JP2575226B2 - 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性な3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−
2H−１−ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中
間体に関する。

〔従来の技術〕

特開昭58−67683号、特開昭59−1475号および特開昭6
3−201182号公報には血圧降下作用、平滑筋弛緩作用な
どを有する一群のベンゾピラン化合物が開示されてい
る。

さらに、ヨーロッパ特許公開公報第339,562号には４
位にＮ−アシル−Ｎ−オキシ置換アミノ基またはヒドラ
ジノ基を有する新規なベンゾピラン化合物が血圧低下作
用、冠血流増加作用などを有することが開示されてい
る。

近年、医薬としてキラルな炭素を有する化合物が開発
される際、薬理学的活性の増強、副作用の除去、毒性の
低減、吸収・代謝・分布・排泄の単純化、溶解性の改良
などの観点から対応する光学活性体（eutomer）の開発
が重要となってきている。

上記ベンゾピラン系の光学活性化合物に関しては、た
とえば、特開昭59−176282号および特開平１−151571号
公報に記載されている。しかしこれらの方法は最終物を
キラルなイソシアネートと反応させてカルバミン酸誘導
体に導いた後、分別結晶により分割する方法であり、用
いられるイソシアネートは入手が困難であり、操作は煩
雑で必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。また、
特開昭63−303977号および特開平２−42074号公報に
は、これらの中間体である3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピランの光学活性
体を得て、これを用いて光学活性な最終生成物を得る方
法が記載されている。

しかし、前者は分離に際して（−）カンファン酸など
の高価な試薬を必要とし、さらにジアステレオマーの分
離にカラムクロマトを要する点で大量合成には不適当で
あり、後者は光学分割剤としてＮ−保護光学活性アミノ
酸、光学活性カルボン酸などのような光学活性試薬を用
いることが開示されているが、工業的な方法とは言い難
い。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は医薬の中間体として有用な3,4−ジヒドロ−
3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン化合物の安価で
かつ簡便な、大量分割可能な製造法を提供することを目
的とする。

さらに、本発明はその光学活性なエポキシ化合物の合
成のための中間体として有用である３−ハロ−４−ヒド
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン化合物のジアステレオ異
性体エステルを提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は医薬の中間体として有用な光学活性な3,4−
ジヒドロ−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン化合
物の製造法またはその合成中間体に関する。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ） （式中、R¹,R²は同一または異なって、水素、C_1-6アル
キルを示すか、またはR¹およびR²は一緒になってC_2-5ア
ルキレンを示し、R³,R⁴は同一または異なって水素、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、ハロ
−C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルコキ
シ、カルボキシ、ホルミル、C_2-6アルカノイル、ハロ−
C_2-6アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニル
−C_2-6アルカノイル、ナフチル−C_2-6アルカノイル、ホ
ルミルアミノ、C_2-6アルカノイルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、ナフトイルアミノ、フェニル−C_2-6アルカノイル
アミノ、ナフチル−C_2-6アルカノイルアミノ、カルバモ
イル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジC_1-6アルキルカル
バモイル、C_1-6アルキルチオ、ハロ−C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルキルスルフィニル、ハロ−C_1-6アルキルス
ルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
ニル、ハロ−C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
スルファモイル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジC_1-6
アルキルスルファモイルを示し、これらのフェニル、ナ
フチル、ベンゾイル、ナフトイルとは環上にハロゲン、
水酸基、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6
アルコキシ、トリフルオロメチルから選ばれる少なくと
も１個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、ベンゾイル、ナフトイルを示し、Arはフェニル、ナ
フチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、
ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシから選ばれる１
〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ピリジルを示し、Ｙは−Ｎ（Ｒ）（C
H₂）_ｎ−，−Ｏ−（CH₂）_ｍ−，−Ｓ−（CH₂）_ｐ−，−
（CH₂）_ｑ−（ここで、Ｒは水素、C_1-6アルキル、フェ
ニル、ナフチル、フェニル−C_1-6アルキル、ナフチル−
C_1-6アルキルを示し、n,m,pは２または３の整数を、ｑ
は１〜３の整数を示す。）を示し、Ｘは臭素、塩素、ヨ
ウ素を示す。） により表わされる化合物およびその光学異性体に関す
る。

さらに、本発明は一般式（Ｉ） （式中、R¹,R²は同一または異なって水素、C_1-6アルキ
ルを示すか、またはR¹およびR²は一緒になってC_2-5アル
キレンを示し、R³,R⁴は同一または異なって水素、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、ハロ−
C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルコキ
シ、カルボキシ、ホルミル、C_2-6アルカノイル、ハロ−
C_2-6アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニル
−C_2-6アルカノイル、ナフチル−C_2-6アルカノイル、ホ
ルミルアミノ、C_2-6アルカノイルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、ナフトイルアミノ、フェニル−C_2-6アルカノイル
アミノ、ナフチル−C_2-6アルカノイルアミノ、カルバモ
イル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジC_1-6アルキルカル
バモイル、C_1-6アルキルチオ、ハロ−C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルキルスルフィニル、ハロ−C_1-6アルキルス
ルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
ニル、ハロ−C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
スルファモイル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジC_1-6
アルキルスルファモイルを示し、これらのフェニル、ナ
フチル、ベンゾイル、ナフトイルとは環上にハロゲン、
水酸基、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6
アルコキシ、トリフルオロメチルから選ばれる少なくと
も１個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチ
ル、ベンゾイル、ナフトイルを示し、Arはフェニル、ナ
フチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、
ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシから選ばれる１
〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ピリジルを示し、Ｙは−Ｎ（Ｒ）（C
H₂）_ｎ−，−Ｏ−（CH₂）_ｍ−，−Ｓ−（CH₂）_ｐ−，−
（CH₂）_ｑ−（ここで、Ｒは水素、C_1-6アルキル、フェ
ニル、ナフチル、フェニル−C_1-6アルキル、ナフチル−
C_1-6アルキル、を示し、n,m,pは２または３の整数を、
ｑは１〜３の整数を示す。）を示し、Ｘは臭素、塩素、
ヨウ素を示す。） により表わされる化合物を分別結晶により光学分割して
その光学異性体を得、得られた光学異性体を加水分解反
応に付し閉環することを特徴とする一般式（II） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる光学活性な3,4−ジヒドロ−3,4−エポ
キシ−2H−１−ベンゾピラン化合物の製造法に関する。

本明細書中、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素を;C_1-6アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシルなどを；ハロ−C_1-6アル
キルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、ヨードメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、
ジフルオロメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチ
ル、クロロエチル、ブロモエチル、フルオロエチル、ヨ
ードエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、
クロロプロピル、ブロモプロピル、フルオロプロピル、
ヨードプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプ
ロピル、クロロブチル、ブロモブチル、フルオロブチ
ル、ヨードブチル、ジフルオロブチル、トリフルオロブ
チルなどを;C_2-5アルキレンとはエチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなど
を;C_1-6アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを；ハ
ロ−C_1-6アルコキシとはクロロメトキシ、ブロモメトキ
シ、フルオロメトキシ、ヨードメトキシ、ジクロロメト
キシ、ジブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジヨー
ドメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、
ブロモエトキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、
ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロプ
ロポキシ、ブロモプロポキシ、フルオロプロポキシ、ヨ
ードプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロ
プロポキシ、クロロブトキシ、ブロモブトキシ、フルオ
ロブトキシ、ヨードブドキシ、ジフルオロブトキシ、ト
リフルオロブトキシなどを;C_2-6アルカノイルとはアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなどを；ハロ−C_2-6アルカノイルとは
クロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、
ヨードアセチル、ジクロロアセチル、ジブロモアセチ
ル、ジフルオロアセチル、ジヨードアセチル、トリフル
オロアセチル、クロロプロピオニル、ブロモプロピオニ
ル、フルオロプロピオニル、ヨードプロピオニル、ジフ
ルオロプロピオニル、トリフルオロプロピオニル、クロ
ロブチリル、ブロモブチリル、フルオロブチリル、ヨー
ドブチリル、ジフルオロブチリル、トリフルオロブチリ
ル、フルオロバレリル、フルオロヘキサノイルなどを；
フェニル−C_2-6アルカノイルとはフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、フェニルバレ
リル、フェニルヘキサノイルなどを；ナフチル−C_2-6ア
ルカノイルとはナフチルアセチル、ナフチルプロピオニ
ル、ナフチルブチリル、ナフチルバレリル、ナフチルヘ
キサノイルなどを;C_2-6アルカノイルアミノとはアセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、
ヘキサノイルアミノなどを；フェニル−C_2-6アルカノイ
ルアミノとはフェニルアセチルアミノ、フェニルプロピ
オニルアミノ、フェニルブチリルアミノ、フェニルバレ
リルアミノ、フェニルヘキサノイルアミノなどを；ナフ
チル−C_2-6アルカノイルアミノとはナフチルアセチルア
ミノ、ナフチルプロピオニルアミノ、ナフチルブチリル
アミノ、ナフチルバレリルアミノ、ナフチルヘキサノイ
ルアミノなどを;C_1-6アルキルカルバモイルとはメチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、イソブチルカルバモイル、第３級ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルなど
を；ジC_1-6アルキルカルバモイルとはジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイ
ル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジ第３級ブチルカルバ
モイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモ
イル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどを;C_1-6アルキ
ルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第３級
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを；ハロ
−C_1-6アルキルチオとはクロロメチルチオ、ブロモメチ
ルチオ、フルオロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ジク
ロロメチルチオ、ジブロモメチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、ジヨードメチルチオ、トリフルオロメチルチ
オ、クロロエチルチオ、ブロモエチルチオ、フルオロエ
チルチオ、ヨードエチルチオ、ジフルオロエチルチオ、
トリフルオロエチルチオ、クロロプロピルチオ、ブロモ
プロピルチオ、フルオロプロピルチオ、ヨードプロピル
チオ、ジフルオロプロピルチオ、トリフルオロプロピル
チオ、クロロブチルチオ、ブロモブチルチオ、フルオロ
ブチルチオ、ヨードブチルチオ、ジフルオロブチルチ
オ、トリフルオロブチルチオなどを;C_1-6アルキルスル
フィニルとはメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、第
３級ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニルなどを；ハロ−C_1-6アルキルスルフィ
ニルとはクロロメチルスルフィニル、ブロモメチルスル
フィニル、フルオロメチルスルフィニル、ヨードメチル
スルフィニル、ジクロロメチルスルフィニル、ジブロモ
メチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、
ジヨードメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスル
フィニル、クロロエチルスルフィニル、ブロモエチルス
ルフィニル、フルオロエチルスルフィニル、ヨードエチ
ルスルフィニル、ジフルオロエチルスルフィニル、トリ
フルオロエチルスルフィニル、クロロプロピルスルフィ
ニル、ブロモプロピルスルフィニル、フルオロプロピル
スルフィニル、ヨードプロピルスルフィニル、ジフルオ
ロプロピルスルフィニル、トリフルオロプロピルスルフ
ィニル、クロロブチルスルフィニル、ブロモブチルスル
フィニル、フルオロブチルスルフィニル、ヨードブチル
スルフィニル、ジフルオロブチルスルフィニル、トリフ
ルオロブチルスルフィニルなどを;C_1-6アルキルスルホ
ニルとはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニル、イソブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどを；
ハロ−C_1-6アルキルスルホニルとはクロロメチルスルホ
ニル、ブロモメチルスルホニル、フルオロメチルスルホ
ニル、ヨードメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホ
ニル、ジブロモメチルスルホニル、ジフルオロメチルス
ルホニル、ジヨードメチルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、クロロエチルスルホニル、ブロモエチ
ルスルホニル、フルオロエチルスルホニル、ヨードエチ
ルスルホニル、ジフルオロエチルスルホニル、トリフル
オロエチルスルホニル、クロロプロピルスルホニル、ブ
ロモプロピルスルホニル、フルオロプロピルスルホニ
ル、ヨードプロピルスルホニル、ジフルオロプロピルス
ルホニル、トリフルオロプロピルスルホニル、クロロブ
チルスルホニル、ブロモブチルスルホニル、フルオロブ
チルスルホニル、ヨードブチルスルホニル、ジフルオロ
ブチルスルホニル、トリフルオロブチルスルホニルなど
を;C_1-6アルキルスルファモイルとはメチルスルファモ
イル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイ
ル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイ
ル、イソブチルスルファモイル、第３級ブチルスルファ
モイル、ペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモ
イルなどを；ジC_1-6アルキルスルファモイルとはジメチ
ルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピ
ルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジ
ブチルスルファモイル、ジイソブチルスルファモイル、
ジ第３級ブチルスルファモイル、ジペンチルスルファモ
イル、ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルフ
ァモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルスルファモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−
第３級ブチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチ
ルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルスルファ
モイルなどを；ナフチルとは１−ナフチル、２−ナフチ
ルを；チエニルとは２−チエニル、３−チエニルを；フ
リルとは２−フリル、３−フリルを；ピリジルとは２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルをそれぞれ示
す。

本発明方法を詳細に説明すると、一般式（Ｉ）の化合
物は一般式（III） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式（IV） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反
応させることによって合成することができる。

この時、一般式（IV）の化合物のＬ−（−）またはＤ
−（＋）体を用いると得られる一般式（Ｉ）の化合物も
Ｌ−（−）またはＤ−（＋）体のいずれか一方の単一の
絶対配置を有する化合物となる。

さらに、得られた一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応
じて分別結晶により各々のジアステレオマーに分割し、
次いで加水分解反応に付し閉環することによって一般式
（II）の化合物を導くことができる。

化合物（III）と化合物（IV）の反応は、エステル合
成に使用される脱水試薬、たとえばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド−添加物（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、４−ジメチ
ルアミノピリジンなど）、カルボニルジイミダゾール、
ビルスマイヤー試薬、トシルクロライド−ピリジン、オ
キシ塩化リン、ポリリン酸、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール、向山試薬などによって化合物（Ｉ）に
導くことも可能であるが、工業的には化合物（IV）を、
たとえば、チオニルクロライドと反応させて一旦そのカ
ルボン酸クロライドとした後に、化合物（III）と反応
させるのが有利である。

化合物（IV）は無溶媒またはクロロホルム、メチレン
クロライド、ジクロロエタンなどのハロアルカン、ベン
ゼン、トルエンなどの溶媒の存在下にチオニルクロライ
ドと室温または還流下に反応させると収率よく対応する
カルボン酸クロライドに誘導される。得られた酸クロラ
イドを通常、精製することなく化合物（III）と共にク
ロロホルム、メチレンクロライド、ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエンまたはエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中でピリジン、トリエチルアミ
ン、無水炭酸カリウムなどを脱酸剤の存在下、氷冷下ま
たは加温下に反応させると目的とする化合物（Ｉ）がそ
のジアステレオマー混合物として得られる。

得られた化合物（Ｉ）は、通常の方法により分離して
単一の異性体エステルとするが、これは分別結晶による
のが実用的であり、目的とする異性体および置換基の種
類に応じて、酢酸エステル類（メチルエステル、エチル
エステル、ブチルエステル）、低級アルコール類（メタ
ノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素類（石
油エーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハ
ロアルカン類（メチレンクロライド、クロロホルム、ジ
クロルエタン）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン）、ケトン類（アセトン、
メチルエチルケトン）、アミド類（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド）および水ないしはこれら相
互の混合溶媒を使用できる。

さらに、上記の分離方法によって得られた単一のジア
ステレオエステルを好ましくは水、低級アルコール、エ
ーテル類またはそれらの混合溶媒中において水酸化アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の添加によ
り加水分解反応に付し、閉環すると、化合物（II）の光
学活性エポキサイドが得られる。反応は室温から加温
下、撹拌することによって行なうことが可能で、アルカ
リ処理によりエピメリ化またはラセミ化は起こらない。
また、目的のエポキサイドを濾別したアルカリ性の水溶
液を酸性化することにより使用した化合物（IV）を好収
率で多くの場合、結晶として回収可能で、この回収した
化合物（IV）はそのまま、または再精製して次の合成に
使用することができる。

〔作用および発明の効果〕 本発明による光学分割剤である化合物（IV）は工業的
に入手可能なＬ−（−）またはＤ−（＋）の一般式
（Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と置換ベンゼン、ナフタレン、
チエニル、フリル、ピリジルスルホニルクロライドなど
により一工程で合成可能であり、また、これらは結晶性
のよい結晶をつくるので精製が容易である。また酸クロ
ライド合成およびエステル化の各工程共に収率もよく、
得られるジアステレオマーエステルの分別結晶は容易で
ある。特に、安価なＬ−（−）−プロリンから誘導され
たジアステレオマーエステルのうち、難溶性エステルよ
り加水分解反応に付し閉環することにより、工業的に求
められる（−）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−
置換−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン化合物が
収率よく得られる。また、この際使用した化合物（IV）
は好収率で回収されるので、極めて実用性の高い光学活
性なエポキサイド化合物（II）の合成方法と言える。本
発明方法によって得られる一般式（II）の目的化合物
は、たとえば、ヨーロッパ特許公開公報第339,562号に
開示さているような持続性のある血圧低下作用等を示す
光学活性なベンゾピラン化合物に導くことができる。た
とえば、一般式（II）に含まれる（−）−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−
１−ベンゾピランとＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを
反応させて、（＋）−トランス−４−（Ｎ−ベンジルオ
キシ）アミノ−６−シアノ−3,4ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−３−オールを得、さらにア
セチルクロライドと反応させることによって、（＋）−
トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシ）
アミノ−６−シアノ−3,,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（融点145〜147
℃）を合成することができる。

〔実 施 例〕

以下に製造例および実施例をあげて本発明をさらに詳
細に述べるが、本発明は何らこれらに限定されるもので
はない。

製造例１ 水酸化ナトリウム12.0gを水150mlに溶かし、次いで15
℃にて水冷下、Ｌ−プロリン15.0gを加えて溶かす。こ
の溶液を15℃にて水冷下、撹拌しつつ、３−ニトロベン
ゼンスルホニルクロライド30.0gおよびエーテル15mlを
加えて約15分間撹拌する。さらに、室温で80分間撹拌し
た後、混合物を濃塩酸でpH2として分離する油状物を酢
酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、濾過
し、瀘液を減圧濃縮する。結晶化する残査をヘキサン−
酢酸エチル（1:1）（300ml）と共に煮沸後、冷却する。
得られた結晶を濾取すると、Ｎ−３−ニトロベンゼンス
ルホニル−Ｌ−プロリン31.7gが得られる。融点155〜15
7℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−71.3゜（ｃ＝１、CHCl₃） 上記と同様の方法に従って、以下の化合物を得ること
ができる。

◎ Ｎ−４−トルエンスルホニル−Ｌ−プロリン、油状
物 ◎ Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリ
ン、融点147〜149℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−69.8゜（ｃ＝
１、CHCl₃） ◎ Ｎ−４−クロロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリ
ン、融点107.5〜109.5℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−80.4゜
（ｃ＝１、CHCl₃） ◎ Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリ
ン、油状物 ◎ Ｎ−2,5−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロ
リン、融点134〜136.5℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−46.9゜
（ｃ＝１、C₂H₅OH） 実施例１ （１） Ｎ−３−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロ
リン31.3gをクロロホルム120mlに懸濁させ、チオニルク
ロライド15mlを加えて100分間加熱還流する。反応後、
減圧下に溶媒を留去し、残査に（±）−トランス−３−
ブロモ−６−シアノ3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−オール26.4gを加えて塩化カ
ルシウムにて乾燥したクロロホルム120mlを加えて溶解
する。この混合物を15℃で水冷下、撹拌しつつ、これに
ピリジン34mlを約10分間で滴下する。15℃で５分間撹拌
後、さらに室温で30分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残査に水を加えて撹拌する。分離する半固状物をさ
らに水で洗浄し減圧、常温で乾燥する。残査に酢酸エチ
ル830mlを加えて煮沸後、冷却して得られた結晶を濾取
すると、難溶性ジアステレオマーエステルとしてトラン
ス−３−ブロモ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−４（Ｎ−３−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−
プロリルオキシ）−2H−１−ベンゾピラン20.7gが得ら
れる。融点228〜229℃（分解）、▲〔α〕²³ _D▼＝＋41.
4゜（ｃ＝１、CHCl₃） 上記の母液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル150mlと
エタノール150mlの混合物と共に数分間煮沸後、冷却す
ると同上の易溶性ジアステレオマーエステル23.0gが得
られる。融点171〜174℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−77.3゜
（ｃ＝１、CHCl₃） （２） （１）にて得られた難溶性エステル20.9gをジ
オキサン120mlに懸濁させ、これを室温で撹拌しつつ、
水酸化ナトリウム5.0gを水25mlに溶かして加える。さら
に40〜45℃の水浴上で40分間撹拌後、減圧下に溶媒を留
去する。残査に氷水を加えてかき混ぜると粗製のエポキ
サイドが白色結晶として析出する。この結晶を濾取し、
乾燥後、ヘキサン−エタノール（3:2）より再結晶する
と（−）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン6.8gが得られ
る。融点144〜145℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−86.2゜（ｃ＝
１、CH₂Cl₂） 上記と同様に易溶性エステル22.7gを反応処理するこ
とにより（＋）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン6.2gが
得られる。融点142〜144℃、▲〔α〕²³ _D▼＝＋87.0゜
（ｃ＝１、CH₂Cl₂） さらに、それぞれの粗製エポキサイド濾別後のアルカ
リ性水溶液を濃塩酸で酸性化すると、白もしくは淡黄色
結晶のＮ−３−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリ
ンが（−）−エポキサイド濾取後の水層より10.3g、
（＋）−エポキサイド濾取後の水層より11.1gがそれぞ
れ回収される。融点155.5〜157.5℃、▲〔α〕²³ _D▼＝
−71.3゜（ｃ＝１、CHCl₃） 実施例２ （１） Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−４−プロ
リン6.7gおよび（±）−トランス−３−ブロモ−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−オール5.7gより実施例１、（１）と同様に
反応処理することによって、難溶性ジアステレオマーエ
ステルとしてトランス−３−ブロモ−６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（Ｎ−４−ニトロベ
ンゼンスルホニル−Ｌ−プロリルオキシ）−2H−１−ベ
ンゾピランジアステレオマーエステル〔融点226.5〜227
℃（分解）、▲〔α〕²³ _D▼＝＋44.7゜（ｃ＝１、CHC
l₃）〕4.72gおよび易溶性ジアステレオマーエステル
〔融点177〜180℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−93.2゜（ｃ＝
１、CHCl₃）〕5.01gがそれぞれ得られる。

（２） （１）にて得られた難溶性ジアステレオマーエ
ステル4.43gを用いて実施例１、（２）と同様に反応処
理することによって（−）−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピ
ラン〔融点143〜144℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−89.7゜（ｃ
＝１、CH₂Cl₂）〕1.3gが得られる。この際、実施例１、
（１）と同様に回収処理を行なうことによって、Ｎ−４
−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリン1.94gを回
収する。融点147〜149℃ また、易溶性ジアステレオマーエステル4.84gを用い
て実施例１、（２）と同様に反応処理することにより
（＋）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラン〔融点143〜144,
5℃、▲〔α〕²³ _D▼＝＋85.9゜（ｃ＝１、CH₂Cl₂）〕1.
42gが得られる。この際、実施例１、（２）と同様に回
収処理を行なことによって、Ｎ−４−ニトロベンゼンス
ルホニル−Ｌ−プロリン2.28gを回収する。

実施例３ 粗製油状のＮ−４−トリエンスルホニル−Ｌ−プロリ
ン6.6gをクロロホルム20mlに溶かし、チオニルクロライ
ド3.3mlを加えて15分間加熱還流する。溶媒を減圧留去
し、残査をクロロホルム20mlに溶かし、（±）−トラン
ス−３−ブロモ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−オール4.4gを加え
る。15℃にて水冷下ピリジン7.0mlを滴下し、その後40
℃で60分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去後、残ァに水
と酢酸エチルを加えて振盪する。有機層を希炭酸カリウ
ム水溶液、次いで食塩水で洗浄後、濾過して濃縮する。
残査をヘキサン−酢酸エチル（1:1）より再結晶する
と、難溶性ジアステレオマーエステルとしてトランス−
３−ブロモ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−４−（Ｎ−４−トルエンスルホニル−Ｌ−プロリル
オキシ）−2H−１−ベンゾピラン1.6gが得られる。融点
162〜169℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−108.9゜（ｃ＝１、CHCl
₃） このエステルの1.44gにジオキサン9mlを加え、１規定
水酸化ナトリウム8mlを加えて、40℃で25分間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査に氷水を加えて析出す
る結晶を濾取・乾燥すると粗製の（＋）−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−
１−ベンゾピランを得る。これをヘキサン−エタノール
（2:1）より再結晶することによって0.34gの精製標品が
得られる。融点139〜143℃、▲〔α〕²³ _D▼＝＋83.6゜
（ｃ＝１、CH₂Cl₂） 実施例４ Ｎ−４−クロロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリンを
用いて実施例３と同様に反応処理することにより難溶性
ジアステレオマーエステルとして、トランス−３−ブロ
モ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−
（Ｎ−４−クロロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリルオ
キシ）−2H−１−ベンゾピランが得られる。融点177.5
〜179.5℃（エタノール−酢酸エチル＝5:1より再結
晶）、▲〔α〕²³ _D▼＝＋21.2゜（ｃ＝１、CHCl₃） 実施例５ （１） Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロ
リン29.0gをクロロホルム50mlに溶解し、チオニルクロ
ライド10mlを加えて30分間加熱還流する。反応後、減圧
下に過剰の試薬と溶媒を留去し、残査を精製することな
くクロロホルム75mlに溶解し、（±）−トランス−３−
ブロモ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−１−ベンゾピラン−４−オール27.1gを加える。こ
の混合物を氷冷下、撹拌しつつ、これにピリジン27mlを
約15分間で滴下する。さらに室温で60分間撹拌し、一夜
放置する。減圧下に溶媒を留去し、残査に氷水150mlと
酢酸エチル100mlを加えて撹拌する。得られた不溶の結
晶を濾取すると、難溶性ジアステレオマーエステルとし
て結晶性のトランス−３−ブロモ−６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（Ｎ−２−ニトロベン
ゼンスルホニル−Ｌ−プロリルオキシ）−2H−１−ベン
ゾピラン15.0gが得られる。融点223〜224℃（分解）、
▲〔α〕²³ _D▼＝＋43.9゜（ｃ＝１、CHCl₃） 上記瀘液の有機層を濃縮し、残査を酢酸エチル30mlと
エタノール100mlの混合溶媒から再結晶すると、さらに
同上の難溶性ジアステレオマーエステル5gが得られる。
この際、他のジアステレオマーエステルは結晶しない。

（２） （１）にて得られた難溶性ジアステレオマーエ
ステル47.5gを用いて実施例１（２）と同様に反応処理
することによって（−）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン〔融点142〜143℃、▲〔α〕²³ _D▼＝−85.4゜（ｃ＝
１、CH₂Cl₂）〕16.1gが得られる。さらに粗製エポキサ
イド濾別後のアルカリ性水溶液を実施例１（２）と同様
に処理することにより、Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホ
ニル−Ｌ−プロリン24.9gが油状物として回収される。

実施例６ （１） Ｎ−2,5−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｌ−
プロリン4.0gを用い、実施例５（１）と同様に反応し、
得られるジアステレオマーエステル混合物をエタノール
−酢酸エチル（3:1）から再結晶すると、難溶性ジアス
テレオマーエステルとしてトランス−３−ブロモ−６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−（Ｎ−2,
5−ジクロロベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリルオキ
シ）−2H−１−ベンゾピラン2.02gが得られる。融点15
1.5〜153℃、▲〔α〕²⁴ _D▼＝＋17.6゜（ｃ＝１、CHC
l₃） （２） （１）にて得られた難溶性ジアステレオマーエ
ステル1.83gを用いて実施例１（２）と同様に反応処理
することによって（−）−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン〔融点142.5〜144.5℃、▲〔α〕²⁴ _D▼＝−86.2゜
（ｃ＝１、CH₂Cl₂）〕0.54gが得られる。さらに精製エ
ポキサイド濾別後のアルカリ性水溶液を実施例１（２）
と同様に処理することにより、Ｎ−2,5−ジクロロベン
ゼンスルホニル−Ｌ−プロリン0.85gが回収される。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹,R²は同一または異なって水素、C_1-6アルキ
   ルを示すか、またはR¹およびR²は一緒になってC_2-5アル
   キレンを示し、R³,R⁴は同一または異なって水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、ハロ−
   C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルコキ
   シ、カルボキシ、ホルミル、C_2-6アルカノイル、ハロ−
   C_2-6アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニル
   −C_2-6アルカノイル、ナフチル−C_2-6アルカノイル、ホ
   ルミルアミノ、C_2-6アルカノイルアミノ、ベンゾイルア
   ミノ、ナフトイルアミノ、フェニル−C_2-6アルカノイル
   アミノ、ナフチル−C_2-6アルカノイルアミノ、カルバモ
   イル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジC_1-6アルキルカル
   バモイル、C_1-6アルキルチオ、ハロ−C_1-6アルキルチ
   オ、C_1-6アルキルスルフィニル、ハロ−C_1-6アルキルス
   ルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
   ニル、ハロ−C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルス
   ルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
   スルファモイル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジC_1-6
   アルキルスルファモイルを示し、これらのフェニル、ナ
   フチル、ベンゾイル、ナフトイルとは環上にハロゲン、
   水酸基、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6
   アルコキシ、トリフルオロメチルから選ばれる少なくと
   も１個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチ
   ル、ベンゾイル、ナフトイルを示し、Arはフェニル、ナ
   フチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、
   ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシから選ばれる１
   〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、チエ
   ニル、フリル、ピリジルを示し、Ｙは−Ｎ（Ｒ）（C
   H₂）ｎ−，−Ｏ−（CH₂）ｍ−，−Ｓ−（CH₂）ｐ−，−
   （CH₂）ｑ−（ここで、Ｒは水素、C_1-6アルキル、フェ
   ニル、ナフチル、フェニル−C_1-6アルキル、ナフチル−
   C_1-6アルキルを示し、n,m,pは２または３の整数を、ｑ
   は１〜３の整数を示す。）を示し、Ｘは臭素、塩素、ヨ
   ウ素を示す。） により表わされる化合物およびその光学異性体。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） （式中、R¹,R²は同一または異なって水素、C_1-6アルキ
   ルを示すか、またはR¹およびR²は一緒になってC_2-5アル
   キレンを示し、R³,R⁴は同一または異なって水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、ハロ−
   C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ−C_1-6アルコキ
   シ、カルボキシ、ホルミル、C_2-6アルカノイル、ハロ−
   C_2-6アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニル
   −C_2-6アルカノイル、ナフチル−C_2-6アルカノイル、ホ
   ルミルアミノ、C_2-6アルカノイルアミノ、ベンゾイルア
   ミノ、ナフトイルアミノ、フェニル−C_2-6アルカノイル
   アミノ、ナフチル−C_2-6アルカノイルアミノ、カルバモ
   イル、C_1-6アルキルカルバモイル、ジC_1-6アルキルカル
   バモイル、C_1-6アルキルチオ、ハロ−C_1-6アルキルチ
   オ、C_1-6アルキルスルフィニル、ハロ−C_1-6アルキルス
   ルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
   ニル、ハロ−C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルス
   ルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
   スルファモイル、C_1-6アルキルスルファモイル、ジC_1-6
   アルキルスルファモイルを示し、これらのフェニル、ナ
   フチル、ベンゾイル、ナフトイルとは環上にハロゲン、
   水酸基、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-6アルキル、C_1-6
   アルコキシ、トリフルオロメチルから選ばれる少なくと
   も１個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチ
   ル、ベンゾイル、ナフトイルを示し、Arはフェニル、ナ
   フチル、チエニル、フリル、ピリジルまたはハロゲン、
   ニトロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシから選ばれる１
   〜３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、チエ
   ニル、フリル、ピリジルを示し、Ｙは−Ｎ（Ｒ）（C
   H₂）ｎ−，−Ｏ−（CH₂）ｍ−，−Ｓ−（CH₂）ｐ−，−
   （CH₂）ｑ−（ここで、Ｒは水素、C_1-6アルキル、フェ
   ニル、ナフチル、フェニル−C_1-6アルキル、ナフチル−
   C_1-6アルキルを示し、n,m,pは２または３の整数を、ｑ
   は１〜３の整数を示す。）を示し、Ｘは臭素、塩素、ヨ
   ウ素を示す。） により表わされる化合物を分別結晶により光学分割して
   その光学異性体を得、得られた光学異性体を加水分解反
   応に付し、閉環することを特徴とする一般式（II） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる光学活性な3,7−ジヒドロ−3,4−エポ
   キシ−2H−１−ベンゾピラン化合物の製造法。