−ピリドン１−イ
ル）−６−ニトロ−３−クロマノール、１．０．２２９
−２３１’ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−アセチル−２Ｈ−クロメン、ｉ、ｐ、　１４
８−１５０゜ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン１−イル
）−６−アセチル−３−クロマノール、ｎ、ｐ、　２５
７−２６９′″ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−メドキシカルボニルー２Ｈ−クロメン、ｎ、
ｐ、　１２６−１２７’２．２−ジメチル−４−（ＩＨ
−２−ピリドン−１−イル）−６−ノドキシカルボニル
−３タロマノール、ｎ、ｐ、　２６７−２６７．５’２
．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−とりトンｌ−イル）
−６−エトキシカルボニル−２Ｈクロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ニトキシカルボニルー３クロマノール、ｎ、
ｐ、　２１３゜ ２．２−テトラメチレン−４−（ＬＨ−２−ピリドン−
１〜イルンー６−シアノー２Ｈ−タロメン、ｎ、ｐ、　
１８１−１８３” ２．２−テトラメチレン−４−（ＩＨ−２−ピリドン−
１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、■、ρ、
　　２２７−２３０’２．２−ペンタメチレン−４−（
ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−
クロメン、Ｊ、ρ、　２０２−２０４” ２．２−ペンタメチ１／ンー４−（ＩＨ−２−ピリドン
−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロマノール、蒲、
０．２４０−２４２” ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリダジノン−１
−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ、　１
３６−１３８゜ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリクジノン−１
−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ、ｐ、　
２１６−２１８’ ２２−ジメチル−４−（４５−ジヒドロ−ＩＨ−６−ピ
リダジノン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（４，５−ジしドロＩＨ−６−
ピリダジノンー１−イル）−６−ジアツー３−クロマノ
ール、ｎ、ｐ、　１６３−１６４．５゜２．２−ジメチ
ル−４−（ＬＨ−３−エトキシカルボニル−６−ピリダ
ジノン−１−イル）６−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−３−エトキシカルボニ
ル−６−ピリダジノン−１−イル）−６−ジアツー３−
クロマノール、１．１）、　２５９２６０、５’ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリミジノン−１
−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（ＬＨ−２−ピリミジノン−１
−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ、０．２
５０−２５２’ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−４−ヒドロキシ−２−
ピリミジノン−１〜イル）−６−シアツー２８−クロメ
ン、ｎ、ｐ、　２７８−２７９．５゜２．２−ジメチル
−４−（ＩＨ−４−ヒドロキシ−２−ピリミジノン−１
−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、３００°以
下で溶融しない ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−６−ピリミジノン−１
−イル）−６−ジアツー２Ｈ−タロメン ２．２−ジメチル−４−（ＬＨ〜６−ピリミジノン−１
−イル）−６−シアノル３−クロマノール、１．ｐ、　
２（１７−２０８６ ２，２，３−トリメチル−４−（１１−ｒ−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ
、　２００゜ ２．２．３−　）ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン
−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール ２．２．３−トリメチル−４−（２−ピロリドン１−イ
ル）−６−シアツー２　Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ、　１８
６゜ ２．２．３−）ジメチル−４−（２−ピロリドン−１−
イル）−６−ジアツー３−クロマノール２．２−ジメチ
ル−４−（２−ピロリドン−１−イル）−６−（４−ピ
リジル）−２Ｈ−クロメン ２．２−ジメチル−４−（２−ピロリドン−１−イル）
−６−（４−ピリジル）−３−クロマノール、ｎ、ｐ、
　２３８−２３９’ ２．２−ジメチル−３−エチル−４−＜１）（−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアツー２Ｈクロメン ２．２−ジメチル−３−エチル−４−（ＩＨ−２−ピリ
ドン−１−イル）−６〜シアノ−３−クロマノール。

例　　２ Ｉ［ｃ２Ｑ、１ｇ、３，６−ピリダジンジオール１１．
２ｇ、ピリジン１２　ｒａｊおよびエタノール６００１
．ｌ！の混合物を７２時間沸とうさせる。約３００ｉＪ
を留去し、残留物を冷却させ、未反応の３．６−ピリダ
ジンジオールをＰ別し、Ｐ液を蒸発させる。生成する２
、２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダジ
ニルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノールをインプ
ロパツールがら再結晶させる、１．０．２５５−２５６
’。　さらに、少量の２．２−ジメチル−４−（３−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−６−ピリダジノン−１−イル）−６−
シアノ３−クロマノールが生成される、１１．１）、　
２６０−２６２゜ 同様に、弐Ｒ５−Ｈで示される相当する化合物を使用し
て、下記の化合物が得られる： ２２−ジメチル−４−（ＩＨ−４−ピリドン−１−イル
）−６−ジアツー３−クロマノール、１．１１．３０１
” ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ、ｐ、
　２４９−２４９．５°　（エタノールから再結晶；さ
らに少量の２，２−ジメチル−４（４−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツー３−クロ
マノールが生成される、ｎ、Ｉ）、　２５６−２５７°
、アセトンから再結晶） ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール、積、ｏ、
　２２４−２２６＠ ２．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジ
ルオキシ）−６−アセトキシ−３−クロマノール、＋１
．０．２５１−２５２”２．２−ジメチル−４−（２−
ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ）−６−チオカルノ〈
モイル３−クロマノール、１ｍ、０．２４２゜２．２−
ジメチル−４−（ＩＨ−３，５−ジクロロ−４−ピリド
ン−１−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ、
ｐ、＞　２５０゜２２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−メ
トキシ−４−ピリドン−１−イル）−６−シアツー３タ
ロマノール、ｍ、ｐ、　２００−２０２’２．２−ジメ
チル−４−＜ＩＨ−４−ピリミジノン−１−イル）−６
−ジアツー３−クロマノール、１１．１）、　３０８−
３１０゜２．２−ジメチル−４−（２Ｈ−１−イソキノ
ロン−２−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、＋
１．０．１３５” ２．２−ジメチル−４−（２Ｈ−１−フタラジノン−２
−イル）−６−ジアツー３−クロマノール、ｎ、ｐ、　
２０５゜ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−（４−ピリジル）−３−クロマノール、ｎ、
ｐ、　２１６−２１８”２．２．３−トリメチル−４−
（６−ヒトロキシー３−ピリダジニル−オキシ）−６−
ジアツー３−クロマノール５．１．ρ、　２４０＠例　
　３ ８０％ＮａＨ１，２ｇをジメチルスルホキシド７０＋ｓ
ｅ中の２．２−ジメチル−４−ブロモ−６−ジアツーク
ロマン２．・６６ｇ　（１，１）、８９−９２３　；こ
の化合物は２，２−ジメチル−６−ジアツー４−クロマ
ノンをＣＩ＋３０１１中でＮａＢｔ１４により還元して
、油状の２．２−ジメチル−６−ジアツー４−クロマノ
ールを生成し、この生成物をトルエン中において、２０
９でＰＢｒａと反応させることにより得られる）および
ＩＨ−２−ピリドン２ｇの浴液に加え、混合物を２０”
で３日間撹拌する。慣用の方法で仕上げ処理し、２，２
−ジメチル−４−（ＩＨ２−ピリドン−１−イル）−６
−シアツークロマンを得る、ｎ、ｐ、　１５９’ 同様に、式Ｒ５−Ｈで示される相当する化合物を使用し
て、下記の化合物が得られる： ２．２−ジメチル−４−（１，Ｈ”−４−ピリドン−１
−イル）−６−シアツークロマン、Ｉｌ、　ｐ。

１４１−イ４２’（４−ヒドロキシピリジン＝ＩＨ−４
−ピリドンを使用する） ２．２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−ピリダジン
ー３−イル）オキシ−６−シアツークロマン、ｒｇ、０
．２２１−２２４’″　（３，６−ビリダジンジオール
ー３−ヒドロキシ−ＩＨ−６ピリダジノンを使用する）
。

例　　４ 化合物８１０ｇ、水酸化ナトリウム３ｇおよびジオキサ
ン３５０ｉｊ！の混合物を２０分分間上うさせる。混合
物を冷却させ、Ｐ遇する。Ｐ液を蒸発させると、化合物
Ａが得られる、ｎ、ｐ、　１４６−１４８゜ 同様にして、脱水によって、相当する３−ヒドロキシク
ロマン化合物が得られる： ２．２．３−　トリメチル−４−（１１（−２−ピリド
ン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン、１．ｔ
ｌ、　２１２＠ ２２−ジメチル−４−（ＩＨ−４−ピリドン−１−イル
）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン、１１．１）、　２１
１゜ ２．２−ジメチル−４−（Ｉ　Ｈ−３，５−ジクロロ−
４−ピリドン−１−イル）−６−シアノ２Ｈ−クロメン
、ｎ、ｌ］、　２９８−２９９’２２−ジメチル−４−
（２Ｈ−１−イソキノロン−２−イル）−６−ジアツー
２Ｈ−クロメン、ｒｘ、０．１７１−１７２゜ ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−（４−ピリジル）−２Ｈ−クロメン、ｎ、ｐ
、　１７５−１７６’例　　５ に２ＣＯ３９，５ｇおよび硫酸ジメチル６　ｎＪをＤＨ
Ｆ　１６０ＩＩＪｌ中の２，２−ジメチル−４−（ＩＨ
−３−ヒドロキシ−６−ビリダジノン−１−イル）−６
−シアノルクロマン−３−オール３．１３ｇの溶液に加
え、混合物を１６時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ入れ、
次いで慣用の方法で仕上げ処理し、２．２−ジメチル−
３−メトキシ−４−（ＩＨ−３−メトキシ−６−ビリダ
ジノン−１−イル）−６−シアツークロマンを得る、ｎ
、　ｐ。

１９０−１９２’ 同様にして、次の化合物が得られる： ２．２−ジメチル−３−メトキシ−４−（ＩＨ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−シアツークロマン、ｉ、ｐ、
　１６９−１７１゛ 例　　６ メチレンジクロライドＳ　　ｎｉｌ中の３−クロロ過安
息香酸０．５ｇの溶液を２０°で、撹拌しながら、メチ
レンジクロライド８翔１中の２，２−ジメチル−４−（
ＬＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−二トロー２Ｈ−
クロメン２９８■の溶液に滴下して加え、混合物を２０
°で１６時間撹拌し、さらに、メチレンジクロライドＳ
　　ｌｉｌ中の３−クロロ過安息香酸０．５　ｇを加え
、撹拌をさらに２日間続け、混合物をと過し、Ｐ液を慣
用の方法で仕上げ処理し、２，２−ジメチル−３，４−
エポキシ−４−（ＬＨ−２−ピリドン−１〜イル）−６
−ニトロ−クロマンを得る、ｎ、ｐ、　１３０−１３２
゛ 同様に、相当するクロメン化合物のエポキシ化により下
記の化合物が得られる二 ２．２−ジメチル−３，４−エポキシ−４−（Ｌ　Ｈ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアツークロマン、ｎ
、ｐ、　１３０−ｆ３１゜２２−ジメチル−３，４−エ
ポキシ−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−
カルバモイル−クロマン、１゜ｐ、　１６２−１６４゜
２．２−ジメチル−３，４−エポキシ−４−（ＩＨ−２
−ピリドン−１−イル）−６−アセドキシークロマン。

例　　７ ＨＣｊを２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−４−（
ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツークロマ
ン１２．５ｇのジオキサン１００ｎＪ中の沸とう溶液中
に４５分間通し、混合物を冷却させ、次いで沈殿した２
、２−ジメチル−４−（ＩＨ２−ピリドン−１−イル）
−６−ジアツー３−クロマノンをＰ別し、ジオキサンで
、次いでエーテルで洗浄する、ｎ、ｐ、　１８８−１９
０゜同様に、相当するエポキシド化合物の異性化により
下記の化合物が得られる： ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−二トロー３−クロマノン２．２−ジメチル−
４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−カルバモ
イル−３−クロマノン ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−ｉ−イ
ル）−６−アセトキシ−３−クロマノン、ｎ、０．１３
７−１３９＠ 例　　８ 化合物８２ｇ、ギ酸１１．７＋１Ｊおよび無水＃酸３、
３ｎｊの混合物を２０°で１６時間放置し、次いで４０
〜４２°で２時間加熱する。蒸発させ、次いで慣用の方
法で仕上げ処理し、２．２−ジメチル−３−ホルミルオ
キシ−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−シ
アツークロマンを得る、ｉ、ｐ、　２０３．５−２０４
゜ ＡＪ９ 化合物Ｂｉｇおよび無水酢酸５　ｌｉｌの混合物を１時
間、沸とうさせる。混合物を冷却させ、次いで慣用の方
法で仕上げ処理し、２，２−ジメチル−３−アセトキシ
−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−シアツ
ークロマンを得る、１ｍ、０．２２８−２２８．５゜ 例　　１０ 化合物８２．９６ｇを水１００ｎＪｌ中に懸濁し、次い
で臭素３．２ｇを撹拌しながら、１０〜２０”で滴下し
て加える０反応物質を溶解し、２，２−ジメチル−４−
（ＩＨ−３，５−ジブロモ−２−ピリドン−１−イル）
−６−ジアツークロマンー３−オールを沈殿させ、次い
でＰ別する、＋１．０．２０７−２０９゜ 例　　１１ 化合物Ａ２．７８ｇを濃硝酸（６８％；比重１．４１）
１０　ｔ、ｌｌと′ａ硫酸１２１」との混合物中に溶解
し、混合物を２０°で３時間撹拌し、次いで水上に注ぎ
入れる。生成物をＰ別し、水で洗浄し、２．２−ジメチ
ル−４−（ＩＨ−３−ニトロ−ピリドン−１−イル）−
６−ジアツー２Ｈ−クロメンと２．２−ジメチル−４−
（ＩＨ−５−二トロピリドン−１−イル）−６−ジアツ
ー２Ｈ−クロメンとの混合物を得る。この混合物はクロ
マトグラフィにより分離することができる。

例　　１２ ２．２．３−　）ジメチル−４−（ＩＨ−３−ニトロ−
２−ピリドン−１−イル）−６−メドキシカルポニルー
タロマンー３−オール１ｇのメタノール２５１ｊ中の溶
液を２０″′で、１バールの下に、５％Ｐｄ−ＣＯ，５
ｇ上において、吸収が止むまで水素添加する。混合物を
濾過し、ｒ液を蒸発させ、２，２．３−トリメチル−４
−（ＩＨ−３−アミノ−２−ピリドン−１−イル）−６
−メドキシカルポニルークロマンー３−オールを得る。

例　　１３ ２２．３−）−ジメチル−４−（ＩＨ−３−アミノ−２
−ピリドン−１−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン
１ｇのＨＣＯＯＨ１５Ｉｌｊおよびピリジンｌ　　Ｉｌ
ｊ中の溶液を１９９時間沸うさせ、次いで蒸発させる。

慣用の方法で仕上げ処理し、２．２．３−）ジメチル−
４−（ＩＨ−３−ホルムアミド−２−ピリドン−１−イ
ル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメンを得る。

例　　１４ ２．２．３−　）ジメチル−４−（ＩＨ−５−アミノ−
２−ピリドン−１−イル）−６−シアノ２Ｈ−クロメン
１ｇ、無水酢酸１０　ｎｊおよびピリジン１０　ｎＮの
混合物を２０°で１６時間放置する。

混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィにより精
製し、２，２．３−トリメチル−４（Ｌ　Ｈ−５−アセ
トアミド−２−ピリドン−１−イル）−６−ジアツー２
Ｈ−クロメンを得る。

例　　１５ メタノール５０　ｎＪおよび水２　Ｉｌｊ中の化合物Ａ
１ｇの沸とう溶液中に１４時間、撹拌しながら１１ｃｊ
を通す、混合物を冷却させ、次いで一夜にわたり放置す
る。沈殿した２、２−ジメチル−４（Ｌ　Ｈ−２−ピリ
ドン−１−イル）　−２Ｈクロメン−６−カルボン酸を
枦取する、■、０゜２８１−２８４゜ 例１６ 化合物Ａ２．７８ｇ　、　ＮａａＰＯａ、　１２に０３
１ｇ、ピリジン２８１′１．ｌ！、水２８　ｎｊ　、酢
酸６７　ｎＪおよびラネー　Ｎｉ　２５ｇ　（含水物）
の混合物を２０°で３時間撹拌する。混合物を一過し、
次いで慣用の方法で仕上げ処理し、２，２−ジメチル−
４−（ＩＨ２−ピリドン−１−イル）−６−ホルミル−
２Ｈ−クロメンを得る、１．０．１６０−１６２’例　
　１７ 化合物Ａ２．７８ｇをｔｅｒｔ−ブタノール４０Ｉ１．
ｌｌに溶解し、撹拌しながら、粉末状に０１１５．６ｇ
を加える。１時間沸とうさせ、次いで慣用の方法で仕上
げ処理し、２，２−ジメチル−４−（１１−Ｉ−２−ピ
リドン−１−イル）−６−カルバモイル−２１１−クロ
メンを得る。

例１８ ピリジン２０１１とトリエチルアミン１０　ｌＪとの混
合物中の化合物Ａ２．７８ｇの溶液中に、２０゜で５時
間、Ｈ２Ｓを通し、混合物を蒸発させ、次いで残留物を
慣用の方法で仕上げ処理し、２，２−ジメチル−４−（
ＬＨ−２−ピリドン−１−イル）−６−チオカルバモイ
ル−２Ｈ−クロメンを得る、＋１．０．２５４−２５７
＠例　　１９ 化合物８３１０■、ローソン試薬８０８■およびトルエ
ン５０　ｎ、ｌｉの混合物をＮ２雰囲気の下で１時間沸
とうさせる。慣用の方法で仕上げ処理し、２．２−ジメ
チル−４−（ＩＨ−２−チオピリドン−１−イル）−６
−シアツークロマン−３オールを得る。

２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−チオピリドン−１
−イル）−６−ジアツー２Ｈ−クロメンが同様にして化
合物Ａから得られる。

次側は式１で示される化合物またはその生理学的に許容
される塩を含有する医薬組成物に関するものである。

例　　Ａ 錠　剤： ２．２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−とリドン１−イル
）−６−ジアツー２Ｈ−クロメン（化合物Ａ）ｌｈ［ｒ
、乳糖４００ｋｇ、ジャガイモデンプン１２０　ｋｇ、
タルク２０府およびステアリン酸マグネシウム１０ｈｇ
の混合物を常法によって、各錠が活性化合物０．１■を
含有するようにして圧縮成形し、錠剤を形成する。

例　　Ｂ 被覆錠剤： 例Ａと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いで常法によっ
て、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび染料からなる被覆材で被覆する。

例　　Ｃ カプセル剤： ２２−ジメチル−４−（ＩＨ−２−ピリドン−１−イル
）６−ジアツー３−クロマノール（化合物ｆ３）ｌｂｇ
を常法によって、各カプセルが活性化合物０．５■を含
有するように、硬質カプセルに充填する。

例　　Ｄ アンプル剤： ２．２〜ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピリダ
ジニルオキシ）−６−ジアツー３−クロマノール１００
ｇの二重蒸留水２，０００　、ｆｉ中の溶液を無菌条件
の下で濾過し、アンプルに充填する。各アングルは活性
化合物０．１■を含有する。

その池の式１で示される活性化合物および（または）そ
の生理学的に許容される塩の一種または二種以上を含有
する錠剤、被覆錠剤、カプセル剤またはアンプル剤は同
様にして得ることができる。

例　　Ｅ 局所施用用溶液（脱毛症用） 化合物Ａ（または化合物Ｂ　）　５００　ｇを１．２プ
ロパンジオール５．２ｂｇとエタノール１５ｊとの混合
物に溶解し、混合物をエタノールで２５ｊにし、無菌条
件の下で濾過し、次いでビンに充填する。

例　　Ｆ ゲ　　ル　： Ｃａｒｂｏａｏｌ　９３４Ｐ　　（＝カルボキシビニル
重合体）０．４５ｇを二重蒸、留水４０ｎＪおよびエタ
ノール２７１１ｔと混合し、化合物Ａ（または化合物Ｂ
）０．５ｇおよびジイソプロパツールアミン０．４５ｇ
の１．２−プロパンジオール１０　ｎ＋Ｊおよびエタノ
ール１３　ｎｊ中の溶液を加え、充分に混合し、混合物
を水で１００ｎｊにし、次いで再度、充分に混合する。

生成するゲルは活性化合物０．５重量％を特徴する

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘ−Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、
   ＝ＣＨ−ＣＯ−または＝ＣＨ−ＣＨＲ＾８−であり、そ
   して基Ｒ＾５が完全にも、または部分的にも水素添加さ
   れていない 場合に、Ｘ−Ｙはまた＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾３Ｒ＾８−ま
   たは＝ＣＨ−ＣＲ＾８（ＯＡ）−であることができ、Ｒ
   ＾１はＡであり、 Ｒ＾２およびＲ＾８はそれぞれ、ＨまたはＡであり、Ｒ
   ＾１およびＲ＾２はまた、一緒になつてＣ原子３〜６個
   を有するアルキレンを表わすことができ、 Ｒ＾３はＯＨまたはＯＡｃであり、 Ｒ＾４はＨであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４はまた、一緒になつて結合を表わす
   ことができ、 Ｒ＾５はピリジル−オキシ、ピリダジニル−オキシ、ピ
   リミジニル−オキシ、ピラジニル−オキシ、オキソ−ジ
   ヒドロ−ピリジル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリダ
   ジニル−オキシ、オキソ−ジヒドロ−ピリミジニル−オ
   キシ、オキソ−ジヒドロ−ピラジニル−オキシ、１Ｈ−
   ２−ピリドン−１−イル、１Ｈ−４−ピリドン−１−イ
   ル、１Ｈ−４−ピリダジノン−１−イル、１Ｈ−６−ピ
   リダジノン−１−イル、１Ｈ−２−、１Ｈ−４−または
   １Ｈ−６−ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２−ピラジ
   ノン−１−イル、３Ｈ−２−ピロリノン−１−イル、５
   Ｈ−２−ピロリノン−１−イル、１Ｈ−２−キノロン−
   １−イル、２Ｈ−１−イソキノロン−２−イル、２Ｈ−
   １−フタラジノン−２−イル、３Ｈ−４−キナゾリノン
   −３−イルまたは１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル基
   であり、この基は非置換であるか、あるいは置換基とし
   て１個または２個のＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ
   Ａ、ＯＡｃ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＡｃＮＨ、ＨＯＯＣ
   および（または）ＡＯＯＣを有し、そしてこれらの基は
   また、完全にあるいは部分的に水素添加されていてもよ
   く、 Ｒ＾６およびＲ＾７はそれぞれＨ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、Ｃ
   ＨＯ、ＡＣＯ、ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−Ｃ
   Ｓ、ＡＣＯＯ、Ａ−ＣＳ−Ｏ、Ｃ原子１〜６個を有する
   ヒドロキシアルキル、Ｃ原子１〜６個を有するメルカプ
   トアルキル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、
   ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ、ＡＳＯ
   ＿２、ＡＯ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡｃＮＨ、ＡＯ−
   ＣＯ−ＮＨ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳＯ
   、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ＿
   ２、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿２
   ＮＣＳ、ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳ
   Ｏ＿２ＮＨ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣＯ
   −アルキル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ
   （＝ＮＯＨ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）であり、Ｒ
   ＾７はまたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまた
   はピラジニルであることができ、ＡはＣ原子１〜６個を
   有するアルキルであ り、 アルキルはＣ原子１〜６個を有するアルキ レンであり、そして ＡｃはＣ原子１〜８個を有するアルカノイルまたはＣ原
   子７〜１１個を有するアロイルである］ で示されるクロマン誘導体およびその塩。
2. （２）式 I において、Ｘ−Ｙは▲数式、化学式、表等
   があります▼、＝ＣＨ−ＣＯ−または＝ＣＨ−ＣＨＲ＾
   ８−であり、そしてＲ＾５が１Ｈ−４−ピリドン−１−
   イル、１Ｈ−４−ピリダジノン−１−イル、１Ｈ−４−
   ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２−キノロン−１−イ
   ル、２Ｈ−１−イソキノロン−２−イル、２Ｈ−１−フ
   タラジノン−２−イルまたは３Ｈ−４−キナゾリノン−
   ３−イル基であり、この基は非置換であるか、あるいは
   置換基として１個または２個のＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＡｃＮＨ
   、ＨＯＯＣおよび（または）ＡＯＯＣを有し（これらの
   基はまた、完全に、または部分的に水素添加されていて
   もよい）、そして（あるいは）Ｒ＾７がピリジル、ピリ
   ダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである場合に
   、Ｘ−Ｙはまた＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾３Ｒ＾８−であるこ
   とができ、あるいは基Ｒ＾５が完全にも、あるいは部分
   的にも水素添加されていない場合には、Ｘ−Ｙはまた＝
   ＣＨ−ＣＲ＾８（ＯＡ）−であることができる、相当す
   る化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. （３）ａ）２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−２−ピリド
   ン−１−イル）−６−シアノ−ク ロマン−３−オール； ｂ）２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−２−ピリドン−１
   −イル）−６−シアノ− ２Ｈ−クロメン； ｃ）２，２−ジメチル−４−（６−ヒドロキシ−３−ピ
   リダジニルオキシ）−６− シアノ−３−クロマノール。
4. （４）式 I で示されるクロマン誘導体の製造方法であ
   つて、式 I において、Ｘ−Ｙが＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾３
   Ｒ＾８−または＝ＣＨ−ＣＨＲ＾８−である相当する化
   合物を製造するために、下記の式IIａで示される３，４
   −エポキシクロマン化合物あるいは式IIｂで示されるク
   ロマン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ▲数式、化学式
   、表等があります▼IIｂ （各式中、ＥはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル
   化されているＯＨ基であり、そしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は式 I において前記した意
   味を有する） を、式III Ｒ＾５−ＨIII （式中、Ｒ＾５は式 I において前記した意味を有する
   ） で示される化合物と、あるいはその反応性誘導体と反応
   させ、そして（または）式 I において、Ｘ−Ｙが＝Ｃ
   Ｈ−ＣＲ＾８（ＯＨ）−である相当する化合物を脱水さ
   せるか、あるいはアルキル化 し、そして（または）式 I において、Ｘ−Ｙが＝Ｃ＝
   ＣＲ＾８−である相当する化合物をエポキシ化し、そし
   て（または）式 I において、Ｘ−Ｙが▲数式、化学式
   、表等があります▼である相当する化合物を酸触媒で処 理することによつて、式 I において、Ｘ−Ｙが＝ＣＨ
   −ＣＯ−である相当する化合物に異性化し、そして（ま
   たは）式 I で示される化合物中に存在する基Ｒ＾３、
   基Ｒ＾５、基Ｒ＾６および（または）基Ｒ＾７のうちの
   一つまたは二つ以上を、別種の基Ｒ＾３、基Ｒ＾５、基
   Ｒ＾６および（または）基Ｒ＾７に変換し、そして（ま
   たは）式 I で示される塩基化合物を酸で処理すること
   によつて、その酸付加温の一種に変換する、ことを特徴
   とする製造方法。
5. （５）式 I で示される化合物および（または）その生
   理学的に許容される塩を、少なくとも一種の固体状、液
   体状あるいは半液体状の賦形剤または助剤と一緒に、そ
   して所望により、一種または二種以上のさらに別の活性
   化合物と組合せて、適当な投薬形態にすることを特徴と
   する医薬製剤の調製方法。
6. （６）式 I で示される化合物および（または）その生
   理学的に許容される塩のうちの少なくとも一種を含有す
   ることを特徴とする医薬製剤。
7. （７）上記の医薬製剤が脱毛症処置用の医薬である請求
   項６に記載の医薬製剤。